JPS6360005B2

JPS6360005B2 -

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Publication number: JPS6360005B2
Application number: JP57143510A
Authority: JP
Priority date: 1981-08-20
Filing date: 1982-08-20
Publication date: 1988-11-22
Also published as: CS229067B1; CH651754A5; SE461831B; SE8204693D0; JPS5865217A; NL8203226A; DE3231088C2; BE894148A; SE8204693L; DE3231088A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は心筋層の酸素圧低下における特別な抗
不整脈作用及び陽性筋変力作用製剤及びその製法
に関する。この製剤には更に、降圧、局部麻酔、
鎮痙、抗α―アドレナリン性及び中枢鎮痛効果が
ある。現在数多くの医薬品が心臓のリズム障害の治療
に用いられている。即ちキニジン、プロカインア
ミド、ライドカイン、トリメカイン、抗β―アド
リナリン薬、いわゆるカルシウムブロカトーズの
型の抗不整脈薬（ベルパミルニフエジピン
（Verpamil、Nifedipin）、アジマリンの誘導体等
が用いられている。抗不整脈活性はカルビジン、
即ち式（±）―シス―２，８―ジメチル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―1H―ピリ
ド（４，3b）インドールのラセミ化合物（S〓tolc
S.、Bauer V.：C〓es.fysiol.26、253（1977））にも
見られ、この化合物は精神安定剤としても用いら
れるが、同様の有効化合物（クロロプロマジン、
アミトリプチリン、プロチアデン）と比べて不望
の効果を有する。カルビジンは特許（米国特許第
3743740号、フランス国特許第6936192号、ドイツ
国特許第1952800号）により保護されている。最
近使用されている製剤の欠点は本発明における化
合物と比べて、適応が狭いこと、副作用があるこ
と及び抗不整脈効果が低いことである。これらの欠点は本発明に係る治療製剤により克
服される。前記製剤は活性化合物として式の（−）―シス―２，８―ジメチル―２，３，
４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―1H―ピリド
（４，3b）インドール又はその塩、有利にはジヒ
ドロクロリド又はジパルミテートを含み、投与形
態は経口又は非経口である。現在まで用いられてきた化合物、例えばキニジ
ンの欠点は、高投与量では心室の細動、感覚過敏
及び直毒性症候を示すことがあることである。同
様にプロカインアミドはプロカインと交雑した場
合感覚過敏から反応を生じることがある。即ち心
臓機能不全、痙攣等を起すことがある
（Goodman L.S.、Gilman A.：The
Fharmacological Basis of Therapeutics、The
Mackmillan Comp.、London 1970）。このよう
な効果は本発明に係る医薬製剤には見られなかつ
た。この製剤は、現在用いられている薬品より明ら
かに高い抗不整脈活性と、減少した酸素供給条件
下で心筋層の機械的活動の保持作用を示し、そし
て更にこの製剤は非特異的な膜安定化効果を有
し、付随意筋の細胞筋の電気抵抗性を増大させ、
そして鎮痙及び抗アドレナリン効果を示す。ラセ
ミカルビジン（Barkov N.K.：Farmakol.
