JPS635088A - 新規なフラン化合物及びその製造法 - Google Patents
新規なフラン化合物及びその製造法Info
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- JPS635088A JPS635088A JP14718186A JP14718186A JPS635088A JP S635088 A JPS635088 A JP S635088A JP 14718186 A JP14718186 A JP 14718186A JP 14718186 A JP14718186 A JP 14718186A JP S635088 A JPS635088 A JP S635088A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は下記の式（Ｉ）
で表わされる所規なフラン１ヒ合物、及びその薬理学的
に許容されろ塩と、それらの製造方法：こ関する。
に許容されろ塩と、それらの製造方法：こ関する。
［従来の技術］
前記式（＋）で表わされるフラン１ヒ合物は後記実施例
に示すように各種機器分析による構造解析の結果、文献
未記載の新規化合物であることが示された。また、本フ
ラン化合物がミミズ中に存在することも従来知られてい
なかったため、ここに記載するフラン化合物の製造法及
びその有用な生理作用も従来グロられていなかったこと
は言うまでもない。
に示すように各種機器分析による構造解析の結果、文献
未記載の新規化合物であることが示された。また、本フ
ラン化合物がミミズ中に存在することも従来知られてい
なかったため、ここに記載するフラン化合物の製造法及
びその有用な生理作用も従来グロられていなかったこと
は言うまでもない。
［発明が解決しようとする間芯点］
ミミズは古来より医薬に供され、今日でも漢方て地竜又
は頬矧と称され、上熱、鎮痛、気管支拡張、降圧薬とし
て利用されている事は周知の事実である。しかし、ミミ
ズより単離された生理活性物質は、下熱作用を有するＬ
ｕｍｂｒｏｆｅｂ−ｒｉｎ ［巾約研究文献摘要、６
７、化学出版社、＋９６５１降圧作用を有するｐ−ｒｉ
ｂｏｆｌａｖｉｎｅ ［中医Ｐｉ誌、４．２４．１０
６４コ等が１口られているにすぎない。
は頬矧と称され、上熱、鎮痛、気管支拡張、降圧薬とし
て利用されている事は周知の事実である。しかし、ミミ
ズより単離された生理活性物質は、下熱作用を有するＬ
ｕｍｂｒｏｆｅｂ−ｒｉｎ ［巾約研究文献摘要、６
７、化学出版社、＋９６５１降圧作用を有するｐ−ｒｉ
ｂｏｆｌａｖｉｎｅ ［中医Ｐｉ誌、４．２４．１０
６４コ等が１口られているにすぎない。
本発明は前記式（１）で表わされる新規なフラン化合物
にかかわるものであり、本化合物をミミズより抽出、精
製し、その有用な生理作用を臨床応用可能にすると共に
、容易に収率よく製造できるようにしようとするもので
ある。
にかかわるものであり、本化合物をミミズより抽出、精
製し、その有用な生理作用を臨床応用可能にすると共に
、容易に収率よく製造できるようにしようとするもので
ある。
［問題点を解決すもたぬの手段］
本発明者等は、ミミズ体内に含まれる生理活性物質の検
索のため鋭意努力を重ねた結果、平滑筋、例えば血管平
滑筋の収縮作用を特異的に弛緩する作用、血小板凝集を
特異的に阻害する作用、血液凝固を特異的に阻害する作
用、及び消化器潰瘍を特異的に防御する作用を有する新
規物質の発見とその単離に成功し、本発明を完成させた
。
索のため鋭意努力を重ねた結果、平滑筋、例えば血管平
滑筋の収縮作用を特異的に弛緩する作用、血小板凝集を
特異的に阻害する作用、血液凝固を特異的に阻害する作
用、及び消化器潰瘍を特異的に防御する作用を有する新
規物質の発見とその単離に成功し、本発明を完成させた
。
即ち、本発明は式（１）
で表わされろことを特徴とするフラン化合物とその薬理
学的に許容される塩、及びそれらの製造ン去にかかわる
ものである。
学的に許容される塩、及びそれらの製造ン去にかかわる
ものである。
以下にその製造法について説明する。
本発明の式（１）
て表わされるフラン化合物を得るには、水洗等によりミ
ミズの消１ヒ管内異物を除去し、ミンチ処理、又はホモ
ジナイズしたミミズをそのまま、もしくはこれを乾熱乾
燥または凍結乾燥したもの、及び水洗等によりミミズの
消化管内異物を除去した後、陰干し等により自然乾燥し
たものを原料とすることができる。
ミズの消１ヒ管内異物を除去し、ミンチ処理、又はホモ
