JPS635057A - フエニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
フエニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法Info
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- JPS635057A JPS635057A JP15459487A JP15459487A JPS635057A JP S635057 A JPS635057 A JP S635057A JP 15459487 A JP15459487 A JP 15459487A JP 15459487 A JP15459487 A JP 15459487A JP S635057 A JPS635057 A JP S635057A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は殺菌活性を有するシクロプロパン環含有第三級
アミンを製造する際の中間体として有用なある種のシク
ロプロパンカルボン酸エステルの製造方法に関するもの
である。
アミンを製造する際の中間体として有用なある種のシク
ロプロパンカルボン酸エステルの製造方法に関するもの
である。
（従来の技術）
本出願人の出頭に係る英国特許第８５０１１６９号明細
書において、一般式（１） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５およびＲ′はそれ
ぞれ水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ７およびＲ１はそれ
ぞれ水素原子もしくは１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わすかまたは一緒になって付加的な異原子
を含み得る環を形成し、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子
、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、
アルコキシ基、アリールオキシ基または基 （式中Ｒ９、ＲＩＯおよびＲＬ’Ｌはアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリ
ール基であり得る）を表わす〕 の化合物を開示している。これらの化合物はその立体異
性体を含めておよびそれらの付加塩は、殺菌剤として有
用である。特に、二つの分子残基がシクロプロパン環に
互いにトランス位に結合している化合物に高度の殺菌活
性がｗｆ１察される。
書において、一般式（１） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５およびＲ′はそれ
ぞれ水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ７およびＲ１はそれ
ぞれ水素原子もしくは１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わすかまたは一緒になって付加的な異原子
を含み得る環を形成し、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子
、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、
アルコキシ基、アリールオキシ基または基 （式中Ｒ９、ＲＩＯおよびＲＬ’Ｌはアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリ
ール基であり得る）を表わす〕 の化合物を開示している。これらの化合物はその立体異
性体を含めておよびそれらの付加塩は、殺菌剤として有
用である。特に、二つの分子残基がシクロプロパン環に
互いにトランス位に結合している化合物に高度の殺菌活
性がｗｆ１察される。
前述の明細書で、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
も開示している。これらの製造方法は一般式（■）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の
意味を有する）を有するカルボン散または酸クロリドも
しくはエステルのようなこの酸の反応誘導体を中間体の
一つとして製造することを含めて多くの連続反応工程を
伴なう。しかしながら当該方法では、本発明者は現在名
著しい度合の立体特異性を伴った反応工程のいずれも遂
行するのに成功しなかった。それ故最終生成物（１）は
立体異性体の混合物として通常得られ、それから特に所
望のトランス異性体をさらに別の操作で分離しなければ
ならなかった。
も開示している。これらの製造方法は一般式（■）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の
意味を有する）を有するカルボン散または酸クロリドも
しくはエステルのようなこの酸の反応誘導体を中間体の
一つとして製造することを含めて多くの連続反応工程を
伴なう。しかしながら当該方法では、本発明者は現在名
著しい度合の立体特異性を伴った反応工程のいずれも遂
行するのに成功しなかった。それ故最終生成物（１）は
立体異性体の混合物として通常得られ、それから特に所
望のトランス異性体をさらに別の操作で分離しなければ
ならなかった。
（間屈点を解決するための手段、作用）本発明者は今般
、圧倒的にトランス異性体から成りそして対応する前記
第三級アミン（Ｉ）のトランス異性体に転化し得る生成
物を生成する、すなわち分離工程を必要としない高い立
体特異性の式（Ｉｆ）のある種のシクロプロパンカルボ
ン酸のエステルの製造方法を工夫した。
、圧倒的にトランス異性体から成りそして対応する前記
第三級アミン（Ｉ）のトランス異性体に転化し得る生成
物を生成する、すなわち分離工程を必要としない高い立
体特異性の式（Ｉｆ）のある種のシクロプロパンカルボ
ン酸のエステルの製造方法を工夫した。
すなわち、本発明によると一般式（■）：（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，ＸおよびＹは後記と同一の意
味を有し、そして２は脱離性基例えば塩素原子、臭素原
子、トシレート基またはメシレート基である）の化合物
から閉環を同時に行ないながら分子Ｈ２を脱離させるこ
とから成る、一般式（）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原
子または１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わし、Ｒはアルキル基であり、モしてＸおよびＹはそれ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ア
ラルキル基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表
わす）の化合物の製造方法が提供される。
、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，ＸおよびＹは後記と同一の意
味を有し、そして２は脱離性基例えば塩素原子、臭素原
子、トシレート基またはメシレート基である）の化合物
から閉環を同時に行ないながら分子Ｈ２を脱離させるこ
とから成る、一般式（）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原
子または１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わし、Ｒはアルキル基であり、モしてＸおよびＹはそれ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ア
ラルキル基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表
わす）の化合物の製造方法が提供される。
分子）＋２の脱離及び前記化合物（ＩＶ）の閉環反応は
公知の方法、例えば脱離基Ｚが前述した如きのいずれか
である場合にはエタノール中でナトリウムエトキシドの
作用によって行われる。これらの反応の立体特異性は、
これらの反応が圧倒的に、例えば約９０％又はそれ以上
の程度にまで前記化合物（ＩＩＩ）のトランス異性体を
生成し且つ小さな程度にまでシス異性体を生成するよう
なものである。
公知の方法、例えば脱離基Ｚが前述した如きのいずれか
である場合にはエタノール中でナトリウムエトキシドの
作用によって行われる。これらの反応の立体特異性は、
これらの反応が圧倒的に、例えば約９０％又はそれ以上
の程度にまで前記化合物（ＩＩＩ）のトランス異性体を
