JPS6365945A - マイクロカプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は水難溶性物質を芯物質とするマイクロカプセル
の製造方法に関する。従って本発明は医薬品９食品、製
紙、写真用フィルムの各分野において利用することがで
きるが、とりわけ油状物質の粉末化、不安定物質の経時
的安定化、物質の味。

臭の隠蔽化に有効であり、かつ生体に対し安全性の高い
物質のみを使用するので、医薬品の分野において特に利
用される。

（２）従来技術と問題点 マイクロカプセルの製造については、従来から多数の方
法が提供されてきた。最も多用されてきた方法はいわゆ
る相分離法であり１例えばマイクロカプセルの皮膜とな
る物質を無機塩類やエタノールの添加あるいはｐＨ調整
により芯物質のまわりに相分離させる方法がしばしば採
用されてきた。

また低沸点溶媒に水不溶性高分子を溶解しておき加熱蒸
発によって芯物質表面に強制的に析出させるとか、ある
いは温度を変化調節して溶解度を減少させ、芯物質表面
に析出させ、それぞれ皮膜化させる方法もあり２時には
採用されてきた。しかしこれらの従来方法にはそれぞれ
に困雑な問題点が知られている。最も大きな問題点は操
作が複雑で熟練を要することである。例えば、従来の相
分離法では相分離を長時間をかけて徐々に完成させる必
要があり、その成否は操作者の熟練に負う所が大きく１
条件設定の不備によりカプセル同志が粘着凝集する失敗
に至る。また皮膜を硬化させるためにホルムアルデヒド
等を添加しなければならないが、完成品から余剰のホル
ムアルデヒドを完全に除去することが困難であり、特に
相分離マイクロカプセルを医薬品や食品の分野で利用す
る場合に問題点となる。これはジクロロエタンやシクロ
ヘキサン等の低沸点溶媒を使用する方法の場合にも同様
の問題点として起る。すなわち加熱による溶媒除去や冷
却による溶解度低下の操作自体が複雑で時間のかかる操
作であり、操作者の高度の熟練を必要とするが、同時に
残留溶媒を完全に除去することは困難であり、医薬品や
食品の分野では大きな問題点となる。

（３）問題点を解決するための手段 上記した問題点にかんがみ９本発明者は特別な熟練も必
要とせずに単純簡便な操作によって相分離マイクロカプ
セルを瞬時に調製することのできる技術の開発を目的と
して種々の検討を行った。

その結果、意外にも芯物質である水難溶性物質をあらか
じめショ糖脂肪酸エステルあるいはレシチンによって被
覆しておくだけで所期の目的が達成されることを見出し
２本発明を完成するに至っ總以下に本発明の詳細な説明
する。

本発明が解決しようとする対象は水難溶性物質の相分離
マイクロカプセルである。水１溶性物質とは水に任意の
割合で混和しない、あるいは溶解しない物質を言い、固
体状、半固体状、液体状のいづれであってもよく１例え
ばビタミンＡ、　Ｄ、　Ｅ。

Ｋ等の脂溶性ビタミン類、水難溶性ビタミン類。

動物油、植物油、鉱物油２合成油などをあげることがで
きる。

相分離とは高分子溶液やコロイド電解質溶液のごとき親
液コロイド溶液が条件の変化によりコロイドに富む液相
とコロイドに乏しい液相との二つの液相に分離する現象
を言い、いわゆるコアセルベーションとも言われ、マイ
クロカプセルを製造するための一つの手段として利用さ
れる。本発明における相分離は本発明に係る皮膜形成性
高分子組成物のコロイド溶液が誘起剤の添加によりコロ
イドに富む液相とコロイドに乏しい液相とに分離する現
象を言い、相分離後コロイドに富む液相（コアセルベー
ト）は水難溶性物質の周囲に堆漬し２次第に水分を失っ
て皮膜となり、マイクロカプセルを形成するに至る。本
発明においてマイクロカプセルは平均直径が５０〜１０
０ミクロンの球形または紡錐形の粒子として得られるが
、平均直径は任意に調節することができる。