ジナイズしたミミズをそのまま、もしくはこれを乾熱乾
燥または凍結乾燥したもの、及び水洗等によりミミズの
消化管内異物を除去した後、陰干し等により自然乾燥し
たものを原料とすることができる。
本発明において使用するミミズは７カミミズ（Ｌｕｍｂ
ｒｉｃｕｓ ｒｕｂｅｌ Ｉｕｓ）、シマミミズ、フツ
ウミミズ、フトミミズ、バッタミミズ、イトミミズ、ツ
リミミズ等通常生育しているミミズならいずれも利用で
きるが、好ましくはアカミミズを使用する。
ｒｉｃｕｓ ｒｕｂｅｌ Ｉｕｓ）、シマミミズ、フツ
ウミミズ、フトミミズ、バッタミミズ、イトミミズ、ツ
リミミズ等通常生育しているミミズならいずれも利用で
きるが、好ましくはアカミミズを使用する。
本発明のフラン化合物（＋）は、ミミズを水性溶媒、極
性有機溶媒等適当な溶媒で抽出し、♂縮又は乾燥した後
、極性有機溶媒による分画、吸着剤、吸着クロマトグラ
フィー、分配クロマトグラフィー、イオン交換クロマト
グラフィー、ゲルクロマトグラフィー等を組み合わせて
使用することにより製造される。
性有機溶媒等適当な溶媒で抽出し、♂縮又は乾燥した後
、極性有機溶媒による分画、吸着剤、吸着クロマトグラ
フィー、分配クロマトグラフィー、イオン交換クロマト
グラフィー、ゲルクロマトグラフィー等を組み合わせて
使用することにより製造される。
以上の操作によって得られたフラン化合物（Ｔ）は遊離
酸の形で得られるので、これに薬理学的に許容される塩
、例えばＮａ、■（、ｐ＋２、Ｃａ、 Ｂａ、 Ｚｎ、
へ１、等の金属塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リ
ン酸塩、水酸化物を加えて処理することによりフラン化
合物（Ｉ）の金属塩に転化することができる。
酸の形で得られるので、これに薬理学的に許容される塩
、例えばＮａ、■（、ｐ＋２、Ｃａ、 Ｂａ、 Ｚｎ、
へ１、等の金属塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リ
ン酸塩、水酸化物を加えて処理することによりフラン化
合物（Ｉ）の金属塩に転化することができる。
［作用コ
上記製造方法により得られる本発明の前記式（１）で表
わされる新規フラン化合物は、後記試験例に示すように
、収縮血管平滑筋弛緩作用を有すると共に、血液凝固及
び血小板凝集に対し阻害作用を有し、更には優れた消化
器；責瘍治療効果を有する文献未記載の新規化合物であ
る。
わされる新規フラン化合物は、後記試験例に示すように
、収縮血管平滑筋弛緩作用を有すると共に、血液凝固及
び血小板凝集に対し阻害作用を有し、更には優れた消化
器；責瘍治療効果を有する文献未記載の新規化合物であ
る。
また薬効用量での毒性もなく、種々の臨床応用が期待さ
れる。
れる。
］実施例コ
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本
発明は以下の実施例により限定されるものではない。
発明は以下の実施例により限定されるものではない。
実施例 ｌ
ミミズからの粗抽出
（ａ）７力ミミズ９Ｋｇを水洗し、消化管内に残留する
異物を取り除いた後、ミンチ及びホモジナイズし凍結乾
燥することによりミミズ粉末１．６ Ｋｇを得た。この
ミミズ粉末に３倍量のメタノールを加え、室温で３回抽
出し、抽出液を減Ｐ下濃縮乾固することにより４０３ｇ
の粗抽出物を得た。
異物を取り除いた後、ミンチ及びホモジナイズし凍結乾
燥することによりミミズ粉末１．６ Ｋｇを得た。この
ミミズ粉末に３倍量のメタノールを加え、室温で３回抽
出し、抽出液を減Ｐ下濃縮乾固することにより４０３ｇ
の粗抽出物を得た。
（ｂ）７カミミズを水洗し、消化管内に残留する異物を
取り除いた後、陰干しにより自然乾燥したちの５．８
Ｋｇを粉末化した後、３１ｆｌｆｆｉのメタノールを加
え、室温で３回抽出し、抽出１αを減圧下凛縮乾固する
ことにより１．１ Ｋｇの粗抽出物を得た。
取り除いた後、陰干しにより自然乾燥したちの５．８
Ｋｇを粉末化した後、３１ｆｌｆｆｉのメタノールを加
え、室温で３回抽出し、抽出１αを減圧下凛縮乾固する
ことにより１．１ Ｋｇの粗抽出物を得た。
（Ｃ）アカミミズの乾燥品６．０ Ｋｇを粉末化した後
、３倍量のクロロネル１１−メタノール（２：Ｉ）を加
え、室温で３回抽出し、抽出液を減圧上濃縮乾固して１
．０５にｇの粗抽出物を得た。
、３倍量のクロロネル１１−メタノール（２：Ｉ）を加
え、室温で３回抽出し、抽出液を減圧上濃縮乾固して１
