JPS5910518A - 抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents
抗腫瘍効果増強剤Info
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- JPS5910518A JPS5910518A JP11949982A JP11949982A JPS5910518A JP S5910518 A JPS5910518 A JP S5910518A JP 11949982 A JP11949982 A JP 11949982A JP 11949982 A JP11949982 A JP 11949982A JP S5910518 A JPS5910518 A JP S5910518A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗腫瘍効果増強剤に関するものである。
癌治療法については種々の方面から開発が進められてき
ているが、放射線療法についてもその一つの柱として治
療成績の向上を図る方法がＴ夫されている。このような
方法の一つとして、加速された重イオン粒子を照射した
り、π中間子を用いる１段によって物理的線量分布を同
士させる方法がある。また、癌腫の中で最も放射線抵抗
性こ抵抗４る低酸素状態にある癌細胞の放射線Ｉこ対す
る感受性を低酸素細胞増強剤を利用して選択的に高める
という面からの開発も進みつつある。さらに別の方向と
して、他の抗腫瘍因子を利用する治療法、たとえば温熱
療法あるいは化学療法なととの併用治療も試みられてい
る。
ているが、放射線療法についてもその一つの柱として治
療成績の向上を図る方法がＴ夫されている。このような
方法の一つとして、加速された重イオン粒子を照射した
り、π中間子を用いる１段によって物理的線量分布を同
士させる方法がある。また、癌腫の中で最も放射線抵抗
性こ抵抗４る低酸素状態にある癌細胞の放射線Ｉこ対す
る感受性を低酸素細胞増強剤を利用して選択的に高める
という面からの開発も進みつつある。さらに別の方向と
して、他の抗腫瘍因子を利用する治療法、たとえば温熱
療法あるいは化学療法なととの併用治療も試みられてい
る。
しかし、物理的線量分布を向」ニさせる方法では、その
実施に必要な加速器やイ；１属施設の建設に巨額の資金
と多くの熟練した技術者、医師を必要とするし、他の方
法にも正常組織に対する損傷か大きいなとの欠点が何階
する。たとえば、低酸素細胞増感剤、ミソニダゾールは
神経毒性を有するため人限投１７が困難であり、臨床応
用可能な濃度てはそ１１はと大きな放射線増感効果が期
待できず、しかも１−１常治療に用いらイする低線量域
（２００〜＋ ０００ ｒａｄ ）での効果が小さいと
いう問題点をＧするのが実状である、 一方、癌の化学療法の分野において、抗腫瘍剤の多剤（
１１用療法か次のような目的効果のもとにｔｉなわれて
いる。
実施に必要な加速器やイ；１属施設の建設に巨額の資金
と多くの熟練した技術者、医師を必要とするし、他の方
法にも正常組織に対する損傷か大きいなとの欠点が何階
する。たとえば、低酸素細胞増感剤、ミソニダゾールは
神経毒性を有するため人限投１７が困難であり、臨床応
用可能な濃度てはそ１１はと大きな放射線増感効果が期
待できず、しかも１−１常治療に用いらイする低線量域
（２００〜＋ ０００ ｒａｄ ）での効果が小さいと
いう問題点をＧするのが実状である、 一方、癌の化学療法の分野において、抗腫瘍剤の多剤（
１１用療法か次のような目的効果のもとにｔｉなわれて
いる。
ｌ）アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、アルカロイ
ドの互いに交叉耐牲を示さず、作用機序パの異なった薬
剤を多種類（７１川することにより、各種薬剤に対する
感受性の異なる腫瘍細胞の混在する癌に対して相加的ま
たは相乗的に制癌効果を高めるこ七かできる。
ドの互いに交叉耐牲を示さず、作用機序パの異なった薬
剤を多種類（７１川することにより、各種薬剤に対する
感受性の異なる腫瘍細胞の混在する癌に対して相加的ま
たは相乗的に制癌効果を高めるこ七かできる。
