JPS6361928B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象は活性物質の放出を制御しそして
遅延させる分割可能な錠剤である。

体内で、特に血液循環中で、できるだけ長続き
しそして一定の活性物質濃度を始めのままに保つ
ように、活性物質の放出を制御し、遅延させる径
口投与できる医薬の服用形すなわち遅効形は古く
から知られている。その場合、活性物質の放出を
制御し、遅延させるコーチングが施されている
か、または活性物質がその中に分布している担体
物質および（または）助剤物質の少くとも１部が
その中で遅延され、制御された活性物質の放出を
可能にする錠剤とカプセルが問題となる。

実質的に活性物質の等しい分量を含有する分服
に多少容易に医薬を細分することを可能にする割
れ溝をもつた錠剤も同様に使うことができる。比
較的に深い割れ溝を取付けることによつて相当す
る錠剤のより容易な崩壊性を起し、そして服用量
を割れ溝片中にできるだけ正確に保つようにする
ことができる。この関連では例えば米国特許第
3883647号、米国（意匠）特許第201497号、第
202467号およびドイツ特許公告第1200790号に示
されている。さらにまた適度の深さの割れ溝をも
つたほぼ卵形の遅効形錠剤も市販されている。

しかし活性物質の放出が遅延されそして制御さ
れた錠剤の場合には、例えば前述の分割できる遅
効形錠剤の分割に伴つて、錠剤の表面およびそれ
とともに分服の表面も本質的に例えば割れ溝の表
面積が20％以上も増大するということによつて、
割れ溝片に細分することが不利な結果になる。従
つて割れ溝片に対する活性物質放出の特性は１個
の錠剤全体のその特性に比べて重大な影響を受け
る。分割によつて本質的に増大した全表面積によ
つて、完全錠剤の遅延、制御された活性物質の放
出がどう変るか実験して見ると、割れ溝片はもは
やこの性質をもたないかまたはほんの僅かもつに
過ぎないことがわかる。さらに活性物質の放出を
制御するコーチングをもつた錠剤の割れ溝片で
は、このコーチングの比較的大きな部分が脱落し
て、そのために活性物質の１部分は多少制御され
ずに放出される。

それ故にここで起る問題は、それぞれがほとん
ど同じ活性物質含有量をもち、そして完全錠剤に
示される活性物質放出の特性に近いものをもつて
いる割れ溝片に容易に分割できる、そのような分
割可能な遅効形錠剤を見出すことであつた。すな
わち分割の際に割れ溝表面の生成によつてもでき
るだけ全表面積の増大を小さくするような錠剤形
を発見しなければならなかつた。これに加えて、
このような錠剤形は常に容易にそして極力きずも
のができないようにして製造し、加工し、包装し
ならびにまたその包装を開くということも注意す
べきことであつた。この場合なお次のことも考慮
に加えるべきである。すなわち例えば機械包装こ
とに好ましいブリスター（blister）パツキングの
場合には、例えば活性物質の放出を制御する性質
をもつかあるいはもたないコーチングを施すこと
によつて得られる滑かな表面をもつ錠剤は、その
高い滑かさのために例えばこのようなコーチング
のないざらざらした表面をもつ錠剤よりも本質的
に容易に取扱いされる。すなわち分割可能な遅効
形錠剤は、所望によつてはできるだけきずものが
できないようにしてコーチングを施すためのラツ
カー塗りの過程を保持することができることであ
る。

この後に定義する活性物質の放出が制御され、
遅延される分割可能な錠剤は、その活性物質放出
の特性が、完全錠剤のそれと比べて大して重要な
差がなく、そして前記の追加要求が同様にさらに
満たされている割れ片を生じることが今や発見さ
れたのである。本発明の錠剤は次のような特徴を
もつものである。すなわち 『場合によつてはコーチングされていることも
ある、そして遅延され、制御された活性物質の放
出を起す助剤組成物および場合によつては１つま
たはそれ以上の縦に層をなして配列された追加の
そして場合によつては活性物質を含むこともある
助剤組成物の中にある少くとも１種の活性物質か
ら作られた長方形の圧縮物から成り、その長方形
は高さに対する長さと幅の比は約2.5〜５：約0.9
〜２：１であり、そして幅は最高で長さの2/3で
あり、長さおよび高さに対して垂直に走る１つま
たはそれ以上の割れ溝が存在し、それの全体の深
さは高さの約1/3〜約1/2であるが、しかし少くと
もそれは溝表面積と可能な溝片の数との積が分割
されていない錠剤表面積の最高で15％になるよう
な数になつており、そして底面と上面は互いに独
立に平面であるかまたは縦軸もしくはこの軸に対
する平行線のまわりに凸出して曲がつており、側
面は平面であり、前面は任意の形に作られてお
り、そしてへりは場合によつては傾斜をつけられ
ているかまたは丸くされている、このような前記
の圧縮物から成る』 ことを特徴とする。

