BE894148A - Medicament exercant, en particulier, une activite antiarytmique et subsidiaire en cas d'hypoxie du myocarde et son procede de preparation - Google Patents

Description

  La présente invention concerne un médicament exerçant, en particulier, une activité antiarythmique

  
et subsidiaire en cas d'hypoxie du myocarde, de même

  
que son procédé de préparation. Ce médicament exerce également d'autres activités, notamment une activité hypotensive, une activité anesthésique locale, une

  
activité spasmolytique, une activité a-adrénolytique

  
et une activité sédative sur le système nerveux central.

  
Actuellement, lors du traitement de troubles

  
du rythme cardiaque, on utilise une série de médicaments tels que la quinidine, le procainamide, la

  
lidocaine, la trimécaine, des agents �-adrénolyti-

  
ques, des antiaryhtmiques du type des agents dits calciobloqueurs (Verpamil, Nifedipin), des dérivés de l'aimaline et autres. L'activité antiarythmique a été également constatée dans le cas de la carbidine,

  
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(&#65533;)-cis-2,8-diméthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1Hpyrido-(4,3-b)indole (Stolc S, Bauer V. : Ces. Fysiol.

  
26. 253 (1977)), que l'on utilise comme neuroleptiques (ayant actuellement des activités inintéressantes comparativement aux composés exerçant une activité analogue (Chlorpromazin, Amitriptylin, Prothia-

  
den). La carbidine fait l'objet d'une protection par

  
des brevets (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]
3.743.740, brevet français n[deg.] 69 36192, brevet de la République Fédérale d'Allemagne n[deg.] 1.952.800). Un inconvénient de tous les composés utilisés jusqu'à présent réside dans leurs indications limitées, leurs

  
effets secondaires et leur activité antiarythmique

  
plus faible que celle du composé concerné.

  
Ces inconvénients sont évités par le médicament suivant l'invention dont la caractéristique essentielle réside dans le fait que, confia composé

  
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ou ses sels, avantageusement son dichlorhydrate ou son dipalmitate, sous une forme d'application appropriée pour une administration par voie orale ou parentérale.

  
Un inconvénient des substances utilisées jusqu'à présent, par exemple, la quinidine, réside dans leur propriété selon laquelle elles peuvent provoquer une fibrillation des ventricules du coeur,

  
une sursensibilité et, en une plus forte dose, des symptômes toxiques directs. Le procainamide peut déclencher des réactions analogues par suite d'une sursensibilité, éventuellement en association avec la procalne, des insuffisances cardiaques, des crampes et analogues (Godman L.S., Gilman A. : The Pharmacological Basis of Therapeutics, The Macmillan Comp., Londres, 1970). Dans le cas du médicament suivant l'invention, on n'a pas observé de telles activités.

  
Ce médicament exerce une activité antiarythmique nettement supérieure à celle des médicaments utilisés jusqu'à présent, il protège le muscle cardiaque en cas d'apport d'oxygène réduit, il exerce un effet non spécifique stabilisant les membranes, il augmente la résistance électrique des membranes cellulaires des muscles lisses et il exerce également des activités spasmolytiques et a-adrénoly tiques. Conjointement avec les activités exercées sur le système nerveux central (activités neuroleptique , thymoleptique et hypotensive ) qui ont été décrites antérieurement dans le cas de la carbidine racémique (Barkov

  
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outre, conjointement avec la plus faible toxicité aiguë (voir tableau 1), le complexe d'activités phar-

  
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le 1 apporte, pour la toute première fois, une combinaison de propriétés qui ne sont pas apparues jusqu'à présent dans des médicaments de ce type. Ces propriétés constituent une condition préalable remarquable pour la guérison des états pathogènes du coeur qui sont associés aux troubles neuro-organiques de la fonction cardiaque.

  
Après administration intraveineuse, le dichlorhydrate de l'isomère (-)-cis du composé de

  
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la durée des troubles du rythme cardiaque qui sont provoqués par l'administration intraveineuse du chlo-

  
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expérience, le sulfate de quinidine n'atteint pas l'activité de l'isomère (-)-cis du composé de formule

  
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valle de dosage, l'isomère opposé (isomère (+)-cis) est inefficace et le racémate (carbidine) a purement et simplement une activité insignifiante.

  
Après l'administration intraveineuse de

  
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la perturbation du rythme cardiaque provoquée par l'administration intraveineuse d'adrénaline à des

  
 <EMI ID=10.1>  nettement raccourcie. La quinidine exerce à peu près la même activité en doses 2 à 6 fois plus fortes

  
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de dosage , le dichlorhydrate de l'antipode inverse
(isomère (2)-cis) est inefficace.

