JPS637198B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 （式中、R₁はテトラヒドロピラニルオキシ基ま
たはテトラヒドロフラニルオキシ基を、 R₂は水酸基またはアルカノイルオキシ基を R³は水酸基またはアルカノイルオキシ基を R₄は水素原子、水酸基またはアルカノイルオ
キシ基を 意味する。ただし、R₁がテトラヒドロピラニル
オキシ基のときは、R₄は水素原子を意味する。
以下同じ。） で示される新規タイロシン誘導体に関する。 茲に上記アルカノイルオキシ基としては、アセ
チルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリル
オキシ基、イソブチリルオキシ基、イソバレリル
オキシ基、ビバロイルオキシ基、バレリルオキシ
基などを意味する。 本発明の目的化合物は、マイカミノシルタイロ
ノライドの23位に上記R₁で示される置換基を有
する点に構造上の特徴を有し、すぐれた抗菌作用
を有する。つぎに、本発明の目的化合物〔〕の
抗菌活性を表示する。

【表】 本発明によれば、目的化合物〔〕はつぎの方
法によつて製造される。 この反応は、マイカミノシルタイロノライド
〔〕とジヒドロピランまたはジヒドロフランを
原料とし、非プロトン性溶媒中、強酸と弱塩基と
の塩の存在下に行なわれる。強酸と弱塩基との塩
としては、ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホネ
ート（PPTS）の如き有機酸と有機塩基との塩を
使用するのが有効である。この塩の添加により、
専ら23位にテトラヒドロピラニル基またはテトラ
ヒドロフラニル基を導入できる。 本反応で使用するジヒドロフランまたはジヒド
ロピランは、置換基として水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基を有するものを用いること
もできる。また、非プロトン性溶媒としては、た
とえば、塩化メチレン、アセトニトリル、アセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドなどが使用出来る。これらの溶媒は無水のもの
が好ましい。 つぎに、別法として、目的化合物〔〕のR₃、
R₄が水酸基である化合物は、対応するアルカノ
イルオキシ基である化合物を加水分解することに
よつて製造することができる。この反応は、メタ
ノール中加温するか、含水アルコールあるいは含
水非プロトン溶媒中で加温することにより容易に
行うことができる。 以上、本発明による目的化合物〔〕の製造法
を説明したが、それらの製造法及び生成物の性状
をさらに説明するため、実施例を掲記する。 なお、本発明の実施例で使用される原料化合物
の製造方法を参考例で説明する。これらの実施例
および参考例で得られた化合物の理化学的性状を
示す記号のうち、pmrは核磁気共鳴スペクトル
を、irは赤外線吸収スペクトルを、UVは紫外線
吸収スペクトルを、MPは融点を、analは元素分
析値を、Rfはシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにおける目的化合物の移動率を示す値を夫々意
味する。 実施例 １ 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ マイカミノ
シル タイロノライド52.4mgを1.1mlの無水塩化
メチレンに溶解した後２・３−ジヒドロフラン
11.8mgを加えさらにｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジン塩31.6mgを加え、室温で、26時間反応させ
る。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と激し
く撹拌し、弱塩基性とし、分液し、塩化メチレン
層をとりさらに１mlの塩化メチレンで水層を２回
抽出し、塩化メチレン層を合わせ、これを飽和食
塩水１mlで１回、水１mlで２回洗つた後無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し23−Ｏ−テトラヒ
ドロフラニル−2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ
マイカミノシル タイロノライドを得た。 なお、本実施例で使用した原料化合物2′−Ｏ−
アセチル−4′−デオキシ マイカミノシルタイロ
ノライドは特願昭55−101933号明細書、実施例４
の方法に順じて製造された4′−デオキシ マイカ
ミノシル、タイロノライドを以下の参考例１に示
す方法で処理して得られたものである。 参考例 １ 4′−デオキシ マイカミノシル タイロノライ
ド149mgを0.75mlの無水アセトニトリルに溶解し、
そこに39.2mgの無水酢酸を加え、60分反応させ
る。 これを減圧濃縮し、トルエンンでよく共沸した
後、クロロホルム7.5mlに溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和硫酸ナトリウム水溶液、
水各2.5ml各１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後減圧濃縮して2′−Ｏ−アセチル−4′−
デオキシ マイカミノシル タイロノライドを得
た。 収量 150.3mg 収率 94％ このものは、つぎの理化学的性状を示す。

