JPS637541B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS637541B2 JPS637541B2 JP20617781A JP20617781A JPS637541B2 JP S637541 B2 JPS637541 B2 JP S637541B2 JP 20617781 A JP20617781 A JP 20617781A JP 20617781 A JP20617781 A JP 20617781A JP S637541 B2 JPS637541 B2 JP S637541B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aminoalkylthiols
- reaction
- hydrolysis
- thiazoline
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チ
アゾリンジハイドロハライド誘導体をハロゲン化
水素酸で加水分解して高純度のアミノアルキルチ
オール類を製造する方法に関するものである。 アミノアルキルチオール類は種々の医薬品原
料、ヘアーケアー用化粧品等の中間原料および放
射線障害防護作用のある物質等として極めて有用
な物質である。このアミノアルキルチオール類の
製造方法としては、つぎのような方法がある。 (イ) 大過剰の硫化水素のアルコール溶液に冷時ア
ルキレンイミンを作用させる方法（Ann，566，
210（1950）；J.Chem.Soc.，1944，５）。 (ロ) アルキレンイミンとジアルキルケトンとを反
応させた後、硫化水素、続いてハロゲン化水素
酸で処理する方法（Bull.Soc.Chim.Fr.1964，
2493；Ann.566，210（1950）；特公昭50−29444
号；特公昭54−41569号）。 (ハ) オキサゾリンに硫化水素を作用させた後、塩
酸水溶液中で加水分解する方法（米国特許第
4086274号；特開昭54−128509号）。 (ニ) アミノアルキル硫酸エステルと水硫化アンモ
ニウムまたは水硫化アルカリと反応させたの
ち、塩酸で処理する方法（特公昭53−3365号）。 (ホ) ２−メルカプトチアゾリンを塩酸もしくは臭
化水素酸で加水分解する方法（J.Org.Chem.，
25，869（1960）；Ber.，31，2832（1898））。 しかしながら、これらの方法のうち、(イ)から(ハ)
の方法は発がん性のあるアルキレンイミンないし
有毒な硫化水素を使用するという難点があり、ま
た(ニ)の方法では反応条件がアルカリ性であるため
目的物質である２−アミノエタンチオール類以外
に、これと分離することが困難なビス（２−アミ
ノエチル）スルフイド類および２−アミノエタン
チオール類の酸化二量体であるビス（２−アミノ
エチル）ジスルフイド類の副生が避けられない。
そのため、２−アミノエタンチオール類の純度低
下および収率低下となる難点がある。さらに(ホ)の
方法では有毒な硫化水素が生成物と当量副生する
難点がある。以上のように公知の製造方法はそれ
ぞれ工業的に問題がある。 本発明者らは有毒なアルキレンイミンを用い
ず、かつ硫化水素を副生しないアミノアルキルチ
オール類の製造方法を鋭意研究した結果、先に、
２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジ
ハイドロハライド誘導体をハロゲン化水素酸で加
水分解して比較的容易にアミノアルキルチオール
類が生成することを見出したが、この加水分解に
より得られる粗アミノアルキルチオールそのまま
では、特に高純度（少なくとも98％以上）の要求
される医薬品原料等には供しえず、少なくとも有
機溶媒中等で再結晶して純度を向上させることが
必要であつた。 そこで本発明者らは、この製造方法についてさ
らに研究を重ねたところ、純度を上げるため、
100％近い加水分解転化率を得ようとして、ただ
反応をさらに継続すると、反応速度が急激に減衰
し、残りの反応量に比較して、予想以上の長時間
の反応を必要とすること、しかしその一方、意外
なことに粗アミノアルキルチオール類は、純度が
ある水準以上でないと、それを有機溶媒に溶かし
た場合、冷却しても溶液全体が単にシロツプ状に
なるのみで、目的物たる精製アミノアルキルチオ
ール類の晶析が起らない（すなわち、再結晶操作
が不可能である）という特殊な現象を起すので、
この再結晶を可能とするには粗アミノアルキルチ
オールの純度がある値以上であることが必要であ
り、それが、上記加水分解転化率で80％以上に相
当することを見出した。本発明はこれらの知見に
基づいてなされるに至つたものである。 すなわち本発明は、一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4は水素原子、低
級アルキル基またはヒドロキシ置換低級アルキル
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる２−（2′−アミノエチルチオ）−２−
チアゾリンジハイドロハライド誘導体をハロゲン
化水素酸により加水分解して、一般式 （式中、R1，R2，R3，R4およびＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされるアミノアルキルチオール類を製造す
るに当り、上記アミノアルキルチオール類への転
化率が80〜97％の範囲で、上記加水分解反応を停
止し、得られた粗アミノアルキルチオール類を有
機溶媒中で再結晶させることを特徴とする高純度
アミノアルキルチオール類の製造法を提供するも
のである。 本発明に用いられる前記一般式（）で表わさ
れる２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリ
ンジハイドロハライド誘導体の例としては、２−
（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジハイ
ドロブロマイド、２−（2′−アミノエチルチオ）−
２−チアゾリンハイドロクロライド、２−（2′−
アミノ−1′−メチルエチルチオ）−５−メチル−
２−チアゾリンジハイドロクロライド、２−
（2′−アミノ−2′−メチルエチルチオ）−４−メチ
ル−２−チアゾリンジハイドロクロライド、２−
（2′−アミノ−2′−ヒドロキシメチルエチルチオ）
−４−ヒドロキシメチル−２−チアゾリンハイド
ロクロライド、２−（2′−アミノ−1′−ジメチル
−2′−ジメチルエチルチオ）−４−ジメチル−５
−ジメチル−２−チアゾリンジハイドロクロライ
ド、２−（2′−アミノ−1′−ｎ−ブチルエチルチ
オ）−５−ｎ−ブチル−２−チアゾリンジハイド
ロクロライド、２−（2′−アミノ−2′−ｎ−ブチ
ルエチルチオ）−４−ｎ−ブチル−２−チアゾリ
ンジハイドロヨーダイド等があげられる。この一
般式（）の２−（2′−アミノエチルチオ）−２−
チアゾリンジハイドロハライド誘導体は、本発明
者らの検討によれば、一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同じ意
味をもつ） で表わされる２−メルカプトチアゾリン誘導体
と、一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4とＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされる２−ハロゲノエチルアミンハロゲン
化水素酸塩誘導体とをベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の
脂肪族炭化水素その他非極性溶剤中で反応させる
ことによりほぼ定量的に得られることをみい出し
ている（特願昭55−138740）。この際の反応温度
は通常30〜200℃、反応時間は反応物の種類によ
り異なるがほぼ瞬時に反応が終了する場合から
100時間位までであり、一般式（）の化合物を
一般式（）の化合物に対し等モルから過剰の範
囲で行われる。 前記一般式（）で表わされる２−メルカプト
チアゾリン誘導体の例としては、２−メルカプト
チアゾリン、４−メチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５−エチル−２−メルカプトチアゾリン、
４，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾリン、
４，４，５−トリメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４，５，５−テトラメチル−２−メル
カプトチアゾリン、４−プロピル−２−メルカプ
トチアゾリン、４−エチル−２−メルカプトチア
ゾリン、５−プロピル−２−メルカプトチアゾリ
ン、５−メチル−２−メルカプトチアゾリン等が
あり、前記一般式（）で表わされる２−ハロゲ
ノエチルアミンハロゲン化水素酸塩誘導体の例と
しては、２−クロロエチルアミン、１−メチル−
２−アミノエチルクロライド、１−エチル−２−
アミノエチルクロライド、１−メチル−２−エチ
ル−２−アミノエチルクロライド、１，１−ジメ
チル−２−メチル−２−アミノエチルクロライ
ド、１，１，２，２−テトラメチル−２−アミノ
エチルクロライド等の塩素、臭素、ヨウ素または
フツ素等のハロゲン化水素酸塩等がある。 次に加水分解において用いられるハロゲン化水
素酸としては、フツ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等が使用可能であり、なかでも
塩酸および臭化水素酸が好ましく、さらに塩酸が
最も好ましい。さらに一般式（）の化合物のハ
ロゲン原子と同一のハロゲン化水素酸を用いるの
が好ましい。同一でないハロゲン化水素酸を用い
ると生成するアミノアルキルチオールが異なつた
ハロゲン化水素酸の塩の混合物となり分離が煩雑
となる。 この一般式（）の化合物の加水分解により、
本発明の目的物である、前記一般式（）で表わ
されるアミノアルキルチオール類が生成する。こ
のアミノアルキルチオール類の例としては、２−
アミノエタンチオール、２−アミノプロパンチオ
ール、２−アミノ−２−メチルプロパンチオー
ル、２−アミノブタンチオール、２−アミノ−２
−エチルブタンチオール、２−アミノ−１−メチ
ルエタンチオール、２−アミノ−１，１−ジエチ
ルエタンチオール、２−アミノ−１−メチルプロ
パンチオール、２−アミノ−１，１−ジメチルプ
ロパンチオール、２−アミノ−１−エチル−１−
メチルプロパンチオール等の塩素、臭素、ヨウ素
またはフツ素等のハロゲン化水素酸塩などがあげ
られる。 本発明においては、上記加水分解反応を、次式
で規定される加水分解転化率で示して、80〜97％
の範囲とすることが必要である。 加水分解転化率（％）＝生成したアミノアルキルチオ
ール類のモル数／生成すべきアミノアルキルチオール類
の理論モル数×100 この加水分解反応は、次に述べるような条件下
で行うのが好ましい。 すなわち、使用するハロゲン化水素酸の量は含
有するハロゲン化水素酸の量が加水分解する一般
式（）の化合物の1/2モル当量から８モル当量
の割合で使用する。これより少ない量では加水分
解が著しく遅くなり実用的でなく、使用するモル
当量を多くしていくと反応時間は短縮されるが、
８モル当量を越えるとその効果は減衰し、いたず
らに反応器容量を大きくする結果となるだけであ
り経済的ではない。 本発明で使用するハロゲン化水素酸の濃度はた
とえば塩酸を使用する場合は、５〜25重量％の濃
度範囲が望ましい。５重量％未満になるとその塩
