BE879784A

BE879784A - Production de cephalosporines

Info

Publication number: BE879784A
Application number: BE0/197935A
Authority: BE
Inventors: D Walker; C Sapino; H Silvestri; D Johnson
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1979-03-30
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1980-04-30
Also published as: AU5171079A; LU81842A1; AU530095B2

Description


  Production de céphalosporines.

  
La présente invention concerne un nouveau procédé de production d'agents antibactériens appartenant à la classe des céphalosporines ou d'intermédiaires se prêtant à cette production.

  
De nombreux brevets décrivent la production de céphalosporines par réaction d'un noyau silylé [par exemple d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique] .avec un acide de chaîne latérale sous forme de son chlorure d'acide. Lorsque cet acide contient un radical amino libre, ce dernier est de prelerence protège, par exemple par protonation,et on utilise ainsi pour produire la céphalexine, par exemple, le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle. Le radical carboxyle en position 4 du noyau peut être bloqué par silylation ou estérification. Quelques exemples de ces brevets sont les brevets des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.671.449, 3.694.437, 3.741.959, 3.957.773
3.965.098, 4.051.131 et le brevet anglais n[deg.] 1.073.530.

   Souvent,le radical acétoxy en position 3 de l'acide 7-aminocéphalosporanique est déplacé avant l'acylation par un thiol hétérocyclique, comme dans le cas du céforanide (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.100.346 décrivant aussi l'état antérieur de la technique), de la céfatrizine (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.867.380), du céfaparole (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.641.021), de la céfazoline
(brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.516.997 et 3..819.623)

  
et du céfazaflur -(brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.828.037) notamment, de même qu'au moyen d'autres thiols mentionnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.928.336. 

  
L'invention a donc pour objet un composé de formule :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CH2E;

  
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer,qui est de préférence choisi parmi les radicaux benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle et l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, et

  
E représente un atome d'hydrogène ou un radical <EMI ID=2.1> 

  
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal,comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant,choisis parmi les atomes

  
 <EMI ID=3.1> 

  
sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et l'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thiadiazole.

  
Des composés particuliers préférés faisant l'objet de l'invention sont ceux dans la formule desquels A

  
 <EMI ID=4.1> 
 <EMI ID=5.1> 
 L'invention a aussi pour objet le procédé de production d'un composé de formule .

  

 <EMI ID=6.1> 


  
où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou
-CH2E;

  
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer;

  
 <EMI ID=7.1> 

  
pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et

  
 <EMI ID=8.1>  sente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone séc à une solution d'un composé de formule 
 <EMI ID=9.1> 
 où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy

  
ou -CH2E;

  
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer qui est de préférence choisi parmi les radicaux benzhydroxyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxy,méthyle, acétoxyméthyle et l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, et

  
E représente un atome d'hydrogène ou un radical

  
 <EMI ID=10.1> 

  
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant,choisis parmi les atomes

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sente 1, 2 ou 3, mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et l'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thidiazole, dans

  
un solvant organique inerte anhydre,qui est de préférence

  
le chlorure de méthylène,à une température de 0 à 100[deg.]C,

  
de préférence de 0 à 20[deg.]C, jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.

  
Dans des formes de réalisation préférées particulières du procédé, A représente un radical (CH3)3Si, B repré-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
E représente, 
 <EMI ID=13.1> 
 L'invention a de plus pour objet un procédé perfectionné de production d'une céphalosporine classique de formule :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
0

  
où R-G représente le reste subsistant après l'élimination du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique de 2 à 20 atomes de carbone,

  
B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou
-CH2E,

  
E représente un atome d'hydrogène ou un radical

  
 <EMI ID=15.1> 

  
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal,comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant)choisis parmi les atomes

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1> 

  
sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et l'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thiadiazole,

  
suivant lequel, en succession, on acyle au moyen du chlorure d'acide issu de cet acide carboxylique organique un noyau silylé de formule :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
où A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer,de préférence choisi parmi les radicaux benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, 3-phtalidyle, p ivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle, et

  
B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène et, si la chose est désirée, on élimine les radicaux protecteurs éventuels en A et B,

  
caractérisé, en ce qu'avant l'acylation, on convertit le noyau silylé en un composé de formule : 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
où A et B ont les significations ci-dessus, par addition de dioxyde de carbone . sec à une' solution du noyau silylé

  
dans un solvant organique inerte anhydre, qui est de préférence le chlorure de méthylène,à une température de 0 à

  
100[deg.]C, et de préférence de 0 à 20[deg.]C, jusqu'à achèvement de

  
la réaction de carbonylation.

