JPS637190B2 - - Google Patents

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JPS637190B2
JPS637190B2 JP55099730A JP9973080A JPS637190B2 JP S637190 B2 JPS637190 B2 JP S637190B2 JP 55099730 A JP55099730 A JP 55099730A JP 9973080 A JP9973080 A JP 9973080A JP S637190 B2 JPS637190 B2 JP S637190B2
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JP
Japan
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formula
hydrogen
acid
groups
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Application number
JP55099730A
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English (en)
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JPS5625189A (en
Inventor
Uookaa Dereku
Eichi Shiruesutori Haabaato
Sapino Chesutaa
Ei Jonson Deiuitsudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of JPS5625189A publication Critical patent/JPS5625189A/ja
Publication of JPS637190B2 publication Critical patent/JPS637190B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明の方法は、ふつう半合成ペニシリンと呼
ばれる一群（class）の抗菌剤、好ましくはアン
ピシリンおよびアモキシシリンのように６−位の
アシル側鎖上のα−アミノ基を特徴としている一
群の抗菌剤の新規な製造方法に関する。 ６−アシルアミノ側鎖上にα−アミノ基を有す
る最初の商業的ペニシリンは、６−（Ｄ−α−ア
ミノ−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
すなわちアンピシリンであつた（米国特許第
2985648号参照）。 また、アモキシシリンは人間の治療に使われる
抗菌剤であり、遊離酸（すなわち双性イオン）の
三水和物として市販されている。しかしてこのも
のはたとえば英国特許第978178号J.Chem.Soc.
（ロンドン）1920〜1922頁1971年、「殺菌剤および
化学療法−1970年」407〜430頁（1971年）に記載
されている。その化学名は６−〔Ｄ−α−アミノ
−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
ペニシラン酸である。 上記ペニシリンをつくるためアミノ酸塩化物塩
酸塩を使うことは、無水条件下では特許文献たと
えば英国特許第938321号および英国特許第959853
号に明らかにされており（後者は英国特許第
1008468号、米国特許第3249622号にも明らかにさ
れているように６−アミノペニシラン酸のカルボ
キシル基のアシル化中シリル基による保護を利用
する）、また冷水性アセトン中では英国特許第
962779号に明らかにされている。これらのペニシ
リン類は、両性アミノ酸であり、そこでその単離
には（たとえば米国特許第3157640号、米国特許
第3271389号に明らかにされているように）ある
種の脂肪族不斉側鎖第２級アミン（しばしば液体
アミン樹脂と呼ばれる）を使用し、上記アミン類
は以前両性アミノ酸である６−アミノペニシラン
酸の単離に使われた（米国特許第3008956号参
照）。これらのペニシリン類の単離、精製の改良
法は、たとえばβ−ナフタレンスルホン酸塩によ
る方法が米国特許第3180862号に、中間物を単離
しついでヘタシリンの容易な加水分解による方法
が米国特許第3198804号に明らかにされている。 ６−アミノペニシラン酸への化学的開裂中天然
ペニシリンのカルボキシル基の保護のためシリル
基を使うことは米国特許第3499909号に明らかに
されている。アミノ酸塩化物塩酸塩による無水ア
シル化中にシリル化６−アミノペニシラン酸を使
うことは、多数の特許たとえば米国特許第
3479018号、米国特許第3595855号、米国特許第
3654266号、米国特許第3479338号、米国特許第
3487073号に明らかにされている。これらの特許
の若干は液体アミン樹脂の使用も明らかにしてい
る。米国特許第3912719号、第3980637号、第
4128547号も参照。 英国特許第1339605号は６−アミノペニシラン
