JPS636055B2 - - Google Patents
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- JPS636055B2 JPS636055B2 JP56140269A JP14026981A JPS636055B2 JP S636055 B2 JPS636055 B2 JP S636055B2 JP 56140269 A JP56140269 A JP 56140269A JP 14026981 A JP14026981 A JP 14026981A JP S636055 B2 JPS636055 B2 JP S636055B2
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- group
- general formula
- acetonitrile
- formula
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、リグナン類、特にジベンゾシクロオ
クタジエン型リグナン類の製造方法に関する。
本発明者らは、生理活性を有するジベンゾシク
ロオクタジエン型リグナン類、例えば肝障害改善
作用並びに中枢抑制作用を有することが知られて
いるシザンドリン（Schizandrin）、ゴミシンＡ
（GomisinA）〔前田ら、第３回天然薬物の開発と
応用シンポジウム講演要旨集（東京）、p22
（1980）〕、抗腫瘍作用を有することが知られてい
るステガナシン（Steganacin）〔S.M.Kupchan
et al.、J.Am.Chem.Soc.、95、1335（1973）〕な
ど医薬品として有用なリグナン類を合成する目的
で研究を重ねて来た。
従来知られているジベンゾシクロオクタジエン
型リグナン類の製造方法としては、これらを含有
する植物を石油エーテルなど低級炭化水素類ある
いはエーテルなどの溶媒で抽出精製する方法
〔Y.Ikeya et al.、Chem.Pharm.Bull.、27、1383
（1979）〕、また合成法が多数知られている〔T.
Biftu et al.、J.Chem.Soc.Chem、Comm.、
1978、491；E.Ghera etal.、J.Chem.Soc.Chem.
Comm.、1978、480；M.Mervic et al.、J.Am.
Chem.Soc.、99、7673（1977）；D.Becker et al.、
J.Chem.Soc.、1977、1674等〕。これらの合成法
はいずれもウルマン反応を用いたビフエニルの生
成、およびｐ−ヒドロキシ、ｐ−アルコキシフエ
ニルプロペン単位のバナジウム塩等の金属塩で酸
化的カツプリングする方法である。
本発明者らは、リグナン類を高収率かつ簡便な
操作で行ないうる合成法を求めて鋭意研究を行な
つたところ、フエニルプロペンの二量体をアセト
ニトリル中で、アセトニトリルに溶解させて調製
した酸化用組成物を用いて反応させたところ一段
階かつ高収率でジベンゾシクロオクタジエン骨格
を有する化合物が生成することを見い出し、本発
明を完成させたのである。なおこの製造方法で得
られるジベンゾシクロオクタジエン型リグナン類
は、中枢抑制作用を有し、解熱鎮痛鎮静剤として
有用なものである。
本発明において、出発物質である一般式（）
で表わされる化合物は、例えば目的化合物にした
がつて、あらかじめ、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブ
トキシ基などの低級アルコキシ基、またはメチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基で置換したフ
エニルプロパン類の１種あるいは２種の混合物
を、無水酢酸に溶解して、酸化剤Mn（H2O）4
（ClO4）2とKMnO4を用いて酸化し、フエニルプ
ロパン類の二量体とし、次にこれをハロゲン分子
を用いて光反応によりハロゲン化し、DBUなど
の脱ハロゲン化水素剤により脱ハロゲン化水素
し、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイーあるいは高速液体クロマ
トグラフイーなど通常行なわれる分離方法により
分離して得ることができる。
酸化反応に用いる酸化用組成物は、次のように
して得られる。即ち、無水クロム酸を、室温時あ
るいは加温時（アセトニトリルの沸点以下の温度
範囲）に、より好ましくは室温時において、強酸
とアセトニトリルに溶解させて得られる。強酸と
しては、例えば、HBF4、硫酸、過塩素酸などが
挙げられる。これらの強酸は、含水のほうがより
好ましい。そして強酸がHBF4の場合が最も好ま
しい。
次に反応は、一般式（）で表わされる化合物
をアセトニトリル中で、無水クロム酸を、強酸と
アセトニトリルに溶解させて調製した上記酸化用
組成物を加えて行なう。この場合温度は、室温も
しくは溶媒の沸点以下で、好ましくは室温におい
て行なう。反応は、溶液が黄色から緑色に変化す
ることで判別できるが、通常１〜２分で終了す
