JPS6366320B2

JPS6366320B2 -

Info

Publication number: JPS6366320B2
Application number: JP9219980A
Authority: JP
Inventors: Yoshimasa Machida; Isao Saito; Seiichiro Nomoto; Shigeto Nemoto; Hironori Ikuta; Kyosuke Kito
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-07-08
Filing date: 1980-07-08
Publication date: 1988-12-20
Also published as: JPS5718689A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表わされる、7α−メトキシセフエム誘導
体およびその塩、その製造法、それからなる抗菌
剤に関するものである。一般式（）のＲの低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげ
られる。また、一般式（）の化合物の塩としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、プロカイン塩などがあげられる。こ
れらの塩としては、カルボン酸塩およびクロモン
部分のフエノール性水酸基に対する塩があげられ
る。本発明化合物は次の方法により製造することが
できる。一般式（）〔式中、Ｒは前記の定義に同じ〕で表わされる化
合物またはその塩、その水和物と一般式（）で表わされる化合物または、その反応性誘導体と
を反応せしめ、必要により塩を形成せしめること
により、本発明化合物を得ることができる。上記反応において、カルボン酸（−COOH）
である一般式（）の化合物を用いる場合には、
例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ−モノホリノエチルカルボジ
イミド、亜リン酸エチルエステル、オキシ塩化リ
ン、オキザリルクロライドなどの縮合剤の存在下
に反応を行うのが好ましい。また、一般式（）
の化合物のカルボキシル基における反応性誘導体
を用いる場合、反応性誘導体としては、酸塩化
物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物；対称酸無水
物；クロル炭酸エチテル、トリメチル酢酸、ジフ
エニール酢酸などのカルボン酸との混合酸無水
物；２−メルカプトピリジン、シアノメタノー
ル、Ｐ−ニトロフエノール、２，４−ジニトロフ
エノール、ペンタクロロフエノールなどの活性エ
ステル；Ｎ−アシルサツカリン、Ｎ−アシルフタ
ルイミドなどの活性酸アミドが用いられる。上記反応は、不活性溶媒中、塩基性試薬あるい
はシリル化剤の存在下または非存在下に、−50℃
〜50℃、好ましくは−20℃〜30℃の温度で行うこ
とができる。不活性溶媒としては、アセトン、テトラハイド
ロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルあるい
はこれらの混合溶媒があげられる。塩基性試薬としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水
素アルカリ；トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミ
ン類があげられる。シリル化剤としては、例えばＮ，Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド、ヘキサメチルジ
シラザン、トリメチルシリルアセトアミドなどが
あげられる。本合成方法の出発物質である一般式（）の化
合物は、その対応するクロモンアルデヒドをジヨ
ーンズ試薬〔リユージエンツフオアオーガニ
ツクシンセシス（Reagents for Organic
Synthesis）第１巻、第142頁参照〕を用いて酸化
することにより得ることができる。一般式（）
の化合物の置換基の場合は、水酸基の位置がアシ
ルオキシ基であるクロモンアルデヒドを上記方法
で酸化してクロモンカルボン酸とした後、加水分
解することによつても得ることができる。一般式
（）の化合物の酸ハロゲン化物は、一般式（）
の化合物と五塩化リン、チオニルクロライドなど
のハロゲン化剤とを反応させることにより得るこ
とができる。なお、前記のクロモンアルデヒドは常法、例え
ば、〔テトラヘドロン（Tetrahedron）第30巻、
第3553頁（1974年）〕などの方法により製造する
ことができる。また、本発明化合物は次の方法によつても製造
することができる。一般式（）で表わされる化合物に一般式（）で表わされる化合物またはその反応性誘導体を反
応させて一般式（）で表わされる化合物を得；この一般式（）の化合物に一般式（）〔式中、Ｒは前記の定義に同じ〕で表わされる化
合物を反応させ、必要により塩を形成せしめるこ
とにより本発明化合物を得ることができる。上記反応において、一般式（）の化合物と一
般式（）の化合物の反応は、前記の一般式
（）の化合物と一般式（）の化合物の反応と
同様にして行なうことができる。また、一般式
（）の化合物と一般式（）の化合物の反応は、
水、緩衝液などの溶媒中、炭酸水素ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの存在下、温度50℃〜70℃
で行なうことができる。本発明の具体的化合物として次の化合物および
そのナトリウム塩があげられる。 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 7β−〔Ｄ−２−（７，８−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸 7β−〔Ｄ−２−（７，８−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 7β−〔Ｄ−２−（６，８−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸本発明化合物は優れた抗菌活性を示し、グラム
陽性菌はもちろんのことグラム陰性菌に対しても
有効である。特に、シユードモナス・アエルギノ
ーザ、セラチア・マルセツセンス、プロテウス・
モルガニなどの臨床上の難治性細菌、β−ラクタ
マーゼ生産菌に有効であることが特徴である。本発明化合物、7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハ
イドロキシクロモン−３−カルボキサミド）−２
−（４−ハイドロキシフエニル）アセトアミド〕−
7α−メトキシ−３−〔（１−カルボキシメチル−
５−テトラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ジナトリウム塩の急性毒性値
〔LD₅₀（マウス、経口）〕は５ｇ／Kg以上である。本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与
量は、一般的に２〜300mg／Kg／日、好ましくは
10〜100mg／Kg／日である。本薬剤は、散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤、シロツプ剤のかたちで
経口的に、あるいは注射剤、坐剤などのかたちで
非経口的に投与される。これらの製剤は常法により製造することができ
る。散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製造
においては、賦形剤としては乳糖、デンプン、白
糖、ブドウ糖、結晶セルロールなど；崩壊剤とし
てデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム塩、炭酸カルシウム、デキストリンなど；結
合剤としてポリビニルアルコール、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ヒドロキシプ
ロピルセルロース；滑沢剤としてステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どを適宜用いることができる。シロツプ剤の製剤においては、甘味剤として白
糖、ソルビトール、ブドウ糖、果糖など；分散
剤、粘稠剤としてアラビアゴム、トラガント、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチル
セルロース、アルギン酸ナトリウムなどを適宜用
いることができる。注射剤は、グルコース、塩化ナトリウム、ソル
ビトールなどの等張化剤、その他必要に応じて懸
濁化剤、界面活性剤、PH調整剤などを用いて製造
することができる。この注射剤としては、使用時
に溶解される粉末製剤でもよい。坐剤はカカオ脂、ポリエチレングルコース、
Witepsol（登録商標、ダイナマイト・ノーベル・
AG）などの基剤を用い、必要により界面活性剤
を加えて製造することができる。次に実施例および実験例を示し、本発明を更に
詳しく説明する。実験例１本発明化合物の中間体であるクロモン−３−カ
ルボン酸の製造。 (A) ６，７−ジハイドロキシクロモン−３−カル
ボン酸６，７−ジアセトキシクロモン−３−カルボ
キサアルデヒド17.8ｇをアセトン１に溶解
し、これにジヨーンズ試薬（無水クロム酸
133.6ｇを、濃硫酸115mlを水で500mlに希釈し
た液に溶解して調製）32.8mlを撹拌下に滴下し
た。反応液を100mlにまで濃縮後、これを900ml
の水に注入して析出する結晶6.5ｇを取した。
これを酢酸エチルより再結晶し、６，７−ジア
セトキシクロモン−３−カルボン酸5.9ｇを得
た。得られた６，７−ジアセトキシクロモン−３
−カルボン酸15.3ｇに酢酸300mlおよび濃塩酸
100mlを加えて約70℃で20分間撹拌した。これ
を冷却して、析出する結晶を取した。これを
ジメチルホルムアミド−水より再結晶し、６，
７−ジハイドロキシクロモン−３−カルボン酸
8.9ｇを得た。融点：300℃以上元素分析値：C₁₀H₆O₇としてＣＨ理論値(%) 54.06 2.72 実測値(%) 54.05 2.60 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
3370、3300、1730、1635、1620 (B) ７，８−ジハイドロキシクロモン−３−カル
ボン酸上記(A)と同様にして製造した。融点：265〜270℃（分解）元素分析値：C₁₀H₆O₆としてＣＨ理論値(%) 54.06 2.72 実測値(%) 53.65 2.53 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
3380、3275、1725、1620 実施例１ 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 (a) ６，７−ジハイドロキシクロモン−３−カル
ボニルクロライド６，７−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボン酸888mgとチオニルクロラ
イド25mlを１時間還流した。チオニルクロライ
ドを留去し、ベンゼンを加えた後、再度留去し
た。残渣にジクロルメタンを加えて固化し、目
的物719mgを得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1780、1765、1645、1625 (b) 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ
−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩680mgをテトラ
ハイドロフラン25mlに懸濁し、これにＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.33ml
を加え、０℃で撹拌した。10分後、前記(a)の
６，７−ジハイドロキシクロモン−３−カルボ
ニルクロライド289mgを加え、同温度でさらに
２時間撹拌した。反応液を約10mlにまで濃縮
し、濃縮液を０℃の0.5N塩酸100ml中に注入し
た。生じた沈澱物を取し、水で洗浄した。こ
れをテトラハイドロフラン100mlに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。ついで約10mlに濃
縮した後、エチルエーテル100mlに注入した。
生じた沈澱を取し、乾燥して目的物294mgを
得た。液より溶媒を留去し、残渣にテトラハ
イドロフラン−エチルエーテル（0.2：9.8）を
加えて固化し、目的物102mgを得た。目的物を
合計396mg得た。融点：約250℃（分解）元素分析値：C₃₃H₂₅N₃O₁₃SとしてＣＨＮ理論値(%) 56.33 3.58 5.97 実測値(%) 51.78 3.90 6.22 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1770、1720、1710、1615〜1650 NMRスペクトル（δ、DMSO−d₆）：2.01
