MC1182A1 - Procede de preparation de derives de la guanine - Google Patents
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Description
1
La présente invention a pour objet le monophosphate de 9-^2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine et plus particulièrement les sels de ce composé propres à des usages pharmaceutiques. Elle comprend aussi la préparation de cette subs-5 tance et de ces sels, ainsi que les médicaments qui les comprennent comme matière active.
Les dérivés 9-(2-hydroxyéthoxyméthyliques) de purines sont connus pour exercer une action antivirale contre diverses catégories de virus à ADN et ARN, aussi bien 10 in vitro que in vivo (voir la demande de brevet britannique au nom de la présente Demanderesse N° 38278/74-) et en particulier contre le virus de la vaccine et les virus herpétiques, comprenant le virus simplex, celui du zona et celui de la varicelle chez les mammifères, qui sont la cause de maladies 15 comme la kératite herpétique chez le lapin et l'encéphalite herpétique chez la souris.
Or, la présente Demanderesse a trouvé que le monophosphate de la 9-(2-hydroxyétho:xyméthyl)guanine non seulement se montrait aussi actif que le ^composé non-phosphorylé 20 mais qu'il avait aussi l'avantage sélectif d'être beaucoup plus soluble, au moins à des pH de 1 à 7,5.
La présente invention a ainsi pour objet les dérivés de la 9-2-hydroxyéthoxyméthyl) -guanine de formule I ci-dessous q^-
25
N
h2N
0 ^
CH2 .O.CHgCHg.O-P-OZ
30 ow dans laquelle W et Z, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène ou bien un cation acceptable pour des usages pharmaceutiques.
Le cation peut être choisi parmi le sodium, 35 le potassium, le lithium, le calcium/2, le magnésium/2,
11 aluminium/3 et le cation ammonium. Les composés de formule I dans lesquels Z est le cation sodium, potassium ou ammonium
2
5
10
15
20
25
30
35
et W l'hydrogène sont préférables, et en particulier ceux dans lesquels Z est le sodium ou le cation ammonium et W l'hydrogène .
Dans la définition ci-dessus de W et de Z, les cations polyvalents sont notés calcium/2, magnésium/2 et aluminium/3, ce qui a pour signification le cation divisé par sa valence, c'est-à-dire Ca++/2, Mg+^2 et Al+++/3, pour montrer que le cation calcium ou magnésium est en liaison ionique avec deux oxygènes du phosphate, et l'aluminium avec trois.
Cette invention comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule I, selon lequel : (a) on fait réagir un composé de formule II
OH
„N
(II)
/
H
CHg.O.OHg.CHg.OH
avec un agent de phosphoi^ylation pour former un composé de formule I dans lequel W et Z sont tous deux l'hydrogène ; ou bien (b) on transforme en un composé de formule I un composé de formule III
CHg.O.CHg.CHg
0
il
.O-P-OH
1
OH
(III)
(dans laquelle ou bien M est un groupe 6-hydroxy et G un atome ou un groupe pouvant être remplacé par ou converti en un groupe amino par une ammonolyse sélective, ou bien G est un groupe 2-amino et M un atome ou un groupe pouvant être remplacé par ou converti en un groupe hydroxy par une hydrolyse sélective), et le cas échéant on transforme le composé de formule I dans lequel W et Z sont tous deux l'hydrogène en un composé dans lequel W ou Z ou les deux sont des cations pharmaceutiquement acceptables, par réaction avec une base ou un sel contenant le cation voulu.
3
Dans la méthode (a), les dérivés de l'acide phosphorique avec un à trois hydroxyles remplacés par des atomes d'halogènes, par exemple de chlore, comme 1'oxychlorure de phosphore, constituent les agents de phosphorylation préférés, 5 et jusqu'à deux des groupes hydroxy peuvent aussi être substitués en groupes alcoxy pouvant éventuellement porter eux-mêmes d'autres substituants comme dans un groupe benzyloxy. Un tel dérivé phosphohalcgéné ou phosphate est employé comme à l'ordinaire en milieu neutre ou alcalin, le dernier de préférence avec acti-10 vation par exemple au moyen d'un carbodiimide comme le dicyclo-hexyl-carbodiimide, sauf s'il est utilisé sous la forme de 1'anhydride.