Toxikol.34、647（1971））に関して前述した中枢
効果（精神安定化、チモール性（thymoleptic）
及び低血症性）及び更に低急性毒性（表参照）
と共に、式の化合物（−）―シス―異性体の複
合医薬活性により、この種の医薬品に関しては知
られていない独特な性質の組合せが示される。こ
れらの性質により心臓機能の神経器官障害と組み
合わさつた心臓の病理学的状態の治療に関してす
ぐれた状況がうみだされる。投与量0.5mg・Kg^-1で静脈内に適用された式
の化合物の（−）―シス―異性体のジヒドロクロ
リドは、塩化バリウム（５mg・Kg^-1）の静注投与
によりうさぎに生じた心臓のリズム障害の期間を
対照動物の場合と比べて1/62.5に減少する。５及
び10mg・Kg^-1の投与におけるキニジンでは、同一
実験において式の化合物の（−）―シス異性体
0.5mg・Kg^-1投与の効果に達しない。投与量が同
じアンチポデ（antipode）（（＋）―シス異性体）
では効果があがらず、そしてラセミ体（カルビジ
ン）は取るに足らない活性しか示さない。投与量100μｇ・Kg^-1・20S^-1でのアドレナリン
のうさぎへの静注投与により引き起こされた心臓
のリズム障害の期間は、式の化合物の（−）―
シス異性体（ジヒドロクロリドとして）を投与量
0.5〜1.5mg・Kg^-1で静注投与した後顕著に減少す
る。キニジンは２〜６倍高い投与量（１〜３mg・
Kg^-1又は９mg・Kg^-1）でほとんど同じ効果を示
す。アンチポデ（（＋）―シス異性体）のジヒド
ロクロリドは同じ投与量で活性を示さない。式の化合物の（−）―シス異性体の、又は
（＋）―シス異性体の、又はラセミ体のジヒドロ
クロリド0.2mgを予め混入した血液20mlを含む、
スターリングによるラツトの心臓―肺製剤に関す
る実験により、78〜52臨床％減少酸素で血液飽和
時に、対照製剤より16〜32％高い心臓のアウトプ
ツトが示された。対照製剤の有効活性が消失した
時点での酸素による血液の飽和は、式の化合物
を予め混入した場合より明らかに高かつた。この
化合物の適用により酸素の血液中への不十分な供
給に耐える心臓の能力が明らかに改良される。こ
のような効果は現在まで使用されているいずれの
抗不整脈製剤にも見られなかつた。（−）―シス異性体のジヒドロクロリド1.5
mg・Kg^-1の投与は、キニジン３mg・Kg^-1の投与の
場合と同様に心臓の活性を緩徐に緩慢にする。こ
の効果はラツトの心臓―製剤に関しても確認され
た。ラツトの心臓―肺製剤における心臓活性遅延
効果にもかかわらず、式の化合物の（−）―シ
ス異性体の投与の後、心臓の出力は13.9％増大し
た。この化合物は、陰性周期変動作用及び陽性変
力作用を示す。モルモツトにおけるアドレナリン不整脈のモデ
ルは、72.6マイクロモルの投与量で経口投与した
式の化合物の（−）―シス異性体の抗不整脈効
果の研究に役立つた。期外収縮開始の遅延は、以
下のごとく見出された。即ちジヒドロクロリドは
44％、ジパルミテートは78％、（＋）―Ｏ，O′―
ジベンゾイルタートレートは19％そしてキニジン
（標準）は28％前記遅延を示した。ジヒドロクロ
リドは期外収縮期間を46％まで、ジパルミテート
は32％まで、（＋）―Ｏ，O′―ジベンゾイルター
トレートは78％まで、そしてキニジンは55％まで
減じた。投与信頼性をすべての化合物に関し測定
した。結果からとりわけジパルミテートが２〜
2.5倍標準より有効であることがわかる。単離したうさぎの心室へ与える直角電気脈波の
最大周波数の基本的方法と比較して、研究中の化
合物により引き起こされる機能無反応期間の50％
の延長により評価される抗不整脈効果は、平均有
効投与量ED₅₀（モル・ml^-1）として表わした場
合、化合物の（−）―シス異性体のジヒドロク
ロリドに関しては2.7×10^-7、ネキシレチンに関
しては１×10^-7、グリウリトマルに関しては１×
10^-8、そしてプロカインアミドに関しては３×
10^-7である。研究中の化合物適用後の単離したうさぎの心室
の心筋症に関する電気刺激収縮の振幅の対照振幅
と比較して50％の減少により評価する変力活性
は、平均有効投与量ED₅₀（モル・ml^-1）として表
わした場合、化合物の（−）―シス異性体のジ
ヒドロクロリドに関しては5.2×10^-7、ネキシレ
チンに関しては４×10^-7、プロカインアミドに関
しては５×10^-7、そしてギルリトマルに関しては
1.5×10^-8である。電気的に刺激したうさぎの心
室の振幅をおさえることにより評価した抗カルシ
