【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は一般式
〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基〕で示される５−置換ウラシル誘導体に関す
る。
本発明の５−置換ウラシル誘導体（）は新規
物質であり制癌剤として、また制癌剤合成中間体
として有用なものである。
本発明の５−置換ウラシル誘導体（）は、一
般式
〔式中Ｒは上記と同じ〕で示される化合物と式
で示される２，５−ジアセトキシテトラハイドロ
フランを反応させることにより製造される。
本発明の原理である化合物（）及び２，５−
ジアセトキシテトラハイドロフラン（）は公知
化合物であり、このうち化合物（）は公知の方
法たとえばエルミングおよびクラウソン−カース
（N.Elming and N.Clauson−Kaas）によるアク
タ ケミカ スカンジナビカ（Acta Chemica
Scandinavica）６、535（1952）に記載の方法に
より容易に製造できる。また化合物（）の置換
基Ｒのうちアルキル基は炭素数１〜８のもの、例
えばメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、オク
チル等を挙げることができる。
本発明の反応は溶媒中或いは無溶媒中で行うこ
とができる。使用される溶媒は例えばメチレンク
ロライド、エチレンクロライド、ベンゼン、トル
エン等の無極性溶媒またはアセトニトリル、ニト
ロメタン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の
極性溶媒等が例示される。反応は無触媒でも進行
するが、ルイス酸例えば塩化第二錫、五塩化アン
チモン、三フツ化ホウ素エチルエーテル等、ある
いはアルカリ金属ハライド例えばヨウ化ナトリウ
ム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム等の触媒の存
在下では反応は促進される。反応温度は通常約−
30〜150℃好ましくは約０〜100℃である。
本発明において一般式（）で示される化合物
と２，５−ジアセトキシテトラハイドロフラン
（）の使用割合は適宜選択すればよいが、通常
前者に対し後者を等モル以上、好ましくは約１〜
３倍モル用いるのがよい。触媒の使用量は特に限
定されないが、一般式（）で示される化合物に
対して約0.001〜２モル比の使用が好ましい。
本発明化合物は再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等の通常の方法で精製することができる。
以下、本発明を詳細に説明するために実施例を
挙げる。
実施例 １
２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン22.6ｇをメチレンクロライド
200mlに溶解する。塩化第二錫0.23mlを加え、室
温で４時間撹拌、反応させる。反応液にメチレン
クロライド200mlを加え、この溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液200ml、次に水20mlで洗浄し、メ
チレンクロライド溶液を濃縮後、残渣をベンゼン
−アセトン（１：１）より再結晶し、１−（5′−
アセトキシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５
−フルオロウラシル24.0ｇ（収率93.0％）を得
る。mp171〜172℃
元素分析値（C10H11N2O5F）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 46.52 4.29 10.85
分析値(%) 46.61 4.25 10.81
実施例 ２
２，４−ビス（トリメチルシリル）ウラシル
13.6ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフ
ラン15ｇをアセトニトリル100mlに溶解する。ヨ
ウ化ナトリウム８ｇを加え、50〜60℃で８時間撹
拌、反応させる。反応液を濃縮し、残渣に水50ml
を加える。クロロホルム100mlで抽出し、クロロ
ホルム溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフ
イ（展開溶媒：クロロホルム）を行ない、１−
（5′−アセトキシテトラハイドロ−2′−フラニル）
ウラシル10.4ｇ（収率82％）を得る。mp146〜
147℃
元素分析値（C10H12N2O5）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 50.00 5.04 11.66
分析値(%) 50.12 5.12 11.45
実施例 ３
２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン19ｇをジメチルホルムアミド50
mlに溶解し、60〜70℃で９時間撹拌、反応させ
る。反応後を濃縮し、残渣に水50mlを加え、クロ
ロホルム100mlで抽出し、クロロホルム溶液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ（展開
溶液：クロロホルム）を行ない、１−（5′−アセ
トキシ−テトラハイドロ−2′−フラニル）−５−
フルオロウラシル16.8ｇ（収率65％）を得る。
mp171.5〜172.5℃
実施例 ４
２，４−ビス（トリメチルシリル）チミン27.1
ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフラン
22.6ｇをメチレンクロライド200mlに溶解する。
塩化第二錫1.2mlを加え室温で８時間撹拌、反応
させる。反応液にメチレンクロライド200mlを加
え、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液100ml、
次に水100mlで洗浄後、メチレンクロライド溶液
を濃縮し、残渣をベンゼン−アセトン（１：１）
より再結晶し、１−（5′−アセトキシテトラハイ
ドロ−2′−フラニル）チミン18.3ｇ（収率72％）
を得る。mp168.5〜170℃
元素分析値（C11H14N2O5）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 51.97 5.55 11.02
分析値(%) 51.91 5.60 10.98
実施例 ５
２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン28.2ｇをアセトニトリル100ml
に溶解する。これに三フツ化ホウ素エチルエーテ
ル7.3ｇを加え、室温にて６時間撹拌、反応させ
る。反応液を濃縮後、残渣に水100mlを加えクロ
ロホルム200mlで抽出する。クロロホルム溶液を
濃縮後、シリカゲルクロマトグラフイ（展開溶
媒：クロロホルム）を行ない、１−（5′−アセト
キシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５−フル
オロウラシル21ｇ（収率81.4％）を得る。
mp171.5〜172.5℃
実施例 ６
２，４−ビス（トリメチルシリル）ウラシル
25.7ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフ
ラン20.7ｇをエチリンクロライド200mlに溶解す
る。これに五塩化アンチモン６ｇを加え40〜50℃
で３時間撹拌、反応させる。反応液を冷却し、こ
れを水100mlで洗浄しエチレンクロライド溶液を
濃縮後、残渣をベンゼン−アセトン（１：１）よ
り再結晶し、１−（5′−アセトキシテトラハイド
ロ−2′−フラニル）−ウラシル18.6ｇ（収率77.5
％）を得る。mp146.5〜147.5℃
実施例 ７
２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン22.6ｇをアセトニトリル200ml
に溶解する。これにヨウ化カリウム10ｇを加え室
温にて10時間撹拌、反応させる。反応液を濃縮し
残渣に水50mlを加える。クロロホルム200mlで抽
出し、クロロホルム溶液を濃縮後、ベンゼン−ア
セトン（１：１）より再結晶し、１−（5′−アセ
トキシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５−フ
