JPS6350332B2 - - Google Patents

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JPS6350332B2
JPS6350332B2 JP54144561A JP14456179A JPS6350332B2 JP S6350332 B2 JPS6350332 B2 JP S6350332B2 JP 54144561 A JP54144561 A JP 54144561A JP 14456179 A JP14456179 A JP 14456179A JP S6350332 B2 JPS6350332 B2 JP S6350332B2
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JP
Japan
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detergent
solution
neisseria meningitidis
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sodium desoxycholate
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JP54144561A
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JPS5566519A (en
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Beruteiru Heruteingu Torusuten
Guteerurain Geruharuto
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Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
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Behringwerke AG
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Publication date
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Publication of JPS6350332B2 publication Critical patent/JPS6350332B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は髄膜炎菌からの膜蛋白の改良された製
法に関する。 流行性脳脊髄膜炎の病原体は髄膜炎菌であり、
脳脊髄膜炎菌とも呼ばれる。髄膜炎は泡末感染に
より伝染し、主として子供および人口稠密地域の
人々が感染する。それゆえ危険のある人々の群に
免疫賦与する必要が存在する。 現在の知識によれば、髄膜炎菌の主要な膜蛋白
（主要外部膜蛋白）は殺菌性抗体を誘導するとさ
れている。これらの抗体は罹患に対して血清学的
に型特異的な保護を提供するものである。ナイセ
リア種特にナイセリア群ＡおよびＣの被膜多糖類
の他の成分は群特異的保護を行いうる。しかしな
がらこれらは群Ｂのナイセリアに対しては有効な
保護を誘起しない。また、群Ｂの被膜多糖類はか
かる保護を誘起しうるかどうか確認されていな
い。それゆえ、髄膜炎菌群Ｂの膜蛋白は特別に重
要である。 ワクチン製造のためには、髄膜炎菌群Ｂの膜蛋
白を充分な量で取得する必要がある。フラツシユ
（Frasch）氏により「バクテリオロジカル・レビ
ユーズ（Bact）」第127巻第973〜981頁（1976）
に記載されている方法では有用な製剤が得られ
る。しかしながらこの方法による収量は低くて、
経済性がない。フラツシユ氏による方法の本質
は、髄膜炎菌の病原細菌を塩溶液（CaCl2あるい
はLiCl溶液）ではじめに洗い、続いて抽出液をデ
スオキシコレートで処理することにある。しかし
ながらすでに言及したように、この方法は収量が
悪い。 今や驚くべきことに、病原細菌塊を洗浄剤と直
接処理した場合、収量が決定的に高められうるこ
とが見出された。本発明により得られる物質はフ
ラツシユ氏による膜蛋白製剤と認めうるほどに相
異していない。これはSDS含有緩衝溶液中で同じ
電気泳動性質を有する。その体内毒素含量は、保
護性の抗体を動物中で誘導するその能力と同様
に、フラツシユ氏により得られる物質と匹敵しう
る。 従つて本発明の目的は0.1〜２％の濃度の洗浄
剤の水溶液を用いて髄膜炎菌特に群Ｂのそれを15
分ないし24時間場合によつては撹拌下に放置し、
抽出物を細菌残留物から分離しそして場合によつ
てはさらに精製することを特徴とする髄膜炎菌特
に群Ｂのそれからの膜蛋白の製法にある。 洗浄剤としては好ましくはデスオキシコレー
ト、特にその比較的易水溶性のナトリウム塩の形
が使用される。0.1〜２％なる洗浄剤の濃度は
ｇ／mlにおける洗浄剤の重量に基づく。洗浄剤溶
液に対する湿つた細菌塊の割合は好ましくは１：
３〜１：20なかんずく１：５（ｗ／ｖ）である。 洗浄剤としてナトリウムデスオキシコレートが
使用される場合、これは水溶液中の0.3〜１％の
濃度で使用される。水溶液としてはなかんずく生
化学あるいは微生物学的実施に慣用の緩衝溶液が
あげられる。 出発物質としては既知方法による髄膜炎菌の培
養物が得られそして培養基上澄みから細胞塊が分
離される。これには遠心分離が好ましい。遠心分
離残留物を洗浄剤含有溶液中に懸濁しそして本発
明によりある時間放置する。次いで抽出物を細胞
残留物から分離する。これには同様に遠心分離を
行うのが好ましい。 抽出が行われる温度は、使用される溶媒の凍結