ウム効果は、平均有効投与量ED₅₀（モル・ml^-1）
として表わした場合、ジヒドロクロリドに関して
は5.5×10^-7、そして標準としてのベルパミルに
関しては３×10^-8であり、一方ジヒドロクロリド
は胸部大動脈には影響を与えない。式の化合物の（−）―シス異性体のジヒドロ
クロリドは、イソプレナリンにより害されたラツ
トの心筋層の４つのリソゾマル（lysozomal）酵
素の以下の活性に従つて、イソプレナリン適用前
30分及び適用後60分に投与量15mg・Kg^-1で皮下適
用する際、リソゾマル酵素の活性を対照値へ戻す
のに貢献する。即ち前記ジヒドロクロリドは害さ
れた際の心筋層の耐性に貢献する。それぞれ投与量５及び15mg・Kg^-1で腹腔内投与
された式の化合物の（−）―シス異性体のジヒ
ドロクロリド並びに（＋）―シス異性体は、精神
安定剤カルビジンと同様にマウスの運動性を弱め
る（Barkov N.K.：Farmakol.Toxikol.34、647
（1971））。 LD₅₀で表わした急性毒性を表１に掲げる。

【表】有利にはジヒドロクロリド又はジパルミテート
として、式の活性化合物〔（−）―シス―２，
８―ジメチル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキ
サヒドロ―1H―ピリド（４，3b）インドール〕
を有する治療製剤は以下のごとくして製造する。
即ち前記化合物を生理食塩水又は他の液体及び半
液状塩基に溶解するか又は通常の補助化合物を添
加した適当な溶媒、有利にはエタノール中の主薬
の形状で、そして更に固体医薬製剤の形状で製造
する。前記補助化合物としては、液状の場合、等
張添加剤（例えばNaCl、グルコース）、安定剤
（例えばホスフエート緩衝剤）、乳化剤（例えばソ
ルバイトマクロゲル）、及びサスペンジヨン又は
エマルシヨンの安定剤（例えばセルロースエステ
ル、アエロゾル、ベントナイト）、そして固体適
用形態の場合、通常の補助添加剤（例えばスター
チ、ラクトース、メチルセルロース、ゲラチン、
デキストラン、マグネシウムステアレート、微結
晶性セルロース等）がある。成人当り推定される
治療投与量15〜150mg・Kg^-1に関して、医薬形状
の基本は、例えば粉末への激しい崩壊、分解等に
よつて影響されない。本発明に係る式の活性化合物は以下のごとく
して製造する。即ち式の化合物の塩を（±）―
シス―２，８―ジメチル―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―1H―ピリド（４，3b）イン
ドールから光学的に活性な酸、有利には、（＋）
―Ｏ，O′―ジベンゾイル―Ｄ―酒石酸により有
機溶媒媒質中、有利にはエタノール中で製造し、
そして結晶化により精製し、次いで式の化合物
をアルカリ化により遊離し、そして有機溶媒、有
利にはエーテル中に抽出し、そして場合によつて
は無機又は有機の酸で中和することにより対応す
る塩へ転化せしめる。出発（±）―シス―２，８―ジメチル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―1H―ピリ
ド（４，3b）インドールは、２，８―ジメチル
―２，３，４，６―テトラヒドロ―1H―ピリド
（４，3b）インドールを酸媒質中で金属により還
元（ドイツ特許第1952800号）するか又は、コン
プレツクスヒドライドもしくはコンプレツクスア
ミン―ジボランで接触水添還元することにより製
造することができる。典型的な性能に従つて式の化合物の製剤用の
塩を製造するのに用いる光学的に活性な酸、有利
には（＋）―Ｏ，O′―ジベンゾイル―Ｄ―酒石
酸は、それを最大限に利用する為に、式の化合
物との塩の酸性分解及び引き続く有機溶媒中、有
利にはエーテル中への抽出により反復して再生産
することができる。以下の例で本発明を更に詳細に説明する。例１（＋）―Ｏ，O′―ジベンゾイル―Ｄ―酒石酸
モノヒドレート13.4ｇ（0.0356モル）を96％エタ
ノール60mlに溶かした溶液を（±）―シス―２，
８―ジメチル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキ
サヒドロ―1H―ピリド（４，3b）インドール
（融点62℃）28.8ｇ（0.142モル）を96％エタノー
ル60mlに溶かした溶液へ添加した。０℃で５時間
放置後得られた塩を濾過し、そしてエタノールと
ペンタンとで洗浄した。収量は25.7ｇ、融点は
207〜209℃（分解）であつた。50％エタノール