る。反応が終了すると同時に水を加え、エーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルム、メチレンクロリ
ド、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等の有機溶媒で数回抽出し抽出液を合併
し、その抽出液に無水硫酸ナトリウム等通常使用
される乾燥剤を加えて脱水乾燥した後、ろ過しろ
液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物
を、シリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いたプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー、カラムク
ロマトグラフイーあるいは順相系、逆相系の担体
を用いた高速液体クロマトグラフイーなど通常行
なわれる分離精製の手法により精製し更に再結晶
を行なつて一層精製することにより一般式（）
で表わされる化合物を得ることができる。
上記反応は、一般式（）で表わされる化合物
の側鎖のプロペニル基の二重結合が反応して８員
環を形成すると同時に一方のベンジル位の炭素が
酸化されてケトンとなることにより一般式（）
で表わされる化合物が生成する反応である。した
がつて本反応は、一般式（）で表わされる化合
物の側鎖のプロペニル基において反応が進行する
ものであるから、ベンゼン環上の置換基（R1、
R2、R3、R4）が上記のいずれであつても反応は
同様に進行する。
本発明の利点としては次の点が挙げられ、これ
ら利点から、本発明が従来のリグナン類の製造方
法と比較して、より優れていることがわかる。
本発明によれば、一般式（）で表わされる
化合物から一段階で目的とする一般式（）で
表わされる化合物を得ることができる。
本発明によれば酸化反応速度が極めて速く
（普通１〜２分で反応が終了する）かつ反応操
作が容易である。
本発明によれば反応の終末が色の変化（黄色
から緑色に変化する）により判別できる。
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明は、この実施例により制限される
ものではない。
実施例
市販の３・４−ジメトキシフエニルプロパンを
無水酢酸に溶解して、酸化剤Mn（H2O）4（ClO4）2
とKMnO4を用いて酸化することにより、３・４
−ジメトキシフエニルプロパンの二量体とし、次
にこれを紫外線照射下臭素と反応させ臭素化した
後、DBUで、脱臭化水素して式（）で表わさ
れる化合物を得る。次に、化合物（）315mgを
アセトニトリル30mlに溶解し、これに無水クロム
酸197mg、40％HBF4水溶液７ml、アセトニトリ
ル30mlより調製した酸化用組成物を、室温時撹拌
しながら加える。３分後に水100mlを加え、エー
テル50mlで３回抽出する。抽出液を合併し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒
を留去する。残留物を２ｇのシリカゲルを吸着剤
としたカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘ
キサンとエーテルの混合溶媒により溶出し、石油
エーテルとエーテルとの混合溶媒より再結晶して
無色針状結晶の式（）で示される化合物150mg
（収率46％）を得た。このようにして得た化合物
の分子式および性質は以下に示す如くであり、こ
のことから式（）で表わされる構造式を有する
ことが認められた。
融点：115〜117℃
分子式：C22H24O5
ハイマススペクトル：理論値（M+）368、1622
実測値（M+）368、1631
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1660、1630、
1595
プロトン核磁気共鳴スペクトル（σinCDCl3）：
1.40（3H、ダブレツト、Ｊ＝４ヘルツ）、
1.50（3H、シングレツト）、
3.75（1H、シングレツト）、
3.95（6H、シングレツト）、
4.00（3H、シングレツト）、
5.40（1H、シングレツト）、
6.05（1H、シングレツト）、
6.75（1H、シングレツト）、
7.10（1H、シングレツト）、
7.58（1H、シングレツト）、 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing lignans, particularly dibenzocyclooctadiene type lignans. The present inventors have developed bioactive dibenzocyclooctadiene-type lignans, such as Schizandrin and Gomisin A, which are known to have liver damage-improving effects and central depressant effects.