生成し且つ小さな程度にまでシス異性体を生成するよう
なものである。
前記化合物（ＩＶ）はその特定の構造に応じて種々の方
法で得ることができる。例えば、２が塩素原子でありそ
してＲ６が水素原子である場合にはこのクロロエステル
は一般式（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前述の如くであ
る）のケト酸から次の方法の一つによって容易に得るこ
とができる。第１の方法では、前記の酸（Ｖ）をまず常
法でアルキルエステル（ＶＩ）（式中、Ｘ、 Ｙ、 Ｒ
Ｇ、Ｒ”、Ｒ５及びＲは前述の如くである）に転化させ
、次いでこのエステルを例えばアルカリ水溶液中で水素
化ホウ素ナトリウムで還元する。この還元生成物はヒド
ロキシエステル（■） と対応するラクトン（■） との混合物である。この混合物は予め分離することなく
塩化チオニルで処理し、次いでアルコールＲＯＨで処理
し所望のクロロエステル（ＩＶ）を生成する。
法で得ることができる。例えば、２が塩素原子でありそ
してＲ６が水素原子である場合にはこのクロロエステル
は一般式（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前述の如くであ
る）のケト酸から次の方法の一つによって容易に得るこ
とができる。第１の方法では、前記の酸（Ｖ）をまず常
法でアルキルエステル（ＶＩ）（式中、Ｘ、 Ｙ、 Ｒ
Ｇ、Ｒ”、Ｒ５及びＲは前述の如くである）に転化させ
、次いでこのエステルを例えばアルカリ水溶液中で水素
化ホウ素ナトリウムで還元する。この還元生成物はヒド
ロキシエステル（■） と対応するラクトン（■） との混合物である。この混合物は予め分離することなく
塩化チオニルで処理し、次いでアルコールＲＯＨで処理
し所望のクロロエステル（ＩＶ）を生成する。
前記クロロエステルを製造する別の方法では、前記ケト
酸（Ｖ）を直接アルカリ水溶液中水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元して上述の前記エステル′（■）に対応する遊
離のヒドロキシ酸と前記ラクトン（■）との混合物を生
成させる。次いでこの混合物を塩化チオニルでそしてア
ルコールＲ０１１で連続的に処理して前記クロロエステ
ル（ＩＶ）を製造する。
酸（Ｖ）を直接アルカリ水溶液中水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元して上述の前記エステル′（■）に対応する遊
離のヒドロキシ酸と前記ラクトン（■）との混合物を生
成させる。次いでこの混合物を塩化チオニルでそしてア
ルコールＲ０１１で連続的に処理して前記クロロエステ
ル（ＩＶ）を製造する。
式（Ｖ）のケト酸は芳香族炭化水素（ＩＸ）と置換コハ
ク酸無水物（Ｘ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲＧｌｉ前述）如くテ
する）との混合物にフリーデルクラフッ反応を行うこと
によって容易に製造できる。
ク酸無水物（Ｘ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲＧｌｉ前述）如くテ
する）との混合物にフリーデルクラフッ反応を行うこと
によって容易に製造できる。
前記化合物（ＴＶ）中のＲｓが１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基である場合には、当該化合物は例えば
前記ケト酸（Ｖ）または対応するエステル（ＶＩ）をグ
リニヤール試薬ＲＧＭｇＨａｌまたは有機リチウムＲ″
ＬＬで処理することによって第三級アルコール（Ｘ［）
および／またはラクトン（Ｘｌｌ）を生成させることに
より製造することができる。
有するアルキル基である場合には、当該化合物は例えば
前記ケト酸（Ｖ）または対応するエステル（ＶＩ）をグ
リニヤール試薬ＲＧＭｇＨａｌまたは有機リチウムＲ″
ＬＬで処理することによって第三級アルコール（Ｘ［）
および／またはラクトン（Ｘｌｌ）を生成させることに
より製造することができる。
（式中、Ｘ、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ”、Ｒｓ、 ＲＧ及ヒＲ
ｓハ１ｉｉＪ述）如くである）。
ｓハ１ｉｉＪ述）如くである）。
この化合物または混合物を予め分離することなく塩化チ
オニルで処理し、次いでアルコールＲＯＨで処理し所望
のクロロエステル（ＩＶ）を生成させる。
オニルで処理し、次いでアルコールＲＯＨで処理し所望
のクロロエステル（ＩＶ）を生成させる。
本発明の方法は、前記一般式（ｍ）の中に包含されるが
、特定の式（ｘ ｍ ） （式中、Ｘは４又は５個の炭素原子を有するアルキル基
またはシクロアルキル基である）を有するエステルのト
ランス異性体の製造に特に興味あるものである。Ｘがｔ
ｅｒｔ−ブチル基である場合には例えば必要とされる出
発物質（ＩＸ）と（Ｘ）がｔｅｒｔ −ブチルベンゼン
とコハク酸無水物であり、そして最終生成物は前記化合
物（ｘｍ）のシス異性体とトランス異性体の混合物であ
り、そのうちトランス異性体が約９０％を構成する。
、特定の式（ｘ ｍ ） （式中、Ｘは４又は５個の炭素原子を有するアルキル基
またはシクロアルキル基である）を有するエステルのト
ランス異性体の製造に特に興味あるものである。Ｘがｔ
ｅｒｔ−ブチル基である場合には例えば必要とされる出
発物質（ＩＸ）と（Ｘ）がｔｅｒｔ −ブチルベンゼン
とコハク酸無水物であり、そして最終生成物は前記化合
物（ｘｍ）のシス異性体とトランス異性体の混合物であ
り、そのうちトランス異性体が約９０％を構成する。
本発明の方法の前記生成物（ｍ）は前述した如く前記殺
菌活性化合物（りを製造する際の中間体として有用であ
る。化合物（Ｉ［［）を化合物（Ｉ）に転化させる代表
的な反応経路は次の通りである。前記シクロプロパンカ
ルボン酸エステル（Ｉ［Ｉ）をまず第一に遊離のカルボ
ン酸に加水分解し、次いでこの遊離のカルボン酸を酸ク
ロリドに転化させる。この酸クロリドを弐ＮＨＲＧＲ”
Ｃ式（Ｉ）を参照〕の第一級アミンまたは第二級アミン
と反応させ、そして最後に得られたアミドのカルボニル
基をメチレン基に還元する。これらの反応工程の全ては
公知の標準方法によって行うことができる。すなわち１
例えばＲがエチル基である前記化合物（ｘ ｍ ）すな
わち２− （ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−シクロ
プロパンカルボン酸エチルのトランス異性体はアルコー
ル性水酸化カリウム水溶液で処理することにより遊離の
酸に加水分解し、このカルボン酸を単離し次いでクロロ
ホルム中塩化チオニルで酸クロリドに転化させ、そして
この酸クロリドを２，６−ジメチルモルホリンと反応さ
せることができる。得られた４−（２−（ｐ−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−シクロプロパン−カルボニル）−
２，６−ジメチルモルホリンを最後にエーテルまたはＴ
ＨＦ中水素化リチウムアルミニウムで還元して第三級ア
ミン４−〔２−ρ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−トラ
ンス−シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルモル
ホリンを生成させる。
菌活性化合物（りを製造する際の中間体として有用であ
る。化合物（Ｉ［［）を化合物（Ｉ）に転化させる代表
的な反応経路は次の通りである。前記シクロプロパンカ
ルボン酸エステル（Ｉ［Ｉ）をまず第一に遊離のカルボ
ン酸に加水分解し、次いでこの遊離のカルボン酸を酸ク
ロリドに転化させる。この酸クロリドを弐ＮＨＲＧＲ”
Ｃ式（Ｉ）を参照〕の第一級アミンまたは第二級アミン
と反応させ、そして最後に得られたアミドのカルボニル
基をメチレン基に還元する。これらの反応工程の全ては
公知の標準方法によって行うことができる。すなわち１
例えばＲがエチル基である前記化合物（ｘ ｍ ）すな
わち２− （ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−シクロ
プロパンカルボン酸エチルのトランス異性体はアルコー
ル性水酸化カリウム水溶液で処理することにより遊離の
酸に加水分解し、このカルボン酸を単離し次いでクロロ
ホルム中塩化チオニルで酸クロリドに転化させ、そして
この酸クロリドを２，６−ジメチルモルホリンと反応さ
せることができる。得られた４−（２−（ｐ−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−シクロプロパン−カルボニル）−
２，６−ジメチルモルホリンを最後にエーテルまたはＴ
ＨＦ中水素化リチウムアルミニウムで還元して第三級ア