．０５にｇの粗抽出物を得た。
実施例 ２
２−エチル−５−へキシル−フラン−３−スルホン酸［
化合物（１）］の単離 （ａ） 実施例１−（ｂ）の粗抽出ｐＪ１．１にと゛
にアセトン２７１を加えて懸濁し、ろ過することにより
アセトン可溶性画分を得、これを減圧下ｔｉ縮乾固し４
６２ｇの褐色残留物を得た。この残留物をｎ−ヘキサン
１４１に懸濁後達心（２８５０Ｘｇ 、 １０分）し・
ｎ−ヘキサン不溶性画分１４７ ｇを得た。
化合物（１）］の単離 （ａ） 実施例１−（ｂ）の粗抽出ｐＪ１．１にと゛
にアセトン２７１を加えて懸濁し、ろ過することにより
アセトン可溶性画分を得、これを減圧下ｔｉ縮乾固し４
６２ｇの褐色残留物を得た。この残留物をｎ−ヘキサン
１４１に懸濁後達心（２８５０Ｘｇ 、 １０分）し・
ｎ−ヘキサン不溶性画分１４７ ｇを得た。
上記のｎ−ヘキサン不溶性画分を水１．５１に溶解し、
４Ｎ）ＩＣ＋にてｐＨ３とした後、酢酸エチル１．５１
にて３回抽出した後、水層を４Ｎ ＮａＯＨにてｐＨ１
２とし、酢酸エチル１．５１にて３回抽出し、この酢酸
エチル層を減圧下ｉＪ縮し、１１．８ｇの黄褐色油状物
を得た。
４Ｎ）ＩＣ＋にてｐＨ３とした後、酢酸エチル１．５１
にて３回抽出した後、水層を４Ｎ ＮａＯＨにてｐＨ１
２とし、酢酸エチル１．５１にて３回抽出し、この酢酸
エチル層を減圧下ｉＪ縮し、１１．８ｇの黄褐色油状物
を得た。
上記のようにして得た油状物を水１００ ｍｌに溶解し
活性炭カラムクロマトグラフィー（カラム： ２．６
Ｘ ５０ ｃｍ、溶出液：水）に付し、非吸着分画を
集め減圧下！縮し、８．５ｇの黄褐色油状物を得た。こ
の油状物を８．５ ｍｌの水−メタノール（５０：５０
）に溶解し、逆相系高速Ｒ２体クロマトグラフィー［カ
ラム： μ８ｏｎｄａｐａｋ Ｃｐｓ （ウォーター
ズ社製品）担体、１９Ｘ １５０ ｍｍ ；水−メタノ
ール（５０：５０） ；流速： １０ｍ１／分；検出器
：紫外部分光光度計２５４ ｎｍ、示差屈折計コに付し
、保持時間７分のピーク部分を減圧Ｊ縮し、水に再溶解
後、凍結乾燥することにより白色無定形粉末状の化合物
ＩのＮａ塩２．８５３を得た。
活性炭カラムクロマトグラフィー（カラム： ２．６
Ｘ ５０ ｃｍ、溶出液：水）に付し、非吸着分画を
集め減圧下！縮し、８．５ｇの黄褐色油状物を得た。こ
の油状物を８．５ ｍｌの水−メタノール（５０：５０
）に溶解し、逆相系高速Ｒ２体クロマトグラフィー［カ
ラム： μ８ｏｎｄａｐａｋ Ｃｐｓ （ウォーター
ズ社製品）担体、１９Ｘ １５０ ｍｍ ；水−メタノ
ール（５０：５０） ；流速： １０ｍ１／分；検出器
：紫外部分光光度計２５４ ｎｍ、示差屈折計コに付し
、保持時間７分のピーク部分を減圧Ｊ縮し、水に再溶解
後、凍結乾燥することにより白色無定形粉末状の化合物
ＩのＮａ塩２．８５３を得た。
本島の理化学的性状は下記の通りであった。
性状：白色無定形粉末
融点：１４０°Ｃ（分解）
元素分析： ＣＩ２ Ｉ１９０ａ ＳＮａ理論値： Ｃ
５１，０６ １１６，７４ ５１１，３５ 実験圃： Ｃ５０，６７ Ｈ６，９６ ５１０，７５ マス・スペクトル（ＦＤ）： ｍ ／ ｚ ２Ｂ２
（Ｍ’＋１ｌａ）２６０（セ＋Ｈ） ＵＶ吸収スペクトル（ＣＭ ＯＨ） ：入ｍａｘ ２２
３ ｎｍ（ε ６３ＧＯ） ＩＲ吸収スペクトル（にＢｒ） ： ｖｍａｘ ２
９５０．２８６０．１５７０．１４６０．１３７０．１
２００．１０６０．１０２０ ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２、δ ｉｎ ｐｐｍ ） ： ０．８
（３１１、ｔ）、１．１ （３Ｈ，ｔ）、１．２ （６
１１、ｓ）、１．５ （２Ｈ，ｍ）、２．４ （２＋１
、ｑ）、Ｇ、１．（Ｉｌｌ、Ｓ）、２．７ （２＋１、
ｔ）Ｉｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、δ ｉｎ ｐｐｍ
） ： １１．９ （ｑ）−１４，１（ｑ）、２１
．０ （ｔ）、２２．５ （ｔ）、２６．５ （
ｔ）、２７．９（ｔ）、２８．９ （ｔ）、３１．６
（ｔ）、１０４．２ （ｄ）、１２３．５ （
ｓ）、１５４．３ （Ｓ）、１５４．７ （ｓ）こ
れらのデーターから上記フラン化合物（Ｉ）と決定され
た。
５１，０６ １１６，７４ ５１１，３５ 実験圃： Ｃ５０，６７ Ｈ６，９６ ５１０，７５ マス・スペクトル（ＦＤ）： ｍ ／ ｚ ２Ｂ２
（Ｍ’＋１ｌａ）２６０（セ＋Ｈ） ＵＶ吸収スペクトル（ＣＭ ＯＨ） ：入ｍａｘ ２２