２）アトランダムに分裂増殖している筋細胞を攻撃する
ために細胞周期に対する作用点の異なる抗腫瘍剤を（Ｊ
ｌ川することにより、癌細胞の細胞周期の各時期を多角
的に攻撃することができ、癌細胞をより確実に致死にお
いやることができる。
ために細胞周期に対する作用点の異なる抗腫瘍剤を（Ｊ
ｌ川することにより、癌細胞の細胞周期の各時期を多角
的に攻撃することができ、癌細胞をより確実に致死にお
いやることができる。
３）作用機序の全く異なる薬剤はかりてなく、作用機序
が比較的似ている薬剤を用いることにより、相乗効果を
期待することかできる。たとえばＤＮＡ合成に関与して
いる一連の過程をそれぞれブロックする多種類の薬剤を
併用することに、１す、強い相乗効果を発揮することが
できる。
が比較的似ている薬剤を用いることにより、相乗効果を
期待することかできる。たとえばＤＮＡ合成に関与して
いる一連の過程をそれぞれブロックする多種類の薬剤を
併用することに、１す、強い相乗効果を発揮することが
できる。
４）各種抗腫瘍剤はそれぞれ特徴ある副作用を有１、て
いる。そこで副作用の種類の異なる薬剤をそれぞれの副
作用の発現をみる限度以下の用量で併用し、副作用の分
散を図りながら、制癌作用に−〕いては相加的または相
乗的効果を期待することができる。
いる。そこで副作用の種類の異なる薬剤をそれぞれの副
作用の発現をみる限度以下の用量で併用し、副作用の分
散を図りながら、制癌作用に−〕いては相加的または相
乗的効果を期待することができる。
このような多剤併用療法によって単独の抗腫瘍剤の使用
では得られなかった効果をおさめることができるように
な−ってきている。しかし、ここで（１用される薬剤は
それぞれ中独で抗腫瘍剤として用いられているものであ
った。
では得られなかった効果をおさめることができるように
な−ってきている。しかし、ここで（１用される薬剤は
それぞれ中独で抗腫瘍剤として用いられているものであ
った。
また、それ自体では抗腫瘍効果を有しない化合物を、抗
腫瘍剤が生体内で分解して不活性化することを防出し、
抗腫瘍剤の効果を増強する目的で抗腫瘍剤と０１川する
方法も種々試みられている。
腫瘍剤が生体内で分解して不活性化することを防出し、
抗腫瘍剤の効果を増強する目的で抗腫瘍剤と０１川する
方法も種々試みられている。
たとえば、１ β−Ｄ−アラビノフラノシルノトンン（
以下１ａｒａｃ、ｌと略称する）にンチジンまたはウリ
ジンを併用する方法（特開昭５５−２４１５０ 号公報
）、シチジンデアミナーゼ阻害剤であるテトラヒドロウ
リジンを併用する方法（キャ７４ｔ −リ Ｍ
チ （□ａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ）
Ｖｏｌ、 ３ ０ｐ２１６６〜２＋７２ （１９７０
））、さらに５フルＡロウランル（以下、ｌＦｉ Ｆ
ＵＩと略称する）およびその誘導体に対してウラシル、
シト／ン、ヂミン、オロント酸、５−ブロモウラツル。
以下１ａｒａｃ、ｌと略称する）にンチジンまたはウリ
ジンを併用する方法（特開昭５５−２４１５０ 号公報
）、シチジンデアミナーゼ阻害剤であるテトラヒドロウ
リジンを併用する方法（キャ７４ｔ −リ Ｍ
チ （□ａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ）
Ｖｏｌ、 ３ ０ｐ２１６６〜２＋７２ （１９７０
））、さらに５フルＡロウランル（以下、ｌＦｉ Ｆ
ＵＩと略称する）およびその誘導体に対してウラシル、
シト／ン、ヂミン、オロント酸、５−ブロモウラツル。
５−ヨ ドウラ／ル、ｌ アセチルウラシル、ｌ（２テ
トラヒドロフリル） ウラシル、３−ベンゾイルウラシ
ル、１〜ンクロヘキンカルバモイルウランル、１ ｎ−
ヘキシカルバモイルウラシル、ウリジン、２′−デオキ
シウリジン、５ ブロモ＝２′ デオキシウリジン、
／チジン、２′ デオキンンチンンなどのビリミジン類
をイ１１川する方法が知られている。
トラヒドロフリル） ウラシル、３−ベンゾイルウラシ
ル、１〜ンクロヘキンカルバモイルウランル、１ ｎ−
ヘキシカルバモイルウラシル、ウリジン、２′−デオキ
シウリジン、５ ブロモ＝２′ デオキシウリジン、