  
Dans des formes de réalisation préférées de ce procédé, A représente un radical (CH3)3Si, B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CH2E et E représente,

  

 <EMI ID=20.1> 


  
Une céphalosporine classique est aux fins de l'invention une céphalosporine qui a déjà été décrite dans les brevets et la littérature scientiques,y compris les résumés qui en paraissent.

  
Préparation des réactifs.

  
Les procédés spécifiques ci-après sont généralement applicables à la préparation des acides 7-amino-3- <EMI ID=21.1>  thiométhyl)-3-céphèm-4-carboxylique

  

 <EMI ID=22.1> 


  
1. On introduit dans un ballon à 3 cols muni d'un agitateur, d'un régulateur de température, d'un thermomètre

  
et d'un tube d'admission d'azote, 18 g (0,066 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique (qui a de préférence été recristallisé suivant le procédé à l'acide toluènesulfonique) et 300 ml de tampon au phosphate 0,1 M d'un pH de 6,4 (20,7 g de phosphate de sodium, monobasique monohydraté et 8,5 g de phosphate de sodium dibasique anhydre,plus de l'eau en quantité suffisante pour faire 2 litres).

  
2. Sous agitation du mélange décrit en 1, on

  
ajoute 1,5 g de bisulfite de sodium et 16 g (0;078 mole) de l-carboxyméthyl-5-mercaptotétrazole disodique.

  
3. Poursuivant l'agitation, on fait barboter de l'azote dans le mélange pendant 10 minutes.

  
4.- En entretenant l'agitation et le barbotage d'azote, on chauffe la suspension en 20 minutes à 56[deg.]C. Pendant cette durée, on ajoute, peu à peu, 6,5 g de bicarbonate de sodium.

  
5. En entretenant l'agitation et le barbotage d'azote, on maintient la température de la solution à 5'6[deg.]C pendant 4 heures. Le pH doit rester à une valeur de 6,2 à 6,6.

  
6. On refroidit le mélange de réaction au bain de glace jusqu'à 5[deg.]C.

  
7.- On ajoute 50 ml d'un mélange 1:1 d'acide phosphorique et d'eau au mélange ou bien on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH de 2,0 à 3,0.

  
8.- On recueille le produit par filtration et on lave le gâteau de filtration avec 20 ml d'eau froide, puis
200 ml d'éthanol froid.

  
b) 1. On met en suspension dans 14 ml d'acétonitrile anhydre, 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et <EMI ID=23.1> 

  
diéthylique qu'on dissout. On chauffe la solution à 50[deg.]C pendant 2 heures pour assurer l'avancement de la réaction. On refroidit la solution de réaction, on y ajoute 14 ml d'eau et on ajuste le pH à 4,0 à l'aide d'ammoniaque aqueuse, sous refroidissement au moyen de glace. On recueille par filtration les cristaux déposés qu'on lave avec 5 ml d'eau, puis 5 ml d'acétone, après quoi on les sèche pour obtenir

  
 <EMI ID=24.1> 

  
tétrazolyl)thiométhyl]- A <3>-céphèm-4-carboxylique, fondant

  
à 224 - 226[deg.]C avec décomposition.

  
2. Le remplacement du complexe salin de trifluorure de bore et d'éther diéthylique utilisé en 1 ci-dessus par les autres complexes salins de trifluorure de bore ci-après, donne les résultats suivants : 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
3. Le remplacement de l'acétonitrile par le propionitrile en 1 ci-dessus, amène le rendement à 87,8%.