(GomisinA) [Maeda et al., Abstracts of the 3rd Natural Drug Development and Application Symposium (Tokyo), p22
(1980)] and steganacin (SMKupchan), which is known to have antitumor effects.
et al., J.Am.Chem.Soc., 95 , 1335 (1973)] and other studies aimed at synthesizing lignans useful as pharmaceuticals. Conventionally known methods for producing dibenzocyclooctadiene-type lignans include extraction and purification of plants containing them with lower hydrocarbons such as petroleum ether or solvents such as ether [Y. Ikeya et al., Chem. .Pharm.Bull., 27 , 1383
(1979)], and many synthetic methods are known [T.
Biftu et al., J.Chem.Soc.Chem.,Comm.
1978, 491; E.Ghera etal., J.Chem.Soc.Chem.
Comm., 1978 , 480; M. Mervic et al., J. Am.
Chem.Soc., 99 , 7673 (1977); D.Becker et al.
J.Chem.Soc., 1977 , 1674 etc.]. All of these synthetic methods involve the production of biphenyl using the Ullmann reaction, and oxidative coupling of p-hydroxy and p-alkoxyphenylpropene units with metal salts such as vanadium salts. The present inventors conducted extensive research in search of a method for synthesizing lignans with high yield and simple operations, and found that a dimer of phenylpropene was dissolved in acetonitrile. They discovered that a compound having a dibenzocyclooctadiene skeleton was produced in one step and in high yield when the oxidizing composition was reacted, and the present invention was completed. Note that the dibenzocyclooctadiene type lignans obtained by this production method have a central depressant effect and are useful as antipyretic, analgesic, and sedative agents. In the present invention, the starting material is the general formula ()
For example, the compound represented by has a methoxy group, an ethoxy group,
One type of phenylpropane substituted with a lower alkoxy group such as propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, or methylenedioxy group, ethylenedioxy group Alternatively, the oxidizing agent Mn(H 2 O) 4 can be obtained by dissolving a mixture of the two in acetic anhydride.
It is oxidized using (ClO 4 ) 2 and KMnO 4 to form a dimer of phenylpropanes, which is then halogenated by a photoreaction using a halogen molecule, and dehalogenated using a dehydrohalogenating agent such as DBU. It can be obtained by hydrogenation and separation by a commonly used separation method such as preparative thin layer chromatography, column chromatography, or high performance liquid chromatography. The oxidizing composition used in the oxidation reaction is obtained as follows. That is, it is obtained by dissolving chromic anhydride in a strong acid and acetonitrile at room temperature or during heating (temperature range below the boiling point of acetonitrile), more preferably at room temperature. Examples of strong acids include HBF 4 , sulfuric acid, and perchloric acid. It is more preferable that these strong acids contain water. Most preferably, the strong acid is HBF4 . Next, the reaction is carried out by adding the above-mentioned oxidizing composition prepared by dissolving chromic anhydride in a strong acid and acetonitrile to the compound represented by the general formula () in acetonitrile. In this case, the temperature is room temperature or below the boiling point of the solvent, preferably room temperature. The reaction can be determined by the color of the solution changing from yellow to green, and usually completes in 1 to 2 minutes. At the same time as the reaction is completed, water is added, extracted several times with organic solvents such as ether, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, petroleum ether, n-hexane, benzene, toluene, etc., the extracts are combined, and the extract is added with anhydrous sulfuric acid. After dehydration and drying by adding a commonly used desiccant such as sodium, the solution is filtered and the solvent is distilled off from the filtrate to obtain a residue. This residue is separated and purified using conventional methods such as preparative thin layer chromatography using adsorbents such as silica gel and alumina, column chromatography, or high performance liquid chromatography using normal phase or reversed phase carriers. The general formula () is obtained by purification using the method described above and further purification by recrystallization.