酸のシリル化誘導体とアミノ基が保護されている
Ｄ−（−）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル
酢酸の反応性誘導体（塩化物塩酸塩を含む）とを
反応させ、その後加水分解またはアルコーリシス
によりシリル基を除去、その後可能な場合には通
常結晶性三水和物としてアモキシシリンを回収す
ることによりアモキシシリンを製造する種々の特
別の詳細な実施例を含んでいる。こうして、実施
例１において水溶液からたとえばPH4.7で等電沈
殿（isoelectric precipitation）により結晶性ア
モキシシリンが得られた。おそらくこの実施例で
は、粗製品（等電沈殿前の）を1.0のような酸性
PHの水（たとえば塩酸水溶液）にメチルイソブチ
ルケトン（４−メチルペンタン−２−オン）のよ
うな水と混ざらない有機溶剤の存在で溶かすこと
により精製が行なわれた。 同一の操作が米国特許第3674776号で使用され
た。 更に次の構造式 （ただし、Ｂはトリメチルシリル、ベンズヒドリ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、トリクロロエチル、フエナシル、ア
セトニル、メトキシメチル、５−インダニル、３
−フタリジル、１−〔（エトキシカルボニル）オキ
シ〕エチル、ピバロイルオキシメチル及びアセト
キシメチルからなる群から選ばれた容易に開裂し
やすいエステル保護基である）の化合物を無水不
活性有機溶剤中で、好ましくは塩化メチレン中
で、好ましくはプロピレンオキサイドである弱塩
基の存在で、好ましくは−10℃以上の温度で、さ
らに好ましくは−８〜20℃の範囲で、さらに好ま
しくは０〜20℃の範囲で、最も好ましくは約20℃
で、約当量の酸塩化物または塩化物塩酸塩と反応
させ（後者を前者の溶液に少量ずつ添加するのが
好ましい）、ついで、所望ならば、Ｂ基を水素に
変換することからなる通常のペニシリンの製造法
が本発明者等により提供された。 本発明は、式（） （たゞしＢは水素または容易に開裂しうる通常の
エステル保護基、好ましくはベンズヒドリル、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、トリクロロエチル、フエナシル、アセトニ
ル、メトキシメチル、５−インダニル、３−フタ
リジル、１−〔（エトキシカルボニル）オキシ〕−
エチル、ピバロイルオキシメチルおよびアセトキ
シメチルからなる群から選ばれたものである）で
示される６−アミノペニシラン酸あるいはその公
知のエステルを、式（） （たゞしＢはトリメチルシリルあるいは容易に開
裂しうる通常のエステル保護基、好ましくは前記
定義のものである）の化合物に変換する方法であ
り、式（）の化合物を無水不活性有機溶剤中
で、トリメチルシリル化剤に関しては等モルより
僅かに少ない量の、塩化水素受容体としての、溶
剤可溶強有機塩基、好ましくはトリエチルアミン
の存在下、少くともトリメチルシリル化剤の化学
量論より少し過剰と混合し、ついでカーボネーシ
ヨンすることからなる方法に於て；シリル化の後
であるがカーボネーシヨンする前に、シリル化の
後に残存する遊離有機塩基の総べてが、そのハイ
ドロクロライドに変化する、（例えば遊離トリエ
チルアミンの総てがトリエチルアミン塩酸塩に変
化する）に充分な量の尿素を添加すること、換言
すればシリル化後の反応混合物中に於て式（）
の化合物の化学量論以上の強有機塩基に、実質的
に等しい量の尿素を添加することからなる改良法
に関する。 それによつてなされるメカニズムは理論の問題
であり、本発明はそれに左右されるものではない
が、その最初の段階として尿素の総てが、用いら
れなかつたトリメチルシリル化剤すなわちトリメ
チルクロロシランと自発反応し、HClを出し、し
かも副生物として害のないビス−トリメチルシリ
ル尿素を生ずることを含むと考えられる。それ
故、シリル化核すなわちトリメチルシリル・６−
トリメチルシリルオキシカルボニル・アミノペニ
シラネートからいくらかのトリメチルシリル基も
そのさい除くことができるような尿素は残存しな
い。実際無水の系に於ける特定な例として、方程
式（）の化合物に於てＢが水素であるとき、そ
の１モルのシリル化はトリエチルアミンの２モル
を除くであろうが、しかもその後0.5モルの尿素
を、その最初の２モルを越えて始めに用いられて
いたトリエチルアミンの各モル当り添加されるべ
きである。 本明細書中で定義される通常のペニシリンは特
許または文献（それらの要約も含めて）に既に記
載されたものである。 また本発明においては ガスとして乾燥二酸化炭素を 式（）′ （ただしＢはトリメチルシリル、ベンズヒドリ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、トリクロロエチル、フエナシル、ア
セトニル、メトキシメチル、５−インダニル、３
−フタリジル、１−〔（エトキシカルボニル）オキ
シ〕エチル、ピバロイルオキシメチル及びアセト
キシメチルからなる群から選ばれた容易に開裂し
うるエステル保護基である）を有する化合物の無