ミン４−〔２−ρ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−トラ
ンス−シクロプロピルメチル）−２，６−ジメチルモル
ホリンを生成させる。
圧倒的にトランス異性体形の前記シクロプロパンカルボ
ン酸エステル（ＩＩＩ）が製造される本発明の方法の立
体特異性は前記エステルを第三級アミンに吹抜に転化さ
せる間保護され、それ故に前記第三級アミンはほとんど
全体が高度に殺菌活性のトランス異性体として得られる
。シス異性体を相当な量で生起し、そしてそれ故に最終
分に工程を必要とする水出原人の英国特許出願第８５０
１１６’１号明細書で開示した方法に比べて、通常比較
的少量存在する殺菌活性の低いシス異性体からトランス
異性体を分難する必要は通常ない。
ン酸エステル（ＩＩＩ）が製造される本発明の方法の立
体特異性は前記エステルを第三級アミンに吹抜に転化さ
せる間保護され、それ故に前記第三級アミンはほとんど
全体が高度に殺菌活性のトランス異性体として得られる
。シス異性体を相当な量で生起し、そしてそれ故に最終
分に工程を必要とする水出原人の英国特許出願第８５０
１１６’１号明細書で開示した方法に比べて、通常比較
的少量存在する殺菌活性の低いシス異性体からトランス
異性体を分難する必要は通常ない。
（実施例）
本発明を以下の実施例により説明する。ここで温度は°
Ｃで表わす。実施例１〜３はカルボン酸およびカルボン
酸エステルの製造を示し、そしてこれらの化合物は実施
例４に示したように殺菌性アミンに転化できる。
Ｃで表わす。実施例１〜３はカルボン酸およびカルボン
酸エステルの製造を示し、そしてこれらの化合物は実施
例４に示したように殺菌性アミンに転化できる。
塩化アルミニウム（２６７ｇ、 ２．０モル）をジクロ
ロメタン（５００ｍ１２）と−緒に室温で攪拌し、そし
てコハク酸無水物（１００ｇ、１．０モル）を加えた。
ロメタン（５００ｍ１２）と−緒に室温で攪拌し、そし
てコハク酸無水物（１００ｇ、１．０モル）を加えた。
得られた懸濁液を１．５時間加熱還流し、そして室温に
再冷却した。次いでｔ−ブチルベンゼン（１７４ｇ、１
．３モル）を添加の結果生じる塩化水素ガスの発生を伴
いながら４０分間かかって加えた。添加の後、この混合
物をさらに１０分間攪拌した後、還流温度に１５分間加
熱し、そして再び室温まで冷却した。２Ｍ塩ｍ（２１）
を、激しく攪拌しながらゆっくりそして注意深く加えた
。分液し、そして水相はジクロロメタン（５００ｍＱ）
で抽出した。−緒にした有機相を水（２Ｘ ５００ｍ＋
２）で洗浄し、そして濃縮して赤色半固体残渣を生成し
た。これをシクロヘキサン／工業用メタノール（９５１
５ｖ／ｖ）（７ｔＱ／ｇ）から再結晶しｍｐ。
再冷却した。次いでｔ−ブチルベンゼン（１７４ｇ、１
．３モル）を添加の結果生じる塩化水素ガスの発生を伴
いながら４０分間かかって加えた。添加の後、この混合
物をさらに１０分間攪拌した後、還流温度に１５分間加
熱し、そして再び室温まで冷却した。２Ｍ塩ｍ（２１）
を、激しく攪拌しながらゆっくりそして注意深く加えた
。分液し、そして水相はジクロロメタン（５００ｍＱ）
で抽出した。−緒にした有機相を水（２Ｘ ５００ｍ＋
２）で洗浄し、そして濃縮して赤色半固体残渣を生成し
た。これをシクロヘキサン／工業用メタノール（９５１
５ｖ／ｖ）（７ｔＱ／ｇ）から再結晶しｍｐ。
１１９〜１２１℃〔参考： １２３．５〜１２５℃、文
献Ｊ、 Ｏｒｇ。
献Ｊ、 Ｏｒｇ。
ＣｈｅＩ！＋、 、旦、 ８０３（１９５３）； １２
６℃文献Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、。
６℃文献Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、。
ヱ、 ５１７（１９４２））の淡黄色固体として標題化
合物（１２６ｇ）を得た。
合物（１２６ｇ）を得た。
４−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−４−オキソブタン酸
（２３４ｇ、１モル）をエタノール（７５０ｍΩ）に懸
濁させた。
（２３４ｇ、１モル）をエタノール（７５０ｍΩ）に懸
濁させた。
濃硫酸（５ｄ）を加え、そしてこの混合物を還流温度で
５．５時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却しそし
て水（１，５Ｑ）に注加した。これをジエチルエーテル
（２Ｘ ５００＋ｎＱ）で抽出した。−緒にした抽出液
を水（５００ｍ１２）で洗浄し、水酸化ナトリウム１％
水溶液（２Ｘ ２５０ｍＱ）で洗浄し、そして再び水（
２Ｘ５００ｍ１２）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶液を除去して油状物として
標題化合物（２３６ｇ）を得た。
５．５時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却しそし
て水（１，５Ｑ）に注加した。これをジエチルエーテル
（２Ｘ ５００＋ｎＱ）で抽出した。−緒にした抽出液
を水（５００ｍ１２）で洗浄し、水酸化ナトリウム１％
水溶液（２Ｘ ２５０ｍＱ）で洗浄し、そして再び水（
２Ｘ５００ｍ１２）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶液を除去して油状物として
標題化合物（２３６ｇ）を得た。
水素化ホウ素ナトリウム（８，５５ｇ、 ０．２２５モ
ル）の溶液を、水酸化ナトリウム３０％水溶液（１ｍρ
）を加えた水（５０ｍ１２）中にｙＡ製した。４−（ρ
−ｔ−ブチルフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（
１９８ｇ、 ０．７５モル）をエタノール（５００ｍＮ
）に溶解した。次いでこれに水素化ホウ素ナトリウム水
溶液を１０分間にわたって消却した。この間温度は水で
冷却することにより４０℃以下に維持した。室温で約３
時間攪拌を続け、その接水（５００ｍｌｌｌ）を加えた
。この混合物に１Ｍ塩酸を注意して加えることによりｐ
Ｈ１に酸性化し、そしてトルエン（５００ｍＲ）を加え
た。複数相を一緒に攪拌し、次いで分液し、そして有機
相を水（５００ｍＱ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮し
た。４− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキ
シブタン酸エチルと４− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）
−４−ブチロラクトンの粗混合物からなる麦わら色の残
留油状物（１８４ｇ）を得た。
ル）の溶液を、水酸化ナトリウム３０％水溶液（１ｍρ
）を加えた水（５０ｍ１２）中にｙＡ製した。４−（ρ
−ｔ−ブチルフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（
１９８ｇ、 ０．７５モル）をエタノール（５００ｍＮ
）に溶解した。次いでこれに水素化ホウ素ナトリウム水
溶液を１０分間にわたって消却した。この間温度は水で
冷却することにより４０℃以下に維持した。室温で約３
時間攪拌を続け、その接水（５００ｍｌｌｌ）を加えた
。この混合物に１Ｍ塩酸を注意して加えることによりｐ
Ｈ１に酸性化し、そしてトルエン（５００ｍＲ）を加え
た。複数相を一緒に攪拌し、次いで分液し、そして有機
相を水（５００ｍＱ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮し
た。４− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキ
シブタン酸エチルと４− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）
−４−ブチロラクトンの粗混合物からなる麦わら色の残
留油状物（１８４ｇ）を得た。
前述のようにして得た粗製油状物（１８４ｇ）をジクロ
ロメタン（５００＋ｎＱ）に溶解し、そして１０℃に冷
却した。塩化チオニル（２００＋ｎＲ）を１５分間にわ
たって加えた。その間温度は１７°Ｃに上がり、そして
塩化水素ガスと亜硫准ガスとを発生した。更に２時間攪
拌を続けた。次いでエタノール（２００ｍＱ）を１０〜
１７℃で１時間にわたって激しいガスの発生を生じさせ
ながら注意深く加えた。溶液を室温で一夜攪拌した後、
減圧下で濃縮して黄色粘稠油（２７０Ｅ）を得、そして
これを直接次の工程で使用した。
ロメタン（５００＋ｎＱ）に溶解し、そして１０℃に冷
却した。塩化チオニル（２００＋ｎＲ）を１５分間にわ
たって加えた。その間温度は１７°Ｃに上がり、そして
塩化水素ガスと亜硫准ガスとを発生した。更に２時間攪