化水素が1/2モル当量以上であつても分解速度が
遅くなり実用的ではなく、また25重量％を越える
場合には、工業的に安価な材質で使用可能な最高
温度130〜140℃において塩化水素の蒸気圧が高く
なり装置の保守上好ましくないからである。 また、この加水分解の反応温度は、50℃以上で
十分であるが、分解速度を考慮すれば、還流下で
行うのが好ましい。加圧により反応温度を上げれ
ばさらに分解を速めることができる。また、反応
時間は温度、酸の濃度および当量数、酸の種類に
より異なるが、１時間から50時間が採用される。 次にアミノアルキルチオール類への加水分解転
化率が80〜97％より好ましくは88〜92％に達した
時点で、加水分解反応を停止する。このためには
加熱を止め、あるいは冷却操作を施し、または加
圧下に反応を行つていた場合は圧力を常圧あるい
は減圧に戻してハロゲン化水素の分圧を下げる等
の手段により反応系をより温和な状態にするだけ
で、すでに相当速度が遅くなつていた加水分解反
応は容易に停止する。 こうして得られた反応生成物からの粗アミノア
ルキルチオール類の分離および精製は以下のごと
き操作によつて行うことができる。 まず、反応生成物から残留しているハロゲン化
水素および水を常圧下および／又は液圧下に留去
する。ハロゲン化水素の除去が充分でないと製品
に混入してPH値がオフスペツクとなり、また水の
残留は潮解性の原因となつたり、再使用する場合
の工程を複雑にしかつ選択性を悪化させることに
なるので、これらはできるだけ除去するのが好ま
しい。実際には、粗生成物が濃縮乾固するまで留
去を行うことになるが、この間、粗生成物たるア
ミノアルキルチオール類が溶融状態を保つ温度に
保持するのが望ましい。この温度は、たとえば２
−アミノエタンチオールの場合は70℃以上であ
る。 次にこの濃縮された粗生成物を有機溶媒により
再結晶する。有機溶媒としてはアルコール、エス
テル、ケトン、エーテル等通常のものが使いうる
がメタノール、エタノール、２−プロパノール等
のアルコールまたはエタノール−エーテル等が好
適である。晶析操作としては塩化水素等ハロゲン
化水素の留去に引きつづき、濃縮物がまだ熱く溶
融状態にあるうちに例えばメタノール溶媒の場合
は上記粗生成物に対し0.3〜0.7程度の重量比で添
加し、よく混合溶解し、しかる後10℃以下に冷却
し晶析させるのが好ましい。析出した精製アミノ
アルキルチオール類結晶（純度98％以上）はろ別
して減圧乾燥することにより製品とする。 なお、上記アミノアルキルチオール類を晶析分
離した後の再結晶母液（ろ液）には、かなりの量
のアミノアルキルチオール類および未反応の２−
（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジハイ
ドロハライド誘導体よりなる粗生成物が溶解して
いるが、この粗生成物を母液から回収し、前記加
水分解工程に循環することにより、アミノアルキ
ルチオール類を回収しおよび未反応の２−（2′−
アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジハイドロ
ハライド誘導体は繰返し反応に供することができ
るので、最終的には実質上、ほぼ定量的に、目的
物である精製アミノアルキルチオール類を得るこ
とができる。 なお、メタノールやエタノール等の有機溶媒が
反応系内に少量存在しただけで加水分解反応が非
常に阻害されることが本発明者らの検討結果より
明らかとなつており、上記加水分解工程に循環さ
れる粗生成物は再結晶母液（ろ液）を実質的に含
有していないものであることが必要である。 このためには、再結晶母液を、好ましくは減圧
下で完全に濃縮乾固し得られる粗生成物を加水分
解工程に循環する操作を採用することが望まし
い。 以上のように、本発明方法は、アミノアルキル
チオール類を高純度かつ高収率で効率良く製造す
ることができ、このアミノアルキルチオール類は
そのまま医薬品原料として利用することができる
というすぐれた効果を奏する。 次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明
する。 実施例 １ 撹拌機、温度制御手段、還流器を備えた反応器
に、２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリ
ンジハイドロブロマイド32.4ｇ（0.1モル）を15
％臭化水素酸80ml（0.16モル）に溶解したものを
仕込み、10時間加熱還流させた。反応停止後、反
応液をロータリーエバポレーターを用い減圧下に
80℃で２時間濃縮乾固して臭化水素および水を完
全に留去した。つぎに、この濃縮物に再結晶溶媒
として16mlのメタノール（純度99.9％）を加えて
加熱撹拌し十分に溶解した後、良く撹拌しながら
５℃まで冷却し晶出した結晶を吸引ろ過し、得ら
れた結晶を減圧下40℃で２時間乾燥し、16.0ｇの
純白色の結晶を得た。このものの融点は159〜160
℃、ヨウ素法による純度は99.3％であつた。一方
ろ液は80℃で２時間減圧下に濃縮乾固しヨウ素法
で−SH基を定量したところ80.4％であつた。上
記−SH基の定量値から求めた２−アミノエタン
チオールへの加水分解転化率は87.5％であつた。 実施例 ２ 実施例１と同様の装置で２−（2′−アミノエチ
ルチオ）−２−チアゾリンジハイドロクロライド
23.5ｇ（0.1モル）を20％塩酸120ml（0.74モル）
に溶解し24時間加熱還流した。この後減圧下に濃
縮乾固し２−アミノエタンチオール塩酸塩の粗結
晶22.7ｇを得た。このものの−SH基の定量によ
る加水分解転化率は90.3％であつた。ひきつづ
き、この粗結晶に再結溶媒として0.5ml／粗結晶
１ｇのメタノールを加えて加熱撹拌し十分に溶解
した後、よく撹拌しながら５℃まで冷却し晶出し
