JPS60224697A - チゴゲニンセロビオシドおよび医薬 - Google Patents

チゴゲニンセロビオシドおよび医薬

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JPS60224697A JP59153899A JP15389984A JPS60224697A JP S60224697 A JPS60224697 A JP S60224697A JP 59153899 A JP59153899 A JP 59153899A JP 15389984 A JP15389984 A JP 15389984A JP S60224697 A JPS60224697 A JP S60224697A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、子ゴゲニンセ口ビオシド，チゴゲニノセロ
ビメシドへブタアセテート並ヒｌこ高コレステロール血
症および動脈硬化症の治療］こおける前行の化合物の使
用に関するものである。
〔従来の技術〕
先の出願（米国特許出願第３７９０９８号，出願中）に
は、温血動物のコレステｐ−ル消化吸収の減少に役立つ
ものとしてある種の化合物が開示１さ几ている。これら
の化合物中で，チゴゲニンセロビオシドは新規であって
、公知のコレステロール吸収阻害剤であるコレスチルア
ミンふよびその他の既知近縁グリコシド類に比較して、
ある種の試験で予期されないすぐれた性質を示す。
フランス特許第２４２５８５９号および米国特許第４２
６０６０３号には、プロスタグランジンシンセターゼ阻
害活性を有するものとしてある種のステロールグリコシ
ド類およびスビロケタール・ステロイドグルコシド類が
記載されている。
チゴゲニン・α−１−ラムピラノシドおよびチゴゲニル
・β−マルトシドの溶血活性は．Ｊ，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ　，　５　７巻１１号１５８９頁（１９７８年）１こ
記載されている。
ネオチゴゲニンジグルコシドは、低コレステロール活性
を有するコトが＋Ｋｈ　ｉｍ．　Ｆａ　ｒｍ．Ｚｈ　，
　１５瀉９号５５−６０頁（１９８１年）Ｉこ示されて
いる。
〔発明の開示〕
この発明は、式 （式中、Ｒは水素または−Ｃ（０）ＣＨ３を意味する）
で示される化合物のびもしくはβ−アノマーまたはその
混合物を提供するものである。ｋが−Ｃ（０）Ｃ■１３
の化合物は、ｋが■］の化合物を製造する中間体として
用いられる。
また、この発明は、処置を必要とする対象１こ式（Ａ）
においてＲが水素の化合物を投与することによる、高コ
レステロール血症および動脈硬化症の処置（治療・予防
）方法を提供するものである。
さらに、この発明は、式（Ａ）においてＲが水素の化合
物を投与することによる。高コレステロール血症および
動脈硬化症の処置（治療・予防）方法を提供するもので
ある。
９」３　さらに、この発明は、式（Ａ）］こおいてｋが
水素の化合物の治療有効量と適正な製薬上許容される賦
形剤を混合してなる。医薬組成物を提供するものである
。
そのほか、この発明は、上記この発明の化合物の製造法
、特１こαまたはβ−アノマーの製造法を提供するもの
である。
（定義〕 式［Ａｌ中の波線は、ステロイドが結合する６員環平面
に関して上側または下側でステロイドとセロビオシド部
分が結合することを示す。
「α−アノマー」は、６員環平而の下側でステロイドが
結合することを示す。
「β−アノマー」は、６員環モ面の上側でステロイドが
結合することを示す。
「処置」は、哺乳類、特にひとの疾病のあらゆる処置を
含み、 （１）　疾病の素因を有するかも知れないがまた疾病と
診断されていない対象の疾病発生を防止すること。
（ＩＩ）　疾病の阻止、すなわち疾病の発展を抑止する
こと、 ｆＨｌ　ｌ　疾病の救済、すなわち疾病の退行を起させ
ること。
を包含する。
「高：Ｉレス７ｇ−／ｌ／血症Ｊ　（ｈｙｐｅｒｃｈｏ
ｌｅｓｔｅｒ＋は、ｈｙｐｅｒｃｈｏｌ　ｅｓ　ｔ　ｅ
ｒｅｍｉ　ａ　またはｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒと
しても知られ、循環血液中の血球（ｃｅｌｌ）および血
漿中に異常に大量のコレステロールが存在する状態を意
味する。
「動脈硬化症」は、管壁の硬化および肥大化で特徴づけ
られる退行性動脈硬化を意味する。一般１こ認められる
動脈硬化症の類型は、アテローム性（好まし、い実施態
様） 前記のよう昏こ、この発明は式 （式中、ｋは水素または−Ｃ（０）ＣＨ３を意味する）
：ｍ１ａ）で示される化合物、すなわちチゴゲニンセロ
ビオｎｅｍｊ２シトまたはチゴゲニンセロビオシドへブ
タアセテートの個々のα−ア　−、β−アノマーまたは
その混合物を提供する。
そのうち好ましい化合物は、Ｒが水素のもの、すなわち
α−チゴゲニンセロビオシド、β−チゴゲニセロビオシ
ド、またはαおよびβ−チーｉ　）ｆ　＝ンセロビオシ
ド混合物である。
（製造法） 反応式１は、チゴゲニンセロビオシド＋Ａ＋の製造法を
示す。式ｆＡ＋および以下の記載において、チゴゲニン
セロとオシドの語は、チゴゲニンセロビオシドのαおよ
びβ−アノマー混合物、または個々のび一アンマーもし
くはβ−アノマーを含むものとする。
反応式１において、式（Ｌり化合物ｌこおけるＸはＯＲ