（630ml）から結晶化させることにより塩16ｇと更
に対応するタートレート（酒石酸塩）3.2ｇが母
液から得られた。生成物を合わせ50％エタノール
水溶液（600ml）から再結晶させた。純粋な塩の収量は15.8ｇ、融点222〜224℃（分
解）であつた。 C₄₄H₅₀N₄O₈（762，６）に対する理論値：
69.3％（Ｃ） 6.60％（Ｈ） 7.34％（Ｎ）実測値：69.7％（Ｃ） 6.75％（Ｈ） 7.77％（Ｎ）式の化合物をアルカリ化することにより得ら
れた塩から遊離し、そしてエーテル中に抽出し
た。エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そしてエーテルを留去した。式の化合
物の収量8.6ｇ、融点82〜83℃、〔α〕²⁰ _D＝43.1゜
（c0.5、エタノール）であつた。得られた生成物
（8.6ｇ）を無水エタノール20mlに溶解し、そして
乾燥塩化水素（７モル・）のエタノール14ml溶
液へ添加した。得られたジヒドロクロリドを濾過
し、無水エタノールで洗浄し、そして真空中で乾
燥した。収量10.8ｇ、融点270〜274℃（封毛管
内、分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋38.9゜（c0.5、水） C₁₃H₂₀Cl₂N₂（275.2）に対する理論値：
56.7％（Ｃ） 7.33％（Ｈ） 10.2％（Ｎ） 25.8％（Cl）実測値：57.1％（Ｃ） 7.45％（Ｈ） 10.2％（Ｎ） 25.3％（Cl）以下の塩は式の化合物及び対応する酸から有
機溶媒中でジヒドロクロリドと同様の方法で製造
することができる。ジパルミテート、融点55〜56℃；〔α〕²⁰ _D＝−
18.8゜（cl、エタノール）オキザレート、融点168〜170℃；〔α〕²⁰ _D＝＋14.6゜
（c0.5、水）フマレート、融点196〜198℃（分解）例２静脈内及び筋肉内適用（注射用）の治療製剤。アンプル（２ml）100個を製造する為に、活性
化合物1.1ｇを蒸留水220mlに溶解し、NaCl 0.99
ｇで等張とし、そして通常の方法で処理した。こ
の溶液を投与量2.2mlで分配し、そしてアンプル
中に密封した。アンプルは98.0kPaの圧力下、
120℃で30分間水蒸気中で加熱することにより滅
菌した。投与量２mlは有効物質10mgに相当した。有効化合物2.75ｇを含む溶液220mlを同様に製
造した。一つのアンプル（２ml）には活性物質25
mgが含まれた。例３経口錠剤用治療製剤。活性化合物10ｇをラクトース60ｇ及びスターチ
138ｇと混合し、そして必要量のスターチヒドロ
ゾルで湿らした。混合物を造粒し、そして均質化
した。マグネシウムステアレート２ｇを添加し、
そして重さ約250mg、直径５mmの錠剤をプレスし
た。錠剤１錠は活性物質10mgに相当した。同様に、活性化合物25mgを含む約250mgの重さ
の錠剤を、活性物質25ｇと前記量の補助化合物と
を混合し、そして更に前述のごとく処理すること
により製造した。本発明は心臓のリズム障害のすべての症候に用
いられ、特に心臓の働きの神経器官の障害と関係
した障害に通常の適用形態で用いられると思われ
る。即ち、液体、半液体及び固体の形態で人間１
日当り15〜150mgの投与量で用いられる。これは
何回にもわけて適用することができる。農業用動
物の循環器系の神経に由来する障害を抑えるため
の獣医学おける適用も除かない。

Claims

【特許請求の範囲】１担体及び活性成分、即ち式で表される化合物（−）―シス―２，８―ジメチ
ル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―
1H―ピリド（４，3b）インドール又はその塩か
ら成り、経口又は非経口投与の形態で適用する、
心筋層の酸素圧低下における抗不整脈作用及び陽
性筋変力作用製剤。２式で表される化合物と光学的に活性な酸との塩を
（±）―シス―２，８―ジメチル―２，３，４，
4a，５，9b―ヘキサヒドロ―1H―ピリド（４，
3b）インドールと前記酸とから有機溶媒中で製
造し、前記塩を結晶化により精製し、次いで式
の化合物をアルカリ化により遊離せしめ、そして
有機溶媒中へ抽出し、そして場合によつては無機
又は有機の酸で中和することにより塩へ転化して
成る式の活性化合物（−）―シス―２，８―ジ
メチル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒド
ロ―1H―ピリド（４，3b）インドール又はその
塩の製法。