JPS636055B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS636055B2 JPS636055B2 JP56140269A JP14026981A JPS636055B2 JP S636055 B2 JPS636055 B2 JP S636055B2 JP 56140269 A JP56140269 A JP 56140269A JP 14026981 A JP14026981 A JP 14026981A JP S636055 B2 JPS636055 B2 JP S636055B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- acetonitrile
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、リグナン類、特にジベンゾシクロオ
クタジエン型リグナン類の製造方法に関する。 本発明者らは、生理活性を有するジベンゾシク
ロオクタジエン型リグナン類、例えば肝障害改善
作用並びに中枢抑制作用を有することが知られて
いるシザンドリン（Schizandrin）、ゴミシンＡ
（GomisinA）〔前田ら、第３回天然薬物の開発と
応用シンポジウム講演要旨集（東京）、p22
（1980）〕、抗腫瘍作用を有することが知られてい
るステガナシン（Steganacin）〔S.M.Kupchan
et al.、J.Am.Chem.Soc.、95、1335（1973）〕な
ど医薬品として有用なリグナン類を合成する目的
で研究を重ねて来た。 従来知られているジベンゾシクロオクタジエン
型リグナン類の製造方法としては、これらを含有
する植物を石油エーテルなど低級炭化水素類ある
いはエーテルなどの溶媒で抽出精製する方法
〔Y.Ikeya et al.、Chem.Pharm.Bull.、27、1383
（1979）〕、また合成法が多数知られている〔T.
Biftu et al.、J.Chem.Soc.Chem、Comm.、
1978、491；E.Ghera etal.、J.Chem.Soc.Chem.
Comm.、1978、480；M.Mervic et al.、J.Am.
Chem.Soc.、99、7673（1977）；D.Becker et al.、
J.Chem.Soc.、1977、1674等〕。これらの合成法
はいずれもウルマン反応を用いたビフエニルの生
成、およびｐ−ヒドロキシ、ｐ−アルコキシフエ
ニルプロペン単位のバナジウム塩等の金属塩で酸
化的カツプリングする方法である。 本発明者らは、リグナン類を高収率かつ簡便な
操作で行ないうる合成法を求めて鋭意研究を行な
つたところ、フエニルプロペンの二量体をアセト
ニトリル中で、アセトニトリルに溶解させて調製
した酸化用組成物を用いて反応させたところ一段
階かつ高収率でジベンゾシクロオクタジエン骨格
を有する化合物が生成することを見い出し、本発
明を完成させたのである。なおこの製造方法で得
られるジベンゾシクロオクタジエン型リグナン類
は、中枢抑制作用を有し、解熱鎮痛鎮静剤として
有用なものである。 本発明において、出発物質である一般式（）
で表わされる化合物は、例えば目的化合物にした
がつて、あらかじめ、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブ
トキシ基などの低級アルコキシ基、またはメチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基で置換したフ
エニルプロパン類の１種あるいは２種の混合物
を、無水酢酸に溶解して、酸化剤Mn（H2O）4
（ClO4）2とKMnO4を用いて酸化し、フエニルプ
ロパン類の二量体とし、次にこれをハロゲン分子
を用いて光反応によりハロゲン化し、DBUなど
の脱ハロゲン化水素剤により脱ハロゲン化水素
し、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイーあるいは高速液体クロマ
トグラフイーなど通常行なわれる分離方法により
分離して得ることができる。 酸化反応に用いる酸化用組成物は、次のように
して得られる。即ち、無水クロム酸を、室温時あ
るいは加温時（アセトニトリルの沸点以下の温度
範囲）に、より好ましくは室温時において、強酸
とアセトニトリルに溶解させて得られる。強酸と
しては、例えば、HBF4、硫酸、過塩素酸などが
挙げられる。これらの強酸は、含水のほうがより
好ましい。そして強酸がHBF4の場合が最も好ま
しい。 次に反応は、一般式（）で表わされる化合物
をアセトニトリル中で、無水クロム酸を、強酸と
アセトニトリルに溶解させて調製した上記酸化用
組成物を加えて行なう。この場合温度は、室温も
しくは溶媒の沸点以下で、好ましくは室温におい
て行なう。反応は、溶液が黄色から緑色に変化す
ることで判別できるが、通常１〜２分で終了す
る。反応が終了すると同時に水を加え、エーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルム、メチレンクロリ