  
4. Le remplacement de l'acétonitrile par le sulfolane en 1 porte le rendement à 90,5% à la condition que la réaction soit poursuivie pendant 10 heures à 20[deg.]C.

  
5.- En opérant comme en 1, mais en ajoutant 1,25 ml d'acide chlorhydrique 12 N à la solution de réaction, en poursuivant .l'agitation pendant 2 heures sous refroidissement dans de la glace et en recueillant par filtration les cristaux déposés qu'on lave avec 2 aliquotes de 5 ml d'acétone avant de les sécher, on obtient 3,20 g (rendement de 88%) du

  
 <EMI ID=26.1> 

  
avec décomposition.

  
c) En opérant comme en b ci-dessus, on convertit le 5-mercapto-1-carboxyméthyl-1,2,3,4-tétrazole en acide <EMI ID=27.1> 

  
céph-3-èm-4-carboxylique fondant à 183[deg.]C avec décomposition.

  
En opérant de même,mais en remplaçant_le thiol ci-dessus par des quantités équimolaires des thiols ci-après, on obtient les produits respectifs répondant aux formules indiquées : 

  

 <EMI ID=28.1> 
 

  

 <EMI ID=29.1> 
 

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Les réactifs préférés obtenus de cette façon sont ceux dont le radical Z est de formule :

  

 <EMI ID=32.1> 


  
On utilise alors ces différents produits pour remplacer l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique dans l'exemple 1 ci-après et les opérations ultérieures.

  
On peut remplacer les chlorures d'acides utilisés dans les exemples ci-après par différents autres chlorures d'acides afin d'obtenir des céphalosporines classiques. Une telle réaction n'est limitée à l'acylation du produit de l'exemple 2, mais comprend l'acylation des produits obtenus par les procédés des exemples 1 à 8 à l'aide des thiols définis ci-dessus de manière générale et cités en exemple. 

  
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi pour introduire tout radical acyle désiré sur le radical amino en 7 ainsi qu'il est classique de le faire, comme il ressort, par exemple, du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.741.959. Il est dès -lors possible d'introduire des radicaux acyle spécifiques, notamment, mais non limitativement, ceux définis par les formules générales suivantes :

  
 <EMI ID=33.1> 

  
(carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué ou hétérocyclique non aromatique ou mésoionique, et n représente, 1, 2, 3 ou 4. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénylacétyle, phénylacétyle substitués, comme fluorophénylacétyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle ou hydroxyphénylacétyle;

  
N,N-bis(2-chloroéthyl)aminophénylpropionyle, thiène-3-acétyle

  
 <EMI ID=34.1> 

  
substitués;pyridylacétyle; tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle.

  
-Le radical 4-isoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5- <EMI ID=35.1> 

  
radical phényle ou halogénophényle, comme chlorophényle ou bromophényle. Un radical acyle de ce genre est le radical 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol -4-ylacétique.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de 1 à 7. Le radical alkyle peut être en chaîne droite ou ramifiée et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou porter un substituant tel qu'un radical cyano. Des exemples de tels radicaux sont notamment les radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle et butylthioacétyle.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de 2 à 7. Le radical peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut, si la chose est désirée, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical est le radical allylthioacétyle.

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phényléthyle ou alkyle inférieur. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, benzyloxycarbonyle, 2-méthyl-2phénoxypropionyle, p-crésoxyacétyle et p-méthylthiophénoxyacétyle.