ルオロウラシル18.5ｇ（収率71.7％）を得る。
mp170.5〜171.5℃
〔薬理試験〕
マウスの白血病腫瘍であるL1210について延命
増加率を求めた。L1210の腫瘍細胞５×105個を
BDF1マウス（各群10匹）の腹腔内に移植し、24
時間後より本発明化合物〔１−（5′−アセトキシ
テトラヒドロ−2′−フラニル）−５−フルオロウ
ラシル〕及び比較化合物〔１−（テトラヒドロ−
２−フラニル）−５−フルオロウラシル〕の夫々
50mg／Kg及び100mg／Kgを、５％アラビアゴム水
溶液に懸濁させた形態で１日１回連続７日間投与
し、無投与の場合と対比して延命増加率を求め
た。結果を下記第１表に示す。
The present invention is based on the general formula It relates to a 5-substituted uracil derivative represented by [wherein R is a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group]. The 5-substituted uracil derivative () of the present invention is a new substance and is useful as an anticancer agent and as an intermediate for the synthesis of an anticancer agent. The 5-substituted uracil derivative () of the present invention has the general formula [In the formula, R is the same as above] Compound and formula It is produced by reacting 2,5-diacetoxytetrahydrofuran shown in Compounds () and 2,5- which are the principle of the present invention
Diacetoxytetrahydrofuran () is a known compound, among which compound () can be prepared by known methods such as Acta Chemica Scandinavica by N.Elming and N.Clauson-Kaas.
Scandinavica) 6 , 535 (1952). Among the substituents R of the compound (), the alkyl group includes those having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, octyl, and the like. The reaction of the present invention can be carried out in a solvent or without a solvent. Examples of the solvent used include nonpolar solvents such as methylene chloride, ethylene chloride, benzene, and toluene, and polar solvents such as acetonitrile, nitromethane, dimethylformamide, and pyridine. The reaction proceeds without a catalyst, but in the presence of a catalyst such as a Lewis acid such as stannic chloride, antimony pentachloride, boron trifluoride ethyl ether, or an alkali metal halide such as sodium iodide, potassium bromide, lithium iodide, etc. The reaction is accelerated below. The reaction temperature is usually about -
The temperature is 30-150°C, preferably about 0-100°C. In the present invention, the ratio of the compound represented by the general formula () and 2,5-diacetoxytetrahydrofuran () to be used may be appropriately selected, but usually the latter is used in moles or more relative to the former, preferably about 1 to
It is better to use 3 times the mole. The amount of the catalyst used is not particularly limited, but it is preferably used in a molar ratio of about 0.001 to 2 with respect to the compound represented by the general formula (). The compound of the present invention can be purified by conventional methods such as recrystallization and column chromatography. Examples are given below to explain the present invention in detail. Example 1 27.5 g of 2,4-bis(trimethylsilyl)-5-fluorouracil and 22.6 g of 2,5-diacetoxytetrahydrofuran were mixed with methylene chloride.
Dissolve in 200ml. Add 0.23 ml of stannic chloride and stir at room temperature for 4 hours to react. 200 ml of methylene chloride was added to the reaction solution, and this solution was washed with 200 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 20 ml of water. After concentrating the methylene chloride solution, the residue was recrystallized from benzene-acetone (1:1) to give 1- (5′−
acetoxytetrahydro-2'-furanyl)-5
- Obtain 24.0 g of fluorouracil (yield 93.0%). mp171～172℃ Elemental analysis value (C 10 H 11 N 2 O 5 F) C H N Calculated value (%) 46.52 4.29 10.85 Analysis value (%) 46.61 4.25 10.81 Example 2 2,4-bis(trimethylsilyl)uracil
13.6 g and 15 g of 2,5-diacetoxytetrahydrofuran are dissolved in 100 ml of acetonitrile. Add 8 g of sodium iodide, stir and react at 50-60°C for 8 hours. Concentrate the reaction solution and add 50ml of water to the residue.
