JPS6358833B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6358833B2 JPS6358833B2 JP54115614A JP11561479A JPS6358833B2 JP S6358833 B2 JPS6358833 B2 JP S6358833B2 JP 54115614 A JP54115614 A JP 54115614A JP 11561479 A JP11561479 A JP 11561479A JP S6358833 B2 JPS6358833 B2 JP S6358833B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- chloroform
- diacetoxytetrahydrofuran
- furanyl
- fluorouracil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基〕で示される５−置換ウラシル誘導体に関す
る。 本発明の５−置換ウラシル誘導体（）は新規
物質であり制癌剤として、また制癌剤合成中間体
として有用なものである。 本発明の５−置換ウラシル誘導体（）は、一
般式 〔式中Ｒは上記と同じ〕で示される化合物と式 で示される２，５−ジアセトキシテトラハイドロ
フランを反応させることにより製造される。 本発明の原理である化合物（）及び２，５−
ジアセトキシテトラハイドロフラン（）は公知
化合物であり、このうち化合物（）は公知の方
法たとえばエルミングおよびクラウソン−カース
（N.Elming and N.Clauson−Kaas）によるアク
タ ケミカ スカンジナビカ（Acta Chemica
Scandinavica）６、535（1952）に記載の方法に
より容易に製造できる。また化合物（）の置換
基Ｒのうちアルキル基は炭素数１〜８のもの、例
えばメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、オク
チル等を挙げることができる。 本発明の反応は溶媒中或いは無溶媒中で行うこ
とができる。使用される溶媒は例えばメチレンク
ロライド、エチレンクロライド、ベンゼン、トル
エン等の無極性溶媒またはアセトニトリル、ニト
ロメタン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の
極性溶媒等が例示される。反応は無触媒でも進行
するが、ルイス酸例えば塩化第二錫、五塩化アン
チモン、三フツ化ホウ素エチルエーテル等、ある
いはアルカリ金属ハライド例えばヨウ化ナトリウ
ム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム等の触媒の存
在下では反応は促進される。反応温度は通常約−
30〜150℃好ましくは約０〜100℃である。 本発明において一般式（）で示される化合物
と２，５−ジアセトキシテトラハイドロフラン
（）の使用割合は適宜選択すればよいが、通常
前者に対し後者を等モル以上、好ましくは約１〜
３倍モル用いるのがよい。触媒の使用量は特に限
定されないが、一般式（）で示される化合物に
対して約0.001〜２モル比の使用が好ましい。 本発明化合物は再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等の通常の方法で精製することができる。 以下、本発明を詳細に説明するために実施例を
挙げる。 実施例 １ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン22.6ｇをメチレンクロライド
200mlに溶解する。塩化第二錫0.23mlを加え、室
温で４時間撹拌、反応させる。反応液にメチレン
クロライド200mlを加え、この溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液200ml、次に水20mlで洗浄し、メ
チレンクロライド溶液を濃縮後、残渣をベンゼン
−アセトン（１：１）より再結晶し、１−（5′−
アセトキシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５
−フルオロウラシル24.0ｇ（収率93.0％）を得
る。mp171〜172℃ 元素分析値（C10H11N2O5F） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 46.52 4.29 10.85 分析値(%) 46.61 4.25 10.81 実施例 ２ ２，４−ビス（トリメチルシリル）ウラシル
13.6ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフ
ラン15ｇをアセトニトリル100mlに溶解する。ヨ
ウ化ナトリウム８ｇを加え、50〜60℃で８時間撹
拌、反応させる。反応液を濃縮し、残渣に水50ml
を加える。クロロホルム100mlで抽出し、クロロ
ホルム溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフ
イ（展開溶媒：クロロホルム）を行ない、１−
（5′−アセトキシテトラハイドロ−2′−フラニル）
ウラシル10.4ｇ（収率82％）を得る。mp146〜
147℃ 元素分析値（C10H12N2O5） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 50.00 5.04 11.66 分析値(%) 50.12 5.12 11.45 実施例 ３ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン19ｇをジメチルホルムアミド50