またはＢｒを意味し１式Ｃｍ）中のＲは−Ｃ（０）ＣＨ
３であり、式（〜中のｋは水素である。
反応式１ 反応式１は、個別α−アノマー、個別β−アノマー、お
よびその両者の未分割混合物の製造法を示す。出発混合
物は、セロビオースオクタアセテート（式（Ｉ）１こお
いてＸが一〇Ｇ（０）ＣＨ３）　またはブロモセロビオ
ースへブタアセテート（式（ＬｌｉこおいてＸがＢｒ　
）、並びにチゴゲニン＋Ｉ［）である。Ｘが一〇Ｃ（Ｏ
）ＣＨ３である場合の３方法はすべて中間体としてチゴ
ゲニンセロビオシドへブタアセチ−トロを通り、同一の
最終化合物（Ａ）をもたらす。
異なる出発物質および反応条件を用いること薔こより５
個別αおよびβ−アノマー（方法１および２）または両
者の混合物（方法３）が得られる。
（方法１） 異なる溶媒を用いること暑こより、αまたはβ−アノマ
ーが得られる。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ２８巻１３７９頁（１９８４年）の論文に、このよう
な溶媒誘発立体化学的修飾が記載されている。
この場合、アセトニトリルを用いるとα−アノマーを生
ずる。他方、メチレンクロライドを用いるとβ−アノマ
ーを生ずる。
工程１゜ 工程１は、セロビオシドへブタアセテート［相］の製造
法を示す。
出発原料のセロビオースオクタアセテート忘よびチゴゲ
ニンは、アルドリッチ・リサーチ・プラスまたは他の社
から市販されている。
セロビオースオクタアセテート（式（ＩｌにおいてＸは
−ＱＣ（０）Ｃ）（３）を、子ゴゲニンと、有機溶媒（
α−アノマーの製造にはアセトニトリル、β−アノマー
の製造にはメチレンクロライドが好ましい〕中、はぼ６
５：２００！５０００Ｃ重ｆｆｉ、重Ｉｔ：容Ｉ）の量
で反応させる。金属クロライド。
好ましくは塩化第２錫を、■−５分間、好ましくは２分
間かかつて加える。反応混合物を５０−７５℃、好まし
くは６５℃または混合物が均一になる温度まで加温する
。この温度を１０−６０分。
好ましくは約２０分間保ち１次いで２０−４０″Ｃ。
好ましくは３０”Ｃｆこ冷却する。次に、混合物を公知
の方法で精製工程にかけ、使用した溶媒によりαまたは
β−チオゲニンセロビオシドヘプタアセデードロを得る
。
工程２゜ 工程２は、化合物（胆の加水分解Ｉこよるチゴゲニンセ
ロビオシド（Ａ）の製造法を示す。
化合物Ｃｌ１ｌ）を、水および、有機溶媒（好ましくは
メチレンクロライド）、トリエチルアミン、メタノール
の混合物と、はぼ４：１０：６：１２：２４（重置：容
量：容量：容置：容量〕の量で反応させる。反応は２０
−８０°Ｃ５好ましくは速流温度で、約２−１０時間、
好ましくは６時間行なう。次いで、反応混合物を一夜１
５−３０°Ｃ１好ましくは室温で攪拌する。反応物を濃
縮し、公知方法で分離精製すると、工程２でチゴゲニン
セロビオシドへブタアセテートの何れの異性体を用いた
力ｌこより、αまたはβ−チゴゲニンセロビオシド（Ａ
）を得る。
（方法２） これは１個別αおよびβ−アノマー製造法の別法である
。
工程ｌ。
ブロモセロビオシドへブタアセテート（式（■）に２い
てＸがＢｒ）　は、はぼ等モル量のセロビオースオクタ
アセテートと４臭化チタンのようなブロム化剤を、塩素
化炭化水素特に１，２−ジクロロエタンのような非極性
有機溶媒中、一般に使用溶媒の沸点より低い弱加熱温度
１例えば６０−６５°Ｃで反応させて製造する。反応は
約１０時間以内。
一般に約５時間以内に完結する。公知の精製法を用いて
、式（Ｉ）ｌこおいてＸがＢｒの化合物を得る。
次いでこの化合物を、はぼ等モルのチゴゲニンと。
シアン化第２水銀のような重値金属塩からなる反応促進
剤の存在下に反応させる。これは、ケーニッヒス・クノ
ール反応と呼ばれる。生成物はβ−チゴゲニンセロビオ
シドへブタアセテートである。
チゴゲニンセロビオシドへブタアセテートのα−アノマ
ーは、１モル過剰のブロモセロビオースとチゴゲニン（
約２＝１モル比）を、メチレンクロライドのような適当
なハロゲン化炭化水素中でジイソプロピルアミンおよび
テトラエチルアンモニウムブロマイドの存在下に反応さ
せて製造する。
反応は、約１０−４０°Ｃ２好ましくは２０−２５°Ｃ
で、数時間ないし数日間５一般に約２日以内の間行なう
。α−アノマーは、公知の精製法で採取する。
工程２゜ αまたはβ−チゴゲニンセロビオシドへブタアセテート
の加水分解は、方法ｌの工程２で述べた方法にしたがっ
て行なう。
（方法３） 方法３は、β−チゴゲニンセロビオシドが優勢な混合物
の製造法を示す。
工程１゜ チゴゲニン（ｎ）＃よびセロビオースオクタアセテ−）
（Ｉ）の両者を有機溶媒、好ましくはメチレンクロライ
ドに、それぞれ４７８０（重量／容量）および１４：８
０（重量／容量）の量で溶解する。
金属塩、好ましくは４塩化錫のセロビオースオクタアセ
テートとほぼ同量を、セロビオースオクタアセテートｉ
こ加える。得られる溶液をチゴゲニン溶液に加え、１−
８時間、好ましくは３時間、１５−３０°Ｃ１好ましく
は室温で反応させる。混合物をＪｌ衝液、好ましくは重
炭酸塩で洗浄し、反応中発生するガスを除く。混合物を
ＴＬＣのような公知方法で分離精製工程にかけ、αＳよ
びβ−チゴゲニンセロビオシドへブタアセテート（Ｉｌ
ｌ）混合物明吋４−≠勢を得る。
工程２゜ 有機溶媒／水の混合物、好ましくはトリエチルアミン／