水不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの溶
液に室温または０℃〜100℃の範囲の温度で反応
完結まで添加することからなる 式（） （ただしＢは上と同じである） の化合物の製造法が提供される。 式（）′ の化合物を、無水不活性有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン中好ましくはプロピレンオキサイドで
ある弱塩基の好ましくは存在下で、好ましくは−
10℃以上、更に好ましくは−８℃〜20℃の範囲、
より好ましくは０℃〜20℃の範囲、最も好ましく
は約20℃の温度で、約等モル量のＤ−（−）−α−
アミノアリールアセチルクロライド塩酸塩、好ま
しくはＤ−（−）−２−フエニルグリシルクロライ
ド塩酸塩またはＤ−（−）−２−ｐ−ヒドロキシフ
エニルグリシルクロライド塩酸塩の夫々と反応さ
せる（後者は好ましくは前者の溶液に少量ずつ添
加させる）ことからなる本発明の好ましい具体例
としての６−α−アミノアリールアセトアミドペ
ニシラン酸、好ましくはアンピシリンまたはアモ
キシシリンの製造法が提供される。 この方法の特徴の一つは、無水アシル化溶液の
安定性である。当該ペニシリン分子の認め得る分
解なしに、室温でさえも長時間上記を維持でき
る。これは従来記載の方法のアシル化溶液の挙動
と対照的である。この安定性の利点は、ふつうは
０℃以下、典型的には約−10℃であるアンピシリ
ン製造にふつう使われる温度よりもはるかに高温
（本発明に於ては室温を使つた）で、アシル化反
応の実施を許す。 ガスとして乾燥、二酸化炭素を無水不活性有機
溶剤、好ましくは塩化メチレン中の６−トリメチ
ルシリルアミノペニシラン酸トリメチルシリルの
溶液に室温で、または０〜100℃の範囲で、反応
完結まで添加することからなる次式 の化合物の製造法が、好ましい具体例として提供
される。 式（） （ただし、Ｂは容易に開裂しうるエステル保護基
または更に好ましくはトリメチルシリル、ベンズ
ヒドリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、トリクロロエチル、フエナシ
ル、アセトニル、メトキシメチル、５−インダニ
ル、３−フタリジル、１−〔（エトキシカルボニ
ル）オキシ〕エチル、ピバロイルオキシメチル及
びアセトキシメチルからなる群から選ばれた容易
に開裂しうるエステル保護基である）を有する化
合物が本発明の具体例としてまた提供される。 さらに次式 を有する化合物が好ましい具体例として提供され
る。この化合物は、６−APAのビスシリル化カ
ルバマート、SCA、６−トリメチルシリルオキ
シカルボニルペニシラン酸TMSエステル、
TMSO2C.APA.TMSのような種々の通称によつ
て呼ばれる。 たとえば米国特許第3225033号に明らかにされ
ているように、６−APAと二酸化炭素との反応
は６−APAを破壊し、８−ヒドロキシペニシラ
ン酸を生成するよく知られた事実からして、上記
化合物が存在することは驚くべきことである。 ６−トリメチルシリルオキシカルボニルアミノ
ペニシラン酸トリメチルシリルエステル
（TMSO2C.APA.TMS）を定量的に得るかぎは、
まず第１に６−APAビスTMS前駆物質を完全に
合成することにある。 これは次の模式的概要のように反応させること
により達成される。 ビストリメチルシリル化反応の完結は、NMR
を使つて容易に追跡できる。３−トリメチルシリ
ルオキシカルボニル基は0.31ppm（テトラメチル
シラン＝０）にメチルシリル単一績を示し、一方
６−トリメチルシリルアミン基は0.09ppmにメチ
ルシリル単一線を示す。 ６−APA・トリメチルシリル化反応は今まで
は塩化メチレン中でのみ実施されてきた。しか
し、他の溶剤たとえばアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、またはHMDS自身さえも使用で
きる。 乾燥CO2を反応溶液にバブルすることによつ
て、トリメチルシリルアミノ基のトリメチルシリ
ルオキシカルボニルアミノ基への転換は容易に達
成される。トリメチルシリルオキシカルボニルア
ミノ基の新しい単一線が0.27ppmにあらわれるに
つれて0.09ppmのトリメチルシリルアミノの単一
線は衰えるので、上記転換を容易に追跡できる。 本法をアンピシリン、アンピシリン無水物、ア
ンピシリン三水和物、アモキシシリン、アモキシ
シリン三水和物の製造に使う場合、米国特許第
3912719号、第3980637号、第4128547号および他
の特許およびそこに引用されている公表物により
例示されているように当該技術でよく知られた常
法によつて、最終生成物は単離、精製される。 以下の実施例に使用される酸塩化物は、他の
種々の酸塩化物に置換でき通常のペニシリンを生
成できる。 かくて酸塩化物は当業者に公知のように、例え
ば米国特許第3741959号のように、６−アミノ位
でいずれかの所望のアシル基を導入するのに選ば
れうる。 かくてこれらに限定されるものではないが以下
の一般式に特定されるものを包含する特定のアシ
ル基を導入することができる。 (i) RuCoH2oCO− ただしRuはアリール（カルボキシリツクまた