  

 <EMI ID=40.1> 


  
où RU a la signification qui lui a été donnée sous (i) et

  
 <EMI ID=41.1> 

  
ont les significations qui leur ont été données sous (iv). Des exemples de tels radicaux sont les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
lui a été donnée sous (i) et peut représenter, en outre, un radical benzyle, Z représente un atome d'oxygène ou de sou-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
été donnée sous (i). Des exemples de tels radicaux sont no-tamment les radicaux benzoyle, benzoyle substitués (par exemple aminobenzoyle), 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitués, cyclopentanecarbonyle, sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitués (par exemple 2-éthoxynaphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitués (par exemple 3-carboxy-2-qui-noxalinylcarbonyl.e). D'autres substituants possibles pour le radical benzoyle

  
sont notamment les radicaux alkyle, alkoxy, phényle

  
portant comme substituants un ou des radicaux carboxyle, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl(alkyle inférieur)amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido ou N-alkyl-N-anilino et leurs dérivés, de tels substituants pouvant occuper les positions 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont les radicaux 2,6diméthoxybenzoyle, 2-biphénylcarbonyle, 2-méthylamido-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
dical 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent

  
être tels que précisés sous (i). Les exemples de ces radicaux 4-isoxazolyle sont les radicaux 3-phényl-5-méthylisoxazol -

  
 <EMI ID=45.1> 

  
carbonyle.

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
X représente un radical amino, amino substitué (par exemple acylamido ou un radical obtenu par réaction d'un radical

  
 <EMI ID=48.1> 

  
tion 7 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou l'acétoacétate d'éthyle), hydroxyle, carboxyle, carboxyle estérifié, triazolyle, tétrazolyle, cyano, acyloxy ( comme formyloxy ou alkanoloxy inférieur) ou hydroxyle éthérifié ou bien un atome d'halogène.

  
Des exemples de ces radicaux acyle sont les radicaux a-aminophénylacétyle, a-carboxyphénylacétyle et 2,2-diméthyl-5-oxo-4phényl-1-imidazolidinyle.

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
ter chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical triphénylcarbonyle.

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
représenter, en outre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkyle inférieur halogène, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical

  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
où X a la signification qui lui a été donnée sous (viii) cidessus et n représente 1, 2, 3 ou 4. Un exemple d'un tel radical est le radical 1-aminocyclohexanecarbonyle.

  
(xii) aminoacyle, par exemple un radical de formule

  
 <EMI ID=55.1> 

  
représente zéro ou un nombre entier de 1 à 10 et n repré- <EMI ID=56.1> 

  
radical alkyle, aralkyle ou carboxyle ou un radical tel que

  
 <EMI ID=57.1> 

  
arylène, par exemple p-phénylène ou 1,4-naphtylène. Des exemples de tels radicaux sont-donnés dans le brevet anglais

  
n[deg.] 1.054.806. Un radical de ce genre est le radical p-aminophénylacétyle. D'autres radicaux acyle de ce genre sont notamment ceux, par exemple le radical -aminoadipolyle,qui dérivent des acides aminés naturels et de leurs dérivés, comme

  
 <EMI ID=58.1> 

  
(xiii) radicaux glyoxylyle substitués de formule

  
 <EMI ID=59.1> 

  
ou aromatique, par exemple thiényle, phényle ou phényle

  
mono-, di- ou trisubstitué, le ou les substituants étant, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I),

  
ou radicaux méthyle, méthoxy, amino ou un cycle benzène condensa.

  
Lorsque le radical acyle qui doit être introduit comprend un radical.amino,- il peut être nécessaire de protéger celui-ci pendant les différentes stades de réaction. Le radical protecteur est avantageusement un radical qui peut être éliminé par hydrolyse sans influencer le reste de la molécule, spécialement la liaison lactame et la liaison amido en position 7. Le radical protecteur de la fonction amine et le radical estérifiant du radical carboxyle en position 4 peuvent être éliminés à l'aide du même réactif. Un procédé avantageux consiste à éliminer les deux radicaux au dernier stade de la succession des opérations. Des radicaux aminé protégés sont notamment les radicaux uréthanne, arylméthylamino

  
(par exemple tritylamino), arylméthylèneamino, sul.fényl-

  
amino et énamine. Les radicaux de blocage énamine sont particulièrement utiles dans le cas de l'acide o-aminométhylphénylacétique. De tels radicaux peuvent, en général, être éliminés au moyen d'un ou plusieurs réactifs à choisir parmi les acides minéraux dilués, comme l'acide chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, comme l'acide acétique concentré, l'acide trifluoroacétique et le bromure d'hydrogène liquide à très basse température, par exemple