メタノール／メチレンクロライド／水。
および上で得たヘプタアセテート（■）の溶液を、定常
攪拌下、約６−２４時間、好ましくは一夜、１５−３０
°Ｃ１好ましくは室温で反応させる。溶媒を除き、残渣
を公知方法で分離精製工程にかける。精製混合物を傾斜
透析器（実施例３Ｉこ記載）で１−４日、好ましくは３
日間透析する。混合物を別の精製手段で処理し、ソック
スレーの装置中で有機溶媒、好ましくはヘプタンで抽出
する。得られる残渣を１５−３０°Ｃ１好ましくは室温
で１−４日、好ましくは３日間乾燥し、β−チゴゲニン
セロビオシドが優勢な混合物を得る。
αふよびβ−チゴゲニンセロビオシド混合物は、個別α
右よびβ−アノマーの比例量を混合して得られる。
化合物および中間体の中離精製は、所望により、例えば
ｒ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層
または厚層クロマトグラフィー、またはこれらの組合わ
せのような任意の適当な分離精製法により行なうことが
できる。適当な分離法および巾曙法の個々の説明は、後
記実施例醗こより行なう。勿論、これらと均等な分離法
および単離法も用い得る。
〔効果〕
この発明の化合物であるグリコシド類は、コレステロー
ル吸収の強力な阻害剤であり、したがって１次的醗こ高
コレステロール血症の処置ｌこ有用である。高コレステ
ロール血症は、全身性の、心臓血管、脳血管または末梢
血管障害の発生に密接な関係があるので、これらの化合
物は２次的に動脈硬化症の発生を予防する。
体内主血漿脂質イこ属するコレステロールは、脂肪１こ
易溶であるが水には難溶である。また、脂肪酸トエステ
ルを作ることができ、血漿中に存在するコレステロール
の７０％はコレステロールエステルの形をとっている。
体内をこ存在するフレステロ−／ｌ／ｌこは、体内性と
体外性のものがある。体外性コレステロールは、食品中
に存在し、消化管からゆっくり腸すンパ管に吸収される
。体内性コレステロールは、がなり大暑であり５体内細
胞で生産される。基本的１こは。
血漿リポ蛋白中で循環する全ての体内性コレステロール
は肝臓で作られるが、他の体細胞もすべて少なくとも多
少はコレステロールを作る。
コレステロールを含む主血漿脂質は、遊離の状態で血漿
中を循環せず、蛋白と結合してリポ蛋白と呼ばれる巨大
分子錯体の形で輸送される。
血漿リポ蛋白は４つの主要群に分類される。
キロミクロン 超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ） 低密度リポ蛋白（ＬＤＬ） 高密度リポ蛋白（ＨＤ　Ｉ、） 脂質と蛋白の比率が変化することにより、リポ蛋白の密
度が異なる。リポ蛋白は、超速・ひ分離または電気泳動
により分離できる。この発明の方法で処置できる病的な
高リボ蛋白血症は、リポ蛋白異常のパターンにより分類
される。
血漿リポ蛋白パターンにより、患者を３つの型の高脂血
症の異常、すなわち高コレステロール血症、複合高脂血
症、高トリグリセリド血症に分類することができる。
高コレステロール血症、複合高脂血症、および高トリグ
リセリド血症は、広く発生し、２種のリポ蛋白（〜’Ｌ
ＤＬおよびＬＤＬ）が関係しているが、これ昏こついて
は血漿濃度とアテローム性動脈硬化症との開に正の相関
性がある。
Ｖｔ′Ｌｔこついてのに考文献としては、ガイトン、メ
ディカル・バイオロジー、５版９２６−９２７１”（（
１９７６年）、ザ・メルク・インデックス、１３版３８
１−３８３頁（１９７７年）Ｓよびグツドマン、ギルマ
ン、ザ譬ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セラピ
ュテイツクス、５版７４４−７４７頁（１９７５年）参
照。
この発明の化合物によるコレステロール’ｌの阻害は、
さるを用イア：Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、５７巻
１５６頁（１９８１年）のスクリーニング試験法で行な
った。この発明の化合物の阻害活性を公知の抗リポ蛋白
血症剤であるコレスチルアミンと比較し、５倍強力なこ
とが判明した。すなわち、２％コレスチルアミンで得ら
れるのと同じ結果が、０．４悌チゴゲニンセロビオシド
で得られた。現在行なわれている高コレステロール血症
の処置醗こは莫大な日用！を必要とすることが周矧であ
るから。
この発見の意義は極めて大きい。例えば、コレスチルア
ミンの推奨成人用量は４ｇを１８３−４回であり、総用
量としてコレスチルアミン１２−１６ｆを賦形剤１５−
２０ｙと混合して用いる。１日に投与される薬のａ、量
は２７−３６１こなる。他方、同一の効果が、この発明
によると、日用量僅か０，８ノを１８３−４回、総用量
２．４−３．２９と賦形剤３−４！の混合、すなわち１
日ｌζ投与される薬の総量５．４−７．２９７日で得ら
れる。
ラットにおけるコレステロール吸収の多は、Ａｍ。
Ｊ　、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔｒ、　３　Ｑ巻２０６１頁
（１９７７年）記載の試験法で行なった。構造的に関連
性があるジオスゲニ：／セロビオシド、チゴゲニングル
コシド、ジオスゲニングルコシドまたはアルファルファ
サポニンのような他の合成グリコシドと吃較すると、こ
の発明の化合物はコレステロール吸収多が低く、シたが