は複素環式）、シクロアルキル、置換アリール、
置換シクロアルキル、または非芳香族あるいはメ
ソイオン複素環基であり、かつｎは１〜４の整数
である。この基の例はフエニルアセチル、置換フ
エニルアセチル、例えばフルオロフエニルアセチ
ル、ニトロフエニルアセチル、アミノフエニルア
セチル、アセトキシフエニルアセチル、メトキシ
フエニルアセチル、メチルフエニルアセチル、ま
たはヒドロキシフエニルアセチル；Ｎ・Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノフエニルプロピオニ
ル；チエン−３−アセチル；４−イソオキサゾリ
ル及び置換４−イソオキサゾリルアセチル；ピリ
ジルアセチル；テトラゾリルアセチルまたはシド
ノンアセチル基を包含する。置換４−イソオキサ
ゾリル基は３−アリール−５−メチルイソオキサ
ゾール−４−イル基であつてもよく、該アリール
は例えばフエニルまたはハロフエニル、例えばク
ロロフエニルまたはブロモフエニルである。この
種のアシル基は３−Ｏ−クロロフエニル−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル−アセチルであ
る。 (ii) CoH2o+1CO− ただしｎは１〜７の整数である。アルキル基は
直鎖または分鎖でもよく、所望ならば、酸素また
は硫黄原子を介してもよくまた例えばシアノ基で
置換されてもよい。このような基の例はシアノア
セチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノ
イル及びブチルチオアセチルを包含する。 (iii) CoH2o-1CO− ただしｎは２〜７の整数である。この基は直鎖
または分鎖でもよく、所望ならば、酸素または硫
黄原子を介入してもよい。このような基の例はア
リルチオアセチルである。 ただしRuは(i)で定義した意味であり更にベン
ジルであつてもよく、Rv及びRwは同一または異
なつてもよく、夫々水素、フエニル、ベンジル、
フエネチルまたは低級アルキルであつてもよい。
このような基の例はフエノキシアセチル、２−フ
エノキシ−２−フエニルアセチル、２−フエノキ
シプロピオニル、２−フエノキシブチリル、ベン
ジルオキシカルボニル、２−メチル−２−フエノ
キシプロピオニル、ｐ−クレゾキシアセチル及び
ｐ−メチルチオフエノキシアセチルを包含する。 ただしRuは(i)で定義された意味であり、更に
ベンジルであつてもよく、Rv及びRwは(iv)で定義
された意味である。このような基の例はＳ−フエ
ニルチオアセチル、Ｓ−クロロフエニルチオアセ
チル、Ｓ−フルオロフエニルチオアセチル、ピリ
ジルチオアセチル、及びＳ−ベンジルチオアセチ
ルを包含する。 (vi) RuＺ（CH2）nCO− ただしRuは(i)で定義された意味であり、更に
ベンジルであつてもよく、Ｚは酸素または硫黄原
子であり、かつｍは２〜５の整数である。このよ
うな基の例はＳ−ベンジルチオプロピオニルであ
る。 (vii) RuCO− ただしRuは(i)で定義された意味である。この
ような基の例はベンゾイル、置換ベンゾイル（例
えばアミノベンゾイル）、４−イソオキサゾリル
及び置換４−イソオキサゾリルカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シドンカルボニル、ナフ
トイル及び置換ナフトイル（例えば２−エトキシ
ナフトイル）キノザリニルカルボニル及び置換キ
ノザリニルカルボニル（例えば３−カルボキシ−
２−キノザリニルカルボニル）を包含する。ベン
ゾイルに関する他の可能な置換体はアルキル、ア
ルコキシ、フエニルまたはカルボキシ、アルキル
アミド、シクロアルキルアミド、アリルアミド、
フエニル（低級）−アルキルアミド、モルホリノ
カルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノ
カルボニル、テトラヒドロピロリジノ、フルフリ
ルアミドまたはＮ−アルキル−Ｎ−アニリノで置
換されたフエニル、またはこれらの誘導体を包含
し、このような置換基は２−または２−及び６−
位であつてもよい。このような置換ベンゾイル基
の例は２・６−ジメトキシベンゾイル、２−ビフ
エニルカルボニル、２−メチルアミドベンゾイル
及び２−カルボキシベンゾイルである。Ru基が
置換４−イソオキサゾイル基を表わす場合は、置
換基は(i)で上記したとおりのものであつてもよ
い。このような４−イソオキサゾール基の例は３
−フエニル−５−メチル−イソオキサゾール−４
−イルカルボニル、３−Ｏ−クロロフエニル−５
−メチル−イソオキサゾール−４−イルカルボニ
ル及び３−（２・６−ジクロロフエニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イルカルボニルであ
る。 ただしRuは(i)で定義した意味であり、Ｘはア
ミノ、置換アミノ（例えばアシルアミドまたは７
−側鎖のアミノ基及び／または基をアルデヒドま
たはケトン、例えばアセトン、メチルエチルケト
ンまたはエチルアセトアセテートと反応させるこ
とにより得られる基）、ヒドロキシ、カルボキシ、