本発明による服用単位形は、分割可能な錠剤な
らびに遅効形錠剤いおいてなされた要求を満足す
る。それというのはこの服用単位形は、分割され
ていない錠剤の表面積に比較して、２つの可能な
割れ片では15％よりも多く、また３つのこのよう
な割れ片では約20％よりも多くは全表面積が増大
することなしに、実質的に同量かまたはあらかじ
め定めたいろいろの活性物質含有量をもつた割れ
片に容易に砕かれることによる。割れ片に対する
遅延作用の減少は、これが不規則な構造をもつた
多孔質の割れ片だけ増大した全表面積に基づい
て、予期されたにちがいないよりも僅かであるこ
とが、確定されたことは驚くべきことである。こ
れらの事実は、服用量と活性物質の放出に関して
は、分割された錠剤を使つても完全錠剤を使つた
のと同様に正確に実施できる治療を可能にするこ
とになる。

本発明の分割可能な遅効形錠剤は、本来その加
工や取扱いの困難が予想されるその長方形である
ことと比較的深い割れ溝をもつているにもかかわ
らず驚く程の高い堅固さをもつていることがさら
に明らかになつた。これは例えば本発明の分割可
能な遅効形錠剤に、きずもののできるのをかなり
避けながらコーチングを施すことを可能にし、こ
のコーチングはそれによつて錠剤の加工が容易に
なる外に、特に包装の際にそして例えばブリスタ
ーパツキングから押し出す際に効果を現わす堅固
性を錠剤に追加して与えることを可能にする。

さらにまた、場合によつてはコーチングを施す
ことによつて強化することもできるこの驚くべき
高度の堅固さと長方形の形であることは、本発明
の分割可能な遅効形錠剤に対してなお追加して利
点をもつている。こうして浮かし刷りまたは印捺
によつて、この錠剤に印をつけることができ、し
かも両側に例えば１つの側に製造者名を、そして
他の側に商標名および（または）薬品に対するコ
ード記号をつけることができる。その上本発明の
錠剤は全形でもまた割れ片の形でものみ易いもの
であり、すなわち丸形または卵形の錠剤もしくは
それらの割れ片よりも本質的に容易にのむことが
できる。さらにまた種々の活性物質および（また
は）様々の活性物質の放出をもつ分割可能な多層
遅効形錠剤も作ることができる。この場合ある層
を錠剤が崩壊の際に崩壊点をもたないように配列
することができる。

本発明の分割可能な錠剤ならびにその相当する
圧縮物は一般に簡略化して“小棒形”ということ
ばで記載することができる。それというのはそれ
らはその平行な側面（ウエブ）がほぼ長方形ない
しほぼ丸形の横断面をもつた小棒を表わしている
ためである。第１のタイプの圧縮物は狭い意味で
の小棒形すなわち双平面的であり、これにおいて
は底面と上面すなわち大抵錠剤の最小寸法として
高さを定める面ならびに大抵錠剤の中間寸法とし
て幅を限定する面、この２つの面はそれぞれ平面
すなわち相当する面が互いに平行でありそして大
抵は同じである。このような錠剤あるいは相当す
る圧縮物をやがて小棒形双平面と呼ぶ。最小のま
たは場合によつては中間の寸法として高さを定め
る２つの面が縦軸またはこの軸に対する平行線の
まわりに凸状に曲がつており、そして両側面が常
に平面すなわち互いに平行であるそのような圧縮
物または錠剤を“カプセル形”として印つけるこ
とができる。そしてやがてこのタイプをカプセル
形両凸状と名づける。この最後の形の圧縮物は特
に相当するフイルム糖衣錠の製造すなわちフイル
ムコーチングを施すのに適する。圧縮物または錠
剤特に小棒形錠剤のへりは、通常傾斜をつけられ
ているかあるいは丸くされている。圧縮過程で母
体の壁からできるいわゆるウエブ（ridge）の面
は刻印の帽状部からできる錠剤のそれとは特に容
易に際立つて見える。混合形として例えば平らな
底面と凸状に曲つた上面をもつたものが特に層錠
剤用に考えられるが、それでは底面は場合によつ
ては割れ溝を全くもたないか僅かの深さのそれを
もつのみである。前面は任意の形に作ることがで
きるが、しかしそれは一方では製造のし易さ、他
方では錠剤ののみ易さの観点から、母体の壁によ
つて作られたウエブに相当しそして凸出して、縦
軸に対する平行線のまわりに曲つた中間部から、
しかし少くとも１部はほぼ球状にアーチ形をした
下部と上部からできている。