って血漿中のコレステロール除去効果が大きかった。
（投与法） 子ゴゲニンセロビオシドの投与は％高：’Ｌ’スフーロ
ール血症および動脈硬化症の処置に適した方法として許
容される任意の方法−こよって行なうことができる。こ
のような方法には、径口投与、静脈、皮下、皮肉、筋肉
内等の非経口投与、および例えば平削等の他の全身投与
が含まれる。
投与スるチゴゲニンセロビオシド量は、勿論。
処置対象の苦痛の苛烈さ、投与法および指示法の判断ｔ
Ｃより異なる。しかし、一般昏こ有効量は７−１１５　
ＷＩｇ／ｋｇ／日、好ましくは２８−５７Ｍｇ／ｋｇ／
日である。体重７０ｋｇのひとでは、これは０．５−８
ｇ７日、好ましくは２−４９７日、最も好ましくは２．
４−３．２９／日醤こなる。
経口投与が好適であるが、その場合、医薬組成物は溶液
、けんだく液、錠剤、火剤、カプセル。
散剤、徐放性製剤等の形態をとる。
非経口投与は、皮ふまたは粘膜の１層またはそれ以上を
通す注射による患者への投薬法である。
非経口投与は、患者が自分で医薬を服用できないような
緊急事態Ｃご用いるのが好ましい。
平削による全身投与は、チゴゲニンセロビオシドと適当
な製薬用賦形剤で作られた、固体ではあるが容易に容融
する円錐または円柱形投与用薬剤である。平削は１体内
通路または凹陥部暑こ挿入するに適した形態でなければ
ならす、通常Ｉ頁腸に挿入される。この投与法は、反復
嘔吐のような重い食物摂取障害のある患者に適する。
（医薬組成物） 組成物は、所望の投与法に応して、固体、半固体または
液体の投与形、例えば錠剤、平削、火剤、カプセル、散
剤、液剤、けんだく剤等の、好ましくは個々の用量の１
回投与に適した単位投与形態とすることができる。組成
物は、常用の製薬用担体または賦形剤、および有効成分
としてチゴゲニンセロビオシドを含有する。さらに、他
の医薬、薬剤、担体、補佐薬等を含むことができる。
医Ｊ［酸物は、チゴゲニンセロビオシドｔ　０．１−９
５％、好ましくは１−７０％含有することができる。何
れの場合にも、投薬用組成物または製剤は、被処置患者
の度状すなわち高コレステロール血症または動脈硬化症
を緩解するに有効な量のチゴゲニンセロビオシドを含む
ものとする。
固体医薬組成物用の慣用非毒性固体担体には。
例えば製薬用品質のマンニトール、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム
、タルク、セルロース、グルコース、シュクロース、炭
酸マグネシウム等が含まれる。
液体医薬組成物は、チゴゲニンを溶解、分散。
菫たはその他の製剤処理に付し、所望により、例えば水
、食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノー
ル等の担体中で製薬用補助剤と混合して、溶液またはけ
んたく液を作ることにより製造される。
例えば静脈注射のような非経口投与には、チゴゲニンセ
ロビオシドを媒質に溶解する。媒質は。
例えば注射用食塩水、リンゲル注射液、デキストロース
注射液等の水性媒質、液体エチルアルコール、ポリエチ
レングリコールまたはプロピレングリコールのような水
混和性媒質、またはコーン油。
ピーナツ油またはごま油のような非水媒質であってよい
。媒質は溶液を化学分解に対して安定化するために適当
なｐＨにＭＩ衝され、注射用等強性となるように製剤さ
れる。抗微生物剤または抗酸化剤のような他の物質も添
加される。
最近考案された非経口投与では、一定水準の用量が維持
される遅延放出性または持続放出性製剤の植込みが行な
われる。例えば米国特許第３７１０７９５号参照。
平削による全身投与では、チゴゲニンセロビオシドが例
えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセドのよ
うな伝統的結合剤および担体を用いて製剤される。この
ような串刺は、チコ゛ゲニンセロビオシドを０．５−１
０％、好ましくは１−２襲含む混合物から製剤される。
一定量の有効成分を含む種々の医薬組成物の製造法は、
当業界で公知または自明である。例え１′！′、レミン
トンス・ファーマシューテイカル・サイエンシズ（マッ
グ・パブリッシング・カンノｆニー、ペンシルバニア州
イーストン）Ｊｌ　５版（１９７５年）参照。
実施例１ σ−チゴゲニンセロビオシドの製造。
（１）α−チゴゲニンセロビオシドへブタアセテートの
製造。
攪拌器と５００　ｍ１滴下漏斗を備えた１２リツトルの
三頚丸底フラスコを窒素置換し、これにセロビオースオ
クタアセテート６５（１（０，９６七ル）、チゴゲニン
２０（１（０，４８モル）、およびアセトニトリル５リ
ツトルを仕込んだ。次＆Ｎで。
全１１２５（１（０，９６モ／Ｌ／）の塩化第２錫を、
２分間要して滴下漏斗から加えた。反応混合物を蒸気浴
で均一になるまで（６５°Ｃ）加温した。６５℃の温度
を２０分間保ち１次いで混合物を３０′Ｃに冷却した。
飽和度酸水素ナトリウム水溶液４リツトルを注意深く加
え、混合物を９０分間激しく攪拌した。分層し、水層を
メチレンクロライド４リツトルで抽出した。有機層を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してコ゛ム
状物を得た。
ゴム状物をシリカゲルカラム（１，５ｋｇ）にかけ。
２５％メチレンクロライド／ヘキサン（容量／容量）で