エステル化カルボキシ、トリアゾリル、テトラゾ
リル、シアノ、ハロゲノ、アシルオキシ（例えば
ホルミルオキシまたは低級アルカノイルオキシ）
またはエーテル化ヒドロキシ基である。このよう
なアシル基の例はα−アミノフエニルアセチル、
α−カルボキシフエニルアセチル及び２・２−ジ
メチル−５−オキソ−４−フエニル−１−イミダ
ゾリジニルである。 ただしRx、Ry及びRzは同一または異なつてい
てもよく、各々低級アルキル、フエニルまたは置
換フエニルを表わす。このようなアシル基の例は
トリフエニルカルボニルである。 ただしRuは(i)で定義した意味であり、更に水
素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキ
ルであつてもよく、かつＹは酸素または硫黄を表
わす。このような基の例はCl（CH2）2NHCOであ
る。 ただしＸは(viii)で定義した意味であり、ｎは１〜
４の整数である。このようなアシル基の例は１−
アミノ−シクロヘキサンカルボニルである。 （）アミノアシル、例えばRwCH（NH2）・
（CH2）oCO−（ただしｎは１〜10の整数である）
またはNH2CoH2oAr（CH2）nCO−（ただしｍは０
または１〜10の整数であり、ｎは０、１または２
であり、Rwは水素原子またはアルキル、アラル
キルまたはカルボキシル基または上でRuで定義
したような基であり、かつArはアリーレン基、
例えばｐ−フエニレンまたは１・４−ナフタレン
である。）このような基の例は英国特許第1054806
号に開示されている。この種の基はｐ−アミノフ
エニルアセチル基である。この種の他のアシル基
は天然産アミノ酸から誘導されるδ−アミノアジ
ポイル及びその誘導体、例えばＮベンゾイル−δ
−アミノアジポイルを包含する。 （）式Ry．CO.CO−の置換グリオキシリル
基ただしRyは脂肪族、アルアリフアチツクまた
は芳香族基、例えばチエニル基、フエニル基、ま
たはモノ−、ジ−またはトリ−置換フエニル基で
あり、置換基は例えば１種またはそれ以上のハロ
ゲン原子（Ｆ、Cl、Br、またはＩ）、メトキシ
基、メチル基、またはアミノ基、または融合ベン
ゼン環である。 導入されるアシル基がアミノ基を含有する時、
種々の反応段階中これを保護することが必要なこ
とがある。保護基は分子の残部、特にラクタム及
び７−アミド結合に影響することなく加水分解に
より除去できるものが都合がよい。アミン保護基
及び４−COOH位でのエステル化基は同じ試薬
を使用して除去できる。有利な操作は工程の最終
段階で両者を除去することである。保護されたア
ミノ基はウレタン、アリールメチル（例えばトリ
チル）アミノ、アリールメチレンアミノ、スルフ
エニルアミノまたはエナミン型を包含する。エナ
ミンブロツキング基はＯ−アミノ−メチルフエニ
ル酢酸の場合に特に有用である。このような基は
一般に希鉱酸、例えば希塩酸、濃有機酸、例えば
濃酢酸、トリフルオロ酢酸及び極低温、例えば−
80℃の液体臭化水素から選ばれた一種またはそれ
以上の試薬により除去できる。都合のよい保護基
はｔ−ブトキシカルボニル基であり、これは希鉱
酸、例えば希塩酸で、あるいは好ましくは強有機
酸（例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸）で、例
えば０〜40℃の温度、好ましくは室温（15〜25
℃）で加水分解により容易に除去される。別の都
合のよい保護基は２・２・２−トリクロロエトキ
シカルボニル基であり、これは亜鉛／酢酸、亜
鉛／ギ酸、亜鉛／低級アルコールまたは亜鉛／ピ
リジンの如き試薬で開裂しうる。 アミノ基がプロトン化されたままの条件下で配
付加塩としてアミノ酸塩化物を使用することによ
りNH2基はNH3 +として保護しうる。 酸付加塩を形成するために使用する酸は、好ま
しくはＸ＋１のpka（25℃の水で）を有するもの
である（ただしＸはアミノ酸のカルボキシル基の
pka値（25℃の水で）である。酸は好ましくは一
価である。実際HQ（以下参照）は一般には３未
満、好ましくは１未満のpkaを有する。 酸塩化物がアミノ酸塩化物の塩である時、特別
有利な結果が本発明に従う方法から得られること
が分つた。アミノ酸塩化物は、 式 H2N−R1−COHal （ただし、R1は二価の有機基であり、Halは塩素
または臭素である）を有する。このようなアミノ
酸塩化物の塩は、 式 〔H3N−R1−COHal〕+Q- （ただし、R1及びHalは上記と同じでありQ-は
酸のアニオンであり、HQは上記のpkaを有する）
を有する。酸HQは好ましくは強鉱酸、例えば塩
酸または臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸であ
る。それから誘導される群を含有する貴重なペニ
シリン抗生物質の理由から、重要なアミノ酸塩化
物はＤ−Ｎ−（α−クロロカルボニル−α−フエ
ニル）−メチルアンモニウム塩化物、Ｄ−〔PhCH
（NH3）COCl〕+Cl-であり、これは便宜上Ｄ−α
−フエニルグリシル塩化物塩酸塩として本明細書
中称される。 本法により得られ、かつアシルアミド基RuDH