３ ｎｍ（ε ６３ＧＯ） ＩＲ吸収スペクトル（にＢｒ） ： ｖｍａｘ ２
９５０．２８６０．１５７０．１４６０．１３７０．１
２００．１０６０．１０２０ ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２、δ ｉｎ ｐｐｍ ） ： ０．８
（３１１、ｔ）、１．１ （３Ｈ，ｔ）、１．２ （６
１１、ｓ）、１．５ （２Ｈ，ｍ）、２．４ （２＋１
、ｑ）、Ｇ、１．（Ｉｌｌ、Ｓ）、２．７ （２＋１、
ｔ）Ｉｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、δ ｉｎ ｐｐｍ
） ： １１．９ （ｑ）−１４，１（ｑ）、２１
．０ （ｔ）、２２．５ （ｔ）、２６．５ （
ｔ）、２７．９（ｔ）、２８．９ （ｔ）、３１．６
（ｔ）、１０４．２ （ｄ）、１２３．５ （
ｓ）、１５４．３ （Ｓ）、１５４．７ （ｓ）こ
れらのデーターから上記フラン化合物（Ｉ）と決定され
た。
（ｂ）実施例１−（ａ）の粗抽出物４０３ｇにアセトン
＋０１を加えて懸濁し、実施例２−（ａ）と同様の方法
：こより処理し、アセトン可溶性画分から１７９ｇの７
１残留物、次にこれから１１−ヘキサン不溶性画分４０
．６ｇを得た。
＋０１を加えて懸濁し、実施例２−（ａ）と同様の方法
：こより処理し、アセトン可溶性画分から１７９ｇの７
１残留物、次にこれから１１−ヘキサン不溶性画分４０
．６ｇを得た。
上記のｎ−ヘキサン不溶部を５０ｍ１の酢酸エチル−メ
タノール（９：ｌ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（カラム： ５ Ｘ ５５ｃｒｎ＞にけし、酢酸
エチル−メタノール（！Ｊ：ｌ） ２１、同（８：２
） ２１にて溶出し、酢酸エチル−メタノール（８：２
）分画を採取後、減圧Ｊ縮乾固し７．７６ｇの褐色油状
物を得た。
タノール（９：ｌ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（カラム： ５ Ｘ ５５ｃｒｎ＞にけし、酢酸
エチル−メタノール（！Ｊ：ｌ） ２１、同（８：２
） ２１にて溶出し、酢酸エチル−メタノール（８：２
）分画を採取後、減圧Ｊ縮乾固し７．７６ｇの褐色油状
物を得た。
上記のようにして得た油状物を水１０ｍ！に溶解し、セ
ファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製品）のカラ
ムクロマトグラフィー（カラム： ２．５ Ｘ９５ｃ
ｍ、溶出）α：水）に付し、３３０１〜７０５ｍ ｌの
溶出分画を採取後、減圧濃縮し６．９３ｇの黄色油状物
を得た。この油状物を逆用系高速液体クロマトグラフィ
ー［カラム：μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｓ 担体、
ＩりＸ １５０ ｍｍ ；移動相：水−メタノール（５
０：５０） ；流速１０１／分；検出器：紫外部分光光
度計２５４ ｎｍ、示差屈折計コにかけ、保持時間７分
のピーク部分を減圧濃縮し、水に再溶解後、凍結乾燥す
ることにより、白色無定形粉末状の化合物（１） １
４．３２４を得た。
ファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製品）のカラ
ムクロマトグラフィー（カラム： ２．５ Ｘ９５ｃ
ｍ、溶出）α：水）に付し、３３０１〜７０５ｍ ｌの
溶出分画を採取後、減圧濃縮し６．９３ｇの黄色油状物
を得た。この油状物を逆用系高速液体クロマトグラフィ
ー［カラム：μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｓ 担体、
ＩりＸ １５０ ｍｍ ；移動相：水−メタノール（５
０：５０） ；流速１０１／分；検出器：紫外部分光光
度計２５４ ｎｍ、示差屈折計コにかけ、保持時間７分
のピーク部分を減圧濃縮し、水に再溶解後、凍結乾燥す
ることにより、白色無定形粉末状の化合物（１） １
４．３２４を得た。
実施例 ３
化合物（１）のＭｇ塩の製造法
実施例！−（Ｃ）の粗抽出物１．０５ Ｋｇにアセトン
＋０１及び１０％ＭｇＣ１２（メタノール） ４００
ｍｌを加えて！３濁し、ろ過することにより可溶性画分
を得、これを減圧濃縮乾固し５７９ｇの褐色残留物を得
た。この残留物を２００ ｍｌの水−アセトン（８０：
２０）に懸濁し、これにセライトを少量加えて吸着させ
、活性炭クロマトグラフィー（カラム： ５ Ｘ ６０