高さに対する長さの比は約３：１〜4.5：１で
ありそして高さに対する幅の比は約１〜1.6：１
特に約1.2〜1.4：１であることが好ましい。しか
し幅は長さの約1/4〜1/2であることが好ましい。

本発明の分割可能な遅効形錠剤は、１つまたは
それ以上の片側または両側に施された、高さおよ
び長さの方向に垂直すなわち長さ方向に対して斜
方向に走る割れ溝が取付けられている。この場合
両側に施された割れ溝は対立しているがしかし交
り合いもし、さらにまた同じかあるいは違つた深
さをもつこともできることが好ましい。したがつ
てこの錠剤は例えば朝の服用または夕の服用に応
じて、２つまたはそれ以上のあらかじめ定めた同
じかまたは場合によつては異ることもある部分に
分解されることができる。これにより要求すなわ
ち病状および患者に適応した、個別のしかも正確
な薬剤の服用が可能となる。片側の割れ溝の深さ
または両側に取付けられた割れ溝の全部の深さは
錠剤の高さの約2/5〜約1/2であることが好まし
く、この場合刻印によつて作られた割れ溝は、母
体の壁でできたウエブすなわち錠剤の平坦な側面
には達しない。割れ溝の側面は傾斜つけられてい
るかまたはアーチ状になつていることが好まし
い。分割によつてこのような錠剤の表面積は、そ
れが２分割片に分解できる場合は最高約８〜約12
％、または３分割片に分解できる場合は最高約11
〜約16％だけ増大する。

本発明による分割可能な遅効形錠剤は、通常の
場合によつては使つた活性物質に調子を合わせた
助剤を含んでいる。この錠剤には高度の崩壊性と
先端を掩う傾向（capping）があるために、遅延
され、制御された活性物質の放出を保証すること
ができるように、母体基材上に強固に結合した助
剤塊を使うことが好ましい。

先ず第一に遅延され、制御された活性物質の放
出を起す母体材料は、それ自体不活性のまたは不
消化性の助剤または助剤混合物から成り、例えば
ポリ塩化ビニル、アクリレートおよびメタクリレ
ートのような人造物質から成る。しかしそれは胃
から腸を通る過程において、前進する軟化作用
（例えば親水性のゲル形成剤）または侵食作用に
負かされる物質（例えば不活性の担体と混合物に
なつた脂質または消化性のジ−およびトリグリセ
リド）であることもできる。

遅延させる助剤としては、本質的に水に不溶性
の助剤またはその混合物を使うことができる。例
えば脂質中んずく脂肪族アルコール例えばセチル
アルコール、ステアリルアルコールおよびセトス
テアリルアルコール、そしてグリセリドとしては
例えばグリセリンモノステアレートまたは植物油
のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、水素添加
油としては例えば水素添加されたひまし油または
水素添加された綿実油、ろうとしては例えば密ろ
うまたはカルナウバろう、固体炭化水素としては
例えばパラフインまたは地ろう、脂肪酸としては
例えばステアリン酸、ある種のセルロース誘導体
例えばエチルセルロースまたはアセチルセルロー
ス、重合体または共重合体としては例えばポリエ
チレンのようなポリアルキレン、ポリビニル化合
物として例えばポリ塩化ビニルまたはポリビニル
アセテートならびに塩化ビニル−酢酸ビニル共重
合体およびクロトン酸との共重合体、またはアク
リレートおよびメタクリレートの重合体および共
重合体例えばアクリル酸エチルエステルとメタク
リル酸メチルエステルの共重合体が使われる。水
溶性であるかまたは水で膨潤されそして活性物質
の放出を遅延させる助剤は、中んづく適当なセル
ロース誘導体、ことに相当するエーテル例えばメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、また
はナトリウムカルボキシメチルセルロース（この
化合物は比較的高い粘度をもつていることが好ま
しい。）、ある種の重合体、例えばポリアクリル酸
とその塩、天然の（アニオン性）粘液物質例えば
キサンテン、ゴム、グアーゴム、トラガカントま
たはアルギン酸およびその塩等である。