拌を続けた。次いでエタノール（２００ｍＱ）を１０〜
１７℃で１時間にわたって激しいガスの発生を生じさせ
ながら注意深く加えた。溶液を室温で一夜攪拌した後、
減圧下で濃縮して黄色粘稠油（２７０Ｅ）を得、そして
これを直接次の工程で使用した。
ナトリウム（４２ｇ、１．８３モル）をエタノール（Ｉ
Ｑ）に１時間かかって少量ずつ溶解した。この間温度は
７０℃に上昇した。該溶液を５０℃まで放冷し、すぐ前
で述べたようにして製造した油状物（２５０ｇ）を加え
、そしてこの混合物を還流温度で２時間加熱した。混合
物を室温まで冷却した後、水（２Ｑ）に注ぎ、濃塩酸で
酸性にし、そしてトルエン（２×５００＋＋＋Ｑ）で抽
出した。−緒にした抽出液を水（２Ｘ５００ｍΩ）で洗
浄し、そして溶媒を減圧下で留去し暗黒色油状物（１８
８ｇ）を得た。これをカラム（長さ１５ｃｍ、 Ｋｎｉ
ｔｍｅｓｈを充填）に通して蒸留して無色油状物として
２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−シス／トランス−シ
クロプロパンカルボン酸エチルを得た。二つの留分は沸
点範囲９６〜１０２℃１０．ｌｍｍＨｇのものを採取し
た。留分１．８５ｇ（トランス異性体９０％以上）およ
び留分２．５０ｇ（トランス異性体７５％以上）。
Ｑ）に１時間かかって少量ずつ溶解した。この間温度は
７０℃に上昇した。該溶液を５０℃まで放冷し、すぐ前
で述べたようにして製造した油状物（２５０ｇ）を加え
、そしてこの混合物を還流温度で２時間加熱した。混合
物を室温まで冷却した後、水（２Ｑ）に注ぎ、濃塩酸で
酸性にし、そしてトルエン（２×５００＋＋＋Ｑ）で抽
出した。−緒にした抽出液を水（２Ｘ５００ｍΩ）で洗
浄し、そして溶媒を減圧下で留去し暗黒色油状物（１８
８ｇ）を得た。これをカラム（長さ１５ｃｍ、 Ｋｎｉ
ｔｍｅｓｈを充填）に通して蒸留して無色油状物として
２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−シス／トランス−シ
クロプロパンカルボン酸エチルを得た。二つの留分は沸
点範囲９６〜１０２℃１０．ｌｍｍＨｇのものを採取し
た。留分１．８５ｇ（トランス異性体９０％以上）およ
び留分２．５０ｇ（トランス異性体７５％以上）。
水素化ホウ素ナトリウム（６，５ｇ、 ０．１７モル）
の溶液を水（５０ｎｃＱ）で調製した。１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（１７０ｍｆｆ）を水（１５０ｍＱ）で希
釈しそして４− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−４−オ
キソブタン酸（４０ｇ、０．１７モル）を加えて溶解し
た。この溶液を約Ｏ℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナ
トリウム溶液を勢いよく攪拌しながら２０分間にわたっ
て加えた。得られた濃厚白色懸濁液を室温で更に２時間
攪拌し、次いで２Ｍ塩ｉｌ（２００ｍＲ）に注意深く注
いだ。この混合物をジクロロメタン（３Ｘ １００ｍＱ
）で抽出し、そして−緒にした抽出液を水（２Ｘ ２０
０ｍρ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去して４−（ｐ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−４−ヒドロキシブタン酸と４−（ρ−ｔ−ブ
チルフェニル）−４−ブチロラクトンの粗混合物からな
る白色固体（３７，５ｇ）を得た。
の溶液を水（５０ｎｃＱ）で調製した。１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（１７０ｍｆｆ）を水（１５０ｍＱ）で希
釈しそして４− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−４−オ
キソブタン酸（４０ｇ、０．１７モル）を加えて溶解し
た。この溶液を約Ｏ℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナ
トリウム溶液を勢いよく攪拌しながら２０分間にわたっ
て加えた。得られた濃厚白色懸濁液を室温で更に２時間
攪拌し、次いで２Ｍ塩ｉｌ（２００ｍＲ）に注意深く注
いだ。この混合物をジクロロメタン（３Ｘ １００ｍＱ
）で抽出し、そして−緒にした抽出液を水（２Ｘ ２０
０ｍρ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去して４−（ｐ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−４−ヒドロキシブタン酸と４−（ρ−ｔ−ブ
チルフェニル）−４−ブチロラクトンの粗混合物からな
る白色固体（３７，５ｇ）を得た。
前述の固体生成物（４，３６ｇ）をエタノール（１０ｎ
＋Ｉｌ）に溶解し、そして塩化チオニル（１１，７ｍＱ
、０．１６モル）を１０分間にわたって滴下した。この
間温度を外部からの冷却によって約３０℃に保った。ガ
スの発生がおさまった時に別置のエタノール（０，５ｍ
Ｑ）、続いて別置の塩化チオニル（１，０ｍ１２）を加
えた。この操作をさらに４回繰り返し、次いで混合物を
還流温度に加熱した。冷却後二の溶液を減圧下で濃縮し
て暗黒色油状物（５，４２ｇ ）を得、そしてこれを直
接次の工程で使用した。
＋Ｉｌ）に溶解し、そして塩化チオニル（１１，７ｍＱ
、０．１６モル）を１０分間にわたって滴下した。この
間温度を外部からの冷却によって約３０℃に保った。ガ
スの発生がおさまった時に別置のエタノール（０，５ｍ
Ｑ）、続いて別置の塩化チオニル（１，０ｍ１２）を加
えた。この操作をさらに４回繰り返し、次いで混合物を
還流温度に加熱した。冷却後二の溶液を減圧下で濃縮し
て暗黒色油状物（５，４２ｇ ）を得、そしてこれを直
接次の工程で使用した。
ナトリウム（１，７５ｇ、０．０７６モル）をエタノー
ル（２０ｍｊ２）に少量ずつ溶解した。すぐ前で述べた
ようにして製造した油状物（５，４２ｇ）をトルエンに
溶解し、そして室温でナトワウ１１エトキシド溶液にゆ
つくり加えた６混合物を室温で１夜放置し、次いで４０
℃で１時間加熱した。再冷却後、それを氷入りの水（１
００＋ｎＱ）に注ぎ、希塩酸で酸性にし、そしてジエチ
ルエーテル（３Ｘ ５０ｍＱ）で抽出した。合した抽出
液を水（２Ｘ ＬｏｏｍΩ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を減圧上留去して暗赤色液
体（３，８９ｇ）を得た。これをクーゲルレール（Ｋｕ
ｇｅｌｒｉ５ｈｒ）装置（オーブン温度約１４０℃）を
使用して約０．２ｍｍＨｇ圧力で蒸留して淡黄色液体と
して２− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−シス／トラン
ス−シクロプロパンカルボン酸エチル（１，９５ｇ）
（トランス異性体として約９０％）を得た。
ル（２０ｍｊ２）に少量ずつ溶解した。すぐ前で述べた
ようにして製造した油状物（５，４２ｇ）をトルエンに
溶解し、そして室温でナトワウ１１エトキシド溶液にゆ
つくり加えた６混合物を室温で１夜放置し、次いで４０
℃で１時間加熱した。再冷却後、それを氷入りの水（１
００＋ｎＱ）に注ぎ、希塩酸で酸性にし、そしてジエチ
ルエーテル（３Ｘ ５０ｍＱ）で抽出した。合した抽出
液を水（２Ｘ ＬｏｏｍΩ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を減圧上留去して暗赤色液
体（３，８９ｇ）を得た。これをクーゲルレール（Ｋｕ
ｇｅｌｒｉ５ｈｒ）装置（オーブン温度約１４０℃）を
使用して約０．２ｍｍＨｇ圧力で蒸留して淡黄色液体と
して２− （ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−シス／トラン
ス−シクロプロパンカルボン酸エチル（１，９５ｇ）
（トランス異性体として約９０％）を得た。
災度災主
Ａ、 ４− （ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−オキソ
ブタン酸の製造 コハク酸無水物（２０ｇ、 ０．２モル）をｎ−ブチル
ベンゼン（６７ｇ、０．５モル）中で攪拌し、そして塩
化アルミニウム粉末（５３゜３ｇ、０．４モル）を１５
分間にわたって少量ずつ加えた。添加の後、得られた悲
濁液を８０″Ｃで１０時間加熱し、そして室温に冷却し
た。暗黒色油状物を氷水に注意深く注ぎ、そして酢酸エ
チル（３Ｘ １５０ｍ１２）で抽出した。酢酸エチル抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ １５０ｍ
Ｑ）で洗浄し、そして水性抽出液を濃塩酸で酸性にした