／チジン、２′ デオキンンチンンなどのビリミジン類
をイ１１川する方法が知られている。
また一方、放射線医学分野では、低酸素状態にある放射
線抵抗性の癌細胞が静止期にあり、静止期の細胞におい
て特に著しく潜在的致死的損傷からの回復機能（ｐｏｔ
ｅｎｔｉａｌｌｙ ｌ、ｅｔｈａｌ ｌ）ａ＋ｎａｇｅ
Ｒｅｐａｉｒ、以下ＩＰＬＤＲＩと相称する。）が発
現する現象が認められている。このような癌細胞のＰＬ
ＤＲを阻害することによって放射線の治療効果を増大さ
せることかできる。
線抵抗性の癌細胞が静止期にあり、静止期の細胞におい
て特に著しく潜在的致死的損傷からの回復機能（ｐｏｔ
ｅｎｔｉａｌｌｙ ｌ、ｅｔｈａｌ ｌ）ａ＋ｎａｇｅ
Ｒｅｐａｉｒ、以下ＩＰＬＤＲＩと相称する。）が発
現する現象が認められている。このような癌細胞のＰＬ
ＤＲを阻害することによって放射線の治療効果を増大さ
せることかできる。
癌細胞のＰＬＤＲ現象は、放射線医学分野たけてなく、
プレオマイシンや５−Ｆ、Ｕなとの化学療法剤による処
置においても認められている（ジャナル・Ａブ・ヅ・ナ
ンヨナル・キャンサ−・インステイヂュ−１，（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｒ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ（：ａｎｃ
ｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）Ｖｏｌ、 ５０ 、Ｎｕ
２、ｐ５２９−５３３ （１９７３））。したかって
癌細胞の損傷からの修復を阻害する薬剤は、放射線のみ
なら４化学療法剤の抗腫瘍効果を増強させうる。
プレオマイシンや５−Ｆ、Ｕなとの化学療法剤による処
置においても認められている（ジャナル・Ａブ・ヅ・ナ
ンヨナル・キャンサ−・インステイヂュ−１，（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｒ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ（：ａｎｃ
ｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）Ｖｏｌ、 ５０ 、Ｎｕ
２、ｐ５２９−５３３ （１９７３））。したかって
癌細胞の損傷からの修復を阻害する薬剤は、放射線のみ
なら４化学療法剤の抗腫瘍効果を増強させうる。
本発明音は、かかる現状に鑑み、低毒性でかつ１：り安
定なＰ Ｌ Ｄ 、Ｒ阻害活性を有する放射線増感剤を
ｉｌるべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、１ β
Ｉ） アラビノフラノノルアデニン（以下、［ａ［ａＡ
ｌと略称する。）のＮａ 、−アシル誘導体がＰＬＤＲ
阻害活性を有し、すくれた放射線増感作用をｆｌするこ
とを発見した。そして、さらにこれらＮａ アノルａ
ｒａＡ誘導体は化学療法剤による悪ｔｌｌ腫瘍の治療に
おいてもすぐれた抗腫瘍効果増強イ１用を発揮すること
を知見し、本発明を完成したものである。すなわち、本
発明は、放射線および／′または抗腫瘍剤による悪性腫
瘍の治療の場においてこ第１らの抗腫瘍効果を増強する
ために使用される薬剤を提供するものである。本発明薬
剤の作用機作は必ずしも完全に解明されてはいないが、
ｂ（射線あるいは化学療法剤によるｔｒｅａｔｍｅｎｔ
によって引き起されもＰ Ｌ Ｄ Ｒなとの癌細胞
内の核酸代謝の変化（たとえばＤＮＡの損傷の修復）に
作用（たとえば阻害作用）することにより、放射線ある
いは化学療法剤の抗腫瘍効果を増強する薬物と考えらＡ
する。
定なＰ Ｌ Ｄ 、Ｒ阻害活性を有する放射線増感剤を
ｉｌるべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、１ β
Ｉ） アラビノフラノノルアデニン（以下、［ａ［ａＡ
ｌと略称する。）のＮａ 、−アシル誘導体がＰＬＤＲ
阻害活性を有し、すくれた放射線増感作用をｆｌするこ
とを発見した。そして、さらにこれらＮａ アノルａ
ｒａＡ誘導体は化学療法剤による悪ｔｌｌ腫瘍の治療に