皮膜形成性高分子組成物とは相分離により皮膜を形成す
るに至る一以上の高分子からなる組成物を８い、該高分
子としては例えば、ゼラチン、カゼイン、フィブリノー
ゲンのごときポリペブタイド、デキストラン、アラビヤ
ゴム、キト酸のごとキ多糖類１　　ヒドロキシプロピル
メチルセルロース。

ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのご
とき非イオン性セルロース誘導体を挙げることができる
。例えばゼラチン、デキストラン。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合わせは好ま
しい組成物の一つであり、この場合に組成比はゼラチン
１重量部に対しデキストランおよびヒドロキシメチルセ
ルロースはそれぞれ１〜４重量部が適当であり、また相
分離をさせるにあたっての組成物の水溶液中の濃度は２
〜２０％Ｗ／Ｖが適当であり、特に４〜１α’Ｎ／Ｖが
好ましい。

しかし本発明はこれらの組成比および濃度に限定される
ことはな（２選択した高分子の種類によって適宜に決定
すればよい。

組成物水溶液の調製は組成物を構成する各高分子を個別
に水に溶解してから混合すればよいが。

これに限定されない。

本発明の特徴は水難溶性物質をショ糖脂肪酸エステルま
たはレシチンによって被覆してから、相分離のための誘
起剤を添加することにある。ここでショ糖脂肪酸エステ
ルは一般にシュガーエステルの名称で市販されているも
のを入手して使用すればよい。シュガーエステルの種類
については特に限定はないが２例えばシュガーエステル
Ｓ−９７０（リョウトウ産業）が好ましい。レシチンに
ついても特に限定はな（、大豆レシチン、卵黄レシチン
およびそれらの水添レシチンを適宜に選択して使用すれ
ばよい。ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンを組合せ
て使用してもよい。使用量は水難溶性物質１重量部に対
して０．１〜１重量部が適当であるが、目的とするマイ
クロカプセルの粒径あるいは水難溶性物質が固体、半固
体、液体のいづれの状態であるかに応じて、要は水難溶
性物質が（まなく被覆されるのに必要な量を決定すれば
よく９本発明はこの使用量によって限定されない。

被覆には例えば次のような方法が推奨される。まず少量
の水またはエタノールにショ糖脂肪酸エステルまたはレ
シチンを加温溶解し、この中に水難溶性物質を分散また
は溶解してお（。次に水を激しく撹拌しながら、この水
中に上記によってあらかじめ調製しておいた液を徐々に
投入する。これにより水難溶性物質の分散粒の周囲にシ
ョ糖脂肪酸エステルまたはレシチンの被覆が完成する。

従って例えば皮膜形成性高分子組成物の水溶液を激しく
撹拌しながら、この中にあらかじめ調製しておいた液を
徐々に投入すればよい。しかしこれは本発明の好ましい
態様例を示したにすぎない。次に相分離のための誘起剤
はコロイドの凝結剤、沈澱剤として一般に公知の物質を
入手して使用すればよいが２本発明においては例えばメ
グルミン。

アルギニン、リジン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイ
シン、バリンを挙げることができる。また意外にもエリ
スロシン、タートラジン、サンセットイエロー、ブリリ
アントブルーのごとき水溶性色素も本発明の誘起剤とし
て機能することが判った。さらにこの場合にはこれら色
素による遮光性着色マイクロカプセルが得られる。誘起
剤の添加量は少量でよく、具体的には誘起剤の水溶液を
あらかじめ用意しておき、すでにショ糖脂肪酸エステル
またはレシチンの被覆が完成している液をゆる（撹拌し
ながら、この中に徐々に滴下し、顕微鏡で相分離の進行
を観察しながら、所定の相分離が完成するのに必要な量
を加えればよい。従って誘起剤の添加量および添加方法
は状況に応じて適宜に定めて行なえばよい。多（の場合
に相分離は５〜１５分程度の短時間で完成し、操作は単
純簡便で特別の熟練を要しない。なお相分離が完成した
直後の段階で液温を２０〜３０℃に保ち２例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートやアルミニウ
ムレーキ色素を微粉末のまま、あるいは水懸濁液として
投入すると、これらの物質が直ちにコアセルベート表面
に付着し、さらに内部にとりこまれる。この結果、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートによる腸溶
性マイクロカプセルやアルミニウムレーキ色素による遮
光性着色マイクロカプセルが得られる。これらは本発明
に付加された技術であり、これによって本発明は限定さ
れない。