中性の腸の環境では特に良好な溶解度をもたな
いが、酸性の胃の帯域ではもつと良好な溶解度を
もつている活性物質の放出は中性領域で溶解する
官能性カルボキシル基をもつ添加剤（例えばシエ
ラツク、セルロースエステル例えばセルロースア
セテートフタレートまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートまたは無水マレイン酸
共重合体の半エステル等）によつても遅延させる
ことができる。

分割可能な遅効形の本発明の錠剤は、活性物質
の放出を遅延し、制御する助剤以外に活性物質の
放出にきわどい影響をもたない充填物および担体
例えばベントナイト（酸化アルミニウム／酸化け
い素水和物）、タルク、りん酸２カルシウムおよ
びりん酸３カルシウム、乳糖、けい酸、セルロー
スおよび同様な助剤を含むこともできる。

本発明の分割可能な遅効形助剤は、活性物質の
放出を遅延、制御する助剤組成物中の１種または
これ以上の活性物質に加えて、所望によつては正
常に放出されるすなわち放出が遅延されない１種
またはそれ以上の活性物質を含むことができる。
このような活性物質またはすべてのこのような活
性物質は、一般に遅延して放出される第１の活性
物質とは異るが、しかしその代りとして第１の活
性物質と同じであることもできる。通常はこのよ
うな活性物質は普通の助剤あるいは好ましくは普
通の助剤の混合物例えば充填物、崩壊剤、結合剤
および潤滑剤の中に埋め込まれている。通常顆粒
の内部相を形成している充填剤は、とりわけ乳糖
のような糖類、でん粉類例えばとうもろこしでん
粉、りん酸塩類例えばりん酸ジ−またはトリカル
シウム塩、セルロース（通常微小結晶性セルロー
ス）またはその誘導体等である。顆粒の外部相を
形成する崩壊剤はでん粉類例えばとうもろこしで
ん粉またはその誘導体、例えばナトリウムカルボ
キシメチルでん粉、セルロース（例えば微小結晶
性セルロース）または誘導体例えばそのエーテ
ル、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス等。結合剤は中んづくでん粉糊、ゼラチン、セ
ルロース誘導体例えばメチルセルロース等であ
り、一方潤滑剤は中んづくステアリン酸または適
当なその塩類例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド
状酸化けい素等である。

異なるタイプの活性物質の放出のために、数種
の例えば２種の錠剤組成物をもつ本発明の分割可
能な遅効形錠剤は、これらの組成物を異る層の中
に含有し、この層は断片中に活性物質の均一な含
量を保証するため錠剤の縦の方向すなわち長さと
幅の方向によつて定まる平面に平行に走つてい
る。すでに述べたように本発明の分割可能な遅効
形錠剤は、驚くべき高い強度を示すが、その強度
がこの錠剤の分割される能力を害することなく、
でき上つた錠剤に付加的に増大された強度を与え
るコーチングを施すことを可能にするのである。
それに加えて活性物質が不快な味をことに苦い味
をもつている場合にはコーチングが必要となりう
るのであり、そのコーチングが味をかくすのに役
立ち、こうして錠剤を一層のみ易くする。

このコーチングは通常活性物質の放出に何ら影
響を与えない可溶性のフイルムコーチングであ
る。可溶性フイルムコーチングは、その厚さは約
20μm〜100μmである。