Si deux au moins des groupes hydroxy du dérivé d'acide phosphorique sont remplacés par des halogènes, il est 15 nécessaire, après la réaction avec le composé de formule II, d'éliminer les halogènes libres par une hydrolyse aqueuse assez douce, par exemple avec un équivalent molaire d'eau dans un solvant miscible à l'eau tel que l'alcool.
Des groupes alcoxy substitués ou non intro-20 duits avec un phosphate peuvent ensuite être hydrolysés dans un milieu aqueux approprié en présence d'une base, dans une opération ultérieure, tandis que des groupes alcoxy à substituants aromatiques comme le groupe benzyloxy peuvent aussi être soumis à une hydrogénolyse, de préférence en présence d'un 25 catalyseur, suivant les techniques ordinaires d'une telle dissociation réductrice.
Une méthode de phosphorylation préférée des composés intermédiaires selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule II avec 1'oxychlorure de phosphore 30 en présence d'un phosphate de trialkyle, de préférence à une température de l'ordre de 0°C ou moins.
D'autres méthodes intéressantes de préparation du monophosphate comprennent la réaction d'un composé de formule II avec 1'oxychlorure de phosphore dans de la pyridine 35 anhydre.
Le composé (il) peut être considéré comme un intermédiaire de la synthèse des composés de formule (i) et il peut être obtenu par les méthodes qui sont décrites dans la
4
demande de "brevet britannique au nom de la Demanderesse précitée^0 38278/74.
La conversion d'un composé de formule (III) par la méthodeJ2peut se faire de diverses manières. Par exem-5 pie, si G est un halogène ou bien un groupe mercapto ou alkylthio tel que méthylthio, il peut être transformé en un groupe amino par ammonolyse, méthode qui, ainsi que d'autres méthodes connues, se trouvent dans l'ouvrage "Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines/Part II, Purines, éd. par D.J. Brown ( 1971 ) > publié 10 par Wiley - Interscience".
M peut aussi être un halogène ou un groupe mercapto ou alkylthio, pouvant être transformé en un groupe hydroxy par des méthodes d'hydrolyse qui sont également décrites dans l'ouvrage ci-dessus.
15 Les composés de formule (III) peuvent être considérés comme des produits intermédiaires de la synthèse des composés (i) et ils peuvent être préparés d'une manière analogue par la méthode (a), qui à leur tour peuvent être obtenus d'une manière analogue selon les méthodes décrites dans la demande 20 de brevet britannique précitée.
Des sels pour usages pharmaceutiques du monophosphate de 9~(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine peuvent être formés par neutralisation du monophosphate sous sa forme acide avec un équivalent d'une base telle qu'un hydroxyde, un bi-25 carbonate, ou un carbonate du cation voulu tel que sodium,
potassium, ammonium, calcium, lithium, magnésium ou aluminium. On peut également les obtenir par des réactions d'échange en traitant un sel du monophosphate avec une solution, de préférence aqueuse, d'un sel du cation voulu, par exemple en trai-30 tant le sel de baryum faiblement soluble du monophosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine, en suspension aqueuse, avec du sulfate de sodium de manière à éliminer le baryum sous forme de sulfate très insoluble et à obtenir en solution le sel sodique du monophosphate de 9~(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine. 35 La présente invention comprend aussi les compositions pharmaceutiques (médicaments) comprenant comme matière active un composé de formule (l) ci-dessus, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.
Les véhicules pour usages pharmaceutiques sont destinés à l'administration des médicaments et peuvent être des matières solides, liquides ou gazeuses, inertes et médicalement acceptables et compatibles avec l'ingrédient actif.
5 Les médicaments peuvent être administrés par la voie orale,
parentérale, rectale ou vaginale ou encore locale sous forme de pommades ou crèmes, aérosols ou poudres, gouttes oculaires ou nasales, suivant qu'il s'agit de traiter des infections virales internes ou externes.