おいてもすぐれた抗腫瘍効果増強イ１用を発揮すること
を知見し、本発明を完成したものである。すなわち、本
発明は、放射線および／′または抗腫瘍剤による悪性腫
瘍の治療の場においてこ第１らの抗腫瘍効果を増強する
ために使用される薬剤を提供するものである。本発明薬
剤の作用機作は必ずしも完全に解明されてはいないが、
ｂ（射線あるいは化学療法剤によるｔｒｅａｔｍｅｎｔ
によって引き起されもＰ Ｌ Ｄ Ｒなとの癌細胞
内の核酸代謝の変化（たとえばＤＮＡの損傷の修復）に
作用（たとえば阻害作用）することにより、放射線ある
いは化学療法剤の抗腫瘍効果を増強する薬物と考えらＡ
する。
本発明は Ｎａ アシルａｒａ Ａ誘導体の一種息子
を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤、またはＮａ −ア
シルａｒａ Ａ誘導体と抗腫瘍剤とを配合してなる医薬
組成物に関するものである。
を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤、またはＮａ −ア
シルａｒａ Ａ誘導体と抗腫瘍剤とを配合してなる医薬
組成物に関するものである。
本発明薬剤の活性成分であるＮａ アノルａｒａＡ誘
導体は次の−・般式て表わさ１する。
導体は次の−・般式て表わさ１する。
ｌＬＪ
該式中 Ｒ１はアシル基てあり Ｒ２は水酸基、りん酸
残Ｊ、ｔもしくはｄん酸塩残基を示す。さらに具体的に
化合物乞を例示ずれは ＮＧ−アセチルａｒａＡ、Ｎａ
プロピオニＪＬｔａｒａ Ａ 、 Ｎａ ブチリ
ルａｒａＡ。
残Ｊ、ｔもしくはｄん酸塩残基を示す。さらに具体的に
化合物乞を例示ずれは ＮＧ−アセチルａｒａＡ、Ｎａ
プロピオニＪＬｔａｒａ Ａ 、 Ｎａ ブチリ
ルａｒａＡ。
Ｎａ 、、 ベキ４＋ノイ／ｌ／ ａｒａ Ａ 、ＮＧ
、−ヘブ９／イルａｒａＡ。
、−ヘブ９／イルａｒａＡ。
Ｎ６−オク９／イルａｒａ Ａ 、Ｎａ−／ナノイルａ
ｒａＡ、Ｎａ デ カ ノ イ ｔし ａ
ｒａ Ａ 、 Ｎａ −ラ ・シ ロ イ
ル ａ ｒ ａ Ａ １Ｎ６−バルミトイルａｒａ
Ａ 、 Ｎａ −ステアｏイル、ａｒａＡ。
ｒａＡ、Ｎａ デ カ ノ イ ｔし ａ
ｒａ Ａ 、 Ｎａ −ラ ・シ ロ イ
ル ａ ｒ ａ Ａ １Ｎ６−バルミトイルａｒａ
Ａ 、 Ｎａ −ステアｏイル、ａｒａＡ。
Ｎａ−Ｔ ”ｙキト＝ ルａｒａ Ａ 、 Ｎ’−べ・
ｚ ／ ４ ルａｒａ Ａ。
ｚ ／ ４ ルａｒａ Ａ。
Ｎａ オレオイルａｒａ Ａ 、 Ｎａ リ／ Ｌ
／ ｎ’ ４ ）ＬｒａｒａＡおよびこれらの５′−り
ん酸エステル体なとが例示できる。Ｒ６がりん酸塩であ
る場合の塩の種類は薬学的に許容されるものであればよ
く、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウドなとのア
ルカリ金属塩、カル７ウム、マクネシウムなとのアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩なとか例示される。
／ ｎ’ ４ ）ＬｒａｒａＡおよびこれらの５′−り
ん酸エステル体なとが例示できる。Ｒ６がりん酸塩であ
る場合の塩の種類は薬学的に許容されるものであればよ
く、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウドなとのア
ルカリ金属塩、カル７ウム、マクネシウムなとのアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩なとか例示される。
Ｎａ アシルａｒａＡは公知化合物であり（特公昭５
８−５６７８号公報参暉）１その５′ りん酸エステル
体の調製もａｒａＡの５′位水酸Ｊ＋ｌｉを選択的にり
ん酸してａｒａＡＭＰに導びき、こ４１をアシル化４る
ｈ法Ｉ、τと公知反応を応用しＣ１ｉうことかできる。
８−５６７８号公報参暉）１その５′ りん酸エステル
体の調製もａｒａＡの５′位水酸Ｊ＋ｌｉを選択的にり
ん酸してａｒａＡＭＰに導びき、こ４１をアシル化４る
ｈ法Ｉ、τと公知反応を応用しＣ１ｉうことかできる。
本発明薬剤のうちＮａ−アンルａｒａＡ誘導体の中味製