  
à -80[deg.]C. Un radical protecteur avantageux est le radical t-butoxycarbonyle qui est éliminé aisément par hydrolyse à l'aide d'un acide minéral dilué, comme l'acide chlorhydrique dilué,ou de préférence à l'aide d'un acide organique concentré, comme 11-acide formique ou trifluoroacétique, par

  
 <EMI ID=60.1> 

  
température ambiante (à savoir 15 à 25[deg.]C). Un autre radical protecteur commode est le radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut être éliminé à l'aide d'un système tel que le zinc avec l'acide acétique,;le zinc avec l'acide formique, le zinc avec un alcool inférieur ou le zinc avec la pyridine.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
forme NH3+ par mise en oeuvre de l'halogénure d'aminoacide sous forme de sel d'addition d'acide dans des conditions où le radical amino reste-protoné.

  
L'acide utilisé pour la formation du sel d'addition d'acide est de préférence un acide ayant un pK a (dans

  
 <EMI ID=62.1> 

  
l'eau à 25[deg.]C) des radicaux carboxyle de l'aminoacide et l'acide est de préférence un acide monoprotonique. En pratique,

  
 <EMI ID=63.1> 

  
de moins de 3 et de préférence de moins de 1.

  
Le procédé de l'invention donne des résultats particulièrement favorables lorsque l'halogénure d'acyle est un sel d'un halogénure d'aminoacide. Les halogénures d'aminoacidesrépondent à la formule : 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
a la valeur définie ci-dessus. L'acide HQ est de préférence

  
un acide minéral fort, par exemple un acide halogénhydrique,. tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. Un halogénure d'aminoacide important en raison des antibiotiques intéressants

  
 <EMI ID=68.1> 

  
ci-après pour la commodité chlorhydrate de chlorure de D-a-phénylglycyle.

  
Les céphalosporines obtenues par le procédé de l'in-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
où Ru a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, peuvent être mises à réagir avec une cétone de formule

  
 <EMI ID=70.1> 

  
croit-on, le radical de formule :

  

 <EMI ID=71.1> 


  
Des composés de ce type sont notamment l'hétasporine et l'hétacéphalexine. 

  
Il convient de citer à ce propos également les radicaux acyle précisés aux colonnes 7 à 20 inclusivement du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.013.648.

  
Lorsque l'acylation conforme à l'invention est appliquée à la production de céphalosporines, les produits finals sont isolés et purifiés suivant les techniques habituelles.

  
Les chlorures d'acyle préférés utilisés aux fins de l'invention pour l'acylation d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=72.1> 


  
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou

  
 <EMI ID=73.1> 

  
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à-éliminer, et

  
E représente un atome d'hydrogène ou un radical

  
 <EMI ID=74.1> 

  
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, choisis parmi les

  
 <EMI ID=75.1>  sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, comprennent les suivants :

  

 <EMI ID=76.1> 


  
où A représente

  

 <EMI ID=77.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou méthoxy et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et le radical amino est protégé, si la chose est désirée, par des radicaux protecteurs classiques, notamment, en particulier par protonation;

  

 <EMI ID=78.1> 


  

 <EMI ID=79.1> 


  
où R<1> représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  

  

 <EMI ID=83.1> 


  
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène-1-yle;

  

 <EMI ID=84.1> 


  
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène-1-yle;

  

 <EMI ID=85.1> 
 

  

 <EMI ID=86.1> 


  
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexadiène-1-yle;

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;

  

 <EMI ID=90.1> 
 

  

 <EMI ID=91.1> 


  
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexadiène-1-yle; 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
où A représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

  
de 1 à 4 atomes de carbone ou CH3S02-, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène1-yle;

  

 <EMI ID=93.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;

  

 <EMI ID=94.1> 


  
 <EMI ID=95.1> 

  
où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor; 

  

 <EMI ID=96.1> 


  
où B représente

  