Add. After extraction with 100 ml of chloroform and concentrating the chloroform solution, silica gel chromatography (developing solvent: chloroform) was performed.
(5′-acetoxytetrahydro-2′-furanyl)
10.4 g (yield 82%) of uracil is obtained. mp146～
147℃ Elemental analysis value (C 10 H 12 N 2 O 5 ) C H N Calculated value (%) 50.00 5.04 11.66 Analysis value (%) 50.12 5.12 11.45 Example 3 2,4-bis(trimethylsilyl)-5-fluorouracil 27.5 g and 19 g of 2,5-diacetoxytetrahydrofuran to 50 g of dimethylformamide.
ml, stirred and reacted at 60-70°C for 9 hours. After the reaction was concentrated, 50 ml of water was added to the residue, extracted with 100 ml of chloroform, the chloroform solution was concentrated, and silica gel column chromatography (developing solution: chloroform) was performed to obtain 1-(5'-acetoxy-tetrahydro- 2′-furanyl)-5-
16.8 g (65% yield) of fluorouracil are obtained.
mp171.5-172.5℃ Example 4 2,4-bis(trimethylsilyl)thymine 27.1
g and 2,5-diacetoxytetrahydrofuran
Dissolve 22.6 g in 200 ml of methylene chloride.
Add 1.2 ml of stannic chloride and stir at room temperature for 8 hours to react. Add 200ml of methylene chloride to the reaction solution, and mix this solution with 100ml of sodium bicarbonate aqueous solution,
Next, after washing with 100 ml of water, the methylene chloride solution was concentrated and the residue was mixed with benzene-acetone (1:1).
18.3g (yield 72%) of 1-(5'-acetoxytetrahydro-2'-furanyl)thymine
get. mp168.5～170℃ Elemental analysis value (C 11 H 14 N 2 O 5 ) C H N Calculated value (%) 51.97 5.55 11.02 Analysis value (%) 51.91 5.60 10.98 Example 5 2,4-bis(trimethylsilyl)- 27.5 g of 5-fluorouracil and 28.2 g of 2,5-diacetoxytetrahydrofuran in 100 ml of acetonitrile.
dissolve in 7.3 g of boron trifluoride ethyl ether was added to this, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 6 hours. After concentrating the reaction solution, add 100 ml of water to the residue and extract with 200 ml of chloroform. After concentrating the chloroform solution, silica gel chromatography (developing solvent: chloroform) was performed to obtain 21 g of 1-(5'-acetoxytetrahydro-2'-furanyl)-5-fluorouracil (yield 81.4%).
mp171.5-172.5℃ Example 6 2,4-bis(trimethylsilyl)uracil
25.7 g and 20.7 g of 2,5-diacetoxytetrahydrofuran are dissolved in 200 ml of ethyl chloride. Add 6g of antimony pentachloride to this and heat to 40-50℃.
Stir and react for 3 hours. The reaction solution was cooled and washed with 100 ml of water. After concentrating the ethylene chloride solution, the residue was recrystallized from benzene-acetone (1:1) to give 1-(5'-acetoxytetrahydro-2'-furanyl). - Uracil 18.6g (yield 77.5
%). mp146.5-147.5℃ Example 7 27.5 g of 2,4-bis(trimethylsilyl)-5-fluorouracil and 22.6 g of 2,5-diacetoxytetrahydrofuran were added to 200 ml of acetonitrile.
dissolve in Add 10 g of potassium iodide to this and stir at room temperature for 10 hours to react. Concentrate the reaction solution and add 50 ml of water to the residue. Extract with 200 ml of chloroform, concentrate the chloroform solution, and recrystallize from benzene-acetone (1:1) to obtain 18.5 g of 1-(5'-acetoxytetrahydro-2'-furanyl)-5-fluorouracil (yield 71.7). %).
mp170.5-171.5°C [Pharmacological test] The rate of increase in survival was determined for mouse leukemia tumor L1210. 5 x 10 L1210 tumor cells
BDF was implanted intraperitoneally into 1 mice (10 mice in each group) and 24
After a period of time, the present compound [1-(5'-acetoxytetrahydro-2'-furanyl)-5-fluorouracil] and the comparative compound [1-(tetrahydro-furanyl)]
2-furanyl)-5-fluorouracil]
50 mg/Kg and 100 mg/Kg were suspended in a 5% gum arabic aqueous solution and administered once a day for 7 consecutive days, and the rate of increase in survival was determined compared to the case of no administration. The results are shown in Table 1 below.
【表】
第１表から、本発明化合物が比較化合物に比し
優れた制癌効果を有していることが判る。[Table] From Table 1, it can be seen that the compounds of the present invention have superior anticancer effects compared to the comparative compounds.