ド、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等の有機溶媒で数回抽出し抽出液を合併
し、その抽出液に無水硫酸ナトリウム等通常使用
される乾燥剤を加えて脱水乾燥した後、ろ過しろ
液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物
を、シリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いたプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー、カラムク
ロマトグラフイーあるいは順相系、逆相系の担体
を用いた高速液体クロマトグラフイーなど通常行
なわれる分離精製の手法により精製し更に再結晶
を行なつて一層精製することにより一般式（）
で表わされる化合物を得ることができる。 上記反応は、一般式（）で表わされる化合物
の側鎖のプロペニル基の二重結合が反応して８員
環を形成すると同時に一方のベンジル位の炭素が
酸化されてケトンとなることにより一般式（）
で表わされる化合物が生成する反応である。した
がつて本反応は、一般式（）で表わされる化合
物の側鎖のプロペニル基において反応が進行する
ものであるから、ベンゼン環上の置換基（R1、
R2、R3、R4）が上記のいずれであつても反応は
同様に進行する。 本発明の利点としては次の点が挙げられ、これ
ら利点から、本発明が従来のリグナン類の製造方
法と比較して、より優れていることがわかる。 本発明によれば、一般式（）で表わされる
化合物から一段階で目的とする一般式（）で
表わされる化合物を得ることができる。 本発明によれば酸化反応速度が極めて速く
（普通１〜２分で反応が終了する）かつ反応操
作が容易である。 本発明によれば反応の終末が色の変化（黄色
から緑色に変化する）により判別できる。 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明は、この実施例により制限される
ものではない。 実施例 市販の３・４−ジメトキシフエニルプロパンを
無水酢酸に溶解して、酸化剤Mn（H2O）4（ClO4）2
とKMnO4を用いて酸化することにより、３・４
−ジメトキシフエニルプロパンの二量体とし、次
にこれを紫外線照射下臭素と反応させ臭素化した
後、DBUで、脱臭化水素して式（）で表わさ
れる化合物を得る。次に、化合物（）315mgを
アセトニトリル30mlに溶解し、これに無水クロム
酸197mg、40％HBF4水溶液７ml、アセトニトリ
ル30mlより調製した酸化用組成物を、室温時撹拌
しながら加える。３分後に水100mlを加え、エー
テル50mlで３回抽出する。抽出液を合併し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒
を留去する。残留物を２ｇのシリカゲルを吸着剤
としたカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘ
キサンとエーテルの混合溶媒により溶出し、石油
エーテルとエーテルとの混合溶媒より再結晶して
無色針状結晶の式（）で示される化合物150mg
（収率46％）を得た。このようにして得た化合物
の分子式および性質は以下に示す如くであり、こ
のことから式（）で表わされる構造式を有する
ことが認められた。 融点：115〜117℃ 分子式：C22H24O5 ハイマススペクトル：理論値（M+）368、1622 実測値（M+）368、1631 赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1660、1630、
1595 プロトン核磁気共鳴スペクトル（σinCDCl3）： 1.40（3H、ダブレツト、Ｊ＝４ヘルツ）、 1.50（3H、シングレツト）、 3.75（1H、シングレツト）、 3.95（6H、シングレツト）、 4.00（3H、シングレツト）、 5.40（1H、シングレツト）、 6.05（1H、シングレツト）、 6.75（1H、シングレツト）、 7.10（1H、シングレツト）、 7.58（1H、シングレツト）、
クタジエン型リグナン類の製造方法に関する。 本発明者らは、生理活性を有するジベンゾシク
ロオクタジエン型リグナン類、例えば肝障害改善
作用並びに中枢抑制作用を有することが知られて
いるシザンドリン（Schizandrin）、ゴミシンＡ
（GomisinA）〔前田ら、第３回天然薬物の開発と
応用シンポジウム講演要旨集（東京）、p22
（1980）〕、抗腫瘍作用を有することが知られてい
るステガナシン（Steganacin）〔S.M.Kupchan
et al.、J.Am.Chem.Soc.、95、1335（1973）〕な
ど医薬品として有用なリグナン類を合成する目的
で研究を重ねて来た。 従来知られているジベンゾシクロオクタジエン
型リグナン類の製造方法としては、これらを含有
する植物を石油エーテルなど低級炭化水素類ある
いはエーテルなどの溶媒で抽出精製する方法
〔Y.Ikeya et al.、Chem.Pharm.Bull.、27、1383
（1979）〕、また合成法が多数知られている〔T.