 <EMI ID=97.1> 


  
'où R<1> représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore

  
 <EMI ID=98.1> 

  
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  

 <EMI ID=101.1> 
 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
où B représente

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  
ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore

  
 <EMI ID=105.1> 

  
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque

  
 <EMI ID=106.1> 

  
et R représente un radical hydrogène ou un radical cyanométhyle;

  

 <EMI ID=107.1> 
 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
où B représente

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  

 <EMI ID=116.1> 


  
et le radical amino est bloqué, lorsque la chose est désirée, suivant une technique classique, notamment, en particulier, par protonation;

  

 <EMI ID=117.1> 
 

  

 <EMI ID=118.1> 


  
sous forme du chlorhydrate, si désiré,

  

 <EMI ID=119.1> 


  
où B représente

  

 <EMI ID=120.1> 


  
 <EMI ID=121.1> 

  
ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore

  
 <EMI ID=122.1> 

  
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque  <EMI ID=123.1> 

  

 <EMI ID=124.1> 


  
où B représente

  

 <EMI ID=125.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque

  
 <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
où B représente
 <EMI ID=130.1> 
  <EMI ID=131.1> 

  
xyle ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de

  
 <EMI ID=132.1> 

  
dical hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène

  
 <EMI ID=133.1> 

  
acétoxy;

  

 <EMI ID=134.1> 


  
Les chlorures d'acides sont normalement préparés dans des conditions énergiques, par exemple par réaction

  
de l'acide au reflux avec le chlorure de thionyle, mais en présence de radicaux sensibles, notamment de radicaux protecteurs sensibles, les chlorures d'acides peuvent être préparés en milieu pratiquement neutre par réaction d'un sel de l'acide avec le chlorure d'oxalyle.

SCHEMA DE REACTION.

  
Notes : Les symboles ont les significations suivantes :

  
7-ADCA = acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique ou

  
acide aminodécéphalosporanique

  
TEA triéthylamine

  
TMCS triméthylchlorosilane.

  

 <EMI ID=135.1> 


  
(ci-après ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécé-

  
 <EMI ID=136.1> 

  

 <EMI ID=137.1> 


  
(ci-après ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7-aminodécéphalosporanique)
 <EMI ID=138.1> 
 
 <EMI ID=139.1> 
 EXEMPLE 1. -

  
Préparation.de l'ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécéphalosporanique.

  
A une suspension de 10 g (46,48 millimoles) d'acide 7-aminodécéphalosporanique dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 11,8 g (1&#65533;,7 ml soit 108 millimoles) de triméthylchlorosilane,puis 10,86 g (14,4 ml soit
107 millimoles) de triéthylamine, goutte à goutte, en

  
30 minutes. On agite le mélange de réaction pendant encore

  
2 heures à 25[deg.]C. On vérifie alors la silylation complète

  
du mélange de réaction par examen du spectre de résonance magnétique nucléaire. Le spectre de résonance magnétique .nucléaire indique que le rapport des intégrales de <EMI ID=140.1>  <EMI ID=141.1>  EXEMPLE 2.-

  
Préparation de l'ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7-aminodécéphalosporanique.

  
On fait barboter du dioxyde de carbone à 25[deg.]C pendant 2 heures sous agitation dans le mélange de réaction contenant l'ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécéphalosporanique et on vérifie que la carbonylation est achevée par examen du spectre de résonance magnétique nucléaire. La conversion atteint 95%.

  
EXEMPLE 3.-

  
Préparation du complexe formé par le diméthylformamide avec l'acide 7(D-a-amino-p-hydroxyphénylacétamido)-3-méthyl-3-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7aminodécéphalosporanique.