（NH2）CONH−（ただしRuは上記と同じである）
を有するペニシリンはケトンR2COR3（ただし、
R2及びR3は低級アルキル基（C1〜C4）である）
と反応でき、基 を含有すると考えられる化合物を生じる。この種
の化合物はヘタシリン、サルピシリン、ｐ−ヒド
ロキシヘタシリン及びサルモキシリンを包含す
る。 米国特許第4013648号７〜20欄を含めて記載の
アジル基もまた本明細書中に包含され参考として
十分に組み込まれる。 アシル化法がペニシリンを生成するのに使用さ
れる時、最終生成物が当業者に公知の常法に従つ
て単離、精製される。 式 （ただし、Ａは（CH3）3Si−または容易に開裂し
うるエステル保護基である）を有する化合物をア
シル化するのに本法で使用される、好ましいアシ
ル塩化物は以下のものを包含する： （ただしＡは
【式】または
【式】 または
【式】 を表わし、Ｒは水素、ヒドロキシまたはメトキシ
であり、R′は水素またはメチルであり、アミノ
基は必要ならば特にプロトン化を包含する常用の
ブロツキング基により保護される）； （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 を表わし、R1は水素、ヒドロキシまたはアセト
キシであり、R2はR1がヒドロキシの場合水素、
クロロまたはヒドロキシであり、R2はR1が水素
またはアセトキシの場合水素である）； （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ル、３・４−ジヒドロキシフエニルまたはシクロ
ヘキサ−１・４−ジエン−１−イルである） （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ル、３・４−ジヒドロキシフエニルまたはシクロ
ヘキサ−１・４−ジエン−１−イルである）； （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ル、３・４−ジヒドロキシフエニルまたはシクロ
ヘキサジエン−１−イルである）； （ただし、R1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、３・４−ジヒドロキシフエニルまたはシク
ロヘキサジエン−１−イルでありR2は水素また
はヒドロキシである）； （ただし、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ル、３・４−ジヒドロキシフエニルまたはシクロ
ヘキサジエン−１−イルである）； （ただし、Ａは水素または１〜４個の炭素原子の
アルキルまたはCH3SO2−であり、Ｘは酸素また
は硫黄であり、Ｒはフエニル、４−ヒドロキシフ
エニル、３・４−ジヒドロキシフエニルまたはシ
クロヘキサ−１・４−ジエン−１−イルであ
る）； （ただし、Ｒは水素またはメチルである）； （ただし、R1及びR2の各々は水素、クロロまた
はフルオロである）； （ただし、Ｂは
【式】又は
【式】又は
【式】 であり、R1は水素、ヒドロキシまたはアセトキ
シであり、R2はR1がヒドロキシの場合水素、ク
ロロまたはヒドロキシでありR2はR1が水素また
はアセトキシの場合水素である）； （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 を表わし、R1は水素、ヒドロキシまたはアセト
キシであり、R2はR1がヒドロキシの場合水素、
クロロまたはヒドロキシであり、R2はR1が水素
またはアセトキシの場合水素であり、Ｒは水素ま
たはシアノメチルである）； （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 を表わし、R1は水素、ヒドロキシまたはアセト
キシでありR2はR1がヒドロキシの場合水素、ク
ロロまたはヒドロキシでありR2はR1が水素また
はアセトキシの場合水素である）； （ただしＲは水素またはメチルである） 及びアミノ基は、所望ならば、特にプロトン化を
包含する常用のブロツキング基で保護される； （所望ならば塩として） （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 であり、R1は水素、ヒドロキシまたはアセトキ
シでありR2はR1がヒドロキシの場合水素、クロ
ロまたはヒドロキシでありR2はR1が水素または
アセトキシの場合水素である）； （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 を表わし、R1は水素、ヒドロキシまたはアセト
キシでありR2はR1がヒドロキシの場合水素、ク
ロロまたはヒドロキシでありR2はR1が水素また
はアセトキシの場合水素である）； （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 を表わし、R1は水素、ヒドロキシまたはアセト
キシでありR2はR1がヒドロキシの場合水素、ク
ロロまたはヒドロキシでありR2はR1が水素また
はアセトキシの場合水素である）； （ただし、Ｒは水素またはメチルである） （ただし、Ｂは
【式】または
【式】または
【式】 を表わし、R1は水素、ヒドロキシまたはアセト