剤は、放射線療法または抗腫瘍剤療法の適用対象となる
悪性ルト瘍の治療の場において、これらの治療処置と１
１１行して抗腫瘍効果を高める目的をも−って使用さ４
する。
剤は、放射線療法または抗腫瘍剤療法の適用対象となる
悪性ルト瘍の治療の場において、これらの治療処置と１
１１行して抗腫瘍効果を高める目的をも−って使用さ４
する。
放射線療法の治療効果を高める１」的で本発明薬剤を放
射線増感剤として使用する場合には、放射線療法におけ
る放射線の照射前もしくは照射後に投り・する。放射線
療法自体に関しては特に特別な方法、条件を採用する必
要はなく、一般の放射線療法技術をそのまま適用すれば
よい。本発明薬剤のｆＩＩ用により、従来より低線量域
での放射線療法かｉｉＪ能とＩＪつだ。なお、放射線１
４ｊ射の線源として１４、たとえはＸ線、リニアンク高
エネルギーＸ線、ヘ タＩ・ロン８２ＭｅＶ電了線 ６
０（１）γ線など一般線源でよい。
射線増感剤として使用する場合には、放射線療法におけ
る放射線の照射前もしくは照射後に投り・する。放射線
療法自体に関しては特に特別な方法、条件を採用する必
要はなく、一般の放射線療法技術をそのまま適用すれば
よい。本発明薬剤のｆＩＩ用により、従来より低線量域
での放射線療法かｉｉＪ能とＩＪつだ。なお、放射線１
４ｊ射の線源として１４、たとえはＸ線、リニアンク高
エネルギーＸ線、ヘ タＩ・ロン８２ＭｅＶ電了線 ６
０（１）γ線など一般線源でよい。
抗腫瘍剤による化学療法における抗腫瘍効果を増強する
目的で使用する場合には、抗腫瘍剤の投Ｉｊと同時、あ
るいはその前後に投’ｊする。本発明薬剤による効果増
強対象とされる抗腫瘍剤としては、放射線類似作用物質
をはじめとして、その薬剤処理後に癌細胞にＰＬＤＲな
との修復現象なとＮ６−アツルａｒａＡＩＩ誘導体が作
用しうる核酸代謝の変化を生起させうるものが例示され
る。たとえは、代謝拮抗剤として、メソトレキセ〜ト、
６メルカブトプリン、５−ＦＵおよびその誘導体（５フ
ルメロウリジン、５−フルオロ−２′−デオキンウリジ
ン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル５ フルオロシト
シン、１−（２−テトラヒドロ７１１ル） −５−Ｆ
Ｕ （以下、ＩＦＴ−２０７１ト略称スる）、１−（ｎ
−ヘキシルカルバモイル）５−ＦＬＩ、１ 工Ｉ・キ
７メヂル ５ Ｆし１．１／ぐ 体（サイクロノデシン、Ｎ４−ｗＩルミＩ・イルａｒａ
ｃ。
目的で使用する場合には、抗腫瘍剤の投Ｉｊと同時、あ
るいはその前後に投’ｊする。本発明薬剤による効果増
強対象とされる抗腫瘍剤としては、放射線類似作用物質
をはじめとして、その薬剤処理後に癌細胞にＰＬＤＲな
との修復現象なとＮ６−アツルａｒａＡＩＩ誘導体が作
用しうる核酸代謝の変化を生起させうるものが例示され
る。たとえは、代謝拮抗剤として、メソトレキセ〜ト、
６メルカブトプリン、５−ＦＵおよびその誘導体（５フ
ルメロウリジン、５−フルオロ−２′−デオキンウリジ
ン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル５ フルオロシト
シン、１−（２−テトラヒドロ７１１ル） −５−Ｆ
Ｕ （以下、ＩＦＴ−２０７１ト略称スる）、１−（ｎ
−ヘキシルカルバモイル）５−ＦＬＩ、１ 工Ｉ・キ
７メヂル ５ Ｆし１．１／ぐ 体（サイクロノデシン、Ｎ４−ｗＩルミＩ・イルａｒａ
ｃ。
Ｎ４ステアｏイルａｒａ（：、Ｎ４ ベヘノイルａｒａ
Ｃ１ａｒａ（−５’−りん酸７． ＋ ７リルエステル
、ａｒａＣ５′ りん酸オレイルエステルＩよと）なと
、抗腫瘍↑！ｌ 抗生物質と（７て、フレオマイノン、
不オヵルヂノフタチノ、アントラサイクリン系抗生物質
（タウノマイノン、アトリアマイ７〕、アクラノノマイ
ンンなと）なと、アルキル化剤として、ＡＣ−ＮＵ、Ｂ
ＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＭＣＣＮＵなとのニトロソウレア、
８’ （８−（２−クロロエヂル） ３ ニトロソ
ウレイド〕−３′ デオキソチミジン、３’−（８−
メチル ３−ニトロンウレイド）−３′ デオキソチ