点が下限である。上限は熱変性による膜蛋白の免
疫原性の損失により決まる。従つて室温ないし約
60℃の温度内で操作するのが好ましい。 抽出液は所望の場合はさらに精製されうる。こ
のためには、はじめに超遠心分離により得られる
残留物を洗浄剤含有溶液を用いてもう一回抽出に
付し、この抽出を所望ならばもう一回行うことが
合目的々である。その際それぞれ超遠心分離上澄
み液を捨てそして残留物を洗浄剤含有水溶液中に
懸濁させる。 濃縮あるいは精製は蛋白質および相当する抗原
に生化学的に慣用の沈澱剤を用いて行うことも可
能でなる。すなわち例えば４容量部のエタノール
を添加することにより髄膜炎菌−抗原を沈澱させ
そして沈澱を水溶液中に再びとることができる。 滅菌過し且つ場合によつては凍結乾燥された
髄膜炎菌−抗原は病原微生物に対して防禦力のあ
る抗体を誘導することができる。 この抗原に補助剤、安定化剤、充てん剤および
ワクチン製造に慣用される物質が添加されうる。 この膜蛋白は免疫原作用を示す。本発明により
調製されうる膜蛋白を免疫賦与上有効な量で包含
しているワクチンは１回用量当り約10〜200μｇ
の量で投与されうる。 以下の実施例により本発明を更に説明する。 実施例 １ 髄膜炎菌群B986株の病原細菌塊（湿つた重量）
300ｇを、予め60℃としたナトリウムデスオキシ
コレート溶液（0.01Mトリス（Tris）−HCl、PH
8.5、0.01M EDTA中の0.5％ナトリウムデスオキ
シコレート）1500ml中に再懸濁しそして15分間水
浴（56℃）中に保持する。次いで遠心分離して病
原細菌塊を分離する〔ソーバル（Sorvall）GSA
ローター、10000rpm〕。続いて残留物を上記のよ
うにもう１回ナトリウムデスオキシコレート溶液
と15分間処理しそして第２の上澄みを新たに遠心
分離後第１の上澄み液と合する。合した上澄み液
を次いでベツクマン（Beckman）L75遠心分離
器で40000rpmで45Tiローターで60分間処理す
る。沈降物をナトリウムデスオキシコレート溶液
150ml中に懸濁しそして４℃で一夜撹拌する。 さらに精製するにはこの懸濁液を翌日水浴（56
℃、15分間）中で加熱し、新たに超遠心分離器で
上記のようにして処理（ローター
45Ti40000rpm、60分）しそして沈降物をナトリ
ウムデスオキシコレート溶液中に再懸濁する。再
懸濁するにはLaboratory Supplies Co.Inc.（米
国）製ウルトラソニツククリーナーが使用され
る。50mlずつに分けたものをそれぞれ３分間超音
波処理しそして続いて合する。個々の物質をもう
一回遠心分離（ソーバル、SS−34ローター、
20000rpm、20分）により分離しそして上澄みを
過する。続いて膜蛋白を96％エタノール600ml
を添加することにより滅菌沈澱させ且つ60分間放
置する。沈澱を遠心分離（ソーバル、GSAロー
ター）により取得し、エタノール100mlで１回洗
い、５％ラフイノース150ml中に滅菌的にとり、
そして４℃で一夜撹拌する。 この物質の光学濃度（OD）を測定し（280n
ｍ）そして５％ラフイノースを添加することによ
りOD280＝1.2に調整する。この濃縮物を次いで慣
用の方法で操作してワクチンとなす。光学濃度を
測定するためには一部を滅菌条件下に採取し、10
％トリクロル酢酸（TCA）１容量を用いて沈澱
させ、沈澱を５％TCA中で洗いそして1M KOH
中にとる。 実施例 ２ 病原細菌塊50ｇを実施例１におけると同様に処
理する。ただし0.5％ナトリウムデスオキシコレ
ートの代りに0.1ナトリウムデスオキシコレート
溶液を使用する。収量は細胞塊１ｇ当り0.8mgで
あり、他方実施例１による収量は2.3mg／ｇであ
る。 実施例 ３ 病原細菌塊50ｇを実施例１と同様に処理するが
ただし0.5％ナトリウムデスオキシコレートの代
りに2.0％ナトリウムデスオキシコレート溶液を
使用する。収量は細胞塊１ｇ当り2.2mgであり、
他方実施例１による収量は2.3mg／ｇである。 実施例 ４ 病原細菌塊50ｇを実施例１と同様に処理する。
ただし0.01Mトリス−HCl−0.001M EDTA中の
0.5％ナトリウムデスオキシコレートの代りに、
(a)0.1Mりん酸塩緩衝液（PH7.8）、(b)ヘペス
（Hepes）緩衝液（0.1MPH7.8）あるいは(c)0.1M
炭酸ナトリウム緩衝液（PH8.5）中の0.5％ナトリ
ウムデスオキシコレート溶液が使用される。収量
は1.8mg／ｇ〜2.5mg／ｇの間であり、これらは洗
浄剤水溶液処理の前に塩溶援（CaCl2あるいは
LiCl溶液）で洗浄する公知の方法に比較して約４
倍多い。 実施例 ５ 他の洗浄剤を用いて実施例１の記載にしたがつ
て抽出を行つた。収量を以下の表に示す。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 髄膜炎菌を0.1〜２％ｗ／ｖの濃度の洗浄剤
    水溶液で15分〜24時間直接処理し、場合によつて
    は撹拌下に放置し、抽出液を細菌残留物から分離
    しそして場合によつてはさらに精製することを特
    徴とする、髄膜炎菌からの膜蛋白の製法。 ２ 髄膜炎菌として群Ｂ種が使用されることを特
    徴とする前記特許請求の範囲第１項による方法。 ３ 洗浄剤としてデスオキシコレートが使用され
    ることを特徴とする前記特許請求の範囲第１項に
    よる方法。
JP14456179A 1978-11-11 1979-11-09 Manufacture of membrane protein and vaccine containing it Granted JPS5566519A (en)

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