キシでありR2はR1がヒドロキシの場合水素、ク
ロロまたはヒドロキシでありR2はR1が水素また
はアセトキシの場合水素である）： 酸塩化物の還流下塩化チオニルでの酸の処理に
よるような、激しい条件下で通常製造されるが、
感受性（seneitive）保護基を包含する感受性基
が存在する時、塩化オキサリルと酸の塩との反応
により実際上中性条件で酸塩化物は製造すること
ができる。 実施例 １ 方程式 使用物質 再結晶６−アミノペニシラン酸投入量1.0Kg基
準、６−アミノペニシラン酸は100％純度と仮定
【表】 安全性
【表】 措置をこうずること。
処理手順 無水条件の保持 (1) 10.0リツトルの乾燥塩化メチレン（K.F.H2O
＜0.02％）に６−APAの1.0Kg（4.63モル）を
添加。緩かに撹拌。いくらかの付着している６
−APAを移動させるため、1.0リツトルの乾燥
塩化メチレンで容器の側面をゆすぐ。トリメチ
ルクロロシラン（TMSC）の1.371リツトル
（10.80モル）を添加する。TMCSを完全に移す
ため、0.5リツトルの乾燥塩化メチレンでメー
トルグラス（graduate）をゆすぐ。５分間撹
拌。反応系（reaction）を乾燥窒素で覆う。約
25℃の温度に保持する。 (2) 1.482リツトル（10.63モル）の乾燥トリエチ
ルアミンを20〜30分以上かけて添加する。25−
30℃に温度を保持する。測定メートルグラスお
よび添加ロートを完全に移すために乾燥塩化メ
チレンの２洗浄流分（washes）でゆすぐ。全
洗浄流分は約1.0リツトル。 (3) TEAの添加完了後、シリル化を完結するた
め１時間スラリーを断続的に撹拌する。試料を
採り、透明にする（settle）。いくばくかの不
溶６−APAがあれば、澄むようにとる（settle
out）。TEA・HClは上部に上つてくる。 (4) 38.9ｇ（0.65モル）の粉砕（粉末化）尿素を
添加する。スラリーを緩かに撹拌し、かつ窒素
の覆を保持する。1.5時間スラリーを撹拌する。
この時間の終りに於て、固体尿素は実験室
（laboratory）で認められなかつた。温度25℃。 (5) スラリーを撹拌し、そして乾燥CO2ガスの添
加を開始。実験室に於て該CO2は３時間以上通
過。蒸発による塩化メチレンのロスをさけるた
めコンデンサーを使用した。NMRは100％カ
ーボキシレーシヨンを示した。パイロツトプラ
ントに於てはこの段階は加圧下でなすことがで
きる。 (6) 0.389リツトル（5.56モル）のプロピレンオ
キサイドをスラリーに添加、完全に移すため、
0.5リツトルの乾燥塩化メチレンでメートルグ
ラスをゆすぐ。反応系を窒素で覆う。０℃に冷
却。 (7) 約５回の等しい増量分（increments）に於
て、Ｄ−（−）−Ｐ−ヒドロキシフエニルグリシ
ルクロライド・HCl・ヘミジオキサン・ソルベ
ート（またＸ−18−17とも呼ばれる。）の4.63
※モルを添加。各添加は25−30分ごとに行なう
べきである。０−３℃の温度に保持。反応スラ
リーを２時間、０−３℃で撹拌。T.L.C.のため
に試料を採る。反応中CO2ガスが発生するが、
それは排出すべきである。緩かに撹拌。 ※ Ｘ−18−17の重量は純度により変る；79％
純度に於て4.63モルの重量は1306ｇ (8) 混合率を増加し、かつ5.6リツトルの脱イオ
ン−脱ガス水を５℃に於て添加。撹拌しかつ混
合物の温度を７−８℃にする。10分間撹拌。水
と溶液の最初の添加がなされた後、混合作用を
緩かにする。これはエマルジヨンの形成を減ず
る。実験室に於ては、きれいに２層に分れる。
冷却段階を約０−５℃に維持すると、生成物の
塩酸塩は時々結晶化する。これはエマルジヨン
問題をひき起す。 この点に於て処理順序を必要により変えるこ
とができる。水性層は分離し、かつ所望の浄化
過等を経てアモキシシリンに処理加工でき
る。本発明の反応は浄化過または相の分離を
この点に於て要しない。直接結晶化が以下に述
べるようにLA−１樹脂の添加を通し、なされ
た。 (9) 1.0リツトルのLA−１（100％）を５分間以上
冷却部（the quench）に添加。撹拌。種つけ。
（seed）撹拌し、かつ約12℃までに温度を上げ
る。撹拌しかつ約0.5リツトルのLA−１樹脂の
添加を続ける。結晶化がこの時までに達成され
る。添加時間は約５分間。撹拌し、かつ約1.0
リツトルのLA−１を10分間以上添加すること
を続ける。この添加中、緩徐に温度を約18℃に
上げる。PHは約4.0。50％水性エチレンジアミ
ンテトラ酢酸・テトラナトリウム塩の0.092リ
ツトル（92ml）を添加。撹拌。緩徐に30分以上
LA−１の添加を続ける。全量2700mlのLA−１
を添加した後50ml増量分の添加を続ける。実験
室規模に於て必要とされる全LA−１は3.0〜
3.05リツトルである。18℃に於けるPHは5.4。 (10) 約200mlの脱イオン−脱ガス水中に溶解して
いる重亜硫酸ソーダ（NaHSO3）11.5ｇを、ス
ラリーに添加する。（この添加は良好な製品の
色のためには必要でないかもしれない。） (11) ２相スラリーを撹拌し、かつ8.0リツトルの