ミジンなとが挙けられる。
Ｃ１ａｒａ（−５’−りん酸７． ＋ ７リルエステル
、ａｒａＣ５′ りん酸オレイルエステルＩよと）なと
、抗腫瘍↑！ｌ 抗生物質と（７て、フレオマイノン、
不オヵルヂノフタチノ、アントラサイクリン系抗生物質
（タウノマイノン、アトリアマイ７〕、アクラノノマイ
ンンなと）なと、アルキル化剤として、ＡＣ−ＮＵ、Ｂ
ＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＭＣＣＮＵなとのニトロソウレア、
８’ （８−（２−クロロエヂル） ３ ニトロソ
ウレイド〕−３′ デオキソチミジン、３’−（８−
メチル ３−ニトロンウレイド）−３′ デオキソチ
ミジンなとが挙けられる。
抗腫瘍剤の投与方法、投り量は、本発明薬剤の併用にあ
たって特に特殊な条件を設定する必要はなく、それぞれ
の薬剤における最適条（’Ｉを適宜に採用すればよい。
たって特に特殊な条件を設定する必要はなく、それぞれ
の薬剤における最適条（’Ｉを適宜に採用すればよい。
また、本発明薬剤のうち抗腫瘍剤とＮ６−アンルａｒａ
Ａ誘導体との配合剤の場合は、前記の抗腫瘍剤の・種以
」二とＮ６−アシルａｒａＡの一種以上とを各成分の種
類に応して適宜の比率で配合して調製４ることかできる
。
Ａ誘導体との配合剤の場合は、前記の抗腫瘍剤の・種以
」二とＮ６−アシルａｒａＡの一種以上とを各成分の種
類に応して適宜の比率で配合して調製４ることかできる
。
本発明薬剤の没！ｊ方法は一般の全身投与法もしくは局
所没り法によればよい。薬剤の投１ｇ単位形態とし−Ｃ
は治療］」的、投５方法に応して各種の形態を選択する
ことができる。たとえば全身投！ｊ法に使用づ−る形態
としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤等の軽１１
剤形態、注射剤、平削等の非紅１−１剤形態なと、局所
投与法用形態としては、徐ｈ（↑１１カプセル剤、軟膏
剤、注射剤等の形態に製剤化することかできる。かかる
投す１１１位形態に成形するに際しては、担体として薬
学分野で使用されうるものを選択し、公知の調剤手段に
従って調製ｔ Ｉｔはよい。また、本発明の目的に適合
する種々の調剤上の一１夫も加えうる。
所没り法によればよい。薬剤の投１ｇ単位形態とし−Ｃ
は治療］」的、投５方法に応して各種の形態を選択する
ことができる。たとえば全身投！ｊ法に使用づ−る形態
としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤等の軽１１
剤形態、注射剤、平削等の非紅１−１剤形態なと、局所
投与法用形態としては、徐ｈ（↑１１カプセル剤、軟膏
剤、注射剤等の形態に製剤化することかできる。かかる
投す１１１位形態に成形するに際しては、担体として薬
学分野で使用されうるものを選択し、公知の調剤手段に
従って調製ｔ Ｉｔはよい。また、本発明の目的に適合
する種々の調剤上の一１夫も加えうる。
本発明薬剤のＮ６−アンルａｒａＡ誘導体の１日当りの
投Ｉｊ屯はその種類によって多少相違するが、基礎効力
実験から、一般的にはたとえば経口剤では１日当り２０
〜ｓ ｏ ｏ ｏ ｍｇ、註射斉１ては０５〜５００
ｍｇ、平削ては２０〜２ｏｏｏｍｇであるのが望ましい
。最適ａ動量は、放射線の種類、照射線量、抗腫瘍剤の
種類、投与量、病状、患部なとに応して医師の判断によ
り決定されるへきである。
投Ｉｊ屯はその種類によって多少相違するが、基礎効力
実験から、一般的にはたとえば経口剤では１日当り２０
〜ｓ ｏ ｏ ｏ ｍｇ、註射斉１ては０５〜５００
ｍｇ、平削ては２０〜２ｏｏｏｍｇであるのが望ましい
。最適ａ動量は、放射線の種類、照射線量、抗腫瘍剤の
種類、投与量、病状、患部なとに応して医師の判断によ
り決定されるへきである。
次に本発明薬剤の薬理効果を放射線増感効果試験および
抗腫瘍剤効果増強効果試験のデータをもって示す。
抗腫瘍剤効果増強効果試験のデータをもって示す。
試験例 ｌ マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感
効果 Ｃ８Ｈ／ Ｈｅ５ｔｏｎ系マウスノ右太腿皮内ニＳＱＩ