溶離した。得られたフラクションを減圧濃縮した。残留
物をエタノ−７しから結晶化して、α−チゴゲニンセロ
ビオシドへブタアセテ−）１２０２（理論値の２４％）
を得た。
（２）　α−チゴゲニンセロビオシドの製造。
メチレンクロライド６０ｇ／中α−チコ゛ゲニンセロビ
オシドヘプタアセテート３８．２ｆ、メタノール２４０
ｇ１．）リエチルアミン１２０岨および水１００＋／の
混合物を、６時間還流し、次し）で室温で一夜攪拌した
。反応混合物を粘稠な糊状薔こなるまで減圧濃縮し、水
、ヘキサンで洗浄し乾燥した。得られる物質をシリカゲ
ル３　ｋｇ０カラムでクロマトグラフィーに付し、１０
％メタノール／メチレンクロライドで目的物質を溶離し
た。α−チゴゲニンセロビオシド含有フラクションをＩ
Ｉｓし、残留物を沸騰イソプロパツール中で攪拌し、冷
却し捕集してα−チゴゲニンセロビオシド１３．９９を
得た。
αｊｉｌｋＯβ−チゴゲニンセロビオシドのＮＭＲデー
タを実施例３の後の第１表に示す。
実施例２ β−チゴゲニンセロビオシドの製造。
（１）　β−チゴゲニンセロビオンドへブタアセテート
の製造。
攪拌器と４０ｍ１滴下漏斗を備えた１２リツトルの三頚
丸底フラスコを窒素置換し、これにセロビオースオクタ
アセテート６５０ｇ（０，９６モル）、チゴゲニン２０
（１（０，４８モル）、オよびメチレンクロライド５０
０ｇ／を仕込んだ。次０で、全１１２５ｏｆ（０，９６
モル〕の塩化第２錫を、２分間を要して滴加漏斗から加
えた。反応混合物を蒸気浴で加温し、２０分間還流し、
次いで３０゛Ｃに冷却した。飽和状酸水素ナトリウム水
溶液４リットルを注意深く加え、混合物を９０分間激し
く攪拌した。分層し、水層をメチレンクロライド４リツ
トルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮してゴム状物を得た。
ゴム状物をシリカゲルカラム（１，５ｋｇ）にかけ、２
５％メチレンクロライド／ヘキサン（容量／容置ンで溶
離した。β−チゴゲニンセロビオシドを含むフラクショ
ンを減圧＊ａした。残留物をエタノールから結晶化して
、β−チゴゲニンセロビオシドへブタアセチ−トラ得り
。
（２）　β−チゴゲニンセロビオシドの製造。
メチレンクロライド６０ｉｘｌ中β−チゴゲニンセロビ
オシドへブタアセテート３Ｂ、２９．メタノール２４０
＋／、トリエチルアミン１２０ｉｔ、および水１００ｇ
／の混合物を、６時間還流し、次いで室温で一夜攪拌し
た。反応混合物を粘稠な糊状になるまで減圧濃縮し、水
、ヘキサンで洗浄し幹燥した。得られる物質をシリカゲ
ル３ｋｇのカラムでクロマトグラフィーに付し、１０％
メタノール／メチレンクロライドで目的物質を溶離した
。適当なフラクションを濃縮し、残留物を沸騰インプロ
パツール中で攪拌し、冷却し濃縮してα−チゴゲニンセ
ロビオシド１３．９９を得り。
実施例３ β−チゴゲニンセロビオシドの製造。
（一般情報および方法） チゴゲニンは、リサーチ・プラスから入手した。
セロビオースオクタアセテートは、アルドリッチから入
手した。
チルチング透析器 チルチング（ｔｉｌｔｉｎｇ）透析器は、サイホンを備
えた大形容器を用い、水面が連続的に上昇および下降す
るように組立てた。透析袋は、上・下水面の中間で垂直
な金属棒に結びつけた。チルチング袋は粉末材料を動か
しそれと水との接触を増した。
（実験方法） チゴゲニン：チゴゲニン４１．９９（Ｚｏｏミリモ／Ｉ
／）を水不含のメチレンクロライド８００　ｍｌに溶か
した。
水不含のメチレンクロライド：水不含のメチレンクロラ
イドは、市販のメチレンクロライドにＭｇ　Ｃｌ！　２
を加えて製造した。溶液を３０分間攪拌し沖過した。
セロビオースオクタアセテート：セロビオースオクタア
セテート１３！Ｍ（２００ミリ七ル）を水不含のメチレ
ンクロライド８００　ｍｌに溶かし、４塩化錫２５　ｍ
ｌ　（２００ミリモル）を加えた。混合物を１０分間攪
拌した。
上テ得たセロビオースオクタアセテート混合物を分岐漏
斗に入れ、上で得たチゴゲニン溶液に約１５０ｇ？／分
の速度で加えた。混合物を３時間攪拌した。得られる溶
液を、メチレンクロライドを飽和した飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液５００ｇ／を含む４リツトルの分液漏
斗に注入した。メチレンクロライドを飽和した水５００
ｊｌｌを加え、ガスを逃がした。溶液を反転混合し、有
機層と水層を分離した。下層を分岐漏斗に移し、メチレ
ンクロライドを飽和した水で２回洗浄し１分離後上層を
吸引除去した。、残留層を水２５０ｇ／で２回洗浄し。
分離し、再び上層を捨てた。下層は２回水洗し、分離し
、再びＦ層を取り、窒素巾約５０°Ｃで激しく攪拌しな
から１００−２００ｇ／まで濃縮し、β−チゴゲニンセ
ロビオシドへブタアセテートが優勢な物質を得た。
トリエチレンアミン／メタノール／水（１：２：１）を
含む混合物を、上記チゴゲニンセロビオシドへブタアセ
テート溶液に、定常攪拌下徐々に加えた。混合物を一夜
攪拌した。メチレンクロライドを３０°Ｃで減圧留去し
た。水３リットルを加え、冷蔵庫に１ないし２時間放置
した。その後、混合物を４００　Ｏｒｐｍで２０分間遠
心分離し、沈殿を室温で乾燥し、破砕し、少量のメタノ
ール忘よび水に溶かし、チルチング透析器で流水により
３日間透析した。得られる混合物を沖過し、室温で乾燥
