JPS6360930A - うつ血性心不全の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ４−（（１，２−ジヒｒロー１−７セナフチ
レニル）メチル〕アデノシンおよびその医薬上許容し得
る塩からなるうつ血性心不全治療剤に関する。この化合
物、その製造方法およびその医薬組成物は１９８５年９
月５日出願に係る同時係属中の米国特許出願第７７１．
５９１号明細書中に記載されており、その記載を本明細
書の記載の一部として引用する。その同時係属出願明細
書中に記載される化合物の有用性は高血圧または冠血流
不全治療である。

本発明は構造式 （ｊ’Ｅ２１ ＮＨ で示される公知化合物またはその医薬上許容し得る塩の
有効量からなるユニット剤形のうつ血性心不全治療剤に
関する。

前記式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態および酸付加塩の
形態のいずれの形態でも有用であり、そしていずれの形
態も本発明の範囲に包含される。本発明の範囲に包含さ
れる医薬上許容し得る塩とは、それぞれ塩酸塩、スルフ
ァメート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート
、ｐ−トルエンスルホネートなどを与える塩酸、スルフ
ァミノ酸、および有機酸例えばエタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸ｓ　ｐ−）ルエンスルホン酸などから誘
導されるものである。

塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含む水
性または水性アルコール溶液またはその他の適当な溶媒
に溶解しそしてその溶液を蒸発させて塩を単離すること
によるか、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反
応させる（その場合には塩は直接分離するかまたは溶液
全濃縮することにより得ることができる）ことにより製
造される。

本発明に用いられる化合物は不整炭素原子を含んでいて
もよい０本発明は常法により製造または単離され得る個
々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの使用を包
含する。

本発明の化合物およびその塩のうつ血性心不全治療剤と
しての有用性は標準的薬理試験法により実証される。

図面の説明 第１図はマイクロプロセッサ制御システムを示す、Ｐｌ
は冠潅流ポンプであり％Ｐ２は対流出液ポンプであり、
Ｐ３は薬剤注入ポンプである。ＡおよびＢは２個のラッ
ト心ぶである。Ｔ１は潅流圧トランスデユーサであり、
Ｔ２は心臓室圧トランスデユーサであり、ＤＣは薬剤濃
度である。Ｍは混合弁であり、ＦＣＣ）は心電図電極で
あり、ｏｘＹはオキジエネータである。ＰＣは比例回路
である。

方　　法 潅流法 雄ラット（４００〜６００？）？２０００単位のＮａヘ
パリン（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ社裂）で前処理しそし
てＮａペントハルヒター＃　（５０”ｉ／ｋｆ、Ｂｕｔ
ｌｅｒ　Ｃｏ。

社製）を腹腔内投与して麻酔する。麻酔をしたらラット
心臓を速やかに切除し、上行大動脈を大動脈潅流カニユ
ーレに嵌合しそして結紮糸で固定する。冠動脈を最初の
２〜６分間約１５吟吻の速度で潅流した後、それらｋ　
７０ｍＨｇの一定圧および３７℃の温度で湾流する。左
心室（ＬＶ）の基部および頂部に位置する２個の白金電
極を用いて心電図（ｇｃｏ）を記録する。ＬＶに僧帽弁
全弁して４　Ｆ　Ｍｉｌｌａｒカテーテル先端圧トラン
スデユーサを装置する。カテーテル全頂部に進めた後わ
ずかに引き戻す。適正に配置したら、カテーテルを鰐口
クリップを用いて潅流カニユーレに係留する。上に略述
した方法と同じ方法により第２の心ＰｉＡ’に切除し、
カニユーレ接続しそして潅流する０両心臓を並行的に試
験する。標準生理学的塩溶液は、以下の組成（ｚＭ濃度
単位）の改変Ｋｒｅｂｓ　Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ　＊炭醗
塩Ｃ衝液である：）コａＣｔ％　　１２７　：　Ｎａ）
ＴｅＯ２，２５；　デキストロース、５．５；ピルビン
酸ナトリウム、２．０　：　ＫＣｌ、　４．７：ＭｇＳ
Ｏ４、ｔ　１　　：　ＫＨ２ＰＯ４，１，２；　ＣａＣ
ｌ２・２Ｂ２０、２．５　　：　　ＣａＮａ２　ＥＤＴ
Ａ％　ｌ　Ｏ５゜試験プロトコール開始前に５０分の安
定化時間をおく。