ｃｍ）に付し、水−アセトン（８０：２０）３１て洗浄
した後、水−アセトン（７０：３０）で溶出し、８００
ｍｌ−２０００ｍ ｌの溶出画分を集め減圧濃縮乾固
して１７．５ ｇの褐色油状物を得た。
＋０１及び１０％ＭｇＣ１２（メタノール） ４００
ｍｌを加えて！３濁し、ろ過することにより可溶性画分
を得、これを減圧濃縮乾固し５７９ｇの褐色残留物を得
た。この残留物を２００ ｍｌの水−アセトン（８０：
２０）に懸濁し、これにセライトを少量加えて吸着させ
、活性炭クロマトグラフィー（カラム： ５ Ｘ ６０
ｃｍ）に付し、水−アセトン（８０：２０）３１て洗浄
した後、水−アセトン（７０：３０）で溶出し、８００
ｍｌ−２０００ｍ ｌの溶出画分を集め減圧濃縮乾固
して１７．５ ｇの褐色油状物を得た。
上記のようにして得た油状物を水１０ｍ１に溶解し、セ
ファデックスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィー（
カラム： ２．５ Ｘ ９５ｃｍ、溶出液：水）に付し
、４８０ ｍｌ−７５５ｍｌの溶出画分を採取後減圧肩
線し、３．２７ｇの黄色油状物を得た。この油状物を逆
を自系高速ｌ（！２体クロマトグラフィー［カラム：
）ｔ ８ｏｎｄｏｐａｋ ＣＩＱ担体、１９Ｘ １５０
ｍｍ ；移動相：水−メタノール（４５：５５）
：流速： １０ｍｌ７分；検出器：紫外部分光光度計２
５４ ｎｍ、示差屈折計コに付し、保持時間１９分のピ
ークを集めて減圧濃縮し、水より再結晶する二と２こよ
り無色柱状結晶の化合物（１）のＭｇ塩１．１５ｇを得
た。・実施例 ４ 化合物１）の亜鉛塩の製造法 実施例２− （ｂ）で得た化合物［４，０ｇを水４０
ｍｌに溶解し、これに水３．８ ｉｌｌにＺｎＣｌ２１
．Ｊを溶解した水溶液を加え減圧Ｊ縮乾固した後、残渣
にメタノール５０ｍ ｌを加えて溶解しろ過することに
より可溶性画分を得た。このメタノール可溶性画分を減
圧濃縮乾固した後、残渣を水−メタノール（４５：５５
） １０ｍ！に溶解し、逆用系高速液体クロマトグラフ
ィー［カラム：μＢｏｎｄｏｐａｋＣ＋ａ担体、１９Ｘ
１５０ ｍｍ ；移動相：水−メタノール（４５：５
５） ；流速： １０ｍｌ７分、検出器：紫外部分光光
度計２５４ ｎｉｎ、示差屈折計］に付し、保持時間１
９分のピーク部分を減圧）層線し、水に再溶解後、凍結
乾燥することにより、淡赤色無定形粉末状の化合物（１
）のＺｎ塩３．１２ ｇを得た。
ファデックスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィー（
カラム： ２．５ Ｘ ９５ｃｍ、溶出液：水）に付し
、４８０ ｍｌ−７５５ｍｌの溶出画分を採取後減圧肩
線し、３．２７ｇの黄色油状物を得た。この油状物を逆
を自系高速ｌ（！２体クロマトグラフィー［カラム：
）ｔ ８ｏｎｄｏｐａｋ ＣＩＱ担体、１９Ｘ １５０
ｍｍ ；移動相：水−メタノール（４５：５５）
：流速： １０ｍｌ７分；検出器：紫外部分光光度計２
５４ ｎｍ、示差屈折計コに付し、保持時間１９分のピ
ークを集めて減圧濃縮し、水より再結晶する二と２こよ
り無色柱状結晶の化合物（１）のＭｇ塩１．１５ｇを得
た。・実施例 ４ 化合物１）の亜鉛塩の製造法 実施例２− （ｂ）で得た化合物［４，０ｇを水４０
ｍｌに溶解し、これに水３．８ ｉｌｌにＺｎＣｌ２１
．Ｊを溶解した水溶液を加え減圧Ｊ縮乾固した後、残渣
にメタノール５０ｍ ｌを加えて溶解しろ過することに
より可溶性画分を得た。このメタノール可溶性画分を減
圧濃縮乾固した後、残渣を水−メタノール（４５：５５
） １０ｍ！に溶解し、逆用系高速液体クロマトグラフ
ィー［カラム：μＢｏｎｄｏｐａｋＣ＋ａ担体、１９Ｘ
１５０ ｍｍ ；移動相：水−メタノール（４５：５
５） ；流速： １０ｍｌ７分、検出器：紫外部分光光
度計２５４ ｎｉｎ、示差屈折計］に付し、保持時間１
９分のピーク部分を減圧）層線し、水に再溶解後、凍結
乾燥することにより、淡赤色無定形粉末状の化合物（１
）のＺｎ塩３．１２ ｇを得た。
試験例１
収縮血管に対する作用
成犬（雄： ＩＯＫｇ）外側伏在静脈を摘出し、これを
横断面に対して直角に切開した後、横断面に対し・て約
７ ｍｍ、縦断面に対して約３１の切片を作成した。こ
れをリンゲル）夜を入れた容器１０ｍ１のマグヌス管中
にセ垂し、）α温を３７°Ｃに１ｃｉ持して９５％０２
−５％ＣＯ２混合ガスを通気した。
横断面に対して直角に切開した後、横断面に対し・て約
７ ｍｍ、縦断面に対して約３１の切片を作成した。こ