。水性抽出液を酢酸エチルで抽出し１次いで無水ｆｔ酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空で溶媒を留去して淡褐
色固体を得た。この固体を氷冷した石油エーテルで洗浄
してｍρ、１３５〜１３６℃の白色結晶固体として標題
化合物（２４，７ｇ、 ５３％）を得た。
ブタン酸の製造 コハク酸無水物（２０ｇ、 ０．２モル）をｎ−ブチル
ベンゼン（６７ｇ、０．５モル）中で攪拌し、そして塩
化アルミニウム粉末（５３゜３ｇ、０．４モル）を１５
分間にわたって少量ずつ加えた。添加の後、得られた悲
濁液を８０″Ｃで１０時間加熱し、そして室温に冷却し
た。暗黒色油状物を氷水に注意深く注ぎ、そして酢酸エ
チル（３Ｘ １５０ｍ１２）で抽出した。酢酸エチル抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ １５０ｍ
Ｑ）で洗浄し、そして水性抽出液を濃塩酸で酸性にした
。水性抽出液を酢酸エチルで抽出し１次いで無水ｆｔ酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空で溶媒を留去して淡褐
色固体を得た。この固体を氷冷した石油エーテルで洗浄
してｍρ、１３５〜１３６℃の白色結晶固体として標題
化合物（２４，７ｇ、 ５３％）を得た。
４− （ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−オキソブタン
酸（９，１０ｇ、０．０３９モル）をエタノール（１５
０＋ｎＱ）に溶解し、そして塩化水素ガスを約１時間こ
の溶液中に吹込んだ。この溶液を飽和後、減圧下で還流
させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水洗し、そ
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去すると、淡黄色油状物として標題化合物（１０，１
５ｇ、１００％）を得た。
酸（９，１０ｇ、０．０３９モル）をエタノール（１５
０＋ｎＱ）に溶解し、そして塩化水素ガスを約１時間こ
の溶液中に吹込んだ。この溶液を飽和後、減圧下で還流
させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水洗し、そ
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去すると、淡黄色油状物として標題化合物（１０，１
５ｇ、１００％）を得た。
Ｃ，トランス２−−ｎ−プチルフェニルーシクロプロパ
ンカルボン′エチルエステルの！゛水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，５ｇ、０．０１３モル）の溶液を水酸化ナト
リウム３０％水溶液（２滴）を加えた水（３ｍＱ）中に
調製した。４− （ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−オ
キソブタン酸エチル（９，３６ｇ、０．０３６モル）を
エタノール（２５ｍＭ）に溶解し、次いで前記の水素化
ホウ素ナトリウム水溶液を１０分間にわたって消却した
。この量水で冷却し温度を４０℃以下に維持した。室温
で３時間攪拌を続けた後、水（２５ｍＭ）を加えた。こ
の混合物に１Ｍ塩酸を注意して加えることによりｐＨ１
に酸性にし、そしてジエチルエーテル（２Ｘ １００ｄ
）で抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。４−
（ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸エチルと４− （ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−ブ
チロラクトンとの粗混合物から成る麦わら色の残留油状
物（８，５ｇ）を得た。
ンカルボン′エチルエステルの！゛水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，５ｇ、０．０１３モル）の溶液を水酸化ナト
リウム３０％水溶液（２滴）を加えた水（３ｍＱ）中に
調製した。４− （ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−オ
キソブタン酸エチル（９，３６ｇ、０．０３６モル）を
エタノール（２５ｍＭ）に溶解し、次いで前記の水素化
ホウ素ナトリウム水溶液を１０分間にわたって消却した
。この量水で冷却し温度を４０℃以下に維持した。室温
で３時間攪拌を続けた後、水（２５ｍＭ）を加えた。こ
の混合物に１Ｍ塩酸を注意して加えることによりｐＨ１
に酸性にし、そしてジエチルエーテル（２Ｘ １００ｄ
）で抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。４−
（ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸エチルと４− （ｐ−ｎ−ブチルフェニル）−４−ブ
チロラクトンとの粗混合物から成る麦わら色の残留油状
物（８，５ｇ）を得た。
前述のようにして製造した粗油状物（８，４ｇ）をジク
ロロメタン（４５ｍＭ）に溶解し、そして１０℃に冷却
した。塩化チオニル（１５ｄ）を１５分間にわたって加
え、そしてさらに２時間攪拌を続けた。次いでエタノー
ル（２５ｍＭ）を１０〜２０”Ｃで１時間にわたって激
しいガスの発生を生じさせながら注意深く加えた。
ロロメタン（４５ｍＭ）に溶解し、そして１０℃に冷却
した。塩化チオニル（１５ｄ）を１５分間にわたって加
え、そしてさらに２時間攪拌を続けた。次いでエタノー
ル（２５ｍＭ）を１０〜２０”Ｃで１時間にわたって激
しいガスの発生を生じさせながら注意深く加えた。
溶液を室温で一夜攪拌した後、減圧上濃縮して黄色油゛
状物（６，５ｇ）を得、これを直接次の工程で使用した
。
状物（６，５ｇ）を得、これを直接次の工程で使用した
。
金屑ナトリウム（０，９２ｇ、０．０４モル）をエタノ
ール（２Ｏｎ＋Ｑ）に１時間にわたって溶解し、そして
すぐ前で述べたようにして製造した油状物（５，６ｇ、
０．０２モル）を５０℃で加えた。混合物を還流温度で
２時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、濃塩酸で酸性
にし、そしてジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｎ＋Ｑ）で
抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして真空で溶媒を留去し橙色油状
物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル９：１で溶出した）で精製す
るとトランス異性体として標題化合物（３，５ｇ）を得
た。
ール（２Ｏｎ＋Ｑ）に１時間にわたって溶解し、そして
すぐ前で述べたようにして製造した油状物（５，６ｇ、
０．０２モル）を５０℃で加えた。混合物を還流温度で
２時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、濃塩酸で酸性
にし、そしてジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｎ＋Ｑ）で
抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして真空で溶媒を留去し橙色油状
物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル９：１で溶出した）で精製す
るとトランス異性体として標題化合物（３，５ｇ）を得
た。
失庭孤立
Ａ、４− −シクロへキシルフェニル−４−オキソブタ
ｍυ１潅 コハク酸無水物（２０ｇ、０．２モル）をシクロヘキシ
ルベンゼン（８０，１ｇ、０．５モル）中で攪拌し、そ
して塩化アルミニウム粉末（５３，３ｇ、０．４モル）
を１５分間にわたって少量ずつ加えた。添加後、得られ
た懸濁液を８０℃で１２時間加熱し、そして室温に冷却
した。粘稠暗赤色油状物を氷水に注意深く注ぎ、そして
酢酸エチル（３Ｘ １５０ｄ）で抽出した。酢酸エチル
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１５０ｍ
ｕ）で洗浄し、水性抽出液を濃塩酸で酸性にした。水性
抽出液を酢酸エチルで抽出し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして真空で溶媒を留去して？！Ａ褐色
固体を得た。この固体を冷却石油エーテルで洗浄してｍ
ｐ、 １２５〜１２６℃の標題化合物（１２，４ｇ、２
４％）を得た。
ｍυ１潅 コハク酸無水物（２０ｇ、０．２モル）をシクロヘキシ