A compound represented by can be obtained. In the above reaction, the double bond of the propenyl group in the side chain of the compound represented by the general formula (2) reacts to form an 8-membered ring, and at the same time, the carbon at one benzyl position is oxidized to become a ketone. ()
This is a reaction that produces a compound represented by Therefore, in this reaction, since the reaction proceeds in the propenyl group of the side chain of the compound represented by the general formula (), the substituents on the benzene ring (R 1 ,
The reaction proceeds in the same manner regardless of R 2 , R 3 , R 4 ) being any of the above. The advantages of the present invention include the following points, and these advantages show that the present invention is superior to conventional methods for producing lignans. According to the present invention, the target compound represented by the general formula () can be obtained in one step from the compound represented by the general formula (). According to the present invention, the oxidation reaction rate is extremely fast (the reaction usually completes in 1 to 2 minutes) and the reaction operation is easy. According to the present invention, the end of the reaction can be determined by a change in color (change from yellow to green). EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Example Commercially available 3,4-dimethoxyphenylpropane was dissolved in acetic anhydride to form an oxidizing agent Mn(H 2 O) 4 (ClO 4 ) 2
By oxidizing with KMnO 4 and 3.4
A dimer of -dimethoxyphenylpropane is produced, which is then brominated by reacting with bromine under ultraviolet irradiation, and then dehydrobrominated with DBU to obtain a compound represented by the formula (). Next, 315 mg of compound () was dissolved in 30 ml of acetonitrile, and an oxidizing composition prepared from 197 mg of chromic anhydride, 7 ml of a 40% HBF 4 aqueous solution, and 30 ml of acetonitrile was added thereto with stirring at room temperature. After 3 minutes, add 100 ml of water and extract 3 times with 50 ml of ether. The extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant is removed, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to column chromatography using 2 g of silica gel as an adsorbent, eluted with a mixed solvent of n-hexane and ether, and recrystallized from a mixed solvent of petroleum ether and ether to give colorless needle-shaped crystals. 150mg of the compound shown in ()
(yield 46%). The molecular formula and properties of the compound thus obtained were as shown below, and from this it was recognized that it had the structural formula represented by formula (). Melting point: 115-117℃ Molecular formula: C 22 H 24 O 5 High mass spectrum: Theoretical value (M + ) 368, 1622 Actual value (M + ) 368, 1631 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1660, 1630,
1595 Proton nuclear magnetic resonance spectrum (σinCDCl 3 ): 1.40 (3H, doublet, J = 4 Hz), 1.50 (3H, singlet), 3.75 (1H, singlet), 3.95 (6H, singlet), 4.00 (3H, singlet) , 5.40 (1H, singlet), 6.05 (1H, singlet), 6.75 (1H, singlet), 7.10 (1H, singlet), 7.58 (1H, singlet),
Claims (1)
異なつて水素原子、または低級アルコキシ基を示
すか、またはR1、R2もしくはR3、R4の各組みあ
わせのいずれか一方または両方が互いにオルト位
の位置で一緒になつてメチレンジオキシ基あるい
はエチレンジオキシ基を示す。また側鎖のプロペ
ニル基の二重結合は、シスまたはトランスのどち
らであつてもよい。〕 で表わされる化合物をアセトニトリル中で、無水
クロム酸を強酸とアセトニトリルに溶解させた酸
化用組成物を加えて酸化することを特徴とする一
般式（） 〔式中、R1、R2、R3及びR4は一般式（）にお
いて定義したものと同じ意義を有する。〕 で表わされるシクロオクタジエン型リグナンの製
造方法。[Claims] 1 General formula () [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkoxy group, or any combination of R 1 , R 2 or R 3 and R 4 One or both of them taken together at ortho positions represent a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group. Further, the double bond of the propenyl group in the side chain may be either cis or trans. ] A general formula () characterized in that the compound represented by is oxidized in acetonitrile by adding an oxidizing composition in which chromic anhydride is dissolved in a strong acid and acetonitrile. [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as defined in the general formula (). ] A method for producing a cyclooctadiene-type lignan represented by
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56140269A JPS5841838A (en) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | Preparation of lignan compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56140269A JPS5841838A (en) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | Preparation of lignan compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5841838A JPS5841838A (en) | 1983-03-11 |
| JPS636055B2 true JPS636055B2 (en) | 1988-02-08 |
Family
ID=15264838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56140269A Granted JPS5841838A (en) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | Preparation of lignan compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5841838A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100508494B1 (en) * | 2002-02-07 | 2005-08-17 | 삼진제약주식회사 | Analgesic composition |
| KR100679306B1 (en) | 2005-03-31 | 2007-02-06 | 아미코젠주식회사 | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cranial nerve disease containing lignan compound |
-
1981
- 1981-09-08 JP JP56140269A patent/JPS5841838A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5841838A (en) | 1983-03-11 |
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