JPS637559B2 - - Google Patents

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JPS637559B2
JPS637559B2 JP56142045A JP14204581A JPS637559B2 JP S637559 B2 JPS637559 B2 JP S637559B2 JP 56142045 A JP56142045 A JP 56142045A JP 14204581 A JP14204581 A JP 14204581A JP S637559 B2 JPS637559 B2 JP S637559B2
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JP
Japan
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arabinofuranosyl
uracil
formula
salts
phosphoric acid
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JP56142045A
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Shinji Sakata
Haruhiko Machida
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Yamasa Shoyu KK
Original Assignee
Yamasa Shoyu KK
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物である１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル−(E)−５−（２−ハロゲノビニル）
ウラシル−5′−りん酸およびそれらの塩（以下５
−ハロゲノビニルアラUMPと略称する。）ならび
にその製造法に関するものである。 本発明の５−ハロゲノビニルアラUMPは一般
式〔〕 〔式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素などのハロゲ
ンを示す。〕で表わされる化合物およびそれらの
塩である。塩の具体例としては、医薬用途には薬
学的に許容される塩、すなわちナトリウム、カリ
ウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩などのモノーもしくはジ−塩が挙げら
れる。 本発明化合物は強力な抗ウイルス活性を有する
一方、細胞増殖抑制活性が著しく弱く、抗ウイル
ス剤などの医薬として有用なものである。さらに
本発明化合物は本発明製造法の合成原料である１
−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−（２−
ハロゲノビニル）ウラシル（以下５−ハロゲノビ
ニルアラＵと略称する。）と比べて水性溶媒に対
する溶解性が向上しているので、医薬品として水
もしくはシロツプに溶解して使用する際に高濃度
の溶液を得られる利用を備えている。 ５−ハロゲノビニルアラUMPの合成は一般式
〔〕 〔式中、Ｘは前記と同意義である。〕で表わさ
れる５−ハロゲノビニルアラＵの糖部5′位水酸基
をりん酸化することにより行われる。 なお、原料の５−ハロゲノビニルアラＵは公知
の物質であり、たとえば１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−５−ビニルウラシルに無水極性溶媒中
ハロゲンを作用させることによつて製造すること
ができる（特開昭56−87599号）。 りん酸化反応は、一般のヌクレオシドの5′位水
酸基に対する選択的りん酸化方法として通常応用
される方法を採用して行われる。すなわち、選択
的りん酸化反応に適した有機溶媒中で５−ハロゲ
ノビニルアラＵにりん酸化剤を作用させる方法が
適用されうる。適用されうる有機溶媒としては
種々のものが挙げられ、たとえば、炭化水素（ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロエタ
ン、クロルヘキサン、クロルヘンゼンなど）、フ
エノール（フエノール、ｏ−，ｍ−、もしくはｐ
−クレゾール、ｏ−クロルフエノールなど）、有
機酸エステル（酢酸エチル、安息香酸エチル、ア
クリル酸メチルなど）、ニトロ化合物（ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベ
ンゼンなど）、ニトリル化合物（アセトニトリル、
プロピオニトリル、ベンゾニトリル、マロンニト
リルなど）、エーテル（エチレングリコールジメ
チルエーテル、エチレングリコールジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
トリアルキルりん酸（トリメチルりん酸、トリエ
チルりん酸など）などが例示される。またこれら
の極性溶媒中に有機塩基（たとえばピリジン、ピ
コリンなど）アミン−無機酸塩（たとえば、ピリ
ジン−塩酸塩、ピコリン−臭化水素酸塩など）を
存在させてもよい。 りん酸化剤としてはオキシ塩化リン、三塩化リ
ン、二塩化フエニルりん酸、二塩化モルホリノり
ん酸、部分水和オキシ塩化リンなどのハロゲン化
りん型試薬またはテトラクロロピロりん酸などの
ピロりん酸型試薬などを使用することができる。 りん酸化剤と反応溶媒との組み合わせは、それ
ぞれの種類に応じて決定すればよい。たとえば、
オキシ塩化りんとトリアルキルりん酸との組み合
わせ、またはテトラクロロピロリン酸とフエノー
ルとの組み合わせが好適な例として挙示できる。 反応温度は０℃付近〜室温付近が好ましく、反
応時間は数時間〜数十時間が好適である。 反応液からの５−ハロゲノビニルアラUMPの
単離精製法は、特に限定されず、ヌクレオチドの
精製に通常利用される方法を適宜採用して行われ
る。たとえば、シリカゲル、吸着樹脂を担体とし
た吸着クロマトグラフイー、イオン交換クロマト
グラフイー、再結晶などの公知の精製手段を適宜
に選択し、組み合わせて実施すればよい。 かくして得られた５−ハロゲノビニルアラ
UMPは５−ハロゲノビニルアラＵに比べ水性溶
媒に対する溶解度が格段に向上している。たとえ
ば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
（２−ブロモビニル）ウラシル（以下BVAUと略
称する。）の水に対する溶解度は0.4％であるのに
対し、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５