  
On agite et on refroidit à 5[deg.]C, 46,68 millimoles d'ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl7-aminodécéphalosporanique contenant du chlorhydrate de triéthylamine. A la suspension on ajoute, goutte à goutte, 3,7 ml (52,7 millimoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en cinq fractions à 5[deg.]C en 3 heures et sous bonne agitation,
13,7 g (48,7 millimoles) du produit de solvatation formé

  
par 0,5 mole de dioxanne avec 1 mole de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-(4'-hydroxyphényl)glycyle: On poursuit l'agitation du mélange à 5[deg.]C pendant 2 heures. Aucune quantité de chlorure d'acide solide ne subsiste dans le mélange de réaction. On ajoute au mélange d'acylation final, 5 ml

  
de méthanol,puis 60 ml d'eau.glacée. On ajuste le pH à 2,3

  
à l'aide de triéthylamine tandis qu'on maintient la température à 5[deg.]C. On sépare la phase aqueuse qu'on clarifie

  
par filtration sur un filtre garni d'une couche de terre

  
de diatomées (vendue sous le nom de "Dicalite"), puis on lave les. solides avec 15 ml d'eau. On amène le mélange de filtrat et d'eau de lavage à pH 4,5 à l'aide de triéthylamine

  
et on y ajoute 100 ml d'isopropanol et 220 ml de N,N-diméthylformamide. On ensemence le mélange avec 10 mg de complexe formé par le diméthylformamide et le céfadroxyl et

  
on laisse le mélange cristalliser à 25[deg.]C pendant 7 heures sous agitation. On recueille le produit et on le lave avec

  
20 ml de diméthylformamide et 2 fois 20 ml d'acétone pour obtenir en quantité de 11,51 g, soit avec un rendement de
55,96/,des cristaux blancs du complexe formé par le diméthylformamide avec le céphadroxyl . Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont identiques

  
à ceux d'un échantillon authentique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de 1,9 mole de diméthylformamide par mole de céphadroxyl .

  
EXEMPLE 4.-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
On agite et on refroidit à 5[deg.]C, 46,48 millimoles d'ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
éthylamine. On ajoute à la suspension 3,7 ml (52,7 millimoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en cinq fractions à 5[deg.]C en

  
5 heures-et sous bonne agitation, 10,2 g (47,5 millimoles)

  
de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-phénylglycyle. On poursuit l'agitation-du mélange pendant . 2 .heures à 5[deg.]C. La chromatographie en couche mince révèle que l'acylation

  
est incomplète. On chauffe le mélange de réaction à 25[deg.]C et on l'agite pendant 1 heure. On ajoute 50 ml d'eau au mélange

  
 <EMI ID=145.1> 

  
agitation à 25[deg.]C pendant 20 minutes. On sépare la phase aqueuse qu'on clarifie par filtration sur de la terre de diatomées (vendue sous le nom de "Dicalite"),puis on lave le gâteau de filtration avec 15.ml d'eau. On ajoute 10 ml de diméthylformamide à la fraction aqueuse clarifiée contenant le composé recherché. On chauffe la solution aqueuse alors à 60 - 63[deg.]C et on y ajoute 11 ml de triéthylamine en
15 minutes pour maintenir le pH à 4,0. On agite la suspension de cristaux ainsi obtenue pendant 1 heure à 5 -
10[deg.]C. On recueille le produit par filtration et on le lave

  
 <EMI ID=146.1> 

  
d'eau. On obtient ainsi 4,40 g de céphalexine monohydratée. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont comparables à ceux d'un échantillon authentique.

  
 <EMI ID=147.1> 

  
On prépare la céphaloglycine comme dans les exemples 1, 2 et 3 en remplaçant l'acide 7-aminodécéphalosporanique par une quantité équimolaire d'acide 7-aminocéphalosporanique. EXEMPLE 5.-

  
On prépare la céphalosporine de formule :

  

 <EMI ID=148.1> 


  
en opérant comme dans les exemples 1, 2 et 3 et en remplaçant l'acide 7-aminodécéphalosporanique par une quantité équimolaire du composé de formule :

  

 <EMI ID=149.1> 
 

  
EXEMPLE 7 . -

  
On prépare la céphalothine en opérant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle par une quantité équimolaire de chlorure de 2-thiénylacétyle.