た結晶を吸引ろ過し、得られた結晶を減圧下40℃
で２時間乾燥し、12.4ｇの白色結晶（融点69〜70
℃）を得た。ヨウ素法による純度は99.5％であつ
た。 実施例 ３ 300mlのガラス製オートクレーブ中に２−（2′−
アミノ−2′−メチルエチルチオ）−４−メチル−
２−チアゾリンハイドロクロライド26.3ｇ（0.1
モル）と25％塩酸100ml（0.8モル）を仕込み３〜
４Kg／cm2Ｇの加圧下130℃で加熱し反応を15時間
行つた。反応停止後徐々に常圧に戻し、反応液を
減圧下に濃縮乾固した。得られた粗結晶25.6ｇ
（加水分解転化率91.4％）に再結晶溶媒として50
mlのエタノールを加えて加熱撹拌し十分に溶解し
た後、よく撹拌しながら冷却晶析を行なつた。結
晶をろ別乾燥し２−アミノ−１−プロパンチオー
ル塩酸塩の白色結晶14.7ｇ（融点90〜91℃）を得
た。ヨウ素法による純度は98.7％であつた。 実施例 ４ ２−（2′−アミノ−1′−メチルエチルチオ）−５
−メチル−２−チアゾリンジハイドロクロライド
26.3ｇ（0.1モル）を20％塩酸100ml（0.6モル）に
溶解し、35時間加熱還流した。この後減圧下に濃
縮乾固し25.6ｇ（加水分解率91.0％）の粗結晶を
得た。これを実施例１と同様に再結晶処理を行な
い１−アミノ−２−プロパンチオール塩酸塩の白
色結晶12.7ｇ（融点91゜〜92℃）を得た。ヨウ素
法による純度は99.0％であつた。 実施例 ５〜９ ２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリン
ジハイドロクロライド23.5ｇ（0.1モル）および
実施例２で得られた再結晶ろ液の濃縮物10.3ｇを
25％塩酸100ml（0.69モル）に溶解し2.5Kg／cm2Ｇ
の加圧下130℃で加熱還流した。15時間後反応を
停止し、徐々に常圧に戻しながら濃縮し、さらに
減圧にして塩化水素と水を完全に留去した。得ら
れた粗結晶（32.5ｇ）の加水分解転化率は90.8％
であつた。この粗結晶を実施例１と同様に再結晶
処理を行ない２−アミノエタンチオール塩酸塩の
白色結晶15.3ｇを得た。以後同様の方法を繰返し
て得られた結果を第１表に示した。
アゾリンジハイドロハライド誘導体をハロゲン化
水素酸で加水分解して高純度のアミノアルキルチ
オール類を製造する方法に関するものである。 アミノアルキルチオール類は種々の医薬品原
料、ヘアーケアー用化粧品等の中間原料および放
射線障害防護作用のある物質等として極めて有用
な物質である。このアミノアルキルチオール類の
製造方法としては、つぎのような方法がある。 (イ) 大過剰の硫化水素のアルコール溶液に冷時ア
ルキレンイミンを作用させる方法（Ann，566，
210（1950）；J.Chem.Soc.，1944，５）。 (ロ) アルキレンイミンとジアルキルケトンとを反
応させた後、硫化水素、続いてハロゲン化水素
酸で処理する方法（Bull.Soc.Chim.Fr.1964，
2493；Ann.566，210（1950）；特公昭50−29444
号；特公昭54−41569号）。 (ハ) オキサゾリンに硫化水素を作用させた後、塩
酸水溶液中で加水分解する方法（米国特許第
4086274号；特開昭54−128509号）。 (ニ) アミノアルキル硫酸エステルと水硫化アンモ
ニウムまたは水硫化アルカリと反応させたの
ち、塩酸で処理する方法（特公昭53−3365号）。 (ホ) ２−メルカプトチアゾリンを塩酸もしくは臭
化水素酸で加水分解する方法（J.Org.Chem.，
25，869（1960）；Ber.，31，2832（1898））。 しかしながら、これらの方法のうち、(イ)から(ハ)
の方法は発がん性のあるアルキレンイミンないし
有毒な硫化水素を使用するという難点があり、ま
た(ニ)の方法では反応条件がアルカリ性であるため
目的物質である２−アミノエタンチオール類以外
に、これと分離することが困難なビス（２−アミ
ノエチル）スルフイド類および２−アミノエタン
チオール類の酸化二量体であるビス（２−アミノ
エチル）ジスルフイド類の副生が避けられない。
そのため、２−アミノエタンチオール類の純度低
下および収率低下となる難点がある。さらに(ホ)の
方法では有毒な硫化水素が生成物と当量副生する
難点がある。以上のように公知の製造方法はそれ
ぞれ工業的に問題がある。 本発明者らは有毒なアルキレンイミンを用い
ず、かつ硫化水素を副生しないアミノアルキルチ
オール類の製造方法を鋭意研究した結果、先に、
２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジ
ハイドロハライド誘導体をハロゲン化水素酸で加
水分解して比較的容易にアミノアルキルチオール
類が生成することを見出したが、この加水分解に
より得られる粗アミノアルキルチオールそのまま
では、特に高純度（少なくとも98％以上）の要求
される医薬品原料等には供しえず、少なくとも有
機溶媒中等で再結晶して純度を向上させることが
必要であつた。 そこで本発明者らは、この製造方法についてさ
らに研究を重ねたところ、純度を上げるため、
100％近い加水分解転化率を得ようとして、ただ
反応をさらに継続すると、反応速度が急激に減衰
し、残りの反応量に比較して、予想以上の長時間
の反応を必要とすること、しかしその一方、意外
なことに粗アミノアルキルチオール類は、純度が
ある水準以上でないと、それを有機溶媒に溶かし
た場合、冷却しても溶液全体が単にシロツプ状に
なるのみで、目的物たる精製アミノアルキルチオ
ール類の晶析が起らない（すなわち、再結晶操作
が不可能である）という特殊な現象を起すので、
この再結晶を可能とするには粗アミノアルキルチ
オールの純度がある値以上であることが必要であ
り、それが、上記加水分解転化率で80％以上に相