フイルムコーチング材料として特に適するもの
は、セルロースエーテルのような可溶性セルロー
ス誘導体、例えばメチルモルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースまたはことにヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンの
混合物またはポリビニルピロリドンと酢酸ポリビ
ニルのヒドロキシプロピルメチルセルロースとの
共重合体の混合物、シエラツクとヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース酢酸ポリビニルまたはそれ
のポリビニルピロリドンとの共重合体との混合
物、または水溶性セルロース誘導体の混合物例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
水溶性エチルセルロースである。これら実際のコ
ーチング剤は、所望によつては他の助剤例えばタ
ルク、潤滑剤例えばポリソルベート（これは例え
ば服用を容易にするため）または色素（例えば印
を付ける目的で）と混合物にして使うこともでき
る。これらのコーチングはその構成成分の溶解度
によつて水溶液中にまたは有機溶媒（例えば有機
溶媒にシエラツクまたはエチルセルロースを含む
溶液）中に適用することができる。さらにまたそ
れ自体水溶性であるアクリレート例えばエチルア
クリレートとメチルメタクリレートの共重合体
（これらは水性分散液中で使われる）と水溶性の
助剤例えば乳糖、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとの混合物を使用することもでき
る。

活性物質および活性物質の放出を遅延し、制御
する作用をもつものと活性物質の正常な放出のた
めのものの両方の助剤を含む助剤組成物とからな
る本発明の錠剤組成物の製造は普通の方法で例え
ば顆粒を作りそして必要ならば適当な助剤を加
え、そして通常の混合、圧縮およびコーチング装
置を使つて行われる。例えば層が異るタイプの活
性物質の放出をする２層式錠剤の場合には、何よ
りも先ず例えば活性物質の放出を遅延させる性質
をもつ錠剤の下半部を先にプレスしそしてこの上
へ例えば活性物質を正常に放出させる第２の錠剤
の上半部をプレスしそれから２層錠剤をいつしよ
にプレスして完成品を作るのが普通である。

場合によつてはコーチングを施され、そして活
性物質の放出を遅延させ、制御する助剤組成物中
に活性物質を含有するか、または２つの異る層の
中に活性物質の放出を遅延させ、制御する助剤組
成物中の活性物質と活性物質の放出に著しい影響
を及ぼさない助剤組成物中の第２の活性物質を含
有する圧縮物から成り、その圧縮物の形状は長さ
と幅と高さとの比率は３〜4.5：１〜1.6：１であ
り、そして１つまたは２つのいずれかの割れ溝が
互いに対立して存在し、長さと高さに対して垂直
方向に走つており、その深さの合計は錠剤の高さ
の約2/5〜約1/2になるという特徴をもち、そして
他の形の特徴は上記の形に相当するが、しかし上
記の意味においてカプセル形をした錠剤がことに
好ましいというそのような分割可能な遅効形錠剤
が特に好ましい。上記の寸法比率をもつ錠剤を分
割する際には、その割れ片の全表面積は分割され
てない錠剤の全表面積に比べて約８％〜約12％だ
け増大する。活性物質の放出に遅延、制御を起す
助剤組成物は、遅延させる性質をもつ重合体また
は共重合体特にアクリレートまたはメタクリレー
トの重合体または共重合体、例えばエチルアクリ
レートとメチルメタクリレートとの共重合体から
成る助剤を含有する。