Biftu et al.、J.Chem.Soc.Chem、Comm.、
1978、491；E.Ghera etal.、J.Chem.Soc.Chem.
Comm.、1978、480；M.Mervic et al.、J.Am.
Chem.Soc.、99、7673（1977）；D.Becker et al.、
J.Chem.Soc.、1977、1674等〕。これらの合成法
はいずれもウルマン反応を用いたビフエニルの生
成、およびｐ−ヒドロキシ、ｐ−アルコキシフエ
ニルプロペン単位のバナジウム塩等の金属塩で酸
化的カツプリングする方法である。 本発明者らは、リグナン類を高収率かつ簡便な
操作で行ないうる合成法を求めて鋭意研究を行な
つたところ、フエニルプロペンの二量体をアセト
ニトリル中で、アセトニトリルに溶解させて調製
した酸化用組成物を用いて反応させたところ一段
階かつ高収率でジベンゾシクロオクタジエン骨格
を有する化合物が生成することを見い出し、本発
明を完成させたのである。なおこの製造方法で得
られるジベンゾシクロオクタジエン型リグナン類
は、中枢抑制作用を有し、解熱鎮痛鎮静剤として
有用なものである。 本発明において、出発物質である一般式（）
で表わされる化合物は、例えば目的化合物にした
がつて、あらかじめ、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブ
トキシ基などの低級アルコキシ基、またはメチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基で置換したフ
エニルプロパン類の１種あるいは２種の混合物
を、無水酢酸に溶解して、酸化剤Mn（H2O）4
（ClO4）2とKMnO4を用いて酸化し、フエニルプ
ロパン類の二量体とし、次にこれをハロゲン分子
を用いて光反応によりハロゲン化し、DBUなど
の脱ハロゲン化水素剤により脱ハロゲン化水素
し、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイーあるいは高速液体クロマ
トグラフイーなど通常行なわれる分離方法により
分離して得ることができる。 酸化反応に用いる酸化用組成物は、次のように
して得られる。即ち、無水クロム酸を、室温時あ
るいは加温時（アセトニトリルの沸点以下の温度
範囲）に、より好ましくは室温時において、強酸
とアセトニトリルに溶解させて得られる。強酸と
しては、例えば、HBF4、硫酸、過塩素酸などが
挙げられる。これらの強酸は、含水のほうがより
好ましい。そして強酸がHBF4の場合が最も好ま
しい。 次に反応は、一般式（）で表わされる化合物
をアセトニトリル中で、無水クロム酸を、強酸と
アセトニトリルに溶解させて調製した上記酸化用
組成物を加えて行なう。この場合温度は、室温も
しくは溶媒の沸点以下で、好ましくは室温におい
て行なう。反応は、溶液が黄色から緑色に変化す
ることで判別できるが、通常１〜２分で終了す
る。反応が終了すると同時に水を加え、エーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルム、メチレンクロリ
ド、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等の有機溶媒で数回抽出し抽出液を合併
し、その抽出液に無水硫酸ナトリウム等通常使用
される乾燥剤を加えて脱水乾燥した後、ろ過しろ
液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物
を、シリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いたプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー、カラムク
ロマトグラフイーあるいは順相系、逆相系の担体
を用いた高速液体クロマトグラフイーなど通常行
なわれる分離精製の手法により精製し更に再結晶
を行なつて一層精製することにより一般式（）
で表わされる化合物を得ることができる。 上記反応は、一般式（）で表わされる化合物
の側鎖のプロペニル基の二重結合が反応して８員
環を形成すると同時に一方のベンジル位の炭素が
酸化されてケトンとなることにより一般式（）
で表わされる化合物が生成する反応である。した
がつて本反応は、一般式（）で表わされる化合
物の側鎖のプロペニル基において反応が進行する
ものであるから、ベンゼン環上の置換基（R1、
R2、R3、R4）が上記のいずれであつても反応は
同様に進行する。 本発明の利点としては次の点が挙げられ、これ
ら利点から、本発明が従来のリグナン類の製造方
法と比較して、より優れていることがわかる。 本発明によれば、一般式（）で表わされる
化合物から一段階で目的とする一般式（）で
表わされる化合物を得ることができる。 本発明によれば酸化反応速度が極めて速く
（普通１〜２分で反応が終了する）かつ反応操
作が容易である。 本発明によれば反応の終末が色の変化（黄色
から緑色に変化する）により判別できる。 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明は、この実施例により制限される
ものではない。 実施例 市販の３・４−ジメトキシフエニルプロパンを