【表】 (ii) ir WN（cm^-1） 帰属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 〜2800（３本） Ｎ（CH₃）₂ 1745 OCOCH₃ 1725 −CO− 1690 −CO−（α、β、γ、δ不飽和） 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサン） (iv) anal.（C₃₃H₅₃NO₁₀として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）63.54 8.56 2.25 分析値（％）63.71 8.58 2.16 (v) 〔α〕²⁰ _D＋2゜（C1.0、CHCl₃） (vi) UV λ^EtOH _nax283nｍ（ε＝25000） (vii) Rf0.40 ワコーゲルＢ−５ ベンゼン−アセトン（３：
２） 実施例 ２ 23−Ｏ−テトラヒドロフラニル１−2′−Ｏ−ア
セチル−4′−デオキシ マイカミノシル タイロ
ノライドを2.6mlのメタノールに溶解し50℃で６
時間反応させる。 これを減圧濃縮した後３mlのクロロホルムに溶
解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和硫酸ナト
リウム水溶液各１mlで、各１回洗浄した後無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 これを８ｇのシリカゲル（Kieselgel60、230−
400メツシユ）カラム上溶媒系クロロホルム−メ
タノール12：１にてクロマト処理を行い23−Ｏ−
テトラヒドロフラニル−4′−デオキシ マイカミ
ノシル タイロノライドを得た。 収量 40.3mg 収率 74％ このものは、つぎの理化学的性状を示す。

【表】 (ii) ir WN（cm^-1） 帰属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 〜2800（３本） Ｎ（CH₃）₂ 1725 −CO− 1685 −CO−（α、β、γ、δ不飽和） 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色無定形固体（アセトン−ヘキサン） (iv) anal.（C₃₅H₅₇NO₁₀として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）64.49 8.81 2.15 分析値（％）64.42 8.75 2.14 (v) 〔α〕¹⁹ _D−25゜（C1.0、CHCl₃） (vi) UV λ^MeOH _nax282nｍ（ε＝27000） (vii) Rf0.30 ワコーゲルＢ−５ クロロホルム−メタノール（10：
１） 実施例 ３ 23−Ｏ−アセチル−4′−デオキシ マイカミノ
シル タイロノライド51.3mgを１mlの無水塩化メ
チレンで溶解し２・３−ジヒドロピラン13.9mgを
加えそこに30.9mgのｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジン塩を入れ、40℃で24時間反応させる。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と激し
く撹拌し、弱塩基性とし分液し、塩化メチレン層
をとり、さらに１mlの塩化メチレンで水層を２回
描出し、塩化メチレン層を合わせ、これを飽和食
塩水で１mlで１回、水１mlで２回洗つた後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して23−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−2′−Ｏ−アセチル−4′−デ
オキシ マイカミノシル タイロノライドを得
た。 実施例 ４ 23−Ｏ−テトラヒドロピラニル−2′−Ｏ−アセ
チル−4′−デオキシ マイカミノシル タイロノ
ライドを2.6mlのメタノールに溶解し、50℃で６
時間反応させる。 これを減圧濃縮し、クロロホルム2.6mlに溶解
し、１mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和硫酸
ナトリウム水溶液で各１回洗つた後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧濃縮した。 これを８ｇのシリカゲル（kieselgel60、230−
400メツシユ）カラム上溶媒系クロロホルム−メ
タノール（12：１）にてクロマト処理を行い23−
Ｏ−テトラヒドロピラニル−4′−デオキシ マイ
カミミノシル タイロノライドを得た。 収量 38.9mg 収率 70％ このものは、つぎの理化学的性状を示す。