マイクロプロセッサ制御冠潅流および薬剤デリバリ−シ
ステム 第１図はマイクロプロセッサ制御システムを示す。これ
は対温流圧（ｃｐｐ）および薬剤濃度を冠流量変化の如
何にかかわらず一定に保つことのできるサーが機構であ
る。ＣＰＰおよび薬剤濃度が維持されるレベルは、マイ
クロプロセッサ・キー？−ドを通して連絡される指令に
より変えることができる。総冠流量（ＣＦ、）に比例し
た速度で濃厚薬剤溶液（ＤＣ）を潅流することにより用
量応答曲線を作成する。薬剤濃度はマイクロプロセッサ
・キーｚ−Ｐｔ−介してＣＦＴに対するＤＣ注入速度の
比例増加分だけ増加する。流量比（ＤＣ：　ＣＦＴ）は
用量応答曲線の下端では約（ＬＯＯＯＯ５：　１　、そ
して上端では１００１５　：　１である。

少くとも２つの対数用量に及ぶ用量応答曲線を、開用量
より低い用量で始まりそして最大に近い応答を生じる用
量で終わるように〃対数増加で作成する。

測定値 心臓血管摘出心Ｍｌ　（Ｃｖ工Ｈ）に対する測定値はＬ
ＶＰの正の第１微分係数最大値（Ｌｖ＋ｄＰ／ｄｔｒ、
）、心拍数（”Ｒ）％および゛対流量（ＣＦ）である、
単位は次のとおりである：　ＬＶ　＋　ｄＰｌｏ　ｔ４
、顛水銀／秒（ｍＥｇ沙）　：　ＥＲ１拍数／分（ｂｐ
ｍ）およびＣＦ１ミリリットル／分（１７分）、Ｌ■＋
ｄＰ／ｄｔｍａｘは示差増幅器によりＬＶＰ信号から導
かれ、そして記録される。　ＥＲはＲＣＧ帯状チャート
記録から計算され、またＣＦはポンプ１および２からの
アナログ出力を記録することにより計算される。ポンブ
ナ１からの出力＝ＣＦＴおよびポンブナ２からの出力＝
心臓ＢについてのＣＦ（ＣＦＢ）　、心ＨＡＡについて
のＣＦ（ＣＦＡ）は計算される（　ＣＦＴ−ＣＦＢ＝Ｃ
ＦＡ）。

すべてのポンプは１週間毎にあるいはポンプ配管を置き
換えるとき較正する。

化合物（Ｎ＝２）の検索に必要な典型的な量は約２０ｊ
ｌＦである。化合物はＤＭＳＯＫ可溶化され、また可能
な場合には水で希釈する。

ｒ−夕を数字で表わし、実験室用マイクロコンピュータ
（Ｂｕｘｃｏ　）データ・アナライプを用いて平均する
。

報告フォーマットは検索データシートである。

ＥＲ，ＣＦおよびＬｖ＋ｄＰ／ｄｔｍＩ！Ｌ工変化率（
＠をグラフに水変化率して表にする。

例えば、下記第１表においては化合物（化合物１）がＬ
ａｎｇｅｎｄｏｒ　ｆｆ法により潅流された摘出したラ
ット心臓を用いた試験管内試験で、左心室収縮能の顕著
でかつ予期されない増大音生じていることがわかる。左
心室変力活性は左心室圧の第１偏差（リハｔ）、変時活
性は心電図、そして血管活性は冠流量変化から測定した
。比較の為に構造類似のアデノシン類似体（Ｎ’−（（
Ｒ）−インダン−１−イル〕アデノシン）（化合物２）
を同じ方法で評価した。評価結果を下記第１表にまとめ
る。

本発明を麻酔犬で評価した。

生体内評価 モングレル成犬（ｎ＝８）ｔナトリウムベンドパルビタ
ール（３２ｑＡｃｙ、ｉｖ　）で麻酔した。気管に挿管
し、そして動物を陽圧人工呼吸器により室内空気で人工
通気した。大腿静脈のカニユーレを介してのナトリウム
ベンドパルビタール（五５岬／神／時）の連続注入によ
り麻酔を維持した。　Ｍｉｌｌａｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔａ　Ｍｉｃｒｏ−Ｔｉｐミルカテーテルランスデユ
ーサを用い右大腿動脈を介し胸部大動脈から収縮期、拡
張期および平均動脈血圧を連続記録した。心拍数は動脈
圧波形から導いた。左頚動脈から左心室内に進ませたＭ
ｉｌｌａｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓカテーテル圧トラン
スデユーサを用いて左心室内圧およびその第１微分係数
（ｄＰ／ｄｔ　）を連続記録した。ｄη…を左心室収縮
性の指標として用いた。