本発明によるこの新しい分割可能な遅効形錠剤
の組成およびその製造は、とりわけ次の実施例中
にもつと詳しく説明して記載されている。

添付の図面は本発明の分割可能な遅効形錠剤の
種々な形の例を説明する。第１図１は棒形の２平
面をもつ錠剤を示し、これは両面に割れ溝がつけ
られている〔１ａ：正面図、１ｂ：側面図、１
ｃ：平面図、ｘ：長さ、ｙ：幅、（ａ：ウエブ）、
ｚ：高さ（通常最小寸法）〕そして２つの同じ割
れ片に分割することができる。第２図はカプセル
形の２面が凸状をなした分割可能な遅効形錠剤を
示し、これは両側に割れ溝がつけられており、コ
ーチングｂが施されそして２つの同じ割れ片に分
割することができる（２ａ：正面断面図、２ｂ：
側面図、２ｃ：平面図）。第３図は本発明の錠剤
の種々な正面図を示す。１つの面に切欠き
（notch）を取付けた３ａかまたは両面に切欠き
を取付けた３b2層式でカプセル形の両面が凸状
をなした分割可能な遅効形錠剤、これにおいては
例えば層ｃは活性物質の放出を遅延し制御する性
質をもつているが、一方活性物質は遅延または制
御されることなく層ｂから放出される。カプセル
形の両面が凸状をなした遅効形錠剤３ｃ、これは
３つの割れ片に分割されることができ、そして両
面に分割用の切欠きが取付けられている。カプセ
ル形の２面が凸状をなした遅効形錠剤３ｄ、これ
は大きさが同じではない２つの割れ片に分割され
ることができ、そして１つの面に分割用の１つの
切欠きが取付けられている。そしてカプセル形の
両面が凸状をなした遅効形錠剤３ｅ、これは３つ
の割れ片に分割されることができ、そして両面に
食い違つた分割用切欠きが取付けられている。

例 １ １−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕
−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オール
（メトロプロロールmetoprolol）の酒石酸塩2.0
Kg、コロイド状二酸化けい素0.1Kg、りん酸水素
カルシウム0.2Kgおよび微小結晶性セルロース
0.25Kgの混合物をエチルアクリレートとメチルメ
タクリレートとの70：30共重合体の30％水性懸濁
液0.6Kgを使つて流動床中で顆粒化する。スプレ
ー吹き込み速度は30℃の空気供給で300ml／分で
ある。次いで乾燥は同じ装置で20分間40℃の空気
を供給しながら行う。顆粒を遊星混合機に入れ、
溶融しそして60℃に加熱したステアリルアルコー
ル0.8Kgを加え、全体を15分間こねる。冷却後、
顆粒を１mmメツシユ幅のふるいを通してプレスし
そしてタンブラー混合機中でコロイド状二酸化け
い素0.05Kgおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（粘度15000cps）0.4Kgと10分間混合する。

このようにして得られた遅効形顆粒を、それぞ
れ445mgの総重量をもつカプセル形の両面が凸状
をなした遅効形錠剤を作るようにプレスすること
は次の寸法をもつ案内ダイスをもつた錠剤プレス
機上で行う。その寸法は長さ17.0mm、幅8.0mmそ
して曲率半径4.8mmであり、対立している２つの
ダイスの１つは高さ2.0mm（凹部の深さに関して）
をもちそしてテーパーのついた分割用切欠き（く
さび角：45゜〜60゜）を形成するくさびを含んでい
るか、あるいは２つの対立するダイスがそれぞれ
所望の分割用切欠きを形成する高さ1.1mm（凹部
の深さに関して）のくさびをもつている。生成す
る圧縮体の全体の高さは約4.6mmである。

コーチングはそらせ板を備えた直径55cmのコー
チング容器中で行う。２成分用ノズルの助けをか
りて圧縮物５Kgをコーチング溶液または次の組成
物の懸濁液と共に連続的にスプレイする。ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（粘度5cps）を鉱
物質を除去した水1.2Kg中に溶解する。これに、
ポリソルベイト80を0.005Kg、タルク0.05Kgおよ
び90％エタノール中のヒドロキシプロピルメチル
セルロース0.007Kgの溶液中に二酸化チタン20％
を均質に懸濁した液を加える。供給する空気の温
度は60℃、容器内の圧縮物の温度はほぼ35℃に保
たれる。スプレーされるフイルムコーチングの量
は圧縮物当り19mg（乾燥重量）である。

フイルムコーチングされた錠剤の溶解速度は、
直径法〔Diameter method：（Langenbucher
and Rettig、Drug.Dev.Ind.Pharm.、３，241，
1977）〕により、人工胃液（PH1.2で酵素は存在せ
ず）を使つて37℃で初めの１時間をそして次に人
工腸液（PH7.5で酵素は存在せず）を使つて16
ml／分の流速で測定される。フイルムコーチング
された錠剤の全錠および半錠からの活性物質の放
出に対して理論含有量の％として次の結果が得ら
れた。

時間 全錠 半錠 60分 23％ 27％ 120分 38％ 43％ 240分 57％ 65％ 360分 72％ 78％ 例 ２ １−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕
−３−イソプロピルアミノプロピルアミノプロパ
ン−２−オール（メトプロロール）の酒石酸塩の
遅延形顆粒を例１に記載したようにして作る。