mlに溶解し、60〜70℃で９時間撹拌、反応させ
る。反応後を濃縮し、残渣に水50mlを加え、クロ
ロホルム100mlで抽出し、クロロホルム溶液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ（展開
溶液：クロロホルム）を行ない、１−（5′−アセ
トキシ−テトラハイドロ−2′−フラニル）−５−
フルオロウラシル16.8ｇ（収率65％）を得る。
mp171.5〜172.5℃ 実施例 ４ ２，４−ビス（トリメチルシリル）チミン27.1
ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフラン
22.6ｇをメチレンクロライド200mlに溶解する。
塩化第二錫1.2mlを加え室温で８時間撹拌、反応
させる。反応液にメチレンクロライド200mlを加
え、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液100ml、
次に水100mlで洗浄後、メチレンクロライド溶液
を濃縮し、残渣をベンゼン−アセトン（１：１）
より再結晶し、１−（5′−アセトキシテトラハイ
ドロ−2′−フラニル）チミン18.3ｇ（収率72％）
を得る。mp168.5〜170℃ 元素分析値（C11H14N2O5） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 51.97 5.55 11.02 分析値(%) 51.91 5.60 10.98 実施例 ５ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン28.2ｇをアセトニトリル100ml
に溶解する。これに三フツ化ホウ素エチルエーテ
ル7.3ｇを加え、室温にて６時間撹拌、反応させ
る。反応液を濃縮後、残渣に水100mlを加えクロ
ロホルム200mlで抽出する。クロロホルム溶液を
濃縮後、シリカゲルクロマトグラフイ（展開溶
媒：クロロホルム）を行ない、１−（5′−アセト
キシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５−フル
オロウラシル21ｇ（収率81.4％）を得る。
mp171.5〜172.5℃ 実施例 ６ ２，４−ビス（トリメチルシリル）ウラシル
25.7ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフ
ラン20.7ｇをエチリンクロライド200mlに溶解す
る。これに五塩化アンチモン６ｇを加え40〜50℃
で３時間撹拌、反応させる。反応液を冷却し、こ
れを水100mlで洗浄しエチレンクロライド溶液を
濃縮後、残渣をベンゼン−アセトン（１：１）よ
り再結晶し、１−（5′−アセトキシテトラハイド
ロ−2′−フラニル）−ウラシル18.6ｇ（収率77.5
％）を得る。mp146.5〜147.5℃ 実施例 ７ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン22.6ｇをアセトニトリル200ml
に溶解する。これにヨウ化カリウム10ｇを加え室
温にて10時間撹拌、反応させる。反応液を濃縮し
残渣に水50mlを加える。クロロホルム200mlで抽
出し、クロロホルム溶液を濃縮後、ベンゼン−ア
セトン（１：１）より再結晶し、１−（5′−アセ
トキシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５−フ
ルオロウラシル18.5ｇ（収率71.7％）を得る。
mp170.5〜171.5℃ 〔薬理試験〕 マウスの白血病腫瘍であるL1210について延命
増加率を求めた。L1210の腫瘍細胞５×105個を
BDF1マウス（各群10匹）の腹腔内に移植し、24
時間後より本発明化合物〔１−（5′−アセトキシ
テトラヒドロ−2′−フラニル）−５−フルオロウ
ラシル〕及び比較化合物〔１−（テトラヒドロ−
２−フラニル）−５−フルオロウラシル〕の夫々
50mg／Kg及び100mg／Kgを、５％アラビアゴム水
溶液に懸濁させた形態で１日１回連続７日間投与
し、無投与の場合と対比して延命増加率を求め
た。結果を下記第１表に示す。
基〕で示される５−置換ウラシル誘導体に関す
る。 本発明の５−置換ウラシル誘導体（）は新規
物質であり制癌剤として、また制癌剤合成中間体
として有用なものである。 本発明の５−置換ウラシル誘導体（）は、一
般式 〔式中Ｒは上記と同じ〕で示される化合物と式 で示される２，５−ジアセトキシテトラハイドロ
フランを反応させることにより製造される。 本発明の原理である化合物（）及び２，５−
ジアセトキシテトラハイドロフラン（）は公知
化合物であり、このうち化合物（）は公知の方
法たとえばエルミングおよびクラウソン−カース
（N.Elming and N.Clauson−Kaas）によるアク
タ ケミカ スカンジナビカ（Acta Chemica
Scandinavica）６、535（1952）に記載の方法に
より容易に製造できる。また化合物（）の置換
基Ｒのうちアルキル基は炭素数１〜８のもの、例
えばメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、オク
チル等を挙げることができる。 本発明の反応は溶媒中或いは無溶媒中で行うこ
とができる。使用される溶媒は例えばメチレンク
ロライド、エチレンクロライド、ベンゼン、トル
エン等の無極性溶媒またはアセトニトリル、ニト
ロメタン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の
極性溶媒等が例示される。反応は無触媒でも進行
するが、ルイス酸例えば塩化第二錫、五塩化アン
チモン、三フツ化ホウ素エチルエーテル等、ある