第４肋間空間において左側方胸腔切開術を施し、心ｉｔ
切開し、そして心臓を露出した・回旋冠動脈を結合組織
から離断し、そして左総冠動脈に近位の血管の囲りに電
磁式流量プローブを位置させた０回旋冠動脈血流量を連
続測定した。心拍出量を測定するために、Ｇｏｕｌｄ熱
希釈カテーテルを右頚静脈を介して肺動脈に進めた。

薬剤注入のために左大腿静脈にカニユーレ挿管した。

外科的準備を終えた後、安定性を確実にし、そして基本
的心血管機能を確立するために、　３０分間のコントロ
ール時間をとった。このコントロール時間の完了後に１
心拍出量の測定を行った。供試動物に化合物１または化
合物３を投与した。供試作用物質による処置は各作用物
質を段階的に用量を上げながら、各用量につき３０分間
注入投与することにより始めた。各′５０分間の終了時
に心拍出量の測定を繰り返した。

基準化合物は構造類似のアデノシン・アゴニストである
Ｎ４−（２，３−ジヒドロツェナリン−２−イル）メチ
ル〕アデノ７ン（化合物６）とした、第２表の結果は本
発明の化合物１が、その強力な対流量に対する作用のほ
かに穏やかな変力活性および心拍出量の増加を生じる点
で特徴的であることを示している。

要約すると本発明化合物の左心室収縮性および心拍出量
に対する予想外の試験管内および生体内作用（それらの
性質は類似構造の化合物に欠如しているものである）に
より、該化合物はうつ血性心不全の治療に有用である。

前述の治療に用いる場合、体重７０１ＱＦの患者の通常
の投与量範囲は、５〜５００岬／日またはｌｌＬ０７ｗ
９〜ｚ１１１ｑ／に９体重／日であり、また場合により
分割投与してもよい、特定の状況に対する適切な投与量
の決定は当業者のなし得るところである。

本発明の化合物またはその塩の医薬組成物は医薬担体を
用いてユニット剤型として活性化合物を配合することに
より製造される。ユニット剤型のいくつかの例としては
、錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、水性および非水性経
口用溶液および懸濁液および非経口用溶液などであり、
それらは、１個またはよりいくつかの多数のユニット剤
型を含み、個々の投与量にさらに分割され得る容器内に
収納される。医薬希釈剤を含゛む適当な医薬担体のいく
つかの例には、ゼラチンカプセル：糖、例えばラクトー
スおよびスクロース：スターチ例えばコーンスターチお
よびポテトスターチ：セルロース誘導体例えばナトリウ
ムカルがキシメチルセルロース、エチルセルロース、メ
チルセルロース、訃よびセルロースアセテートフタレー
ト：ゼラチン；タルク；ステアリン酸ニステアリン酸ｉ
グネシウム；植物油例えば落下牛油、綿実油；ゴマ油、
オリーブ油、コーン油、およびテオゾロマ油；プロピレ
ングリコール、グリセリン：ソルビトール：？リエチジ
ングリコール：水；寒天：アルイン酸：等張食塩水、お
よびホスフェート緩衝液溶液；および医薬配合物に通常
用いられるその他の相溶性の物質などである０本発明の
組成物はまたその他の成分例えば着色剤、付香剤および
／″′！たは保存剤などを含んでいてもよい。これらの
物質が存在する場合、それらは通常比較的少量で用いら
れる。それら組成物は所望により、他の治遼剤を含有し
ていてもよい。

前記組成物中の活性成分の率（％）は、広い範囲にわた
ることができるが、実際には固体組成物にあっては少く
とも１０チの濃度、また主要な液体の組成物にあっては
少くとも２優の濃度で存在するのが好ましい、最も満足
すべき組成物は非常に高い割合の活性成分が存在するも
のである。

本発明化合物またはその塩の投与経路は経口または非経
口である０例えば有用な静脈内投与量はＱ、００１〜１
ｒｑ／脣である。好ましい静脈内投与量は、（１０１〜
１．０′Ｉｑ／ｋＬｉである。更に好ましい投与量は１
．　（ＬＯ３ｑ／ｋｔｉである。有用な経口投与量は０
．０１〜３１Ｗ／−である、好ましい経口投与量はｃＬ
１〜１０η／ｋｆである。更に好ましい投与量は１．０
　！／陽である。