し、微粉状に破砕し、ヘプタンで３日間ソックスレー抽
出（ジャケット４０　）を行なった。
筒（ｃｈｉｍｂｌ　ｅ）に残ったβ−チゴゲニンセロビ
オシドを取出し、室温で２−３日乾燥してヘプタンを除
いた。この方法により、β−チゴゲニンセロビオシド３
０−４０％を得た。
１αおよび１β−チゴゲニンセロビオシドの’Ｈ−ＮＭ
Ｒを、プルカーＷＭ３００フーリエ変換ＮＭＲスペクト
ロメータにより、内部標準としてテトラメチルシランを
用い％　ｄ６　−ＤＭＳＯ溶液で測定した。
帰属　セロビオシドの化学シフト２２田α−チゴゲニン
　β−チゴゲニン　プロトン数１６α　４．２８ｍ　４
．２５ｍ　１ １８　０．７２１！　０．７２８　３ １９　０．７８５　０．７８ｇ　３ ２１　０．８９ｄ、　０．８９　３ ｄ、Ｊ　＝６，８Ｈｚ　ｄ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ２６　
０．７４　０．７３　３ ｄ　、　Ｊ　＝−６，３Ｈ２ｄ　、　Ｊ＝５．３Ｈｚ１
　４．７８　４．２９　１ ｄ　、　Ｊ＝３，５Ｈｚ　ｄ　、　Ｊ＝７．９Ｈｚ１　
４．２３　４．２３　１ ｄ　、　Ｊ　＝７，５Ｈｚ　ｄ　、　Ｊ　＝７．５Ｈｚ
Ｊ−結合定数、ｓ　＝１重線、ｄ＝２重線５ｍ−多重線
実施例４（試験例） 血漿コレステロールに対するチコ′ゲニンセロヒゞオシ
ドの効果。
この実施例は、さるＭａｃａｃａ　Ｆａｓｃｉｃｕｌａ
ｒｉｓ　ｌこおける血漿コレステロールに対するチコ゛
ゲニンセロビオシドの効ｉｔ示すものである。方法は、
Ｊ。
Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　５７巻１５６頁（１９８
１年ンの記載による。
（実験方法） 実験規制： 動物をグループＩとグループ■に分けた。り゛ル−プＩ
は２饅コレスチルアミンで処理し、り゛／レーア’　ｎ
　１４０．４％チゴゲニンセロビオシドで処理した。
各グループは２つのサブグループに分けた。第１のサブ
グループの動物はコレステロール対照とし、薬剤処理を
せず、コレステロール食のみを与えた。
第２のサブグループの動物は薬剤処理をし、コレステロ
ール食も与えた。
サブグルー、プ１：実験規制の開始前に、両グループ全
動物の対照血液をとり、Ｒコレステロールおよび高密度
リポ蛋白コレステロールを測定した。
サブグループ２：サブグループ２の規制の開始前に、サ
ブグループ１の動物にコレステロール不含の手積製（ｓ
ｅｍｉｐｕｒｉｆｉｅｄ　）　食を５週間与えた。コレ
ステロール食給餌５週間後、再び全動物から対照血液を
とり、総コレステロールと高密度リポ蛋白コレステロー
ルを測定した。次いで、動物をコレステロール食と薬剤
処理に付した。コレステロール食と処理を３週間行なっ
た後、全部のさるの血液を集め、総コレステロールと高
密度リポ蛋白コレステロールを測定した。
動物および食餌： １２匹のｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ（Ｍａｃａｃａ　ｆａｓ
ｃｉｃｕｌａｒｉｓ　）雌成獣に、下記組成のコレステ
ロール不含の半精製食（Ｓ　ＰＤ）を３週間給餌した。
カゼイン　１８ 砂糖　３０ 蜂密　１０ アルフアセル　１２ バター　３ ココナツ油　８・５ サフラワー油　２．５ ビタミン類（ＯＷＰ）　２ 塩類（ヘゲステッドＷ）　４ ビタミンＤ３　（２０００ＩＵ／厘／）　０．２屑ｌ蛋
白（カロリー％）　２０．６ 脂肪（カロリー％）　３３５ 伏水化物（カロリー％）　４５．９ この食餌は、所望によりコレステロ−１ｖ０．１１８９
７食餌１００ｇまたは０．３５　Ｗ　／　Ｋ　Ｃａｌを
含むことができる。
実験法および結果は表Ａに要約する。
結果（表Ａに要約）： さるを、血清コレステロール応答により２つのグループ
（Ｉおよび口、各６匹）に分けた。これらを無作為に階
層化および分割し、同様なコレステロール血症の増大を
示すグループを作り出した。
対照１、試料１： 分析用に対照静脈血をとり、血清コレステロールの平均
値を測定したところ、グループＩでは２４０Ｍ１／ｄれ
グループ■では２２８１１７ｄｌであった。
次イテ、さるにコレステロール０．１％を含む半精製食
を３週間与えた。この期間の終りに、血液試料２をとっ
た。
コレステロール食、試料２： コレステロール食を３週間続けた後、コレステロールの
平均値はグループ■で３２４１ｓ９／ｄｅ。
グルー７’ｌｌで３１６１１９７ｄｅであった。コレス
テロールレベルは試料２で有意に高く、その有意度は０
０１であった・ 再ヒさるにコレステロール不含の半精製食を５週間与え
、この期間の終りに採血した。
対照２、試料３： コレステロール不含食餌を５週間与えた後、両グループ
のコレステロ−ｌレレベルはクルリーフＩ　６＜２２１
Ｗ／ｄ／！、グループロが１８９Ｗ／ｄｌまて減少した
。
次いで動物にコレステロール０．１％とコレスチルアミ
ン２％（グループＩ）またはセロビオース・チゴゲニン
０．４　％　（グループロ）を含む手積製食を３週間与
えた。この期間の終りに試料４を得た。
コレステロール食および薬剤処理、試料４：コレステロ
ール食と薬剤処理を３週間行なった後、コレステロール
値はグループＩて２２６〜／ｄｌ、グループロで２０２
〜／ｄｌであった０表Ａの結果は１両薬剤が血清コレス
テロールの上昇見込を抑制したことを示す。薬剤の供与