れをリンゲル）夜を入れた容器１０ｍ１のマグヌス管中
にセ垂し、）α温を３７°Ｃに１ｃｉ持して９５％０２
−５％ＣＯ２混合ガスを通気した。
この切片に１８のル１止張力を負荷し、薬物添加前１時
間加温した。次いてプロスタグランジンＦ ２（（５Ｘ
１０−７Ｍ ）により血管を収縮させ安定した後、実
施例２−”（ａ ）で得た化合物（１）のＮａ塩を添加
してその等張性弛緩の変化をトランスジューサーを介し
て記録計に記録した。
間加温した。次いてプロスタグランジンＦ ２（（５Ｘ
１０−７Ｍ ）により血管を収縮させ安定した後、実
施例２−”（ａ ）で得た化合物（１）のＮａ塩を添加
してその等張性弛緩の変化をトランスジューサーを介し
て記録計に記録した。
結果を表１に示した。化合物（１）のＮａ塩はプロスタ
グランジンＦ２−により収縮した血管を完全に信組した
。又この作用はアトロビン、レスタミノ、シメチジンに
よって阻害されなかった。しかし、本化合物はＫＣＩ（
８Ｘｌ０−２ Ｍ）ｌ：：より収縮した血管は弛緩し
なかった。
グランジンＦ２−により収縮した血管を完全に信組した
。又この作用はアトロビン、レスタミノ、シメチジンに
よって阻害されなかった。しかし、本化合物はＫＣＩ（
８Ｘｌ０−２ Ｍ）ｌ：：より収縮した血管は弛緩し
なかった。
表１ 収縮血管弛緩作用
試験薬物 用ｆｉｔ（Ｍ） 阻害率（％）１
．８ＸＩＯ” Ｉ！ 試験例 ２ 血小板凝集に対する作用 ヒト新鮮クエン酸加血を８５０ ｒｐｍで２０分間遠心
し、血小板多血漿（ＰＲＰ）を得、更に３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心し血小板２血５！１（ＰＰＰ）を得た。
．８ＸＩＯ” Ｉ！ 試験例 ２ 血小板凝集に対する作用 ヒト新鮮クエン酸加血を８５０ ｒｐｍで２０分間遠心
し、血小板多血漿（ＰＲＰ）を得、更に３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心し血小板２血５！１（ＰＰＰ）を得た。
ＰＲＰをＰＰＰにより希釈し血小板数を２５万個／ｌｌ
１ｌＴｌに調製した。このＰＲＰ ２００μｍに実施η
す２−（ｂ）で得た化合物（１）を加え、３７°Ｃて３
分間加’ｔＮ Ｌ／た後、１０μｇ／ｍｌのコラーゲン
を２５μｍ添加し、凝集の変化をアブリボメーターによ
社ｎ察した。
１ｌＴｌに調製した。このＰＲＰ ２００μｍに実施η
す２−（ｂ）で得た化合物（１）を加え、３７°Ｃて３
分間加’ｔＮ Ｌ／た後、１０μｇ／ｍｌのコラーゲン
を２５μｍ添加し、凝集の変化をアブリボメーターによ
社ｎ察した。
結果を表２に示した。化合物（１）はコラーゲンにより
惹起された血小板凝集を完全に阻害した。
惹起された血小板凝集を完全に阻害した。
化合物（１）の血小板凝集阻害はアデノシン−５−二リ
ン酸により惹起された凝集も完全に阻害した。
ン酸により惹起された凝集も完全に阻害した。
表２ 血小板凝集阻害作用
１、ｌＸｌ０−２ ２．３
試験例３
血液凝固に対する作用
ヒトのクエン酸油血漿を１００００ ｒｐｍで３０分間
遠心した上清を用いた。ヒト血漿９０μｍ及び実施例２
− （ｂ）で得た化合物（１）１０μｍを混和し、これ
にトロンボファックス（オーツ社製）１００μｍを加え
た後、３７”Ｃて３分間加温した。
遠心した上清を用いた。ヒト血漿９０μｍ及び実施例２
− （ｂ）で得た化合物（１）１０μｍを混和し、これ
にトロンボファックス（オーツ社製）１００μｍを加え
た後、３７”Ｃて３分間加温した。
次いて２０ｍＭ ＣａＣＩｚ １００ Ｉｔ Ｉを加え
凝固時間を測定した。
凝固時間を測定した。
結果を表３に示した。化合物（１）の添加により用量依
存的な血液凝固時間の延長が認められた。
存的な血液凝固時間の延長が認められた。
表３ 血液凝固阻害作用
試験薬物 用量（ｍｇ／ｍｌ血漿） 凝固時間（秒）無
添加 ４２．５＋ｏ、ｏ
ｔｏｏ、ｏ＜ 試験例４ ＨＣＩ−エタノール胃粘膜損１■に対する作用体ｆｆｉ
２００ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時間
絶食し、１群６匹として１５０ ｍＭ ＨＣｌ −Ｇ
ｏ％エタノールｌｉｔを経口投与し、１時間後に動物を
殺し胃を摘出し、２％ホルマリン液により処理した後、
大窟に沿って切開し、腺胃部に発現する損傷の長さを評
価した。薬物はＨＣｌ−エタノール投与３０分前に経口
投与した。
添加 ４２．５＋ｏ、ｏ
ｔｏｏ、ｏ＜ 試験例４ ＨＣＩ−エタノール胃粘膜損１■に対する作用体ｆｆｉ