（3H、Ｓ）、3.21（1H、br.d、Ｊ＝18Hz）、
3.42（3H、Ｓ）、3.54（1H、br.d、Ｊ＝18Hz）、
4.62（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、4.90（1H、ｄ、Ｊ
＝13Hz）、5.10（1H、Ｓ）、5.67（1H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz）、6.74（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.98
（1H、Ｓ）、7.31（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.40
（1H、Ｓ）、8.86（1H、Ｓ） (C) 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸上記(b)の化合物250mgおよび５−メルカプト
−１−カルボキシメチルテトラゾール85.3mgを
ジメチルホルムアミド５mlに懸濁した。炭酸水
素ナトリウム149mgをカリウムリン酸緩衝液
（0.1M、PH6.4）10mlに溶解し、これを上記懸
濁液に70℃、撹拌下、45分間かけて滴下した。
これを同温度でさらに４時間半撹拌した。室温
まで冷却し、反応液を０℃の希塩酸（1N塩酸
５ml＋水100ml）に撹拌下に加えた。生じた沈
澱を取し、エチルエーテルで洗浄した後、テ
トラハイドロフラン50mlに溶解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。ついで液を約６mlにまで濃
縮し、濃縮液をエチルエーテル100mlに撹拌下
に加えた。生じた沈澱を取し、エチルエーテ
ルで洗つた後、乾燥して目的物124mgを得た。融点：約230〜250℃（分解）元素分析値：C₃₀H₂₅N₇O₁₃S₂としてＣＨＮ理論値(%) 47.68 3.33 12.98 実測値(%) 46.52 3.27 11.07 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1765〜1775、1730、1660、1610 NMRスペクトル（δ、DMSO−d₆）：3.42
（3H、ｓ）、3.6（2H、br）、4.10（1H、ｄ、Ｊ
＝14Hz）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.01
（1H、ｓ）、5.29（2H、br.s）、5.68（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、6.74（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、6.99
（1H、ｓ）、7.31（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.40
（1H、ｓ）、8.87（1H、ｓ）実施例２ 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩実施例１の(a)の化合物26.6mgをメタノール−テ
トラハイドロフラン（１：１）0.6mlに溶解し、
これにナトリウム２−エチルヘキサノエートの
0.5Mメタノール溶液70.2μを撹拌下に加えた。
反応液に酢酸エチル66mlを加え、生じた沈澱を
取した。これを酢酸エチル、ついでエチルエーテ
ルで洗い、乾燥して目的物19.0mgを得た。融点：約250℃（分解）元素分析値：C₃₀H₂₃N₇O₁₃S₂Na₂としてＣＨＮ理論値(%) 45.06 2.90 12.26 実測値(%) 44.55 2.86 11.88 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1750〜1775、1660、1600〜1625 NMRスペクトル（δ、DMSO−d₆）：3.41
（3H、ｓ）、4.25（2H、br）、4.66（2H、br.s）、
4.91（1H、ｓ）、5.67（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、
6.75（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.03（1H、ｓ）、
7.30（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.42（1H、ｓ）、
8.84（1H、ｓ）実施例３ 7β−〔Ｄ−２−（７，８−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 (a) ７，８−ジハイドロキシクロモン−３−カル
ボニルクロライド７，８−ジハイドロキシクロモン−３−カル
ボン酸6.6ｇとチオニルクロライド25mlを１時
間還流した。次いでチオニルクロライドを留去
し、残渣にベンゼンを加えた後、再度留去し
た。これにｎ−ヘキサンを加えて固化し、取
して目的物7.2ｇを得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1775、1660、1620 (b) 7β−〔Ｄ−２−（７，８−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ
−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩230mgをテトラ
ハイドロフラン７mgに懸濁し、この懸濁液に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド454μを０℃撹拌下に加えた。10分後、前
記(a)の酸クロライド98mgを加え、同温度でさら
に２時間撹拌した。反応液を約３mlにまで濃縮
し、濃縮液を０℃の0.5N塩酸30mlに加えた。
生じた沈澱を取し、水で洗つた後、乾燥し
た。得られた粉末をテトラハイドロフラン−エ
チルエーテル（0.2：9.8）、ついでエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して目的物153mgを得た。融点：220〜260℃（分解）元素分析値：C₃₃H₂₅N₃O₁₃SとしてＣＨＮ理論値(%) 56.33 3.58 5.97 実測値(%) 55.91 3.52 5.67 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1770、1725、1710、1660、1615 NMRスペクトル（δ、DMSO−d₆）：2.00