本発明化合物またはその塩の配合物の例は次のとおりで
ある。

実施例　１ 注射剤 Ｎ６−　（（１，２−ジヒドロ−１−アセナツテンー１
−イル）メチル〕アデノシン（化合物Ｉ）米国局方（Ｕ
ＳＰ）注射用水（十分量） 化合物Ｉの塩酸塩を水に溶解しそしてＱ、２ミクロンフ
ィルタに通す、濾過された溶液のアリフォートをアンプ
ルまたはバイアルに添刀口し、シールしそして滅菌する
。

実施例　２ シロップ剤 ２００１１ｇ化合物１１５′Ｒｔシロップ化合物１　　
　　　　　　　１２．５ｆＵＳＰ　ｎ！製氷２００　　
Ｍｔ チェリーシロップ（ｑｕ）　　　　１ｏｏｏ　　１Ｌｔ
化合物１ｔ−水に溶解しそしてこの溶液にシロップを穏
やかに攪拌しながら添加する。

実施例　６ カプセル剤 ５０Ｉｌｖ１１００９．または２００■化合物１　　　
　　　　　２５ＣＩ ＵＳＦラクトース、無水物　　十分量または２５０ｆＳ
ｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｖｒｄｅｒ　ＨＭ　　　　　５　
を化合物１およびラクトースをタンブルブレンド中で２
分間混合し、インテンシファイア−杆を用いて１分間ブ
レンドし、次いで再び１分間タンブルブレンドする。次
にブレンドの一部を５ｔｅｒＯｔｅＸ　ｐｏ’ｗｄｅｒ
と混合し、÷３０スクリーンに通し、そしてブレンドの
残部に添加する。次に混合成分−ｔ、１分間ブレンドし
、インテンシファイア−杆を用いて３０秒間ブレンドし
、そしテ更に１分間タンブルブレンドする。適当なサイ
ズのカプセルに１４１■、３５２．５ｑまたは７０５Ｔ
Ｎｉのブレンドを充填し、それぞれ５０Ｗ９．１２５η
および２５０■含有カプセルとする。

実施例　４ 錠剤 ５０ｑ、１００■、または２００■ 化合物１　　　　　　　　　　　１２５ｆコーンスター
チＮＦ　　　　　　　　　２０　Ｏｆセルロース、マイ
クロクリスタライン　　　４６１Ｓｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐ
ｏｗｄｅｒ　ＨＭ　　　　　　　　　　４り精　與　水
　　　　　　　　　十分量または３００ｍ１コーンスタ
ーチ、セルロースおよび化合物１をプラネタリ−ミキサ
ー内で合体しそして２分間混合する。この混合物に水を
添加し、そして１分間混合する。得られた混合物をトレ
イに広げ、１〜２チの水分レベルになるまで５０℃の熱
風オーブン中で乾燥する０次に乾燥混合物をＦｉｔｚｍ
ｉｌｌを用いて＋Ｒ１１！２Ｂスクリーンを通して粉砕
し、残りの成分を粉砕混合物に伶加し、そして全体をド
ラムローリングにより５分間ブレンＰする。適当なサイ
ズのポンチを用いて１５０岬、３７５ｑおよび７’５０
ｑの圧縮錠剤を成形してそれぞれ５０ｗＩｇ、１２５ｑ
、または５００岬含有錠剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図はマイクロプロセッサ制御システムを示す。 Ｐｌ・・・対温流ポンプ　　　Ｐ２・・・対流出液ポン
プＰ３・・・薬剤注入ポンプ　　Ａ、Ｂ・・・ラット心
臓Ｔ１・・・潅流圧トランスデユーサ Ｔ２・・・心臓室圧トランスデユーサ ＤＣ・・・薬剤濃度 Ｍ・・・混合弁 ＥＣＧ・・・心電図電極　　　０ＸＹ−・・オキシジェ
ネータＰＣ・・・比例回路 特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩の有効
   量からなるユニツト剤形のうつ血性心不全の治療剤。 ２）化合物がＮ＾６−〔（１，２−ジヒドロ−１−アセ
   ナフテン−１−イル）メチル〕アデノシンである特許請
   求の範囲第１項記載の治療剤。 ３）０．０００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日の
   化合物または医薬上許容し得る塩を投与する特許請求の
   範囲第１項記載の治療剤。