次の非遅効形顆粒を同時に作る。

３−（４−クロル−３−スルフアモイルフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−イソインドリン−１−オ
ン（クロルタリドンchlortalidone）0.25Kg、乳糖
1.75Kgおよびとうもろこしでん粉0.5Kgの混合物
を、とうもろこしでん粉0.1Kgと水0.2Kgとから成
るペーストといつしよに遊星混合機中でプラスチ
ツク塊になるように加工処理する。湿つたこの塊
を２mmメツシユ幅のふるいを強制的に通し、そし
て60℃で20分間流動床で乾燥する。１mmメツシユ
幅のふるいを強制通過させた乾燥した顆粒を、タ
ルク0.1Kg、ステアリン酸マグネシウム0.01Kgお
よび微小結晶性セルロース0.29Kgと混合する。

この２種の顆粒をプレスしてカプセル形の両側
凸状錠剤を作ることは、層錠剤（layer tablet）
の製造を可能にする案内ダイスをもつた製錠機で
行われる。先ず非遅効形顆粒を計り込み、それか
ら遅効形顆粒を別の装入３−斗から入れる。プレ
スするには、２つの異る分割用切欠きに対する２
つのダイスが使われるがその寸法は次の通りであ
る。長さ19.0mm、幅7.0mmおよび曲率半径4.2mm。
圧縮体の中のテーパーのついた分割用切欠きは、
深さ（凹部の深さ）は遅効形層の側においては
1.7mmであり、そしてクロルタリドン層の側にお
ける深さは0.8mmである。約６mmの高さをもつ錠
剤が製造される。

遅効層からのメトプロロール酒石酸塩の放出は
例１で述べたような工合いに起る。非遅効形のク
ロルタリドン層の崩壊時間は２〜３分である（米
国薬局方による崩壊試験装置、人工胃液37゜）。

例 ３ １−（２−アリルオキシフエノキシ）−３−イソ
プロピルアミノプロパン−２−オール（オクスプ
レノロールoxprenolol）の粉砕された塩酸塩9.6
Kgと粉砕された乳糖6.98Kgの混合物を、エチルア
クリレートとメチルメタクリレートとの70：30共
重合体の30％水性分散液16.0Kgといつしよにして
流動床中で顆粒化する。スプレー吹込み速度は
0.7／分で供給空気の温度は38℃である。次い
でこの混合物を同じ装置の中で40℃の空気を供給
しながら25分間乾燥する。コロイド状二酸化けい
素0.12Kg、ステアリン酸カルシウム0.3Kgおよび
ステアリン酸4.0Kgを同時に加えて、この顆粒を
１mmメツシユ幅のふるいを強制通過させ、次いで
遊星混合機中で15分間混合する。

この顆粒をプレスしてそれぞれ410mgの目方を
もつカプセル形の両面が凸状をなした錠剤を作る
ことは、次のような寸法をもつ案内ダイス（その
２つの対立しているダイスには分割用切欠きを形
成するためのくさびがついている）をもつた錠剤
プレス機上で行われる。その寸法は長さ16.5mm、
幅6.0mmそして曲率半径3.6mmである。両面につい
ているテーパーのある分割用切欠きは、それぞれ
深さ1.47mmで圧縮物の高さは約5.4mmである。

こうして得られる圧縮物は例１に記載したよう
にしてフイルムへコーチングされる。

その溶解速度は例１に記載の方法によつて測定
され、そして次のような結果となる。

時間 全錠 半錠 60分 32％ 36％ 180分 62％ 68％ 300分 80％ 86％ 420分 92％ 96％ 例 ４ ３−（２−アリルオキシフエノキシ）−３−イソ
プロピルアミノプロパン−２−オール（オクスプ
レノロール）塩酸塩の遅効形顆粒を例３に記載し
たようにして作る。

これと同時に次のようにして在来の顆粒を作
る。

３−（４−クロル−３−スルフアモイルフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−イソインドリン−１−オ
ン（クロルタリドン）15.6Kg、微小結晶性セルロ
ース3.0Kg、りん酸ジカルシウム6.456Kg、とうも
ろこしでん粉0.9Kg、鉄黄（iron yellow）0.024Kg
およびステアリン酸マグネシウム0.120Kgを均質
に混合する。