ルベンゼン（８０，１ｇ、０．５モル）中で攪拌し、そ
して塩化アルミニウム粉末（５３，３ｇ、０．４モル）
を１５分間にわたって少量ずつ加えた。添加後、得られ
た懸濁液を８０℃で１２時間加熱し、そして室温に冷却
した。粘稠暗赤色油状物を氷水に注意深く注ぎ、そして
酢酸エチル（３Ｘ １５０ｄ）で抽出した。酢酸エチル
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１５０ｍ
ｕ）で洗浄し、水性抽出液を濃塩酸で酸性にした。水性
抽出液を酢酸エチルで抽出し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして真空で溶媒を留去して？！Ａ褐色
固体を得た。この固体を冷却石油エーテルで洗浄してｍ
ｐ、 １２５〜１２６℃の標題化合物（１２，４ｇ、２
４％）を得た。
４− （ｐ−シクロへキシルフェニル）−４−オキソ−
ブタン酸（１，０ｇ、０．０２７モル）をエタノール（
ｌｏｏｍＱ）に溶解し、そして塩化水素ガスをこの溶液
の中に約１時間吹込んだ。溶液を飽和した後、１時間遠
流し、そして減圧下でエタノールを留去した。残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して淡黄
色油状物として標題化合物（７，７ｇ、１００％）を得
た。
ブタン酸（１，０ｇ、０．０２７モル）をエタノール（
ｌｏｏｍＱ）に溶解し、そして塩化水素ガスをこの溶液
の中に約１時間吹込んだ。溶液を飽和した後、１時間遠
流し、そして減圧下でエタノールを留去した。残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して淡黄
色油状物として標題化合物（７，７ｇ、１００％）を得
た。
水素化ホウ素ナトリウム（０，５ｇ 、 ０．０１３モ
ル）の溶液を水酸化ナトリウム３０％水溶液（２滴）を
加えた水（３ｍＱ）中で調製した。 ４−（ｐ−シク
ロへキシルフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（７
，０ｇ、０．０２５モル）をエタノール（２５ｍΩ）に
溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム水溶液を１０分
間にわたって消却した。この間温度は水で冷却して４０
℃以下に維持した。室温で３時間攪拌を続けた後、水（
２５ｍＭ）を加えた。この混合物を目塩准を注意して加
えることによってｐＨ１に酸性にし、そしてジエチルエ
ーテル（２Ｘ １００＋ｎＱ）で抽出した。エーテル抽
出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。４−（ｐ−シクロへキシルフェニル
）−４〜ヒドロキシブタン酸エチルと４−（Ｐ−シクロ
へキシルフェニル）−４−ブチロラクトンとの粗混合物
から成る麦わら色の残留油状物（６，５ｇ）を得た。
ル）の溶液を水酸化ナトリウム３０％水溶液（２滴）を
加えた水（３ｍＱ）中で調製した。 ４−（ｐ−シク
ロへキシルフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（７
，０ｇ、０．０２５モル）をエタノール（２５ｍΩ）に
溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム水溶液を１０分
間にわたって消却した。この間温度は水で冷却して４０
℃以下に維持した。室温で３時間攪拌を続けた後、水（
２５ｍＭ）を加えた。この混合物を目塩准を注意して加
えることによってｐＨ１に酸性にし、そしてジエチルエ
ーテル（２Ｘ １００＋ｎＱ）で抽出した。エーテル抽
出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。４−（ｐ−シクロへキシルフェニル
）−４〜ヒドロキシブタン酸エチルと４−（Ｐ−シクロ
へキシルフェニル）−４−ブチロラクトンとの粗混合物
から成る麦わら色の残留油状物（６，５ｇ）を得た。
前述のようにして製造した粗油状物（６，５ｇ）をジク
ロロメタン（４０ｍＱ）に溶解し、そして１０℃に冷却
した。塩化チオニル（１５ｍ１２）を１５分間にわたっ
て加え。
ロロメタン（４０ｍＱ）に溶解し、そして１０℃に冷却
した。塩化チオニル（１５ｍ１２）を１５分間にわたっ
て加え。
そしてさらに２時間攪拌を続けた。次いでエタノール（
２５ｍＱ）を１０〜２０℃で１時間にわたり激しいガス
の発生を生じさせながら注意深く加えた。溶液を室温で
一夜攪拌した後、減圧下で濃縮し黄色油状物（６，０ｇ
）を得、そしてこれを直接法の工程で使用した。
２５ｍＱ）を１０〜２０℃で１時間にわたり激しいガス
の発生を生じさせながら注意深く加えた。溶液を室温で
一夜攪拌した後、減圧下で濃縮し黄色油状物（６，０ｇ
）を得、そしてこれを直接法の工程で使用した。
金属ナトリウム（０，９２ｇ、０．０４モル）をエタノ
ール（２０ｍ１２）に１時間かかって溶解し、そしてす
ぐ前で述べたようにして製造した油状物（６，０ｇ、０
．０１モル）を５０℃で加えた。この混合物を還流温度
で２時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ａ塩酸で
酸性にし、そしてジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｍＱ、
）で抽出した。エーテル抽出液は水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で留去し黄色油
状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘホサン／酢象エチル９：１で溶出した）でＮｆ
Ｊするとトランス異性体として標題化合物（４，０ｇ）
を得た。
ール（２０ｍ１２）に１時間かかって溶解し、そしてす
ぐ前で述べたようにして製造した油状物（６，０ｇ、０
．０１モル）を５０℃で加えた。この混合物を還流温度
で２時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ａ塩酸で
酸性にし、そしてジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｍＱ、
）で抽出した。エーテル抽出液は水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で留去し黄色油
状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘホサン／酢象エチル９：１で溶出した）でＮｆ
Ｊするとトランス異性体として標題化合物（４，０ｇ）
を得た。
実施例ＩＣで述べたようにして製造した２−（ｐ−ｔ−
ブチルフェニル）−シス／トランス−シクロプロパンカ
ルボン酸エチル（７３，８ｇ、０．３モル、トランス異
性体として９０％以上）をメタノール（４００ｍρ）に
溶解した。水酸化カリウム（３３，６ｇ、約０．６モル
）を水（４００ｍρ）に溶解した溶液を加え、そしてこ
の混合物を還流温度で５時間加熱した。室温まで冷却し
た後、清澄溶液を水（５００ｍＭ）に注ぎ、そしてジク
ロロメタン（２００ｍ１２）で抽出した。水相を５モル
塩酸でｐＨ１に酸性化し、その後分雅した油状物をジク
ロロメタン（２Ｘ ２００ｍＭ）に抽出した。−緒にし
た抽出液を水（２Ｘ ２００ｍＭ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮しｍｐ、
８８〜９９℃の結晶固体として２−（ｐ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−シス／トランス−シクロプロパンカルボンｍ
（６３ｇ）を得た。
ブチルフェニル）−シス／トランス−シクロプロパンカ
ルボン酸エチル（７３，８ｇ、０．３モル、トランス異
性体として９０％以上）をメタノール（４００ｍρ）に
溶解した。水酸化カリウム（３３，６ｇ、約０．６モル
）を水（４００ｍρ）に溶解した溶液を加え、そしてこ
の混合物を還流温度で５時間加熱した。室温まで冷却し
た後、清澄溶液を水（５００ｍＭ）に注ぎ、そしてジク
ロロメタン（２００ｍ１２）で抽出した。水相を５モル
塩酸でｐＨ１に酸性化し、その後分雅した油状物をジク
ロロメタン（２Ｘ ２００ｍＭ）に抽出した。−緒にし
た抽出液を水（２Ｘ ２００ｍＭ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮しｍｐ、
８８〜９９℃の結晶固体として２−（ｐ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−シス／トランス−シクロプロパンカルボンｍ
（６３ｇ）を得た。
すぐに前で述べたようにして製造した前記カルボン准（
