JPS6351399A - グリシル―グルタミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 窪】」４Ｉ旧Ｗ氷肛 本発明は、グルタミン誘導体、詳しくはグリシル−グル
タミンの新規製造方法および、それに使用する新規Ｎ６
−アシルグルタミンｔａ　ｒ−エステルアンモニウム塩
に関するものである。例えば、グリシル−Ｌ７グルタミ
ンはＬ−グルタミンに比し安定なために、Ｌ−グルタミ
ンの代わりに輸液用原末または、胃潰瘍および十二指腸
潰瘍医薬として期待されており、工業上安価かつ高純度
に製造できる方法の開発が求められている。

従来の技ｆ社 例えば、グリシル−し−グルタミンの製造方法は、従来
し一グルタミンをクロロアセチル化して、Ｎ−クロロア
セチル−し−グルタミンを得て、次でこれをアンモニア
水で処理してグリシル−Ｌ−グルタミンを得ていた。

しかし、この方法では、中間体のＮ−クロロアセチル−
し−グルタミンが水溶性であり、熱に対して鋭敏なため
精製が困難で、特に工業的に精製するのは、極めて困難
であった。

また、中間体のＮ−クロロアセチル−し−グルタミンを
精製しないでアンモニア水で処理し、グリシル−し−グ
ルタミンとした場合には、副生物ン のグリシ〃などの分離が困難なために、高純度のグリシ
ル−し−グルタミンを得ることが出来なかった・ 本溌明の構成 本発明者らは、高純度のグリシル−グルタミンを安価に
製造するために種々検討した結果、グルタミン酸Ｔ−エ
ステルをクロロアセチル化し、得られたＮ−クロロアセ
チル−グルタミン酸Ｔ−エステルをアンモニア水で処理
して、グリシル−グルタミンを得る方法に到達した。し
かし、Ｎ−り↓ ロロアセチルーグルタミン酸γエステルは、有機溶剤可
溶性で結晶化が困難なため、副生じたモノクロロ酢酸と
の分離が困難であった。

本発明者らは、さらにＮ−クロロアセチル−グルタミン
酸Ｔ−エステルの精製法を種々検討した結果、新規Ｎ“
−アシルグルタミン酸Ｔ−エステルアンモニウム塩の合
成に成功し、かつこれをアルカリ性水溶液と反応せしめ
ることにより目的を達成できることを見出し、この発見
に基き本発明を完成した。例えば、アルコール性溶媒中
、Ｎ〜クロロアセチル化グルタミン酸Ｔ−エステルにア
ンモニア水を加えて中和して、Ｎ−クロロｌアセチ仝４
゛ルタミン酸Ｔ−エステルアンモニラ１、塩の結晶を、
単離して精製すればよい。

さらに、このようにして調製したＮ−クロロアセチノ紗
ルタミン酸γ−エステルアンモニウム塩は、アンモニア
水で処理するだけで、容易に高純度のグリシル−グルタ
ミンを得ることができる。

本発明において、Ｎ“−アシルグルタミン酸γ−エステ
ルアンモニウム塩の調製に使用するグルタミン酸γ−エ
ステルは、グルタミン酸から従来法によれば容易に合成
出来る。

また、グルタミン酸は、Ｌ体、０体、ＤＬ体いずれの光
学異性体も使用することが出来る。例えば、Ｌ−グルタ
ミン酸γ−メチルエステル、Ｄ−グルタミン酸γ−エチ
ルエステルなどがある。グルタミン酸γ−エステルの例
えば、クロロアセチル化は、クロロアセチルクロリドを
用いるシ３．７テンハウマン法等クロロアセチル化方法
として慣用方法が採用される。Ｎ−クロロアセチノ＆゛
ルタミン酸Ｔ−エステルは、結晶化し難＜、油状物とし
て得られる。これをアルコールに溶解し、アンモニア水
を加えてｐ１１７〜８に調製すると結晶が析出する。副
生じたモノクロロ酢酸のアンモニウム塩は、溶媒に溶け
るため、純度の高いＮ−クロロアセチノδ゛ルタミン酸
γ−エステルアンモニウム塩が得られる。

去泪聞 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例Ｉ　Ｎ−クロロアセチル−し−グルタミン酸Ｔ−
メチルエステルアンモニウム塩 Ｌ−グルタミンＭｒ−メチルエステル８０．５　ｇ（０
，６モル）を水５００ｍ１に溶解し、水酸化カリウム３
４ｇ　（０，６モル）と炭酸カリウム８３ｇ（０，６モ
ル）を水１５０ｎ＋ｊ！に溶解した溶液と、クロロアセ
チルクロリド７２．８　ｇ　Ｃｏ、６５モル）を３°Ｃ
以下でｐ１１７〜８に保ち、攪拌下に滴下する。