２００ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時間
絶食し、１群６匹として１５０ ｍＭ ＨＣｌ −Ｇ
ｏ％エタノールｌｉｔを経口投与し、１時間後に動物を
殺し胃を摘出し、２％ホルマリン液により処理した後、
大窟に沿って切開し、腺胃部に発現する損傷の長さを評
価した。薬物はＨＣｌ−エタノール投与３０分前に経口
投与した。
結果を表４に示した。化合物（１）のＮａ塩は、エタノ
ール惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑制し、対照薬で
あるカルベノキソロンとほぼ同等の活性を示した。
ール惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑制し、対照薬で
あるカルベノキソロンとほぼ同等の活性を示した。
表４ ＨＣｌ−エタノール胃粘膜槓１抑制作用試験薬
物 用量（ｍｇ／ｋｇρ、Ｏｌ） 抑制率（％）ソロ
ン 試験例５ 水浸拘束ストレス潰瘍に対する作用 体重２００ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時
間絶食し、１群６匹として拘束ストレスケージにラット
を入れ、２３°Ｃの水運中にＮ（部まで浸しストレスを
負荷した。７時間後に動物を段し胃を嫡出し、１％ホル
マリン液に浸漬した後、大変に沿って切開し、腺胃部に
発現する損１ｎの長さを評価した。薬物はストレス負荷
３０分前に経口投与した。
物 用量（ｍｇ／ｋｇρ、Ｏｌ） 抑制率（％）ソロ
ン 試験例５ 水浸拘束ストレス潰瘍に対する作用 体重２００ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時
間絶食し、１群６匹として拘束ストレスケージにラット
を入れ、２３°Ｃの水運中にＮ（部まで浸しストレスを
負荷した。７時間後に動物を段し胃を嫡出し、１％ホル
マリン液に浸漬した後、大変に沿って切開し、腺胃部に
発現する損１ｎの長さを評価した。薬物はストレス負荷
３０分前に経口投与した。
結果を表５に示した。化合物（＋）のＮａ塩の投与によ
り水浸拘束ストレス惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑
制し、対照藁であるソファルコンよりも強かった。
り水浸拘束ストレス惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑
制し、対照藁であるソファルコンよりも強かった。
表５ 水浸拘束ストレス潰瘍抑制作用
試験薬物 用量（ｍｚ／ｋｇ ｐ、ｏ、） 抑制率（
％）１００ １０．０ ソフフルコン ３００ １４．０試験例６ 急性毒性 体ｉｉ ２０１前後のＣＤ−１系マウス雄ｌＯ匹、ＪＩ
ｉｌＯ匹に化合物（１）を単回投与し、１４日自圧で生
死を観察した。
％）１００ １０．０ ソフフルコン ３００ １４．０試験例６ 急性毒性 体ｉｉ ２０１前後のＣＤ−１系マウス雄ｌＯ匹、ＪＩ
ｉｌＯ匹に化合物（１）を単回投与し、１４日自圧で生
死を観察した。
結果を表６に示した。化合物（１）の投与により１４日
自圧で死亡例は認められなかった。
自圧で死亡例は認められなかった。
表６ 急性毒性
（ｍｇ／ｋｇ） （％）
腹腔内 ２０００
［発明の効果］
以上述べた如く、本発明の２−エチル−５−へキシル−
フラン−３−スルホン酸と、その薬理学的に許容される
塩は新規物質であり優れた血管拡張作用、血液凝固阻害
作用、血液凝固阻害作用、および消化器潰瘍抑制作用を
有し、医藁品として有用である。
フラン−３−スルホン酸と、その薬理学的に許容される
塩は新規物質であり優れた血管拡張作用、血液凝固阻害
作用、血液凝固阻害作用、および消化器潰瘍抑制作用を
有し、医藁品として有用である。
また本発明の製造法によれば目的の式（［）で表わされ
る、２−エチル−５−へキシル−フラン−３−スルホン
酸及びその塩を容易に、収率よく製造することができる
。
る、２−エチル−５−へキシル−フラン−３−スルホン
酸及びその塩を容易に、収率よく製造することができる
。
Claims (4)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） て表わされることを特徴とするフラン化合物。
- （２）薬理学的に許容される特許請求の範囲第１項記載
化合物の塩。 - （３）ミミズを有機溶媒、又は水溶性溶媒で抽出し、得