10 Dans le cas d'infections internes, les corps actifs sont donnés à des doses de 0,1 à 250 mg/kg en phosphate libre, de préférence de 1 à 50 mg/kg, de poids corporel du mammifère traité, et ils sont utilisés chez l'homme sous forme de doses unitaires ou unités de prise qui sont administrées 15 par exemple un certain nombre de fois par jour à raison d'une ou plusieurs unités pouvant contenir chacune 1 à 800 mg, de préférence 1 à 250 mg, mieux encore 10 à 200 mg.
Pour l'administration parentérale ou encore l'administration locale en gouttes, par exemple pour le traite-20 ment d'infections oculaires, les corps actifs de formule (I) peuvent être présentés en solutions aqueuses à une concentration d'environ 0,1 à 10 % en poids par volume, de préférence de 0,1 à 7 °/° et mieux encore de 0,2 à 5 %•
Par ailleurs, pour des infections de l'oeil ou 25 d'autres tissus externes comme ceux de la bouche ou de la peau, des formules d'application locale telles que solutions, pommades ou crèmes, sont préférables, la concentration du corps actif pouvant être alors de l'ordre de 0,1 à 10 %■, de préférence de 0,3 à 6 % et mieux encore de 3 %-30 Cette invention comprend aussi l'utilisation des composés de formule (i) pour le traitement d'infections virales chez les mammifères par administration d'une quantité antivirale non toxique, efficace in vivo.
Les exemples qui suivent illustrent la pré-
35 sente invention.
6
EXEMPLE 1 :
Monophosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine.
On ajoute en une seule fois 0,03 ml d'oxychlorure de phosphore à une suspension agitée de 20 mg de 3 2chloro-9-2_i1y(ircoiyéthoxyméthyl)hypoxanthine dans 0,3 ml de phosphate de triéthyle, à -8°C, puis on laisse revenir la température à 0°C en 30 minutes, on agite ensuite le mélange à 0°C pendant 40 minutes ë: à +5° C pendant 50 minutes, on le verse alors sur de la glace et on ajuste le pH à 7 avec de l'hydroxyde 10 de potassium binormal. On extrait la solution deux fois avec chaque fois 2 ml de chloroforme, on ajuste la phase aqueuse à pH 8-8,5 avec de l'hydroxyde de potassium 2N et on ajoute 105 mg d'acétate de "baryum. On sépare par filtration le précipité de phosphate de baryum formé et on traite le liquide 15 surnageant avec un grand excès d'éthanol pour précipiter le sel de baryum brut du monophosphate de 2-chloro-9-(2-hydroxy-éthoxyméthyl)hypoxanthine que l'on recueille par filtration et que l'on met en suspension dans de l'éthanol. La suspension éthanolique est chauffée au bain-marie pendant quelques minu-20 tes puis elle est refroidie et filtrée, et en lavant le précipité recueilli avec de l'éther anhydre puis en le séchant, on obtient 26 mg du sel de baryum du monophosphate de 2-chloro-9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)hypoxanthine.