−（２−ブロモビニル）ウラシル−5′−りん酸
（以下BVAUPと略称する。）の二ナトリウム塩の
水に対する溶解度は50％程度ときわめて高い。し
たがつて静脈注射薬もしくは点眼剤として使用す
る際に投与濃度を増大できる点、特に有利であ
る。また、５−ハロゲノビニルアラUMPは、５
−ハロゲノビニルアラＵに比べてin vivoにおけ
る抗ヘルペス活性がより強力であつた。 以下、本発明化合物の合成法を示す実施例およ
び抗ウイルス活性を示す試験例によつて本発明を
具体的に説明する。 実施例 １ BVAU3.49ｇをトリメチルりん酸50mlに溶解
後、氷冷し、オキシ塩化りん2.8mlを加えて一夜
放置した。反応液を500mlの氷水に注ぎ、40％水
酸化ナトリウムでPH7.0とした。 上記中和液を減圧下濃縮乾固した後、残渣を水
１に溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンHP−20
（商品名、三菱化成工業(株)製）500mlのカラムに吸
着した。水洗後、５％メタノール水溶液で溶出
し、溶出液をイオン交換樹脂アンバーライト
IRA68（ギ酸型）（商品名、ローム・アンド・ハー
ス社製）100mlカラムに吸着し、2Nギ酸で溶出し
た。 溶出液を減圧濃縮乾固し、残渣を水から再結晶
してBVAUP（遊離型）1.86ｇを得た（収率43.4
％）。 融点 190〜192℃（分解） 紫外線吸収スペクトル λ0.01N-NaOH nax 256nm，284nm（sh） λ0.01N-HCl nax 251nm，293nm 元素分析 C11N14N2O9BrP・１／２H2Oとして 計算値：Ｃ，30.16；Ｈ，3.45；Ｎ，6.39％ 実験値：Ｃ，30.19；Ｈ，3.18；Ｎ，6.30％ 実施例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
（２−クロロビニル）ウラシル（以下CVAUと略
称する。）3.05ｇをトリメチルりん酸30mlに溶解
後、氷冷し、オキシ塩化りん1.9mlを加えて一夜
放置した。反応液を氷水500mlに注ぎ、40％水酸
化ナトリウムでPH7.0とした。 上記中和液を減圧下濃縮乾固した後、残渣を水
300mlに溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンHP20，
150mlのカラムに吸着した。水洗後、５％メタノ
ール水溶液で溶出した。水洗液の一部と５％メタ
ノール溶出液を合わせ、イオン交換樹脂アンバー
ライトIRA68（ギ酸型）100mlカラムに吸着し、
2Nギ酸で溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固し、
残渣を水から再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−(E)−５−（２−クロロビニル）ウラシ
ル−5′−りん酸（以下CVAUPと略称する。）（遊
離型）2.13ｇを得た（収率55.4％）。 融点 226〜228℃（分解） 紫外線吸収スペクトル λ0.01N-NaOH nax 253nm，285nm（sh） λ0.01N-HCl nax 247nm，293nm 試験例 １ シドウエル（Sidwell）らの方法（アプライ
ド・マイクロバイオロジイ（Applied
Microbiology）22，(5)，797（1971）参照）にし
たがつてヒト胎児肺線維芽細胞（human
embryonic lung fibroblasts（HEL−Ｆ））を使
用してBVAUPおよびCVAUPの抗ウイルス活性
をBVAU，CVAUおよび５−ヨード−2′−デオ
キシウリジン（IDU）を対照として検定した。結
果は下表のとおりであつた。 【表】 試験例 ２ １ 有色家兎（体重2.0〜3.0Kg）をペントバルビ
タールナトリウム30mg／Kgの静脈内注射で麻酔
した後、両眼に１％プロカインを0.5mlずつ球
後注射した。HSV−１−RE株の懸濁液をガラ
ス毛細管で脱白させた眼球の角膜上25個所に接
種した（British Journal of Ophtalmology、
63(6)p425−428（1979）参照）。 接種終了30秒後に閉瞼し、セロテープで固定
した。両眼に同様に接種し、兎が麻酔から覚醒
して動き出した時、セロテープを取り除いた。 １群３匹の兎に対し右眼を１％BVAUP軟膏
で処置し、左眼を１％BVAU軟膏で処置する
か、左右逆に処理した。他の群の３眼はコント
ロールとして処置をしなかつた。これらの処置
にウイルス接種後48時間から開始し、昼間２時
間おき、１日５回、４日間点眼した。ウイルス
接種後48時間および治療開始後24時間ごとに１
％ローズベンガル液を１滴点眼し、細隙灯で病
変を観察した。各接種部位の症状の程度を感染
円の状態により採点した。接種部位25個所の合
計点を求め、その値を治療開始直前の値と比べ
て％値とした。BVAUPおよびBVAUの潰瘍
性ヘルペス角膜炎に対する治療効果をそれらの
％値の平均値を求めて比較した。その結果は下
表のとおりであつた。 【表】 ２ 0.3％BVAUP軟膏と３％BVAUP軟膏を調
製し、前項と同様に試験した。結果は下表のと
おりであつた。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる
    １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−（２
    −ハロゲノビニル）ウラシル−5′−りん酸および
    それらの塩。 ２ 一般式〔〕 〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる
    １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−（２
    −ハロゲノビニル）ウラシルをりん酸化剤と反応
    させて5′−位水酸基をりん酸化し、必要に応じて
    所望の塩に変換することを特徴とする一般式
    〔〕 〔式中、Ｘは前記と同意義である。〕で表わさ
    れる１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
    （２−ハロゲノビニル）ウラシル−5′−りん酸お
    よびそれらの塩の製造法。
JP56142045A 1981-09-09 1981-09-09 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 Granted JPS5843993A (ja)

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