JPS6352014B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はメコバラミン〔α−（５，６−ジメチ
ルベンゾイミダゾリル）−Co−メチル−コバマイ
ド〕からなる免疫調整剤に関関するものである。 メコバラミンは、生化学的には血中存在型の補
酵素B₁₂としてメチル基転移反応に関与し、核
酸・蛋白・脂質代謝において、B₁₂同族体の中
で、最もすぐれた生体内活性を有する。さらに薬
理学的には、髄鞘形成促進作用、神経再生促進作
用が証明され、臨床的には糖尿病性神経障害、多
発性神経炎などの神経疾患に対し有効性が確立さ
れ、末梢性神経障害治療剤として用いられてい
る。 本発明者等は、このメコバラミンが免疫調整作
用を有することを見い出した。本発明はこの知見
に基づくものである。 したがつて、メコバラミンは、免疫機能異常に
よりおこる疾患あるいは免疫機能異常を伴う疾患
の治療剤として用いることができる。このような
疾患の例としては、癌、感染症、アレルギー性疾
患、自己免疫性疾患などがあげられる。また、制
癌剤、抗炎症性、抗菌剤、その他の薬物の内に
は、その投与により、副作用として免疫機能低下
をもたらすものがある。特に、癌化学療法剤には
一般的にそのような傾向がある。メコバラミンは
このような薬物の副作用防止の目的にも有用であ
る。上記の副作用として免疫機能低下をおこす薬
物の例としては、サイクロフオスフアマイド、コ
ーチゾンアセテート、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウ
ラシル、マイトマイシンＣ、クロラムフエニコー
ル、アドリアマイシンなどがあげられる。 次にメコバラミンの免疫調整作用に関する薬理
試験および急性毒性試験を示す。 (1) 抗体産生細胞増殖効果（インビトロ） マウス脾臓より比重遠沈法（免疫実験操作
法、第265頁、日本免疫学会編）によりリンパ
球を分離した。ミツシエル（Mishell）等の方
法の変法（免疫実験操作法、第353頁、日本免
疫学会編）によりリンパ球液１×10⁷／mlの0.2
mlにヒツジ血球液１×10⁶個／mlを0.2ml加え、
これにメコバラミンを所定の濃度（1μｇ／ml、
10μｇ／ml、100μｇ／ml）になるように加えた
後、５日間培養した。次いでカニンガム
（Cunningham）等の方法（免疫実験操作法、
第129頁、日本免疫学会編）により抗体産生細
胞数を測定した。対照としてメコバラミン無添
加のものを選んだ。 表１に示したように、メコバラミン添加によ
り抗体産生細胞が増殖する。このことはメコバ
ラミンが免疫増強作用を有することを示してい
る。

【表】 (2) コンカナバリンＡによるマウスＴリンパ球の
幼若化増強効果（インビトロ） 前記(1)の方法でマウスリンパ球を分離し、ス
ペクター（Specter）等の方法〔ジヤーナル
オブイムノロジー（J.Immunol.）、第120巻、
第487頁、1978年〕に準じて、マウスＴリンパ
球の幼若化の程度を測定した。すなわちリンパ
球液２×10⁶個／mlの0.2mlとコンカナバリン
A25μｇ／mlの0.02mlを混合し、次いでメコバ
ラミンを所定の濃度（1μｇ／ml、10μｇ／ml）
になるように加えた。２日間培養した後、 ³H
−チミジン0.5μCを加え、更に１日培養後、リ
ンパ球を分離し、その放射能を測定した。対照
としてメコバラミン無添加のものを選んだ。 表２に示すように、メコバラミン添加のもの
はリンパ球の放射能が高い。このことは、メコ
バラミンがサプレツサぶーＴ細胞の幼若化増強
作用を有することを示しており、ひいてはメコ
バラミンが免疫抑制作用も併せ持つことを示し
ている。

【表】 (3) サイクロフオスフアマイド処理における免疫
機能低下の回復効果 BDF₁系マウス（雌、７週令）にサイクロフ
オスフアマイドを１mg／マウス腹腔内投与し、
２日後に羊赤血球５×10⁸個／0.25mlを静注し
た。その翌日より、メコバラミンの所定の量
（0μｇ、1μｇ、10μｇ、100μｇ）を毎日計４回
復腔内投与した。羊赤血球を静注してから５日
目にマウスの脾臓を摘出し、前記のカニンガム
等の方法により抗体産生細胞数（有核細胞10⁶
個あたり）を測定した、対照としてサイクロフ
オスフアマイドおよびメコバラミン無投与のマ
ウスを選んだ。 表３に示すように、メコバラミンは、サイク
ロフオスフアマイド投与による免疫機能低下を
回復させる作用を有する。

【表】 (4) コーチゾンアセテート処理マウスにおける免
疫機能低下の回復効果。 (3)の方法と同様にして試験を行なつた。但
し、(3)におけるサイクロフオスフアマイドのか
わりにコーチゾンアセテートを2.5mg／マウス
用いた。結果は表４に示すように、メコバラミ
ンは、コーチゾンアセテート投与による免疫機
能低下を回復させる作用を有する。

【表】 (5) 胆癌マウスにおける癌細胞増殖抑制効果マウ
ス腹水腫瘍細胞（ザルコーマ180、10⁶個／マウ
ス／0.2ml）を皮下に移殖し、移殖後３日目よ
り14日目にかけてメコバラミン10μｇ／マウ
ス／日を復腔内投与した。癌移殖後９日目およ
び14日目の固型癌の大きさを測定した。測定
は、癌の長径と短径をはかり、それをかけあわ
せて面積を算出する方法を用いた。対照として
メコバラミン無投与のものを選んだ。 表５に示すように、メコバラミンは固型癌の
増殖抑制作用を有する。

【表】 (6) 急性毒性 メコバラミンの急性毒性試験を行なつた。結
果を表６に示す。表中の単位はmg／Kgである。

【表】 上記投与量で死亡例なく、また毒性を示唆する
ような作用も全く認められなかつた。 以上に示したように、メコバラミンは免疫調整
作用を有し、またその毒性も投与量とくらべると
低い。 メコバラミンの投与量は、成人１日あたり約
10μｇ〜50mgであり、経口的ないし非経口的に投
与される。 投与剤形としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤（アンプル、バイアル）
などがあげられ、これらは常法により製造するこ
とができる。但し、メコバラミンは光に対し不安
定なので、製造は遮光下で行なうこと、また各製
剤の包装も遮光できるような包装にすることが望
ましい。 次に実施例として製剤処方を示す。 実施例 １ カプセル剤 メコバラミン 250μｇ デンプン 50mg 結晶セルローズ 50mg 上記粉末を混合し、４号ゼラチン硬カプセルに
充填してカプセル剤とした。 実施例 ２ 注射剤 メコバラミン250μｇ、マニトール10mgを蒸留
水11mlに溶解し、無菌過した後、凍結乾燥し
た。これを褐色バイアルに封入した。使用時に、
注射用蒸留水２c.c.で溶解して、注射する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ メコバラミンからなる免疫調整剤。 ２ 癌治療剤として用いられる特許請求の範囲第
   １項記載の免疫調整剤。 ３ 副作用として免疫機能低下をもたらす薬剤の
   副作用防止剤として用いられる特許請求の範囲第
   １項記載の免疫調整剤。