当することを見出した。本発明はこれらの知見に
基づいてなされるに至つたものである。 すなわち本発明は、一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4は水素原子、低
級アルキル基またはヒドロキシ置換低級アルキル
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる２−（2′−アミノエチルチオ）−２−
チアゾリンジハイドロハライド誘導体をハロゲン
化水素酸により加水分解して、一般式 （式中、R1，R2，R3，R4およびＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされるアミノアルキルチオール類を製造す
るに当り、上記アミノアルキルチオール類への転
化率が80〜97％の範囲で、上記加水分解反応を停
止し、得られた粗アミノアルキルチオール類を有
機溶媒中で再結晶させることを特徴とする高純度
アミノアルキルチオール類の製造法を提供するも
のである。 本発明に用いられる前記一般式（）で表わさ
れる２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリ
ンジハイドロハライド誘導体の例としては、２−
（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジハイ
ドロブロマイド、２−（2′−アミノエチルチオ）−
２−チアゾリンハイドロクロライド、２−（2′−
アミノ−1′−メチルエチルチオ）−５−メチル−
２−チアゾリンジハイドロクロライド、２−
（2′−アミノ−2′−メチルエチルチオ）−４−メチ
ル−２−チアゾリンジハイドロクロライド、２−
（2′−アミノ−2′−ヒドロキシメチルエチルチオ）
−４−ヒドロキシメチル−２−チアゾリンハイド
ロクロライド、２−（2′−アミノ−1′−ジメチル
−2′−ジメチルエチルチオ）−４−ジメチル−５
−ジメチル−２−チアゾリンジハイドロクロライ
ド、２−（2′−アミノ−1′−ｎ−ブチルエチルチ
オ）−５−ｎ−ブチル−２−チアゾリンジハイド
ロクロライド、２−（2′−アミノ−2′−ｎ−ブチ
ルエチルチオ）−４−ｎ−ブチル−２−チアゾリ
ンジハイドロヨーダイド等があげられる。この一
般式（）の２−（2′−アミノエチルチオ）−２−
チアゾリンジハイドロハライド誘導体は、本発明
者らの検討によれば、一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同じ意
味をもつ） で表わされる２−メルカプトチアゾリン誘導体
と、一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4とＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされる２−ハロゲノエチルアミンハロゲン
化水素酸塩誘導体とをベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の
脂肪族炭化水素その他非極性溶剤中で反応させる
ことによりほぼ定量的に得られることをみい出し
ている（特願昭55−138740）。この際の反応温度
は通常30〜200℃、反応時間は反応物の種類によ
り異なるがほぼ瞬時に反応が終了する場合から
100時間位までであり、一般式（）の化合物を
一般式（）の化合物に対し等モルから過剰の範
囲で行われる。 前記一般式（）で表わされる２−メルカプト
チアゾリン誘導体の例としては、２−メルカプト
チアゾリン、４−メチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５−エチル−２−メルカプトチアゾリン、
４，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾリン、
４，４，５−トリメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４，５，５−テトラメチル−２−メル
カプトチアゾリン、４−プロピル−２−メルカプ
トチアゾリン、４−エチル−２−メルカプトチア
ゾリン、５−プロピル−２−メルカプトチアゾリ
ン、５−メチル−２−メルカプトチアゾリン等が
あり、前記一般式（）で表わされる２−ハロゲ
ノエチルアミンハロゲン化水素酸塩誘導体の例と
しては、２−クロロエチルアミン、１−メチル−
２−アミノエチルクロライド、１−エチル−２−
アミノエチルクロライド、１−メチル−２−エチ
ル−２−アミノエチルクロライド、１，１−ジメ
チル−２−メチル−２−アミノエチルクロライ
ド、１，１，２，２−テトラメチル−２−アミノ
エチルクロライド等の塩素、臭素、ヨウ素または
フツ素等のハロゲン化水素酸塩等がある。 次に加水分解において用いられるハロゲン化水
素酸としては、フツ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等が使用可能であり、なかでも
塩酸および臭化水素酸が好ましく、さらに塩酸が
最も好ましい。さらに一般式（）の化合物のハ
ロゲン原子と同一のハロゲン化水素酸を用いるの
が好ましい。同一でないハロゲン化水素酸を用い
ると生成するアミノアルキルチオールが異なつた
ハロゲン化水素酸の塩の混合物となり分離が煩雑
となる。 この一般式（）の化合物の加水分解により、
本発明の目的物である、前記一般式（）で表わ
されるアミノアルキルチオール類が生成する。こ
のアミノアルキルチオール類の例としては、２−
アミノエタンチオール、２−アミノプロパンチオ
ール、２−アミノ−２−メチルプロパンチオー
ル、２−アミノブタンチオール、２−アミノ−２
−エチルブタンチオール、２−アミノ−１−メチ
ルエタンチオール、２−アミノ−１，１−ジエチ