いはアルカリ金属ハライド例えばヨウ化ナトリウ
ム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム等の触媒の存
在下では反応は促進される。反応温度は通常約−
30〜150℃好ましくは約０〜100℃である。 本発明において一般式（）で示される化合物
と２，５−ジアセトキシテトラハイドロフラン
（）の使用割合は適宜選択すればよいが、通常
前者に対し後者を等モル以上、好ましくは約１〜
３倍モル用いるのがよい。触媒の使用量は特に限
定されないが、一般式（）で示される化合物に
対して約0.001〜２モル比の使用が好ましい。 本発明化合物は再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等の通常の方法で精製することができる。 以下、本発明を詳細に説明するために実施例を
挙げる。 実施例 １ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン22.6ｇをメチレンクロライド
200mlに溶解する。塩化第二錫0.23mlを加え、室
温で４時間撹拌、反応させる。反応液にメチレン
クロライド200mlを加え、この溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液200ml、次に水20mlで洗浄し、メ
チレンクロライド溶液を濃縮後、残渣をベンゼン
−アセトン（１：１）より再結晶し、１−（5′−
アセトキシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５
−フルオロウラシル24.0ｇ（収率93.0％）を得
る。mp171〜172℃ 元素分析値（C10H11N2O5F） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 46.52 4.29 10.85 分析値(%) 46.61 4.25 10.81 実施例 ２ ２，４−ビス（トリメチルシリル）ウラシル
13.6ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフ
ラン15ｇをアセトニトリル100mlに溶解する。ヨ
ウ化ナトリウム８ｇを加え、50〜60℃で８時間撹
拌、反応させる。反応液を濃縮し、残渣に水50ml
を加える。クロロホルム100mlで抽出し、クロロ
ホルム溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフ
イ（展開溶媒：クロロホルム）を行ない、１−
（5′−アセトキシテトラハイドロ−2′−フラニル）
ウラシル10.4ｇ（収率82％）を得る。mp146〜
147℃ 元素分析値（C10H12N2O5） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 50.00 5.04 11.66 分析値(%) 50.12 5.12 11.45 実施例 ３ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン19ｇをジメチルホルムアミド50
mlに溶解し、60〜70℃で９時間撹拌、反応させ
る。反応後を濃縮し、残渣に水50mlを加え、クロ
ロホルム100mlで抽出し、クロロホルム溶液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ（展開
溶液：クロロホルム）を行ない、１−（5′−アセ
トキシ−テトラハイドロ−2′−フラニル）−５−
フルオロウラシル16.8ｇ（収率65％）を得る。
mp171.5〜172.5℃ 実施例 ４ ２，４−ビス（トリメチルシリル）チミン27.1
ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフラン
22.6ｇをメチレンクロライド200mlに溶解する。
塩化第二錫1.2mlを加え室温で８時間撹拌、反応
させる。反応液にメチレンクロライド200mlを加
え、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液100ml、
次に水100mlで洗浄後、メチレンクロライド溶液
を濃縮し、残渣をベンゼン−アセトン（１：１）
より再結晶し、１−（5′−アセトキシテトラハイ
ドロ−2′−フラニル）チミン18.3ｇ（収率72％）
を得る。mp168.5〜170℃ 元素分析値（C11H14N2O5） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 51.97 5.55 11.02 分析値(%) 51.91 5.60 10.98 実施例 ５ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン28.2ｇをアセトニトリル100ml
に溶解する。これに三フツ化ホウ素エチルエーテ
ル7.3ｇを加え、室温にて６時間撹拌、反応させ
る。反応液を濃縮後、残渣に水100mlを加えクロ
ロホルム200mlで抽出する。クロロホルム溶液を
濃縮後、シリカゲルクロマトグラフイ（展開溶
媒：クロロホルム）を行ない、１−（5′−アセト
キシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５−フル
オロウラシル21ｇ（収率81.4％）を得る。
mp171.5〜172.5℃ 実施例 ６ ２，４−ビス（トリメチルシリル）ウラシル
25.7ｇと２，５−ジアセトキシテトラハイドロフ
ラン20.7ｇをエチリンクロライド200mlに溶解す
る。これに五塩化アンチモン６ｇを加え40〜50℃
で３時間撹拌、反応させる。反応液を冷却し、こ
れを水100mlで洗浄しエチレンクロライド溶液を
濃縮後、残渣をベンゼン−アセトン（１：１）よ