ｆｌ−Ｉｔ瘍を移植し、腫瘍の大きさか５〜１０ｍｍ
直径になったものについてリニアツク１０ＭｅＶＸ線を
１５００［ａ（１局所照射し、照射後被験化合物を＋ｏ
ｏｍｙＺｋｑあて腹腔内に投与した。
効果 Ｃ８Ｈ／ Ｈｅ５ｔｏｎ系マウスノ右太腿皮内ニＳＱＩ
ｆｌ−Ｉｔ瘍を移植し、腫瘍の大きさか５〜１０ｍｍ
直径になったものについてリニアツク１０ＭｅＶＸ線を
１５００［ａ（１局所照射し、照射後被験化合物を＋ｏ
ｏｍｙＺｋｑあて腹腔内に投与した。
世１射後４２日目に腫瘍の大きさを１測し、そのナシ
短径、長径、旨さの平置から平均腫瘍直径を求め。
照射時の・１１均腫瘍直径との比がら直径比を算出した
。次に直径比を三乗して平均腫瘍体積比を求めたう 一方、照射単独群については線量を１５００ｒａｄ、２
０００ｒａｄ 、 ２５００ｒａｄ ニ変えてそれぞれ
同様に平均腫瘍体積比を求めた。照射線量とその群の平
均腫瘍体積比をグラフ−ににプロットし、得られた線…
−効果検量線を用いて併用群の効果をＸ線線量換算し、
そのＸ線換算線旧と１５００ｒａｄとの比から増感比を
求めた。
。次に直径比を三乗して平均腫瘍体積比を求めたう 一方、照射単独群については線量を１５００ｒａｄ、２
０００ｒａｄ 、 ２５００ｒａｄ ニ変えてそれぞれ
同様に平均腫瘍体積比を求めた。照射線量とその群の平
均腫瘍体積比をグラフ−ににプロットし、得られた線…
−効果検量線を用いて併用群の効果をＸ線線量換算し、
そのＸ線換算線旧と１５００ｒａｄとの比から増感比を
求めた。
以上の結果を示１表に示したが、被験化合物はそれ自体
１００ｑ／ｋｇ、１回投与ではＳＱＩの癌増殖に有意な
抑制効果を示さないが、１５００ ｒａｄのＸ線照射と
併用すること番こより明らかな増感効果を示した。
１００ｑ／ｋｇ、１回投与ではＳＱＩの癌増殖に有意な
抑制効果を示さないが、１５００ ｒａｄのＸ線照射と
併用すること番こより明らかな増感効果を示した。
第１表
Ｃ８Ｈ、／ ）（ｅｓｊｏｎ系雄マウｘ ）（ｉ太門皮
内にＳＱ。
内にＳＱ。
１１Φ瘍を移植し、腫瘍の大きさか５〜３ ｍｍ直径に
な−ったものにＡＣＮＵを１２所ｇ／’ｋｇ腹腔内投う
し、１時間後に被験化合物を８２ｍｇ１ｋｑあて腹腔内
設′ヲした。この処置をｌ Ｆｌ １回５［１連続して
ｔｉい、処置開始後２１ Ｌｌ目の腫瘍の大きさを測っ
た。その結果は第２表のとおりてよったっ 第２表 処方例 ｌ Ｎ６−ブチリルａｒａ Ａ １０ ｏ＊ｙ乳
糖 １７０■ステアリン酸マグ
ネシウム ３嘘ｌカプセル当り ３３０巧 上記配合割合でカプセル剤を調製する。
な−ったものにＡＣＮＵを１２所ｇ／’ｋｇ腹腔内投う
し、１時間後に被験化合物を８２ｍｇ１ｋｑあて腹腔内
設′ヲした。この処置をｌ Ｆｌ １回５［１連続して
ｔｉい、処置開始後２１ Ｌｌ目の腫瘍の大きさを測っ
た。その結果は第２表のとおりてよったっ 第２表 処方例 ｌ Ｎ６−ブチリルａｒａ Ａ １０ ｏ＊ｙ乳
糖 １７０■ステアリン酸マグ
ネシウム ３嘘ｌカプセル当り ３３０巧 上記配合割合でカプセル剤を調製する。
処方例 ２
Ｎ６−Ａクタノイルａ［ａＡ １００叩１錠当り
２１５１Ｎｆ 上記配合割合で錠剤を調製する。
２１５１Ｎｆ 上記配合割合で錠剤を調製する。
処方例 ３
Ｎ６ ｍヘノイルａｒａ Ａ ５００＃ｆ乳
糖 ２４０〜コ ンスターヂ
２５０１Ｒｇ１包当り １０
００り 」１記配合割合で顆粒剤を調製する。
糖 ２４０〜コ ンスターヂ
２５０１Ｒｇ１包当り １０
００り 」１記配合割合で顆粒剤を調製する。
処方例 ４
Ｎ６ ブチリルａｒｑ Ａ Ｉ ＯＯｍ
Ｆ／トリスアミノメタン ２２０ Ｔｌ１ｇ／
−Ｌ射用蒸溜水 適 吊ｌアンプル
１０ｇ／ 上記配合割合で注射剤を調製する。
Ｆ／トリスアミノメタン ２２０ Ｔｌ１ｇ／
−Ｌ射用蒸溜水 適 吊ｌアンプル
１０ｇ／ 上記配合割合で注射剤を調製する。
処方例 ５
Ｎ６−１！ヘノイルａｒａ Ａ ５００１ｎ
ｆｌウイテツブゾ−ルＷ−３５ｔ５ｏｏｍｇ１個当す２
０００ ｍｇ 上記配合割合で生薬を調製する。
ｆｌウイテツブゾ−ルＷ−３５ｔ５ｏｏｍｇ１個当す２
０００ ｍｇ 上記配合割合で生薬を調製する。
処方例 ６
Ｎ６−ブチリルａｒａＡ５０ｍＦｔ
Ａ ＣＮ Ｕ ５０ ｒｑｔ