ルエタンチオール、２−アミノ−１−メチルプロ
パンチオール、２−アミノ−１，１−ジメチルプ
ロパンチオール、２−アミノ−１−エチル−１−
メチルプロパンチオール等の塩素、臭素、ヨウ素
またはフツ素等のハロゲン化水素酸塩などがあげ
られる。 本発明においては、上記加水分解反応を、次式
で規定される加水分解転化率で示して、80〜97％
の範囲とすることが必要である。 加水分解転化率（％）＝生成したアミノアルキルチオ
ール類のモル数／生成すべきアミノアルキルチオール類
の理論モル数×100 この加水分解反応は、次に述べるような条件下
で行うのが好ましい。 すなわち、使用するハロゲン化水素酸の量は含
有するハロゲン化水素酸の量が加水分解する一般
式（）の化合物の1/2モル当量から８モル当量
の割合で使用する。これより少ない量では加水分
解が著しく遅くなり実用的でなく、使用するモル
当量を多くしていくと反応時間は短縮されるが、
８モル当量を越えるとその効果は減衰し、いたず
らに反応器容量を大きくする結果となるだけであ
り経済的ではない。 本発明で使用するハロゲン化水素酸の濃度はた
とえば塩酸を使用する場合は、５〜25重量％の濃
度範囲が望ましい。５重量％未満になるとその塩
化水素が1/2モル当量以上であつても分解速度が
遅くなり実用的ではなく、また25重量％を越える
場合には、工業的に安価な材質で使用可能な最高
温度130〜140℃において塩化水素の蒸気圧が高く
なり装置の保守上好ましくないからである。 また、この加水分解の反応温度は、50℃以上で
十分であるが、分解速度を考慮すれば、還流下で
行うのが好ましい。加圧により反応温度を上げれ
ばさらに分解を速めることができる。また、反応
時間は温度、酸の濃度および当量数、酸の種類に
より異なるが、１時間から50時間が採用される。 次にアミノアルキルチオール類への加水分解転
化率が80〜97％より好ましくは88〜92％に達した
時点で、加水分解反応を停止する。このためには
加熱を止め、あるいは冷却操作を施し、または加
圧下に反応を行つていた場合は圧力を常圧あるい
は減圧に戻してハロゲン化水素の分圧を下げる等
の手段により反応系をより温和な状態にするだけ
で、すでに相当速度が遅くなつていた加水分解反
応は容易に停止する。 こうして得られた反応生成物からの粗アミノア
ルキルチオール類の分離および精製は以下のごと
き操作によつて行うことができる。 まず、反応生成物から残留しているハロゲン化
水素および水を常圧下および／又は液圧下に留去
する。ハロゲン化水素の除去が充分でないと製品
に混入してPH値がオフスペツクとなり、また水の
残留は潮解性の原因となつたり、再使用する場合
の工程を複雑にしかつ選択性を悪化させることに
なるので、これらはできるだけ除去するのが好ま
しい。実際には、粗生成物が濃縮乾固するまで留
去を行うことになるが、この間、粗生成物たるア
ミノアルキルチオール類が溶融状態を保つ温度に
保持するのが望ましい。この温度は、たとえば２
−アミノエタンチオールの場合は70℃以上であ
る。 次にこの濃縮された粗生成物を有機溶媒により
再結晶する。有機溶媒としてはアルコール、エス
テル、ケトン、エーテル等通常のものが使いうる
がメタノール、エタノール、２−プロパノール等
のアルコールまたはエタノール−エーテル等が好
適である。晶析操作としては塩化水素等ハロゲン
化水素の留去に引きつづき、濃縮物がまだ熱く溶
融状態にあるうちに例えばメタノール溶媒の場合
は上記粗生成物に対し0.3〜0.7程度の重量比で添
加し、よく混合溶解し、しかる後10℃以下に冷却
し晶析させるのが好ましい。析出した精製アミノ
アルキルチオール類結晶（純度98％以上）はろ別
して減圧乾燥することにより製品とする。 なお、上記アミノアルキルチオール類を晶析分
離した後の再結晶母液（ろ液）には、かなりの量
のアミノアルキルチオール類および未反応の２−
（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジハイ
ドロハライド誘導体よりなる粗生成物が溶解して
いるが、この粗生成物を母液から回収し、前記加
水分解工程に循環することにより、アミノアルキ
ルチオール類を回収しおよび未反応の２−（2′−
アミノエチルチオ）−２−チアゾリンジハイドロ
ハライド誘導体は繰返し反応に供することができ
るので、最終的には実質上、ほぼ定量的に、目的
物である精製アミノアルキルチオール類を得るこ
とができる。 なお、メタノールやエタノール等の有機溶媒が
反応系内に少量存在しただけで加水分解反応が非
常に阻害されることが本発明者らの検討結果より
明らかとなつており、上記加水分解工程に循環さ
れる粗生成物は再結晶母液（ろ液）を実質的に含
有していないものであることが必要である。 このためには、再結晶母液を、好ましくは減圧
下で完全に濃縮乾固し得られる粗生成物を加水分
解工程に循環する操作を採用することが望まし
い。 以上のように、本発明方法は、アミノアルキル
チオール類を高純度かつ高収率で効率良く製造す
ることができ、このアミノアルキルチオール類は
そのまま医薬品原料として利用することができる
というすぐれた効果を奏する。 次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明
する。 実施例 １ 撹拌機、温度制御手段、還流器を備えた反応器
に、２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリ
ンジハイドロブロマイド32.4ｇ（0.1モル）を15
％臭化水素酸80ml（0.16モル）に溶解したものを
仕込み、10時間加熱還流させた。反応停止後、反
応液をロータリーエバポレーターを用い減圧下に
80℃で２時間濃縮乾固して臭化水素および水を完