に伴なって高密度リポ蛋白コレステロールが僅かに有意
−Ｌ昇することが認められる。表ＡのＨＤＬコレステロ
ール欄試料１．２．３および４参照。トリグリセリドレ
ベルの変化は高コレステロール食の摂食の際に普通に見
られる応答であるが、この場合変化はなかった。これは
５両薬剤が低密度リポ蛋白コレステロールの増加を抑制
したことを示すものである。
実施例５（試験例） ラットにおけるコレステロール腸管吸収に対する合成グ
リコシドの効果 この実施例は、チゴゲニンセロビオシドおよび他の合成
グリコシドで処理したラットにおけるコレステロール腸
管吸収の比較を示す。この実験に用いた方法はマリナラ
等、Ａｍ、Ｊ、　ＣＩ　ｉｎ、　Ｎｕｔｒ。
３０巻２０６１頁（１９７７年）に記載されている。
（実験方法） ４（１４Ｇ）　コレステロール２■の丸薬をラットに胃
内投与した。糞を７２時間集め、ラベル中性ステロイド
の糞中排泄量を測定した。
ラットは、３つのグループｌ−ｌ１１に分けた。
グループＩおよび口では、動物をラット６匹のサブグル
ープに分けた。第１のサブグループは対照とし、処理を
しなかった。第２および第３のサブグループは、この発
明の化合物または他の近縁化合物で処理した。すなわち
、グループ■および■では、ラットをチゴゲニンセ口ビ
オシド、ジオスゲニンセロビオシド、チゴゲニングルコ
シド。
ジオスゲニングルコシドで処理した。
表Ｂに要約する結果から、チゴゲニンセロビオシドが、
構造的に類似した化合物であるジオスゲニンセロビオシ
ド、チゴゲニングルコシド、ジオスゲニングルコシドに
較べて、より著しくコレステロールの腸管吸収を抑制す
ることが確かめられサブグループ２および３参照）。対
照に較べると、チゴゲニンセロビオシドはコレステロー
ル吸収をほぼ５０％（有意度０．００１）減少させた。
またチゴゲニンセロビオシドは、チゴゲニングルコシド
およびジオスゲニングルコシドより有効であった（グル
ープ■、サブグループ２および３参照。
またグループ■および口を比較）。
グループ■は、各１２匹のサブグループを２つモツ。チ
ゴゲニンセロビオシドで処理したラットのコレステロー
ル吸収抑制を、非処理対照のコレステロール吸収抑制と
比較した。
チコケニンセロビオシド処理でコレステロ−ＩＶ吸収が
４７％（Ｎｏ＝６）抑制されたグループＩと同様、グル
ープ■でチゴゲニンセロビオシド処理でコレステロール
吸収が４１．５％（ＮＯ＝　１２　）抑制された。また
、グループＩの実験ラットのコレステロール吸収は対照
のコレステロール吸収の僅か５３％で、グループ■のコ
レステロール吸収は僅か５８％であった。
表Ｂ（ラットのコレステロール吸収 に対する合成サポニンの効果） 系列　処理　動物数　用量　吸収１）　ｐ２）　相対（
岬〕　（％１．Ｄ、）　吸収 Ｉ　なｌ、６　０　７４．８：ｆ：１．６　１００Ｃ−
Ｔ　６　１４　３９．６±１．８　０．００１　５３Ｃ
−Ｄ　６　１４　５３．７１＝１．３　０．００１　．
７２■　なし　６　０　７４．６ｆ２．３　１００Ｇ−
Ｔ　６　１４　４６．２±１．８　０．００１　６２Ｇ
−Ｄ　６　１４　５２．６．：ｉ：３．７　０．００１
　７１■　なし　１２０７５．２±１．８　１００Ｃ−
Ｔ　Ｉ２　１４　４３．６±１．６　ｉｊ：ｏｏｘ　５
８．５１）コレステロール吸収　平均値上標準偏差２）
ステユデント【検定（対照に対して）略号：　Ｃ−Ｄ−
セロビオ−スジオスゲニン。
Ｃ−Ｔ−セロビオースチゴゲニン。
Ｇ−Ｄ＝グルコ−スジオスゲニン。
Ｇ−Ｔ＝グルコースチゴゲニン 実施例６ チゴゲニンセロビオシドβ−アノマーの製造セロビオー
スオクタアセテート１０．２ｇ（１５ミリ当量）と１２
−エチレンジクロライド（モレキュラーシーブ乾燥）１
５０ｍ／の混合物に、無水条件下で４臭化チタン５．５
ｇ（１５ミリ当量）を移入した。混合物を６０−６５℃
の油浴で５時間攪拌加熱した。混合物を水浴で室温に冷
やし、氷水５０ｙｇ１．冷飽和ＮａＨＣＯ３５０ｍｌで
連続洗浄した。
得られる洗浄混合物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃過
し、温水浴で？１１縮し、ロータリーエバポレータで真
空ａ縮した、固体残渣１１Ｆを得た。
この残渣にチゴゲニン２．９ＩＣ７，３ミリ当量）、ア
セトニトリル１００ゴおよびシアン化ｇＪ２水銀７．６
９（３０ミリ当員）を加え、混合物をＮ２中６０−６５
”Ｃの油浴で激しく攪拌しつつ１．５時間加熱しく３０
分後に混合物は均質になる）％その後−夜加熱した。反
応混合物からロータリーエバポレータで溶媒を除き、得
られる物質をジクロロメタンに溶かし、不溶物を製表し
た。有機溶液を飽和ＫＪ（■３３０多Ｋｒ溶液および水
で連続洗浄した。水抽出液を合わせてジクロロメタンで
逆抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥
し、濃縮した。β−チゴゲニンセロビオシドへブタアセ
テートの結晶４．９２が、エタノールからの再結晶で得
られた。エタノールから再結晶し、β−アノマーの結晶
３，９ｆが碍られた。
得うれたβ−チゴゲニンセロビオシドへブタアセテート
は、実施例２の（２）にしたがって加水分解し、実施例
３の第１表と基本的に同一のＮＭＲスペクトルを示スβ
−チゴゲニンセロビオシトヲ得た。
実施例７ チゴゲニンセロビオシドα−アンマーの製造。
コノ反応は、レミュー等、　Ｊ、Ａｍ、ＣＣ１１ｅ、Ｓ