２種の活性物質混合物をプレスしてカプセル形
錠剤を作ることは例２に記載したようにして行
う。この錠剤は長さ18.0mm、幅5.5mm、高さ約5.6
mmおよび曲率半径3.5mmをもち、両面につけられ
た分割用切欠きの深さはそれぞれの場合1.47mmで
ある。

オクスプレノロール塩酸塩の放出は例３に記載
したようにして起るが、非遅効形のクロルタリド
ン層の崩壊時間は約１〜２分である（米国薬局方
による崩壊試験装置を使い37℃の人工胃液で）。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明錠剤の１実施例の正面図、側面
図および平面図であり、第２図は別の実施例の正
面断面図、側面図および平面図であり、第３図は
さらに別の各種実施例の側面図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 場合によつてはコーチングされていることも
   ある、そして遅延され、制御された活性物質の放
   出を起す助剤組成物および場合によつては１つま
   たはそれ以上の縦に層をなして配列された追加の
   そして場合によつては活性物質を含むこともある
   助剤組成物の中にある少くとも１種の活性物質か
   ら作られた長方形の圧縮物から成り、その長方形
   は高さに対する長さと幅の比は約（2.5〜５）：約
   （0.9〜２）：（１）であり、そして幅は最高で長さ
   の2/3であり、長さおよび高さに対して垂直に走
   る１つまたはそれ以上の比較的深い割れ溝が存在
   し、それの全体の深さは高さの約1/3〜約1/2であ
   るが、しかし少なくともそれは溝表面積と可能な
   溝数との積が分割されていない錠剤表面積の最高
   で15％になるような数になつており、そして底面
   と上面は互いに独立に平面であるかまたは縦軸も
   しくはこの軸に対する平行線のまわりに凸出して
   曲がつており、側面は平面であり、前面は任意の
   形に作られており、そしてへりは場合によつては
   傾斜をつけられているかまたは丸くされている、
   このような前記の圧縮物から成ることを特徴とす
   る、活性物質の放出を制御しそして遅延させる分
   割可能な錠剤。 ２ 場合によつてはコーチングされていることも
   ある、そして遅延され、制御された活性物質の放
   出を起す助剤組成物および場合によつては縦に層
   をなして配列された追加のそして活性物質を含
   み、活性物質の放出に本質的に影響しない助剤組
   成物の中にある１種の活性物質から作られた長方
   形の圧縮物から成り、その長方形は高さに対する
   長さと幅の比は約３〜4.5：１〜1.6：１であり、
   幅は最高で長さの約1/4〜1/2であり、そして長さ
   および高さに対して垂直に走る１つまたはそれ以
   上の割れ溝が存在し、それの全体の深さは高さの
   約2/5〜約1/2であるが、その他の形の特徴は前項
   １に記載のそれと同じである、このような前記の
   圧縮物から成る前項１に記載の錠剤。 ３ 場合によつてはコーチングされていることも
   ある、そして遅延され、制御された活性物質の放
   出を起す助剤組成物中にある１種の活性物質から
   作られ、そして前項２に記載の形の特徴をもつ圧
   縮物から成る前項２に記載の錠剤。 ４ 場合によつてはコーチングされていることも
   ある、そして遅延され、制御された活性物質の放
   出を起す助剤組成物および縦に層をなして配列さ
   れた追加のそして活性物質を含み、活性物質の放
   出には本質的に影響しない助剤組成物の中にある
   １種の活性物質から作られ、そして前項２に記載
   の形の特徴をもつた圧縮物から成る前項２に記載
   の錠剤。 ５ 錠剤の底面および上面が平面でそして互いに
   平行している、前項２，３および４のいずれか１
   項に記載の錠剤。 ６ 錠剤の底面および上面が縦軸またはこの軸に
   対する平行線のまわりに凸出して曲がつている前
   項２，３および４のいずれか１項に記載の錠剤。 ７ 遅延され、制御された活性物質の放出を起す
   助剤組成物が、重合体かまたは共重合体でありそ
   して遅延させる性質をもつた助剤を含有する前項
   １〜６のいずれか１項に記載の錠剤。