５９，９５ｇ、０．２７５モル）をクロロホルム（３０
０ｍＭ）に溶解し、そしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２滴）を加えた。塩化チオニル（５０ｍＱ）をゆっ
くり導入し、そして混合物を室温で攪拌し、次いで還流
温度で２時間加熱しその時までにガスの発生は止んだ。
５９，９５ｇ、０．２７５モル）をクロロホルム（３０
０ｍＭ）に溶解し、そしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２滴）を加えた。塩化チオニル（５０ｍＱ）をゆっ
くり導入し、そして混合物を室温で攪拌し、次いで還流
温度で２時間加熱しその時までにガスの発生は止んだ。
次いでこの溶液を室温まで放冷し、そして減圧下で濃縮
し無色油状物（６５ｇ）として粗製の２−（ｐ−ｔ−ブ
チルフェニル）−シス／トランス−シクロプロパンカル
ボン酸クロリドを得た。
し無色油状物（６５ｇ）として粗製の２−（ｐ−ｔ−ブ
チルフェニル）−シス／トランス−シクロプロパンカル
ボン酸クロリドを得た。
２．６−ジメチルモルホリン（３４，８ｇ、０．３０３
モル。
モル。
シス異性体として９５％以上）とピリジン（２５ｍΩ、
０．３１モル）の溶液をジクロロメタン（４００ｍＭ）
中で調腹した。この溶液に前で製造した酸クロリド（６
５ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＭ）に溶解した溶液
を１５分間にわたって加えた。この間温度を３０℃以下
に推持した。室温でさらに１．５時間攪拌の後、混合物
を水（５００ｍＭ）に注いだ０分液し、水相をジクロロ
メタン（２００ｍＭ）で再抽出し１次いで一緒にした有
機抽出液を２Ｎ塩散水溶液（２Ｘ ２００ｍ１２）で洗
浄し、そして水（２Ｘ ２００ｍＭ）で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し淡赤色油状物（８５ｇ）として標題化合物を得た。
０．３１モル）の溶液をジクロロメタン（４００ｍＭ）
中で調腹した。この溶液に前で製造した酸クロリド（６
５ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＭ）に溶解した溶液
を１５分間にわたって加えた。この間温度を３０℃以下
に推持した。室温でさらに１．５時間攪拌の後、混合物
を水（５００ｍＭ）に注いだ０分液し、水相をジクロロ
メタン（２００ｍＭ）で再抽出し１次いで一緒にした有
機抽出液を２Ｎ塩散水溶液（２Ｘ ２００ｍ１２）で洗
浄し、そして水（２Ｘ ２００ｍＭ）で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し淡赤色油状物（８５ｇ）として標題化合物を得た。
水素化リチウムアルミニウム（２，２ｇ、０．０５８モ
ル）をテトラヒドロフラン（４０＋＋＋Ｒ）に分散させ
た。これに前述のようにして製造した４−（２−（ｐ−
ｔ−ブチルフェニル）−シクロプロパンカルボニル）−
２，６−ジメチルモルホリン（２１，４ｇ、０．０６８
モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＱ）に溶解した溶
液を約１０分間にわたって加えた。この間温度は外部冷
却により約１２０℃に保った。室温で一夜攪拌の後、酢
贋エチル（約５０ｍＱ）を過剰の水素化物反応剤を分解
させろために注意深く加えた。次いで混合物を水（約Ｌ
Ｑ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｎ＋
９）で抽出した。−緒にした有機相を飽和食塩水（２Ｘ
５０ｍ１２）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。最後に溶媒を減圧下で留去し標題化合物（
約８９％、ｗ／ｖ）ならびにその混合異性体（約４％、
讐／讐）から成る黄色油状物（１６，８ｇ）を得た。
ル）をテトラヒドロフラン（４０＋＋＋Ｒ）に分散させ
た。これに前述のようにして製造した４−（２−（ｐ−
ｔ−ブチルフェニル）−シクロプロパンカルボニル）−
２，６−ジメチルモルホリン（２１，４ｇ、０．０６８
モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＱ）に溶解した溶
液を約１０分間にわたって加えた。この間温度は外部冷
却により約１２０℃に保った。室温で一夜攪拌の後、酢
贋エチル（約５０ｍＱ）を過剰の水素化物反応剤を分解
させろために注意深く加えた。次いで混合物を水（約Ｌ
Ｑ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｎ＋
９）で抽出した。−緒にした有機相を飽和食塩水（２Ｘ
５０ｍ１２）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。最後に溶媒を減圧下で留去し標題化合物（
約８９％、ｗ／ｖ）ならびにその混合異性体（約４％、
讐／讐）から成る黄色油状物（１６，８ｇ）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘおよ
びＹは後記と同一の意味を有し、そしてＺは脱離性基で
ある）の化合物から閉環を同時に行ないながら分子ＨＺ
を脱離させることから成る、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞ
れ水素原子または１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｒはアルキル基であり、そしてＸおよび
Ｙはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シ
クロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルコキシ基、またはアリールオ
キシ基を表わす）の化合物の製造方法。 ２、分子ＨＺの脱離および閉環から成る反応をエタノー
ル中でナトリウムエトキシドの作用によって行なう特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｚが塩素原子であり、そしてＲ＾Ｇが水素原子であ
る場合には前記化合物（IV）を一般式（Ｖ）▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は前述の如
くである）のケト酸から得るが、その際（ａ）前記酸（
Ｖ）を常法でアルキルエステル（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は前述の如
くである）に転化させ、そして前記エステルを還元し、
例えばアルカリ水溶液中水素化ホウ素ナトリウムで還元
して、ヒドロキシエステル（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は前述の如
くである）と対応するラクトン（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は前述の如
くである）の混合物を生成させ、その混合物を予め分離
することなく塩化チオニルで処理し、次いでアルコール
ＲＯＨで処理し所望のクロロエステル（IV）を生成させ
るか；または（ｂ）前記ケト酸（Ｖ）を直接アルカリ水
溶液中水素化ホウ素ナトリウムで還元し前記エステル（
VII）に対応する遊離のヒドロキシ酸と前記ラクトン（
VIII）との混合物を生成させ、次いでその混合物を塩化
チオニルで処理しそしてアルコールＲＯＨで連続的に処
理し前記クロロエステル（IV）を生成させるか；または
（ｃ）前記化合物（IV）のＲ＾６が１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基である場合には前記ケト酸（Ｖ）
または前記の対応するエステル（VI）をグリニャール試
薬Ｒ＾６ＭｇＨａｌまたは有機リチウム試薬Ｒ＾６Ｌｉ
で処理し第三級アルコール（Ｘ I ）および／またはラ
クトン（ＸII）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
Ｒは前述の如くである）を生成させ、そしてその化合物
または混合物を予め分離することなく塩化チオニルで処
理し次いでアルコールＲＯＨで処理し前記の所望のクロ
ロエステル（IV）を生成させるかのいずれかによって行
なう特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４、式（Ｖ）の前記ケト酸は芳香族炭化水素（IX）と任
意に置換されていてもよい無水コハク酸（Ｘ）▲数式、
化学式、表等があります▼（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は前述の如