ｏｃ。
９７巻４０５６頁（１９７５年）の変法である。
ブロモセロビオースへブタアセテート（実施例６で製造
）１０．７ｇ（１５ミリモル）、ジインプロピルアミン
１．９４Ｍ（１５ミリモル）、テトラエチルアンモニウ
ムブロマイド３．１５ｇ（１５ミリ七ル）およびチゴゲ
ニン３．（１（７，５ミリモルンのメチレンクロライド
１００ｇ／中混合物を、室温で２日間攪拌した。次いで
反応混合物を水およびｌ　Ｎ　−ＨＣＩ　で続けて洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃過２よび溶媒の減圧留
去後、残留物をエタノールから再結晶して精製し、チゴ
ゲニンセロビオシドへブタアセテートのα−アノマーを
辱、次いでこれを実施例２の方法で加水分解し。
実施例３の第１表と基本的に同一のＮＭＲスペクトルを
示すチゴゲニンセロビオシドのα−アノマーを得た。
実施例８ チゴゲニンセロビオシドへブタアセテートのαおよびβ
−アノマーの分離。
σおよびβ−アノマー混合物を５各異性体の等七ル混合
またはチゴゲニンセロビオシドαおよびβ−アノマー混
合物と適当なアセチル化剤の反応で製造した。チゴゲニ
ンセロビオシドへブタアセテートのαおよびβ−アノマ
ーは、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンの６１４０
混合物を用いるマイクロＴ　Ｌ　Ｃ法で分離した。アノ
マー分離後、ＴＬＣ板から各アノマーを抽出した。
特許出願人　メディカル・リサーチ・ファウンデイショ
ン・オプ・オレゴン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式［ＡＩ ■ （式中％には水素または−Ｃ（０）ＣＨ３を意味する）
    で示される化合物。 （２）Ｋが水素、化合物がα−アノマーである。 ｔ　なわちα−チゴゲニンセロビオシドである、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 （３）ｋが水素、化合物がβ−アノマーである。 ｔなわちＢ−チゴゲニンセｐビオシトである、特許請求
    の範囲第２項記載の化合物。 （４）Ｒが一〇（０）ＣＨ３，化合物がα−アノマーで
    ある、すなわちα−チゴゲニンセロビオシドへブタアセ
    テートである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （５１Ｒが一〇（０）ＣＨ３、化合物がβ−アノマーで
    ある、すなわちβ−チゴゲニンセロビオシドへブタアセ
    テートである。特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）　特許請求の範囲第１項記載の化合物の医薬有効
    量と製薬上許容される担体からなる、哺乳類の高コレス
    テロール血症および動脈硬化症処置用医薬組成物。 （７）　式（Ａｌにおいてｋが水素、化合物がα−アノ
    マーである、すなわちα−チゴゲニンセロビオシドであ
    る、特許請求の範囲第６項記載の組成物。 （８）　式（ＡＩにおいてｋが水素、化合物がβ−アノ
    マーでアル、スなわちβ−チゴゲニンセロビオシドであ
    る、特許請求の範囲第６項記載の組成物。 （９）　処置を必要とする哺乳類ｆこ特許請求の範囲第
    １項記載の化合物の治療有効量を投与することからなる
    、補乳類の高コレステロール血症Ｂよび動脈硬化症処置
    方法。 （１ω式（＾）においてＲが水素、化合物がα−チゴゲ
    ニンセ口ビオシドである、特許請求の範囲第９項記載の
    方法。 （１ｌ）式（ＡＩにおいてＲが水素、化合物がβ−チゴ
    ゲニンセ口ビオシドである，特許請求の範囲第９項記載
    の方法。 （１２）式！Ａ＋ （式中，Ｒは水素を意味する） で示される化合物のαおよびβ−γノマー混合物または
    個々のび一アノマーもしくはβ−γノマーの製造法誓こ
    おいて、式（Ａ）（式中、ｋは−ｑｏ）Ｃ　Ｈ３を意味
    する）で示される化合物を有機溶媒中で水と反応させて
    式｛Ａ｝（式中、ｋは水素を意味する）で示される化合
    物を生成させ、所望により式（Ａ）（式中、ｋは水素を
    意味する）で示される化合物のび−アノ７−またはβ−
    アノマーを抽出することからなる方法。 （１３）式（Ａ＋ （式中、ｋは−ＣｔＯＩＣＨ３　を意味する）で示され
    る化合物のびおよびβ−γノマー混合物または個々のび
    −アノマーもし＜（」β−アノマーの製造法１こおいて
    ，セロビオースオクタアセテートマタはプロモセ口ビホ
    スへブタアセテートを有機溶媒中金属塩の存在下昏こチ
    ゴゲニンと反応させ，所望１こより式（Ａ｝（式中５ｋ
    は一Ｃ（０）Ｃｌ−１３を意味する）で示される化合物
    のα−アノマーまたはβ−アノマーを抽出することから
    なる方法。 （１４）式ｆＡ＋ （式中、ｋはーｃｐβＨ３を意味する）て示される化合
    物のアノマーの製造法において、２種のアノマーの混合
    物からα−アノマーまたはβ−アンマーを抽出すること
    からなる方法。
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