塩化メチレンを添加する。18−20℃に於て１時
間撹拌。 (12) スラリーを０〜５℃に冷却し、２時間保持。 (13) スラリーを過し集める。ケーキを、LA
−１塩化メチレンを除くため10.0リツトルの塩
化メチレンで洗浄する。 (14) ケーキを、冷却（０−５℃）、脱イオン−
脱ガス水（DDl−H2O）で洗浄する。母液を保
持し、各洗浄流分を合せる。以下の洗浄流分は
前記のものと混合してはいけない。 (15) ケーキを、6.5リツトルの冷却、80％イソパ
ノール20％水（DDl−H2O）洗浄流分（5.2リ
ツトルlPA−1.3リツトルDDl−H2O）で洗浄す
る。 (16) ケーキを、4.0リツトルのイソパノールで洗
浄する。 (17) ケーキを、5.0リツトルの塩化メチレンで洗
浄する。 (18) ケーキを、40−45℃で乾燥する。 (19) 収量約1.65Kg。それは85％の化学量論収率
である。製品の色はクレツト色（Klett color）
＜50。10％溶液のT.L.C.はアモキシシリン帯だ
けを示した。製品はそのまゝで調剤用に適す。 実施例 ２ 式 （ただしＢはトリメチルシリル、ベンズヒドリ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、トリクロロエチル、フエナシル、ア
セトニル、メトキシメチル、５−インダニル、３
−フタリジル、１−〔（エトキシカルボニル）オキ
シ〕エチル、ピバロイルオキシメチル及びアセト
キシメチルからなる群から選ばれた容易に開裂し
うるエステル保護基である）を有する化合物を、
適当な酸塩化物または酸塩化物塩酸塩である試薬
（必要ならばブロツキング基を含有する）と上記
操作に従つて反応させ、続いて除去が所望される
ブロツキング基を除去することにより以下の化合
物を生成した。 アルメシリン（almecillin）、アーメシリン
（armecillin）、アジドシリン（azidocillin）、ア
ズロシリン（azlocillin）、バカムピシリン
（bacampicillin）、 式 を有するBay K4999、 式 を有するBL−P1654、 式 を有するBL−P1908、カルフエシリン
（carfecillin）、カリダシリン（carindacillin）、
サイクラシリン（cyclacillin）、クロメトシリン
（clometocillin）、クロキサシリン（cloxacillin）、
ジクロキサシリン（dicloxacillin）、 式 を有するEMD−32412、エピシリン（epicillin）、
フロキサシリン（floxacillin）、（フルクロキサシ
リン（flucloxacillin））、フルブシリン
（furbucillin）、ヘタシリン（hetacillin）、 式 を有するI.S.F.−2664、イソプロピシリン
（isopropicillin）、メチシリン（methicillin）、メ
ズロシリン（mezlocillin）、ナフリシン
（nafcillin）、オキサシリン（oxacillin）、フエン
ベニシリン（phenbenicillin）、 式 を有するPC−455、 式 を有するアパルシリン（aparcillin）（PC−904）、
ピペラシリン（piperacillin）、３・４−ジヒドロ
キシピペラシリン（３・４−
dihydroxypiperacillin）、ピルベニシリン
（pirbenicillin）、ビブアンピシリン
（pivampicillin）、 式 を有するPL−385、プラゾシリン（prazocillin）、
サルモキシシリン（sarmoxicillin）、サルピシリ
ン（sarpicillin）、チカルシリンクレジルナトリ
ウム（ticarcillin cresyl sodium）、チカルシリ
ン（ticarcillin）、カルベニシリン
（carbenicillin）、カルフエシリン（carfecillin）、
フイブラシリン（fibracillin）及び式 を有するBay−ｅ−6905。 本発明は工業的応用が可能である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （たゞし、B1は水素または容易に開裂しうる通
    常のエステル保護基である）で示される６−アミ
    ノペニシラン酸あるいはその公知のエステルを、 式（） （たゞしＢはトリメチルシリルあるいは容易に開
    裂しうる通常のエステル保護基である）の化合物
    に変換する方法であり、 式（）の化合物を無水不活性有機溶剤中で、
    トリメチルシリル化剤に関しては等モルより僅か
    に少ない量の塩化水素受容体としての溶剤可溶強
    有機塩基の存在下、少くともトリメチルシリル化
    剤の化学量論より少し過剰と混合し、ついでカー
    ボネーシヨンすることからなる変換方法に於て； シリル化の後であるがカーボネーシヨンする前
    に、シリル化の後に残存する遊離有機塩基の総べ
    てが、そのハイドロクロライドに変わるに充分な
    量の尿素を添加することを特徴とする前記変換方
    法。
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