  
EXEMPLE 8.-

  
En opérant comme dans les exemples précédents, en faisant réagir un composé de formule :

  

 <EMI ID=150.1> 


  
où A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer, et

  
 <EMI ID=151.1> 

  
pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et E représentant.le radical convenable.pour le produit final, avec le chlorure ou chlorhydrate de chlorure diacide approprié contenant, sinécessaire, des radicaux protecteurs, puis en éliminant les radicaux protecteurs éventuels, y compris le radical A dont la suppression est désirée, on prépare les composés suivants:

  
le composé BRL-16931 de formule :

  

 <EMI ID=154.1> 


  
 <EMI ID=155.1> 

  
la céfazédone, le céforanide, le ceftézole, la céfuroxime, la-céphalothine, la céphanone, le céfaloram, la céphapirin, la céphradine, le céfaclor, 

  
le composé FR-10612 de formule :

  

 <EMI ID=156.1> 


  
le composé HR-580 de formule :

  

 <EMI ID=157.1> 


  
 <EMI ID=158.1>  

  

 <EMI ID=159.1> 


  
le composé SCE-1365 de formule :

  

 <EMI ID=160.1> 


  
le sigmacef (ST-21);

  
 <EMI ID=161.1> 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
le composé SQ-67590 de formule :

  

 <EMI ID=163.1> 


  
le composé SQ-69613 de configuration L(S),de formule :

  

 <EMI ID=164.1> 
 

  
le composé T-1551 de formule : 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
et les composés des formules :

  

 <EMI ID=166.1> 
 

  

 <EMI ID=167.1> 


  
Les procédés de l'invention se prêtent à des applications industrielles. 

REVENDICATIONS

  
1.- Composé de formule :

  

 <EMI ID=168.1> 


  
où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou
-CH2E; 

  
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant. protecteur facile à éliminer;

  
 <EMI ID=169.1> 

  
pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et

  
 <EMI ID=170.1> 

  
sente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z.

Claims

2.- Composé suivant la revendication 1, de formule. : <EMI ID=171.1> où A représente un radical (CH3)3Si- et E représente un atome d'hydrogène.

3.- Procédé de préparation d'un composé de formule : <EMI ID=172.1>

où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou

-CH2E;

A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer; <EMI ID=173.1>

pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et

<EMI ID=174.1>

sente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni

à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, caractérisé en ce qu'on

<EMI ID=175.1>

posé de formule :

<EMI ID=176.1> où A et B ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100[deg.]C jusqu'à achèvement de la réaction.

4.- Procédé suivant la revendication 3, caracté-

<EMI ID=177.1>

représente un atome d'hydrogène.

5.- Procédé perfectionné de préparation d'une

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

<EMI ID=180.1>

tion du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique de 2 à 20 atomes de carbone,

B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou

-CH2E,

<EMI ID=181.1>

pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et

<EMI ID=182.1>

sente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z-étant-uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, suivant lequel, successivement, on acyle,au moyen du chlorure d'acide de cet acide carboxylique organique, un noyau silylé de formule :

<EMI ID=183.1>

où A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer et B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'avant l'acylation, on convertit ce noyau silylé en un composé de formule :

<EMI ID=184.1>

où A et B ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par addition de dioxyde de carbone sec à une solution du noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100[deg.]C, jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.

6.- Procédé perfectionné suivant la revendication 5, de préparation d'une céphalosporine classique : <EMI ID=185.1>

<EMI ID=186.1>

tion du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique comptant 2 à 20 atomes de carbone et E représente un atome d'hydrogène, suivant lequel, successivement, on acyle au moins du chlorure d'acide de cet acide carboxylique orga-

<EMI ID=187.1>

<EMI ID=188.1>

où A représente (CH3)3Si- et E représente un atome d'hydrogène, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'avant l'acylation, on convertit ce noyau silylé en un composé de formule :

<EMI ID=189.1>

où A et E ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par addition de dioxyde de carbone sec à une solution de ce noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100[deg.]C jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.

7:- Procédé de préparation de la céphalexine, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule :

<EMI ID=190.1>

dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2phénylglycyle.

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1>

dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2p-hydroxyphénylglycyle.