くである）との混合物にフリーデルクラフツ反応を行う
ことによって製造する特許請求の範囲第３項記載の方法
。 ５、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒは前述の如くであり、Ｘは４または５個の炭
素原子を含有するアルキル基またはシクロヘキシル基で
ある）のエステルのトランス異性体を製造する特許請求
の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の方法。 ６、Ｘがｔｅｒｔ−ブチル基であり、前記芳香族炭化水
素（IX）がｔｅｒｔ−ブチルベンゼンであり、そして前
記無水物（Ｘ）がコハク酸無水物である特許請求の範囲
第５項記載の方法。 ７、前記式（III）の得られた生成物を遊離カルボン酸
に加水分解し、そしてそれを酸クロリドに転化させ、次
いで酸クロリドを式ＮＨＲ＾７Ｒ＾８の第一級または第
一級アミンと反応させ、そして得られたアミドのカルボ
ニル基をメチレン基に還元し、それによって一般式（
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５および
Ｒ＾６はそれぞれ水素原子、１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾７お
よびＲ＾８はそれぞれ水素原子もしくは１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすかまたは一緒になっ
て付加的な異原子を含み得る環を形成し、ＸおよびＹは
それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基
、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基また
は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１はアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基ま
たはアリール基であり得る）を表わす〕 の化合物を製造する特許請求の範囲第１項〜第６項のい
ずれかに記載の方法。 ８、特許請求の範囲第６項に記載の方法を行って式（I
II）（式中Ｒはエチルである）の前記エステルのトラン
ス異性体すなわち２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
）−シクロプロパンカルボン酸エチルのトランス異性体
を生成させ、このエステルをアルコール性水酸化カリウ
ム水溶液で処理することによって加水分解させて遊離酸
を生成させ、この酸を単離し次いでそれをクロロホルム
中塩化チオニルによって酸クロリドに転化させ、そして
その酸クロリドを２，６−ジメチルモルホリンと反応さ
せて４−〔２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−シ
クロプロパンカルボニル〕−２，６−ジメチルモルホリ
ンを生成させ、次いでこれをエーテルまたはＴＨＦ中で
水素化リチウムアルミニウムで還元することから成る４
−〔２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−トランス
−シクロプロピルメチル〕−２，６−ジメチルモルホリ
ン第三級アミンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868615313A GB8615313D0 (en) | 1986-06-23 | 1986-06-23 | Chemical process |
| GB8615313 | 1986-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS635057A true JPS635057A (ja) | 1988-01-11 |
Family
ID=10599959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15459487A Pending JPS635057A (ja) | 1986-06-23 | 1987-06-23 | フエニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0251466A3 (ja) |
| JP (1) | JPS635057A (ja) |
| GB (1) | GB8615313D0 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4041540A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von 2-phenylcyclopropancarbonsaeurebutylestern |
| US6682924B1 (en) * | 1995-05-05 | 2004-01-27 | Novozymes A/S | Protease variants and compositions |
| US9108948B2 (en) | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
| BRPI0712823A2 (pt) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Abbott Lab | derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3 |
| US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
| WO2012037258A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Abbott Laboratories | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52133953A (en) * | 1976-04-30 | 1977-11-09 | Kuraray Co Ltd | Synthesis of substituted cyclopropane-carboxylic acid esters and their preparation |
| DE2751133A1 (de) * | 1977-11-16 | 1979-05-17 | Degussa | Verfahren zum cyclisieren von gamma-chlorcarbonsaeureestern |
| DE2916401A1 (de) * | 1979-04-23 | 1980-11-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-(2-arylvinyl)-2,2-dimethyl-cyclopropan-1-carbon- saeureestern und neue zwischenprodukte dafuer |
| DE3025218A1 (de) * | 1980-07-03 | 1982-02-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-aryl-cyclopropan-1-carbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in schaedlingsbekaempfungsmitteln |
| DE3582728D1 (de) * | 1985-01-17 | 1991-06-06 | Ici Plc | Tertiaere aminoverbindungen. |
-
1986
- 1986-06-23 GB GB868615313A patent/GB8615313D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-18 EP EP87304405A patent/EP0251466A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-23 JP JP15459487A patent/JPS635057A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0251466A3 (en) | 1989-05-03 |
| GB8615313D0 (en) | 1986-07-30 |
| EP0251466A2 (en) | 1988-01-07 |
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