り再結晶し、１−（5′−アセトキシテトラハイド
ロ−2′−フラニル）−ウラシル18.6ｇ（収率77.5
％）を得る。mp146.5〜147.5℃ 実施例 ７ ２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フル
オロウラシル27.5ｇと２，５−ジアセトキシテト
ラハイドロフラン22.6ｇをアセトニトリル200ml
に溶解する。これにヨウ化カリウム10ｇを加え室
温にて10時間撹拌、反応させる。反応液を濃縮し
残渣に水50mlを加える。クロロホルム200mlで抽
出し、クロロホルム溶液を濃縮後、ベンゼン−ア
セトン（１：１）より再結晶し、１−（5′−アセ
トキシテトラハイドロ−2′−フラニル）−５−フ
ルオロウラシル18.5ｇ（収率71.7％）を得る。
mp170.5〜171.5℃ 〔薬理試験〕 マウスの白血病腫瘍であるL1210について延命
増加率を求めた。L1210の腫瘍細胞５×105個を
BDF1マウス（各群10匹）の腹腔内に移植し、24
時間後より本発明化合物〔１−（5′−アセトキシ
テトラヒドロ−2′−フラニル）−５−フルオロウ
ラシル〕及び比較化合物〔１−（テトラヒドロ−
２−フラニル）−５−フルオロウラシル〕の夫々
50mg／Kg及び100mg／Kgを、５％アラビアゴム水
溶液に懸濁させた形態で１日１回連続７日間投与
し、無投与の場合と対比して延命増加率を求め
た。結果を下記第１表に示す。
【表】
第１表から、本発明化合物が比較化合物に比し
優れた制癌効果を有していることが判る。
優れた制癌効果を有していることが判る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基〕 で示される５−置換ウラシル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11561479A JPS5639090A (en) | 1979-09-07 | 1979-09-07 | 5-substituted uracil derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11561479A JPS5639090A (en) | 1979-09-07 | 1979-09-07 | 5-substituted uracil derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5639090A JPS5639090A (en) | 1981-04-14 |
| JPS6358833B2 true JPS6358833B2 (ja) | 1988-11-17 |
Family
ID=14667004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11561479A Granted JPS5639090A (en) | 1979-09-07 | 1979-09-07 | 5-substituted uracil derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5639090A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200087080A (ko) | 2019-01-10 | 2020-07-20 | 가부시끼가이샤마루야마세이사꾸쇼 | 동력 작업기 및 배부식 동력 작업기 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5114682A (ja) * | 1974-07-24 | 1976-02-05 | Toray Industries | Funryutaiyusosetsubino untenhoho |
| JPS5251373A (en) * | 1975-10-24 | 1977-04-25 | Rikagaku Kenkyusho | Preparaton of pyrmidine ucleosides |
| JPS6026798B2 (ja) * | 1976-04-13 | 1985-06-25 | 三井東圧化学株式会社 | ウラシル誘導体の製造方法 |
| AT346361B (de) * | 1976-05-28 | 1978-11-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung des neuen 1- (2,3- dihydro-2-furyl)-5-fluoruracils |
| JPS51146482A (en) * | 1976-05-28 | 1976-12-16 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Process for preparing n1-(2- tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
-
1979
- 1979-09-07 JP JP11561479A patent/JPS5639090A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200087080A (ko) | 2019-01-10 | 2020-07-20 | 가부시끼가이샤마루야마세이사꾸쇼 | 동력 작업기 및 배부식 동력 작업기 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5639090A (en) | 1981-04-14 |
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