滴下終了後、さらに３０分攪拌し、酢酸エチル５０ｍＡ
を加え、濃塩酸１４０ｎｌでｐｉｌｌに調製する。これ
に、食塩１００ｇを溶かし、酢酸エチル２５０ｍ６で１
回、１５０ｍ！で２回抽出する。酢酸エチル層を合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、油状のＮ−ク
ロロアセチル−Ｌ−グルタミン％ｙ−メチルエステル１
３１ｇを得た。

この油状物をアルコール４００ｍ１ｉ！に溶かし、２８
％アンモニア水４０ｎｌを４０°Ｃ以下で加えてｐ１１
７〜８とする。析出しなＮ−クロロアセチル−Ｌ　−ク
ルタミン酸γ−メチルエステルアンモニウム塩の結晶を
濾取した。

８９．６ｇ（収率７０斗％）　融点２２０”　　（分解
）。

比施光度〔α〕。−＋８．６（Ｃ＝２．水）実施例２　
グリシル−Ｌ−グルタミン Ｎ−クロロアセチル−し−グルタミン酸γ−メチルエス
テルアンモニウム塩５０ｇを２８％アンモニア水２２０
ｎｌに溶解し、−夜装置した。減圧にてアンモニアを留
去後、塩酸を加えててｐ１１６とし、イオン交換樹脂を
用いて脱塩した。脱塩液を濃１宿し、Ｌ４０ｍｌのメタ
ノールをカロえてグリシル−Ｌ−グルタミンを析晶させ
、濾取した。

２７．４ｇ（収率ｂ８．７％）　融点１９５°　（分解
）比施光度〔α）Ｄ−１，２（Ｃ＝１．水）実施例３　
Ｎ−クロロアセチル−Ｌ−グルタミン酸γ−エチルエス
テルアンモニウム塩 実施例１と同様にして、出発物質し一グルタミン酸４チ
ルエステル１了、’ｌ；ｇ（０，１モル）ｔ−使用し標
題物質を製造することができる。

１８．３　　ｇ　（収率６８％）　融点２２０°　（分
解）。

比施光度〔α）　ｏ　＝＋９．２　（Ｃ＝２．水）実施
例４　グリシル−Ｌ−グルタミン 実施例２と同様にして、Ｎ−クロロアセチル−し−グル
タミン酸γ−エチルエステルアンモニウム塩を使用し標
題物質１９．８　　ｇ　（収率ら８％）を製造すること
ができる。

実施例５　Ｎ−クロロアセチル−ｌ−グルタミンＭＴ−
メチルエステルアンモニウム塩 実施例１と同様にして、出発物’ＩＤ−グルタミン酸γ
−メチルエステル３．２　ｇ　（０，０２モル）を使用
し標題物質３５　ｇ　（収率６８．７％）を製造するこ
とができる。

、融点２２０°（分解）、比施光度〔α）Ｄ＝−８，６
（Ｃ＝２．水） 実施例６　グリシル−Ｄ−グルタミン ム塩を使用し標題物質　　１ｇ（収率了Ｏ％）を製造す
ることができる。融点１９５°　（分解）。

比施光度〔α）ｏ　＝＋１．２　（Ｃ＝ｌ水）実施例７
　グリシル−ＤＬ−グルタミン実施例１，２に準じて、
同様にＤＬ−グルタミン酸γ−メチルエステルを出発物
質として使用し。

グリシル−ＤＬ−グルタミンを製造することができる。

発明の効果 前記から明らかな如く、本発明によれば工業上安価にか
つ高純度のグリシル−グルタミンを製造することができ
、故に本発明は産業上極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ＾α−アシルグルタミン酸γ−エステルアンモニ
   ウム塩をアルカリ性水溶液と反応せしめることを特徴と
   するグリシルグルタミンの製造方法。 ２、アルカリ性水溶液がアンモニア水である特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３、アシルがクロロアセチルである特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ４、γ−エステルが低級アルキルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ５、Ｎ＾α−アシルグルタミン酸γ−エステルアンモニ
   ウム塩。 ６、アシルがクロロアセチルである特許請求の範囲第５
   項記載の塩。 ７、γ−エステルが低級アルキルエステルである特許請
   求の範囲第５項記載の塩。