【表】

【表】 (ii) ir WN（cm^-1） 帰属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 〜2800（３本） Ｎ（CH₃）₂ 1725 −CO− 1690 −CO−（α、β、γ、δ不飽和） 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサン） (iv) anal（C₃₆H₅₉NO₁₀として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）64.94 8.93 2.10 分析値（％）64.92 8.85 2.14 (v) 〔α〕¹⁹ _D−17゜（c1.0、CHCl₃） (vi) UV λ^MeOH _nax282.5nｍ（ε＝27000） (vii) Rf0.38 ワコーゲルＢ−５ クロロホルム−メタノール（10：
１） 実施例 ５ 2′・4′−ジ−Ｏ−アセチル マイカミノシル
タイロノライド67.7mgを1.4mlの無水塩化メチレ
ンに溶解し、２・３−ジヒドロフラン13.9mgを入
れ、そこにｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
37.4mgを加え、室温で18時間反応させる。 これを1.5mlの飽和炭酸水素ナトリウムと激し
く撹拌した後分液し、塩化メチレン層をとつた水
層をさらに1.5mlの塩化メチレンで２回抽出し、
塩化メチレンを合わせ、これを1.5mlの飽和食塩
水で１回、1.5mlの水で２回洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し23−Ｏ−テト
ラヒドロフラニル−2′・4′−Ｏ−アセチル マイ
カミノシル タイロノライドを得た。 なお、実施例で使用した原料化合物2′・4′−ジ
−Ｏ−アセチル マイカミノシル タイロノライ
ドは特願昭55−79437号明細書、参考例３に記載
の方法に従がつて製造することができる。 実施例 ６ 23−Ｏ−テトラヒドロフラニル−2′・4′−ジ−
Ｏ−アセチル マイカミノシル タイロノライド
を3.4mlのメタノールに溶解し、50℃で６時間反
応を行う。これを減圧濃縮し、3.5mlのクロロホ
ルムに溶解し、1.5mlの飽和炭酸ナトリウム水溶
液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で各１回洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。 これを８ｇのシリカゲル（kieselgel60、230−
400メツシユ）カラ上、溶媒系クロロホルム−メ
タノール（７：１）でクロマト処理を行い、23−
Ｏ−テトラヒドロフラニル マイカミノシル タ
イロノライドを得た。 収量 49.0mg 収率 74％ このものは、つぎの理化学的性状を示す。

【表】

【表】 (ii) ir WN（cm^-1） 帰属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 〜2800 −Ｎ（CH₃）₂ 1725 −CO− 1685 −CO−（α、β、γ、δ不飽和） 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサン） (iv) anal（C₃₅H₅₇NO₁₁として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）62.95 8.60 2.10 分析値（％）62.72 8.59 2.06 (v) 〔α〕¹⁹ _D−24゜（c1.0、CHCl₃） (vi) UV λ^MeOH _nax282nｍ（ε＝28000） (vii) Rf0.37 ワコーゲルＢ−５ クロロホルム−メタノール（７：
１） 実施例 ７ 2′・4′−ジ−Ｏ−アセチル マイカミノシル
タイロノライド63.7mgを1.3mlの無水塩化メチレ
ンに溶解した後、２・３−ジヒドロピラン31.4mg
を加え、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩を入
れ、40℃で16時間反応させる。これを1.5mlの飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と激しく撹拌し、弱
塩基性とし、分液させ、塩化メチレン層をとる。
さらに水層を1.5mlの塩化メチレンで２回抽出し、
塩化メチレン層を合わせ、1.5mlの飽和食塩水で
１回、1.5mlの水で２回洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウム乾燥して減圧濃縮し23−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−2′・4′−Ｏ−アセチル マイカミノ
シル タイロノライドを得る。 実施例 ８ 23−Ｏ−テトラヒドロピラニル−2′・4′−ジ−
アセチル マイカミノシル タイロノライドを
3.2mlのメタノールを加え、50℃で６時間反応さ
せる。これを減圧濃縮した後3.2mlのクロロホル
ムに溶解し、１mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で各１回洗浄
した後、無水硫酸ナトリウム乾燥して減圧濃縮し
た。 これを８ｇのシリカゲル（kieselgel60、230−
400メツシユ）カラム上、溶媒系クロロホルム−
メタノール（７：３）でクロマト処理を行い23−
Ｏ−テトラヒドロピラニル マイカミノシル タ
イロノライドを得た。 収量 41.3mg 収率 65％ このものは、つぎの理化学的性状を示す。

【表】 (ii) ir（KBr） WN（cm^-1） 帰属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 〜2800 Ｎ（CH₃）₂ 1725 −CO− 1680 −CO−（α、β、γ、δ不飽和） 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁はテトラヒドロピラニルオキシ基ま
   たはテトラヒドロフラニルオキシ基を、R₂は水
   酸基またはアルカノイルオキシ基を、R₃は水酸
   基またはアルカノイルオキシ基を、およびR₄は
   水素原子、水酸基またはアルカノイルオキシ基を
   意味する。ただし、R₁がテトラヒドロピラニル
   オキシ基のときは、R₄は水素原子を意味する。） で示される新規タイロシン誘導体。