られた抽出液を精製することを特徴とするフラン化合物
の製造方法。 - （４）得られた抽出液を濃縮、又は乾燥した後、極性有
機溶媒、吸着剤、吸着クロマトグラフィー、分配クロマ
トグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルク
ロマトグラフィーの操作を少なくとも２種類以上組み合
わせて精製する特許請求の範囲第３項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14718186A JPH0723366B2 (ja) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | 新規なフラン化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14718186A JPH0723366B2 (ja) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | 新規なフラン化合物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS635088A true JPS635088A (ja) | 1988-01-11 |
| JPH0723366B2 JPH0723366B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=15424412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14718186A Expired - Lifetime JPH0723366B2 (ja) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | 新規なフラン化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723366B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5901092B1 (ja) * | 2015-08-26 | 2016-04-06 | ワキ製薬株式会社 | ヒトジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造方法 |
| JP6249581B1 (ja) * | 2017-06-12 | 2017-12-20 | ワキ製薬株式会社 | 糖質分解酵素阻害剤の製造方法 |
| CN111808052A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-10-23 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一种呋喃磺酸类化合物及其制备方法与应用 |
-
1986
- 1986-06-25 JP JP14718186A patent/JPH0723366B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5901092B1 (ja) * | 2015-08-26 | 2016-04-06 | ワキ製薬株式会社 | ヒトジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造方法 |
| JP6249581B1 (ja) * | 2017-06-12 | 2017-12-20 | ワキ製薬株式会社 | 糖質分解酵素阻害剤の製造方法 |
| CN111808052A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-10-23 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一种呋喃磺酸类化合物及其制备方法与应用 |
| CN111808052B (zh) * | 2020-06-18 | 2023-07-28 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一种呋喃磺酸类化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0723366B2 (ja) | 1995-03-15 |
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