  
Au cours d'un essai pratiqué sur une préparation coeur/poumon de rats suivant Starling, cette préparation contenant 20 ml de sang préalablement médicamenté par 0,2 mg du dichlorhydrate de l'isomère (-)-cis du composé de formule I, ainsi que du sang préalablement médicamenté par le racémate ou l'isomère opposé, la saturation du sang en oxygène dimi-

  
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aux préparations témoins. La saturation en oxygène du sang à laquelle les préparations témoins ont cessé effectivement de fonctionner, était nettement plus élevée que dans les préparati ons préalablement médicamentées par le composé de formule I. L'utilisation de cette substance améliore considérablement l'aptitude du coeur à tolérer un apport insuffisant d'oxygène dans le sang. Cette activité n'a été observée dans aucun des antiaryhtmiques utilisés jusqu'à présent.

  
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te de l'isomère (-)-cis ralentit modérément l'activité fonctionnelle du coeur chez des cobayes au même

  
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Cette activité a été également confirmée par la préparation coeur/poumon de rats. Malgré le ralentissement de l'activité fonctionnelle du coeur sur la préparation coeur/poumon, après l'administration du dichlorhydrate de l'isomère (-)-cis du composé de

  
 <EMI ID=15.1>  Ce composé exerce une activité chronotrope négative et une activité inotrope positive.

  
Sur le modèle d'arythmies adrénaliques chez les cobayes, on a déterminé les activités arythmiques

  
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a administrés par voie orale en une quantité do 72,6 /umoles. Comparativement au modèle témoin, ces compo- ' * ses ont exercé le ralentissement suivant du début des

  
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dine comme référence : 28%. La période extrasystolique a été raccourcie dans les proportions suivantes :

  
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chaque composé, on a déterminé les dépendances de la dose. D'après les résultats obtenus, il ressort que, en particulier, le dipalmitate est environ 2 à 2,5 fois plus actif que le produit de référence.

  
On donnera ci-après les activités antiaryhtmiques qui sont exprimées par la dose efficace moyenne

  
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prolongation de 50% de la période de réfraction fonctionnelle grâce au composé examiné, comparativement à la méthode de base de la fréquence maximale d'impulsions électriques rectangulaires que l'on applique aux ventricules antérieurs isolés de lapins : pour

  
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électriquement du myocarde des ventricules antérieurs isolés de lapins après application des composés examinés comparativement à l'amplitude témoin : pour le dichlorhydrate de l'isomère (-) du composé de formule

  
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qui est évaluée par la réduction de l'amplitude des ventricules de lapins irrités électriquement, est de

  
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Verpamil comme référence, le dichlorhydrate n'influençant pas l'aorte des lapins.

  
En suivant l'activité de 4 enzymes lysozomes du myocarde de rats qui a été altéré par l'isoprénaline, lors d'une application sous-cutanée en une dose de 15 mg/kg, 30 minutes avant et 60 minutes après l'application de l'isoprénaline, le dichlorhydrate

  
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rétablir l'activité des enzymes lysozomes aux valeurs témoins, c' est-à-dire à la stabilité que possède le myocarde lorsqu'il a été altéré.

  
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nistration intrapéritonéale, le dichlorhydrate de

  
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l'isomère opposé inhibent la motilité des souris au même titre que le neuroleptique "carbidine" (Barkov

  
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Tableau 1

  

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On prépare le médicament comportant le composé efficace de formule I, à savoir le (-)-cis-2,8-

  
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indole, avantageusement sous forme de son dichlorhydrate ou de son dipalmitate, en dissolvant ce composé en solution physiologique dans d'autres liquides ou des substrats semi-liquides, éventuellement sous forme d'une base dans un solvant approprié, avantageusement dans l'éthanol, et également sous forme d'un médicament solide avec addition d'agents auxiliaires habi-

  
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addition d'additifs isotoniques (par exemple, NaCl, le glucose), d'additifs stabilisants (par exemple,

  
un tampon de phosphate), d' émulsionnants (par exemple, des macrogels sorbiques), des stabilisants de suspensions ou d'émulsions (par exemple, les esters de cellulose, l'aérosil, la bentonite) et, pour les formes solides, avec addition d'agents auxiliaires habituels
(par exemple, l'amidon, le lactose, la méthylcellulose, la gélatine, le dextrane, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline et analogues). En ce qui concerne la dose thérapeutique de 15 à 150

  
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teuse n'est nullement influencée et elle ne subit aucune destruction, décomposition et analogues.