最後にマイクロカプセル化の終了した分散液を冷却し、
マイクロカプセルを分離し、水Ｈ５０、’０エタノール
水、無水エタノールの順序で洗浄し、冷風乾燥してマイ
クロカプセルを単離する。あるいは冷却後にマイクロカ
プセルを含有したまま噴霧乾燥や流動層造粒乾燥にかけ
てマイクロカプセルを取り出してもよい。

（４）作用 従来技術に比べ２本発明方法によれば短時間で。

単純簡便な操作により、特別の熟練を要せずにマイクロ
カプセルを製造することができ、得られたマイクロカプ
セルはマイクロカプセルが一般的に有している諸作用２
例えば油状物質の粉末化、不安定物質の経時的安定化、
物質の味、臭の隠蔽化の諸作用を有する。また本発明方
法においては生体に対して安全性の高い物質のみを使用
し２例えばボルムアルデヒドのごとき毒性のある架橋剤
を使用しないので、医薬品の分野において有利に使用す
ることができる。また本発明方法によって得られるマイ
クロカプセルは相分離のための誘起剤として水溶性色素
を使用することにより、あるいは相分離が完成した直後
の段階でアルミニウムレーキ色素を添加することによっ
て、それぞれ容易に遮光性着色マイクロカプセルとする
ことができ。

光に対し不安定な物質を安定化することができる。

（５）実施例 以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。

実施例１ エタノール５ｒｎｌにシュガーエステルＳ−９７０（リ
ョウトウ産業）０．５＃およびビタミンＥアセテート２
．５１Ｉを５０℃で溶解させた。他方、水９Ｑ　ｍｉに
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．１よびデキス
トラン（分子ｉ　４００００　）　５．９を溶解した溶
液と水２０　ｍｌにゼラチン２ｇを溶解した溶液とを混
合し。

４０℃に保持しながら激しく撹拌した。ここに前記ビタ
ミンＥアセテート液を徐々に滴下した。山内状態となり
１〜５０ミクロンの油滴の表面をシュガーエステルが被
覆している状態が観察された。

次にゆるく撹拌しながら５％メグルミン溶液２ｍｌを徐
々に添加し、顕微鏡で相分離の進行を観察した。約１０
分で完成し球形ないし紡錐形のマイクロカプセルが形成
した。次に２８℃に冷却し、水５　ｍｌにヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート０．５．！ｉ’を懸
濁した液を添加した。７°Ｃに冷却し、マイクロカプセ
ルを分離して冷水１００〃＋／　。

５０　”６　工９　／−ル水５０ｒｎｌ、無水エタ／　
−ル５Ｑｍｌで洗浄し、冷風乾燥して平均直径５０ミク
ロンのマイクロカプセルからなる細粒粉末を得た。

実施例２ 水１００　ｍｉにシュガーエステルＳ−９７０（リョウ
トウ産業）０．５ｇを８０℃で溶解し、ビタミンＥアセ
テ−）２．！Ｍ／を添加して分散した。以下の操作を実
施例１記載と同様に行ない、平均直径５０ミクロンのマ
イクロカプセルからなる細粒粉末を得た。

実施例３ ビタミンＥアセテートの代わりにビタミンＢ２を使用し
て実施例１記載と同様に行ない、平均直径２０ミクロン
のマイクロカプセルからなる粉末を得た。

実施例４ ビタミンＥアセテートの代わりにビタミンに、を使用し
て実施例１記載と同様に行ない、平均直径１００ミクロ
ンのマイクロカプセルからなる細粒粉末を得た。

実施例５ 実施例１において５％メグルミン溶液２ｍｌの代わりに
５９６アルギニン溶液２ｍｌを使用した点を除いて実施
例１記載と同様に行ない、平均直径５０ミクロンのマイ
クロカプセルからなる細粒粉末を得た。

実施例６ 実施例４において５％メグルミン溶液２ｍトの代わりに
５％タートラジン溶液ＩＱｍＪを使用した点を除いて実
施例１記載と同様に行ない、平均直径７０ミクロンのマ
イクロカプセルからなる細粒粉末を得た。