全に留去した。つぎに、この濃縮物に再結晶溶媒
として16mlのメタノール（純度99.9％）を加えて
加熱撹拌し十分に溶解した後、良く撹拌しながら
５℃まで冷却し晶出した結晶を吸引ろ過し、得ら
れた結晶を減圧下40℃で２時間乾燥し、16.0ｇの
純白色の結晶を得た。このものの融点は159〜160
℃、ヨウ素法による純度は99.3％であつた。一方
ろ液は80℃で２時間減圧下に濃縮乾固しヨウ素法
で−SH基を定量したところ80.4％であつた。上
記−SH基の定量値から求めた２−アミノエタン
チオールへの加水分解転化率は87.5％であつた。 実施例 ２ 実施例１と同様の装置で２−（2′−アミノエチ
ルチオ）−２−チアゾリンジハイドロクロライド
23.5ｇ（0.1モル）を20％塩酸120ml（0.74モル）
に溶解し24時間加熱還流した。この後減圧下に濃
縮乾固し２−アミノエタンチオール塩酸塩の粗結
晶22.7ｇを得た。このものの−SH基の定量によ
る加水分解転化率は90.3％であつた。ひきつづ
き、この粗結晶に再結溶媒として0.5ml／粗結晶
１ｇのメタノールを加えて加熱撹拌し十分に溶解
した後、よく撹拌しながら５℃まで冷却し晶出し
た結晶を吸引ろ過し、得られた結晶を減圧下40℃
で２時間乾燥し、12.4ｇの白色結晶（融点69〜70
℃）を得た。ヨウ素法による純度は99.5％であつ
た。 実施例 ３ 300mlのガラス製オートクレーブ中に２−（2′−
アミノ−2′−メチルエチルチオ）−４−メチル−
２−チアゾリンハイドロクロライド26.3ｇ（0.1
モル）と25％塩酸100ml（0.8モル）を仕込み３〜
４Kg／cm2Ｇの加圧下130℃で加熱し反応を15時間
行つた。反応停止後徐々に常圧に戻し、反応液を
減圧下に濃縮乾固した。得られた粗結晶25.6ｇ
（加水分解転化率91.4％）に再結晶溶媒として50
mlのエタノールを加えて加熱撹拌し十分に溶解し
た後、よく撹拌しながら冷却晶析を行なつた。結
晶をろ別乾燥し２−アミノ−１−プロパンチオー
ル塩酸塩の白色結晶14.7ｇ（融点90〜91℃）を得
た。ヨウ素法による純度は98.7％であつた。 実施例 ４ ２−（2′−アミノ−1′−メチルエチルチオ）−５
−メチル−２−チアゾリンジハイドロクロライド
26.3ｇ（0.1モル）を20％塩酸100ml（0.6モル）に
溶解し、35時間加熱還流した。この後減圧下に濃
縮乾固し25.6ｇ（加水分解率91.0％）の粗結晶を
得た。これを実施例１と同様に再結晶処理を行な
い１−アミノ−２−プロパンチオール塩酸塩の白
色結晶12.7ｇ（融点91゜〜92℃）を得た。ヨウ素
法による純度は99.0％であつた。 実施例 ５〜９ ２−（2′−アミノエチルチオ）−２−チアゾリン
ジハイドロクロライド23.5ｇ（0.1モル）および
実施例２で得られた再結晶ろ液の濃縮物10.3ｇを
25％塩酸100ml（0.69モル）に溶解し2.5Kg／cm2Ｇ
の加圧下130℃で加熱還流した。15時間後反応を
停止し、徐々に常圧に戻しながら濃縮し、さらに
減圧にして塩化水素と水を完全に留去した。得ら
れた粗結晶（32.5ｇ）の加水分解転化率は90.8％
であつた。この粗結晶を実施例１と同様に再結晶
処理を行ない２−アミノエタンチオール塩酸塩の
白色結晶15.3ｇを得た。以後同様の方法を繰返し
て得られた結果を第１表に示した。
【表】
注２） 再結晶後の累計収率
実施例10〜14および比較例１〜３ 反応時間を種々変えた以外は実施例２と同様に
して加水分解反応を行つて２−アミノエタンチオ
ール塩酸塩を生成させ、実施例２と同様に再結晶
処理を行つて製品の純度などについて試験した。
その結果を第２表に示した。
実施例10〜14および比較例１〜３ 反応時間を種々変えた以外は実施例２と同様に
して加水分解反応を行つて２−アミノエタンチオ
ール塩酸塩を生成させ、実施例２と同様に再結晶
処理を行つて製品の純度などについて試験した。
その結果を第２表に示した。
【表】
以上実施例および比較例から明らかなごとく、
アミノアルキルチオール類への加水分解転化率が
80％以上の範囲で加水分解反応を停止し、得られ
た粗アミノアルキルチオール類を有機溶媒で再結
晶することにより純度98％以上の高純度アミノア
ルキルチオール類を容易に得ることができるこ
と、および、上記アミノアルキルチオール類を晶
析分離した後の母液中に溶解している粗生成物か
ら、該母液を実質的に除去した後加水分解工程に
循環する工程を繰返すことにより、最終的にほぼ
定量的に目的物である精製アミノアルキルチオー
ル類を得ることができ、しかも上記循環を多数く
りかえしても、得られる製品の純度の低下はまつ
たく認められないことがわかる。なお、加水分解
転化率が80％未満の場合、再結晶操作が非常に困
難となることも明らかである。
アミノアルキルチオール類への加水分解転化率が
80％以上の範囲で加水分解反応を停止し、得られ
た粗アミノアルキルチオール類を有機溶媒で再結
晶することにより純度98％以上の高純度アミノア
ルキルチオール類を容易に得ることができるこ
と、および、上記アミノアルキルチオール類を晶
析分離した後の母液中に溶解している粗生成物か
ら、該母液を実質的に除去した後加水分解工程に
循環する工程を繰返すことにより、最終的にほぼ
定量的に目的物である精製アミノアルキルチオー
ル類を得ることができ、しかも上記循環を多数く
りかえしても、得られる製品の純度の低下はまつ
たく認められないことがわかる。なお、加水分解
転化率が80％未満の場合、再結晶操作が非常に困
難となることも明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1，R2，R3およびR4は水素原子、低
級アルキル基またはヒドロキシ置換低級アルキル
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる２−（2′−アミノエチルチオ）−２−