  
On prépare le composé actif de formule I suivant l'invention de la manière suivante : à partir

  
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tartrique, dans un milieu constitué d'un solvant organique, avantageusement l' éthanol, on préparc le sel

  
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fie par cristallisation, après quoi on libère le composé de formule I par alcalinisation, on l'extrait dans un solvant organique, avantageusement dans l'éther, et éventuellement,par neutralisation avec un acide inorganique ou organique, on le soumet à une réaction complémentaire pour le transformer en sel concerné.

  
On peut préparer le composé de départ, à

  
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au moyen de métaux en milieu acide (brevet de la République fédérale d'Allemagne 1.952.800) éventuellement par hydrogénation catalytique, puis par réduction avec des hydrures complexes ou avec le complexe

  
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En vue de l'exploiter au maximum, on peut régénérer à plusieurs reprises l'acide optiquement actif, avantageusement l'acide (+)-0,0'dibenzoyl-Dtartrique, que l'on utilise lors de la salification pour la préparation du composé de formule I, conformément à l'exemple de réalisation, en procédant à une décomposition acide de son sel avec le composé de formule I, puis en procédant à une extraction en secouant dans un solvant organique, avantageusement l'éther.

Exemple 1

  
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avec de l'éthanol et du pontane. Le rendement est de
25,7 g. Point de fusion 207-209[deg.]C (avec décomposition) .

  
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obtient 16 g du sel et, à partir des liqueurs mères,

  
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par lavage à l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium et on sépare l'éther par distillation. Le ren- <EMI ID=40.1> 

  
On dissout 8,6 g du produit obtenu dans 20 ml d'éthanol absolu et, tout en refroidissant, on ajoute
14 ml d'une solution éthanolique de chlorure d'hydro-

  
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formé, on le lave avec de l'éthanol absolu et on le sèche sous vide. Le rendement est de 10,8 g; point de

  
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De la même manière que pour le dichlorhydra-

  
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le fumarate d'un point de fusion de 196-198[deg.]C (avec

  
décomposition).

Exemple 2

  
Médicament pour application &#65533;r voie intraveineuse et intramusculaire (injection).

  
Pour préparer 100 ampoules à 2 ml chacune, on dissout 1,1 g du composé actif dans 220 ml d'eau distillée, on rend la solution isotonique au moyen de

  
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On répartit la solution en doses de 2,2 ml chacune que l'on scelle par fusion dans les ampoules. On stérilise les ampoules par chauffage dans de la vapeur d'eau

  
 <EMI ID=49.1>  à 10 mg de substance active.

  
D'une manière analogue, on prépare une solu-

  
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ve. Chaque ampoule (2 ml) contient 25 mg du composé actif.

Exemple 3

  
Médicament pour application par voie orale (comprimés).

  
On mélange le composé actif en une quantité de
10 g avec 60 g de lactose et 138 g d'amidon, puis on humidifie avec la quantité requise de l'hydrogel d'amidon. Après addition de 2 g de stéarate de magnésium, on transforme le mélangé en granulés que l'on homogénéise, puis que l'on presse en comprimés d'un poids approximatif de 250 mg et d'un diamètre de 5 mm. Un comprimé correspond à une dose de 10 mg de substance active.

  
D'une manière analogue, on prépare des comprimés contenant le composé actif en une dose de 25 mg en ajoutant, aux agents auxiliaires dans la quantité indiquée, la substance active en une quantité de 25 g et en poursuivant le traitement d'une manière analogue. Un comprimé d'un poids approximatif de 250 mg correspond à 25 mg de substance active.

  
La présente invention est mise en oeuvre dans toutes les indicationsdes troubles du rythme cardiaque, en particulier dans le cas des troubles associés aux troubles neuro-organiques de l'activité fonctionnelle du coeur et ce, dans les formes d'application habituelles, c'est-à-dire sous les formes liquide,

  
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personne et par jour, éventuellement en une dose répartie en plusieurs portions plus petites. L'utilisation en médecine vétérinaire en vue d'atténuer les troubles d'origine neurogène de l'appareil circulatoire chez les animaux d'élevage n'est pas exclue.

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Médicament, en particulier, à activité antiarythmique et subsidiaire en cas d'hypoxie du myocarde, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un support et de la composante active du composé chimi- <EMI ID=52.1>

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ou son sel, avantageusement, son dichlorhydrate ou son dipalmitate, sous une forme d'application pour une administration par voie orale ou parentérale.

2. Procédé de préparation du composa actif

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dans un milieu constitué d'un solvant organique, avantageusement, l'éthanol, on prépare le sel du

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par cristallisation, après quoi on libère le composé

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solvant organique, avantageusement dans de l'éther et on le soumet éventuellement à une réaction complémentaire par neutralisation avec un acide inorganique ou organique pour le transformer en sel concerné.