実施例７ 実３ｍ例１においてシュガーエステルＳ−９７０の代わ
りに大豆レシチンを使用した点を除いて実施例１記載と
同様に行ない、平均直径５０ミクロンのマイクロカプセ
ルからなる細粒粉末を得た。

実施例８ 実施例１においてヒドロキシプロピルメチルセルロース
５ｇの代わりにメチルセルロース１ｇを使用した点を除
いて実施例１記載と同様に行ない。

平均直径５０ミクロンのマイクロカプセルからなる細粒
粉末を得た。

（６）発明の効果 実験例１ 実施例１においてシュガーエステルＳ−９７０を使用し
ない点を除いて実施例１記載と同様に行った。

その結果、ビタミンＥアセテートの油滴の周囲にコアセ
ルベートが堆積されず、マイクロカプセルが形成されな
かった。実施例１においてはマイクロカプセルが形成さ
れたことと対比すると、あらかじめシュガーエステルＳ
−９７０によって被覆することが必須であることが判明
した。

実験例２ 試料と方法 表１記載の仕込処方（重量比）による三種類のマイクロ
カプセルを本発明方法によって製造し。

試料１〜３として用意した。試料１は非着色マイクロカ
プセル、試料２．試料３は着色マイクロカプセルである
。各試料に１０００ルツクスの光を照射し、経日的にビ
タミンに、含意を測定し、残存率を求めた。なお、ビタ
ミンに２の測定はＵｎｉｓｅｌ　ＱＣ１８カラムを用い
る高速液体クロマト法で行ない。

吸光波長２４８　ｎｍでのピークの高さより試料１００
＝中のビタミンに２含量を求めた。

表１ 試料１　試料２　試料３ ビタミ７に、　　　　　　　１　　　１　　　１ゼラチ
ン　　　　　　２　　２　　２ シユガーエステル　　０．２５　０．２５　　０．２５
メグルミン　　　　　ｏ、ｏｓ　　　−ｏ、ｏｓエリス
ロシン　　　　　−０，０８− 結果 結果を図１に示す。図中・印線、Δ印線、○印線はそれ
ぞれ試料１．試料２．試料３の結果を示す。図１より本
発明方法によって得られるマイクロカプセルは相分離の
ための誘起剤として水溶性色素を使用することにより、
あるいは相分離が完成した直後の段階でアルミニウムレ
ーキ色素を添加することｌこよってそれぞれ容易に遮光
性着色マイクロカプセルとすることができ、光に対して
不安定な物質を安定化することができることが判明する
。

【図面の簡単な説明】

図１はマイクロカプセルに対する光照射の実験結果であ
り、照射時間と残存率の関係を示すグラフである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮膜形成性高分子組成物の相分離によって水難溶
   性物質のマイクロカプセルを製造するにあたり、あらか
   じめ当該水難溶性物質をショ糖脂肪酸エステルまたはレ
   シチンによって被覆してから、当該相分離のための誘起
   剤を添加することを特徴とするマイクロカプセルの製造
   方法
2. （２）皮膜形成性高分子組成物がゼラチンを主成分とす
   る組成物である特許請求の範囲第１項記載のマイクロカ
   プセルの製造方法
3. （３）皮膜形成性高分子組成物がゼラチン、デキストラ
   ン、非イオン性セルロース誘導体からなる組成物である
   特許請求の範囲第１項記載のマイクロカプセルの製造方
   法
4. （４）非イオン性セルロース誘導体がヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースまたはメチルセルロースである特許
   請求の範囲第３項記載のマイクロカプセルの製造方法
5. （５）誘起剤がメグルミン、アルギニン、リジン、ヒス
   チジン、ロイシン、イソロイシン、バリンのいづれかで
   ある特許請求の範囲第１項ないし第４項記載のマイクロ
   カプセルの製造方法
6. （６）誘起剤が水溶性色素である特許請求の範囲第１項
   ないし第４項記載のマイクロカプセルの製造方法
7. （７）水溶性色素がエリスロシン、タートラジン、サン
   セットイエロー、ブリリアントブルーのいづれかである
   特許請求の範囲第６項記載のマイクロカプセルの製造方
   法