無水酢酸に溶解して、酸化剤Mn（H2O）4（ClO4）2
とKMnO4を用いて酸化することにより、３・４
−ジメトキシフエニルプロパンの二量体とし、次
にこれを紫外線照射下臭素と反応させ臭素化した
後、DBUで、脱臭化水素して式（）で表わさ
れる化合物を得る。次に、化合物（）315mgを
アセトニトリル30mlに溶解し、これに無水クロム
酸197mg、40％HBF4水溶液７ml、アセトニトリ
ル30mlより調製した酸化用組成物を、室温時撹拌
しながら加える。３分後に水100mlを加え、エー
テル50mlで３回抽出する。抽出液を合併し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒
を留去する。残留物を２ｇのシリカゲルを吸着剤
としたカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘ
キサンとエーテルの混合溶媒により溶出し、石油
エーテルとエーテルとの混合溶媒より再結晶して
無色針状結晶の式（）で示される化合物150mg
（収率46％）を得た。このようにして得た化合物
の分子式および性質は以下に示す如くであり、こ
のことから式（）で表わされる構造式を有する
ことが認められた。 融点：115〜117℃ 分子式：C22H24O5 ハイマススペクトル：理論値（M+）368、1622 実測値（M+）368、1631 赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1660、1630、
1595 プロトン核磁気共鳴スペクトル（σinCDCl3）： 1.40（3H、ダブレツト、Ｊ＝４ヘルツ）、 1.50（3H、シングレツト）、 3.75（1H、シングレツト）、 3.95（6H、シングレツト）、 4.00（3H、シングレツト）、 5.40（1H、シングレツト）、 6.05（1H、シングレツト）、 6.75（1H、シングレツト）、 7.10（1H、シングレツト）、 7.58（1H、シングレツト）、
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1、R2、R3およびR4は、同一あるいは
異なつて水素原子、または低級アルコキシ基を示
すか、またはR1、R2もしくはR3、R4の各組みあ
わせのいずれか一方または両方が互いにオルト位
の位置で一緒になつてメチレンジオキシ基あるい
はエチレンジオキシ基を示す。また側鎖のプロペ
ニル基の二重結合は、シスまたはトランスのどち
らであつてもよい。〕 で表わされる化合物をアセトニトリル中で、無水
クロム酸を強酸とアセトニトリルに溶解させた酸
化用組成物を加えて酸化することを特徴とする一
般式（） 〔式中、R1、R2、R3及びR4は一般式（）にお
いて定義したものと同じ意義を有する。〕 で表わされるシクロオクタジエン型リグナンの製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56140269A JPS5841838A (ja) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | リグナン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56140269A JPS5841838A (ja) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | リグナン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5841838A JPS5841838A (ja) | 1983-03-11 |
| JPS636055B2 true JPS636055B2 (ja) | 1988-02-08 |
Family
ID=15264838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56140269A Granted JPS5841838A (ja) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | リグナン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5841838A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100508494B1 (ko) * | 2002-02-07 | 2005-08-17 | 삼진제약주식회사 | 진통제 조성물 |
| KR100679306B1 (ko) | 2005-03-31 | 2007-02-06 | 아미코젠주식회사 | 리그난계 화합물을 함유하는 뇌신경질환의 치료 또는예방용 약학적 조성물 |
-
1981
- 1981-09-08 JP JP56140269A patent/JPS5841838A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5841838A (ja) | 1983-03-11 |
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