炭酸ナトリウム ４４０ Ｑ水酸化ナトリ
ウム ８５１ｎｆ１アンプル当り
１０ｗ１ 上記配合割合で注射剤を特徴する
炭酸ナトリウム ４４０ Ｑ水酸化ナトリ
ウム ８５１ｎｆ１アンプル当り
１０ｗ１ 上記配合割合で注射剤を特徴する
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ） 一般式 １式中、Ｒ１はアシル基、Ｒ２は水酸基、りん酸残基も
しくはりん酸塩残基を示す。〕で表わされるＮ６アンル
ーｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン誘導体の一
種以上を活牲成分として含有してなる抗腫瘍効果増強剤
。 ２）一般式 〔式中、Ｒ１はアシル基、Ｒ２は水酸基、りん酸残基も
しくはりん酸塩残基を示す。〕で表わされるＮ６アンル
１ β−Ｄ−アラビ／フラノシル薔デニン誘導体の一
種以上と抗腫瘍剤とを配合してなる医薬紅成物。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11949982A JPS5910518A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | 抗腫瘍効果増強剤 |
| DE19833323621 DE3323621A1 (de) | 1982-07-08 | 1983-06-30 | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
| GB08318159A GB2124901A (en) | 1982-07-08 | 1983-07-05 | Enhancer of anti-tumor effect |
| IT48628/83A IT1200941B (it) | 1982-07-08 | 1983-07-06 | Composizione chemioterapeutica a base di derivati di 1-b-d-arabino-furanosiladenia e suo impiego per esaltare l'effetto di un agente antitumorale |
| FR8311237A FR2530142B1 (fr) | 1982-07-08 | 1983-07-06 | Composition contenant un agent renforcant les effets antitumoraux, et medicament comprenant une substance antitumorale et un tel agent |
| CA000432076A CA1214104A (en) | 1982-07-08 | 1983-07-08 | Enhancer of anti-tumor effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11949982A JPS5910518A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | 抗腫瘍効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5910518A true JPS5910518A (ja) | 1984-01-20 |
Family
ID=14762773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11949982A Pending JPS5910518A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | 抗腫瘍効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910518A (ja) |
-
1982
- 1982-07-08 JP JP11949982A patent/JPS5910518A/ja active Pending
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