25 suspension agitée de 7 mg de ce sel de baryum dans 0,5 ml d'eau, on continue à agiter le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes puis on le refroidit dans un bain glacé, on sépare par filtration le précipité de sulfate de baryum et on le lave avec 1 ml d'eau et 10 ml d'éthanol. Le filtrat et 30 les liquides de lavage réunis sont ensuite évaporés sous pression réduite et la matière restante est dissoute dans 3 ml de méthanol puis ]_a solution méthanolique est placée dans une bombe en acier spécial doublée de Téflon^^ avec 8 ml de méthanol saturés de gaz ammoniac à la température du bain glacé. 35 La bombe scellée est mise dans une étuve à 122°C pendant 4 heures puis elle est refroidie et ouverte et le solvant est évaporé
le plus possible. Le mélange restant est analysé par chromato-
C~R)
graphie en couche mince sur cellulose Eastman Chromatogranr '
On ajoute 3*96 mg de sulfate d'ammonium à une ;7 ;sur des feuilles qui sont ensuite développées dans un mélange 70:30 en volumes de n-propanol et d'eau. Les bandes à Ef 0,16 et 0,34 sont excisées puis mises en suspension dans 0,6 ml de tampon Tris à pH 8, et la cellulose est séparée par filtration. ;Une déphosphorylation enzymatique avec l'alcaline phosphatase montre que ces bandes comprennent le mono-phosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine et le monophosphate de 2-chloro-9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)hypoxanthine, qui sont transformés respectivement en 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)gua-nine et 2-chloro~9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)hypoxanthine. On ajoute 2/al d'alcaline phosphatase de E0 coli au filtrat et on chauffe à 32°G pendant 2 heures puis on examine par chroma- ;tographie en couche mince sur des feuilles de cellulose Eastman (E) ;Chromatogram^ J dans trois systèmes solvants : ;(a) n-propanol: eau (70:30 en volumes) ;(b) eau ;(c) n-propanol : hydroxyde d9airarDnium concentré : eau (60:30:10 en volumes). ;On observe deux taches dans chaque système, qui correspondent à la 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine (-O et à la 2-chloro-9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)hypoxanthine (B). ;Système solvant Ef (A) Ef (B) Ef du produit de la réaction ;(a) 0,51 0,64 0,51 et 0,65 ;(b) 0,68 0,97 0,67 et 0,97 25 (c) 0,51 0,71 0,51 et 0,71 ;EXEMPLE 2 : ;Monophosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine ;On ajoute 0,76 ml d'oxychlorure de phosphore à un mélange agité refroidi à -10°C de 0,225 g de 9-(2-hydroxy-50 éthoxyméthyl)guanine et de 5 ml d-e phosphate de triéthyle, ;puis on laisse la température revenir à 0°G en 30 minutes et on maintient cette température pendant 2 heures» On verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau, on ajuste le pH à 7 avec de l'hydroxyde de potassium 2N et on extrait la solution 35 deux fois au chloroformet et une fois à l'éther. Le pH de la ;10 ;15 ;20 ;8 ;solution aqueuse restante est ensuite ajusté à 7,1 avec de l'hydroxyde de potassium 2N et la solution est lyophilisée. On dissout la substance solide blanche ainsi obtenue dans 7 ml d'eau et on ajoute 7 ml de méthanol pour précipiter les 5 sels minéraux qui sont séparés par filtration. En ajoutant 70 ml d'acétone au filtrat on précipite une matière gommeuse blanche que l'on dissout dans 7 roi d'eau, puis on ajoute 7 ml d'éthanol et on filtre, et en ajoutant un grand excès d'acétone (70 ml) on précipite de nouveau la matière gommeuse que 10 l'on dissout dans 20 ml environ d'éthanol, puis on élimine le solvant par évaporation brusque, ce qui laisse 2,6 g d'une poudre "blanche qui est un mélange de sels minéraux et du phosphate cherché. On dissout cette matière solide dans 10 ml d'eau, on verse la solution sur une colonne de 2,7 x 90 cm de Bio-G-el P-2 15 en grains de 30 à 75 microns et on élue avec de l'eau. La majorité du monophosphate est éluée dans un volume de 50 ml après que l'on a recueilli 166 ml d'éluat, ce que montre la chroma-tographie en couche mince sur de la cellulose Eastman ChromagranP^ dans un mélange 70s30 en volumes de n-propanol et d'eau : 20 Ef = 0,26 pour le phosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine et Ef » 0,11 pour le sel potassique du phosphate de 9-(2-hydroxy-éthoxyméthyl)guanine» En lyophilisant l'éluat on obtient 0,28 g d'\ine substance solide dont la spectroscopie ultraviolette montre qu'elle contient 0,2 g du