チアゾリンジハイドロハライド誘導体をハロゲン
化水素酸により加水分解して、一般式 （式中、R1，R2，R3，R4およびＸは前記と同
じ意味をもつ） で表わされるアミノアルキルチオール類を製造す
るに当り、上記アミノアルキルチオール類への転
化率が80〜97％の範囲で、上記加水分解反応を停
止し、得られた粗アミノアルキルチオール類を有
機溶媒中で再結晶させることを特徴とする高純度
アミノアルキルチオール類の製造法。 ２ 加水分解反応を停止して、アミノアルキルチ
オール類を含有する反応混合物からハロゲン化水
素酸および水を実質的に除去した後、得られた粗
アミノアルキルチオール類を有機溶媒中で再結晶
させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の高純度アミノアルキルチオール類の製造法。 ３ アミノアルキルチオール類を晶析分離した後
の再結晶母液中の溶解粗生成物を回収し、この粗
生成物を加水分解工程に循環させることを特徴と
する特許請求の範囲第１項または第２項記載の高
純度アミノアルキルチオール類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20617781A JPS58109467A (ja) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | アミノアルキルチオ−ル類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20617781A JPS58109467A (ja) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | アミノアルキルチオ−ル類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109467A JPS58109467A (ja) | 1983-06-29 |
| JPS637541B2 true JPS637541B2 (ja) | 1988-02-17 |
Family
ID=16519081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20617781A Granted JPS58109467A (ja) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | アミノアルキルチオ−ル類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58109467A (ja) |
-
1981
- 1981-12-22 JP JP20617781A patent/JPS58109467A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58109467A (ja) | 1983-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS637541B2 (ja) | ||
| KR0163956B1 (ko) | 캡토프릴의 직접 단리 방법 | |
| JP2587336B2 (ja) | 塩酸ベバントロールの製造方法 | |
| JPS637540B2 (ja) | ||
| EP0039166B1 (en) | Continuous process for the production of dichloroacetamides | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0217544B2 (ja) | ||
| JPH11171850A (ja) | 酪酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP3011493B2 (ja) | ４−アルキル−３−チオセミカルバジドの製造方法 | |
| KR100367906B1 (ko) | 알킬아크릴레이트4급암모늄염의제조방법 | |
| JPS63425B2 (ja) | ||
| JP3495072B2 (ja) | １，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法 | |
| JPH0416462B2 (ja) | ||
| JPS6325577B2 (ja) | ||
| EP0268507B1 (fr) | Procédé de fabrication des thiochloroformiates d'alkyle | |
| JP2659667B2 (ja) | シスタミンの製造方法 | |
| HU207709B (en) | Process for producing n-/n-propyl/-n-/2-/2,4,6-trichloro-phenoxy/-ethyl/-amine | |
| JP3032386B2 (ja) | Ｎ−グアニジノチオ尿素塩及び３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールの製造方法 | |
| JPH0235745B2 (ja) | ||
| JPH045017B2 (ja) | ||
| JPH0243734B2 (ja) | ||
| JPH05140087A (ja) | システアミンの精製方法 | |
| JP2770512B2 (ja) | アミノエチルスルホン酸アルカリ金属塩類の精製方法 | |
| JPS6025937A (ja) | 有機スルホン酸又はその塩の製造方法 | |
| JPH0621120B2 (ja) | クロロアルキルアミン塩酸塩の製造方法 |