（3H、ｓ）、3.42（3H、ｓ）、4.61（1H、ｄ、
Ｊ＝13Hz）、4.90（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、5.09
（1H、ｓ）、5.66（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、6.73
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、7.30（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.51
（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (C) 7β−〔Ｄ−２−（７，８−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸上記(b)化合物100mgおよび５−メルカプト−
１−カルボキシメチルテトラゾール34mgをジメ
チルホルムアミド２mlに懸濁した。炭酸水素ナ
トリウム60mgをカリウムリン酸緩衝液（0.1M、
PH6.4）４mlに溶解し、これを上記懸濁液に70
℃、撹拌下、30分間かけて滴下した。これを同
温度でさらに５時間撹拌した。室温まで冷却
し、反応液を０℃の希塩酸（1N塩酸２ml＋水
40ml）に撹拌下に加えた。生じた沈澱を取
し、水で洗浄した。これをテトラハイドロフラ
ン20mlに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。ついで液を約３mlにまで濃縮し、濃縮液を
エチルエーテル30mlに撹拌下に加えた。生じた
沈澱を取し、乾燥して目的物16mgを得た。融点：約220〜240℃（分解）元素分析値：C₃₀H₂₅N₇O₁₃O₂としてＣＨＮ理論値(%) 47.68 3.33 12.98 実測値(%) 46.89 3.29 12.26 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1770、1725、1710、1660、1610 NMRスペクトル（δ、DMSO−d₆）：3.42
（3H、ｓ）、5.01（1H、ｓ）、5.28（2H、br.s）、
5.68（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、6.74（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.30
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.52（1H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、8.91（1H、ｓ）実施例４ 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシクロ
モン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸 (a) 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボキサミ
ド）−２−〔４−（２−テトラハイドロピラニル）
オキシフエニル〕アセトアミド〕−３−〔（１−
メトキシカルボニルメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルリチウムメトキサイド133mgをアルゴン気流
中、室温でメタノール４mlおよびテトラハイド
ロフラン14mlに溶解し、−74℃に冷却した。7β
−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）−
２−〔４−（２−テトラハイドロピラニル）オキ
シフエニル〕アセトアミド〕−３−〔（１−カル
ボキシメチル−５−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジベンズ
ヒドリルエステル1.009ｇをテトラハイドロフ
ラン3.5mlに溶解し、これを上記リチウムメト
キシサイド溶液にアルゴン気流中、撹拌下に加
え、−74℃に保つたまま15分間反応させた後酢
酸１mlを加えた。反応液をトリクロロメタン
（200ml）−５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50
ml）に加え、振盪した。有機層を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液水、飽和食塩水で順次洗つ
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：酢酸エチル：ベンゼン＝15：
85）により精製し、目的物549mgを得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1780、1750、1660〜1720 (b) 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボキサミ
ド）−２−〔４−（２−テトラハイドロピラニル）
オキシフエニル〕アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルリチウムメトキサイド239mgをアルゴン気流
中、室温でメタノール７mlおよびテトラハイド
ロフラン14mlに溶解した。前記(a)の化合物1.595ｇをテトラハイドロフ
ラン4.8mlに溶解し、これを−75℃に冷却した
上記リチウムメトキサイド溶液にアルゴン気流
中、撹拌下、１分間かけて加えた。次いでｔ−
ブチルハイポクロライド279μを撹拌下に滴
化した。−75℃で15分間撹拌後、酢酸1.5mlを加
えた。反応液をトリクロロメタン（200ml）−５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）に加え
た。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗つた。硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：酢酸エ
チル：ベンゼン＝20：80）により精製し、目的
物872mgを得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1780、1750、1670〜1720 (C) 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ハイドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ
−３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（2.5ml）−
アニソール（１ml）に前記(b)の化合物150mgを
撹拌下に加えた。０℃で４時間撹拌後、反応液
をエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）50
mlに撹拌下に加えた。生じた沈澱を取し、エ
チルエーテルで洗つた後、乾燥して目的物118
mgを得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1760、1705、1690、1675、1640、1610 (d) 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−
５−テトラゾリル）チオメチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸上記(c)の化合物21mgをテトラハイドロフラン
１mlに懸濁し、これをＮ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミドを撹拌下に加えた。10
分間撹拌後、実施例１の(a)の酸クロライド7.5
mgを加え、０℃でさらに２時間撹拌した。反応
液を０℃の0.5N塩酸10mlに加えた。生じた沈
澱を水で洗つた後乾燥した。得られた粉末をテ
トラハイドロフラン−エチルエーテル（0.2：
9.8）ついでエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
て目的物20mgを得た。融点：約200〜230℃（分解）元素分析値：C₃₁H₂₇N₇O₁₃S₂としてＣＨＮ理論値（％） 48.37 3.54 12.74 実測値（％） 48.42 3.48 12.56 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1765、1720、1705、1660、1615、1605 NMRスペクトル（δ、DMSO−d₆）：3.40
（3H、ｓ）、3.71（3H、ｓ）、4.14（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、4.42（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、5.01
（1H、ｓ）、5.44（2H、br.s）、5.65（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、6.72（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、6.97
（1H、ｓ）、7.28（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.39
（1H、ｓ）、8.85（1H、ｓ）各実施で得た本発明化合物の抗菌力をテストし
た。実験方法試験化合物を50％アセトンに溶解して試験原料
とした。この試験原料より、無菌蒸留水を用い
て、所定の２倍希釈系列を作成した。各試料希釈液１mlをシヤーレにとり、これにミ
ユーラーヒントン培地９mlを加え、薬剤（試験化
合物）含有寒天平板を作成した。一方、トリプチカーゼソイブロスにて37℃、18
時間培養した菌を、グラム陽性菌の場合は、100
倍、グラム陰性菌の場合は1000倍に生理食塩水で
希釈し、以後、日本化学療法学会標準法に準じ
て、薬剤含有寒天平板に画線塗抹し、37℃、18時
間培養後、最少発育阻止濃度（MIC、μｇ／ml）
を求めた。なお、対照化合物としてセフアゾリン
ナトリウム塩を選んだ。結果を次の表に示す。

【表】実施例５錠剤処方実施例１の(C)の化合物 250mg 結晶セルロース 80mg カルボキシメチルセルロースカルシウム塩38mgステアリン酸カルシウム２mg １錠 370mg 上記処方にて、常法により錠剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表わされる7α−メトキシセフエム誘導体およ
びその塩。２ 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ
−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸およびそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３ 7β−〔Ｄ−２−（７，８−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ
−３−〔（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸およびそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。４ 7β−〔Ｄ−２−（６，７−ジハイドロキシク
ロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ハイド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ
−３−〔（１−メトキシカルボニルメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸およびそのナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。５一般式（）〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物、その塩またはその水和物と
一般式（）で表わされる化合物またはその反応性誘導体を反
応させることを特徴とする一般式（）〔式中、Ｒは前記の定義に同じ。〕で表わされる
化合物またはその塩の製造法。６一般式（）で表わされる化合物、その塩またはその水和物に
一般式（）〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物を反応させることを特
徴とする一般式（）〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩の製造法。７一般式（）〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩からなる
抗菌剤。