monophosphate formé. ;25 Essais de toxicité pour le monophosphate de ;9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine : ;A - Résultats de mesures de tissus : ;La DEjq d'inhibition de la division cellulaire par cette substance a été déterminée sur la lignée cellulaire humaine D 98 et sur la lignée cellulaire de la souris (l) : ;Pour la lignée D 98 : DE5Q 10 4m I.e. ;30 ;Pas d'inhibition jusqu'à 10~4M Pour la ligne L : DE5Q = 1,4 x 10~5M ;B - Résultats sur animaux : ;La substance a été administrée à un nombre limité d'animaux dans la poursuite de l'étude de son métabolisme, ;pour que l'on observe des symptômes de toxicité : ;Souris (3) : Dose 32 mg/kg voie orale, pas de symptômes de toxicité ;Rat (1) : Dose 25 mg/kg voie orale, pas de symptômes de toxicité ;Chien (1) : Dose 32 mg/kg voie orale, pas de symptômes de toxicité ;Chien (1) : Dose 80 mg/kg voie orale, pas de symptômes de toxicité. ;Exemple 3 : ;Sel d'ammonium du monophosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) guanine ;On dissout 0,28 g de phosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) guanine dans 30 ml d'eau, on ajuste le pH de la solution à 6 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on fait adsorber le produit sur 14 ml de charbon actif tassé (Fischer 5-690B, en grains de 75 à 300 microns, lavé à l'acide et désactivé avec du toluène). Le charbon est ensuite bien lavé à l'eau puis on élue avec 70 ml d'éthanol aqueux à 60 % contenant 2 % d'hydroxyde d'ammonium concentré, et 1'évaporation du solvant sous pression réduite laisse 0,048 g du sel d'ammonium du monophosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) guanine ; ;10 ;Ef » 0,30 sur cellulose Eastman dans le mélange 70:30 en volumes de n-propanol et d'eau. ;EXEMPLE 4 : Comprimé ;Sel sodique du phosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) ;5 guanine 100 mg ;Lactose 200 mg ;Amidon » 50 mg ;Polyvinyl-pyrrolidone 5 mS ;Stéarate de magnésium 4- mg ;-IQ Poids total : 359 ;EXEMPLE 5 : Solution ophtalmique ;Sel sodique du phosphate de9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) ;guanine 1,0 g ;Chlorure de sodium, réactif analytique 0,9 g ;15 Thimerosal 0,001 g ;Eau purifiée q.s. pour 100 ml pH ajusté à 5,5-7,5 ;EXEMPLE 6 : Solution injectable ;Sel sodique du phosphate de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) ;20 guanine ....... 0,775 g ;Tampon au phosphate stérile, apyrogène, à pH 7 25 ml ;EXEMPLE 7 : ;Sel disodique du phosphate de 9-(2-hydroxyéthoxy-mé thyl)guanine ;25 On ajoute en 3 heures 54 ml d1oxychlorure de phosphore à- un mélange agité et refroidi entre -30 et -20°C de 25 S de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine et de 250 ml de phosphate de triéthyle, puis on laisse la température revenir à 0°C en 45 minutes et on maintient cette température pen-30 dant encore 45 minutes. On verse alors dans un mélange de glace et d'eau, on ajuste le pH à 1 environ avec de l'hydroxyde de sodium binormal et on extrait la solution une fois au chloroforme et une fois à l'éther.Le pH de la solution aqueuse restante est ensuite ajusté à 6,8 avec de l'hydroxyde de sodium 2N 35 puis à 7*3 avec de l'hydroxyde de sodium 10N, ce qui donne un volume final de 2 litres 1/2.
11
La solution neutralisée est versée sur une colonne de 2.000 g de Dowex 1 x 8 qui a été équilibrée avec 50 mM de KHCO^, on élue avec 30 1 de KHCO^ suivant un gradient linéaire de 50 a 500 mM puis on lave avec 30 1 de KHCO^ à 500 mM.
5 Les fractions contenant le produit sont réunies et la majeure partie du KHCO^ est enlevée par addition de Dowex 50-H+ et élimination du CO^ sous vide. Le volume est ensuite réduit à 2 1 sous vide et le produit est précipité à 4°C par addition de 10 1 d'acétone o Le précipité séché (55 &) est appliqué 10 sur une colonne de 10 x 110 cm de Bio-Gel P-2 et on élue à l'eau, ce qui donne 22 g de matière solide que l'on recristallise à 4°C sous la forme du sel acide à partir d'une solution aqueuse à pH 3, et on obtient une nouvelle quantité de matière de la liqueur mère par cristallisation dans de l'éthanol à 20 % 15 à pH 3» Le sel acide est dissous dans un volume minimal d'eau, on ajuste à pH 8,5 avec NaOH et on précipite avec 2 volumes d'éthanol à 4°C<, On dissout le précipité dans 100 ml d'eau et en reprécipitant avec 9 volumes d'éthanol à 4°C, on obtient 15,1 g du sel disodique du monophosphate de 9-(2-hydroxyéthoxy-20 méthy)guanine sous la forme du dihydrate.
La pureté de ce produit est confirmée par l'analyse élémentaire, la chromatographie en phase liquide à haute pression et les spectres UV.
25
30
Formule brute
C0H, o.Nf-O^P 2Na
2H20
calculé :
C 24,94 %
; H 3,
66 % ; N
18,19 % ;
P 8,04 %
trouvé s
C 25,20 %
î H 3,
63 % ; N
18,10 % ;
P 7,89 %
Spectres UV s
Solvant
)\ max
£
Nmin ep
0,1M HC1
254
12970
225
272
PH 7
209
14060
219
266
0,1m NaOH
255-264
11760
228
pression : 99 %>
Pureté par chromâtographie liquide è. haute
Rapport base/phosphate : 1,00/1,01.
12
Claims (5)
- REVENDICATION S1 Procédé de préparation des dérivés de la Ç-hydroxyéthoxyméthyl guanine de formule IOHNN-'HgN-•NO(I)CH2,O.CH2.CH2.O-P-OZow dans laquelle W et Z, qui peuvent être identiques ou différents, 10 sont chacun l'hydrogène ou un cation acceptable pour des usages pharmaceutiques, procédé selon lequel :a) on fait réagir un composé de formule II OH152025(II)CH2.0.CH2.CH2.0Havec un agent de phosphorylation pour former un composé de formule I dans lequel W et Z sont tous deux 11 hydrogène, ou bien b) on transforme en un composé de formule I un composé de formule III0CH2.0.CH2 c CH2.0-P-OHOH(III)(dans laquelle ou bien M est un groupe 6-hydroxy et G un atome ou un groupe pouvant être remplacé par ou converti en un groupe amino par une ammonolyse sélective, ou bien G est un13groupe 2-amino et M un atome ou un groupe pouvant être remplacé par ou converti en un groupe hydroxy par une hydrolyse sélective, et le cas échéant on transforme le composé de formule I dans lequel W et Z sont tous deux l'hydrogène en un composé 5 dans lequel W ou Z ou les deux sont des cations pharmaceutiquement acceptables, par réaction avec une base ou avec un sel contenant le cation voulu.
- 2.- Procédé selon la revendication 1 a), dans lequel l'agent de phosphorylation est un dérivé de l'acide 10 phosphorique.
- 3o- Procédé selon la revendication 2, dans lequel le dérivé de l'acide phosphorique a un à trois groupes hydroxy remplacés par des atomes d'halogènes.
- 4.- Procédé selon la revendication 3, dans15 lequel le dérivé de l'acide phosphorique est 1'oxychlorure de phosphore.
- 5.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel jusqu'à deux groupes hydroxy de l'acide phosphorique sont substitués en groupes alcoxy portant éventuellement eux-20 mêmes d'autres substituants.6„- Procédé selon la revendication 4, dans lequel on fait réagir le composé de formule II avec 1'oxychlorure de phosphore en présence d'un phosphate de trialkyle à une température de 0°G ou moins.25 7.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel on fait réagir le composé de formule II avec 11oxychlorure de phosphore dans de la pyridine anhydre.8.- Procédé selon la revendication 1 b), dans lequel on transforme en composé de formule I par ammonolyse 30 un composé de formule III dans lequel M est un groupe 6-hydroxy et G un halogène ou bien un groupe mercapto ou alkylthio.9„- Procédé selon la revendication 1 b), dans lequel on transforme en composé de formule I par hydrolyse un composé de formule III dans lequel M est un halogène ou un 55 groupe mercapto eu alkylthio et G un groupe 2-amino.10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9j dans lequel la base avec laquelle on fait réagir le composé (I) danslequel W et Z sont tous deux l'hydrogène14* • i*eet un hydroxyde,un bicarbonate ou un carbonate du cation voulu.11.- Procédé selon la revendication 10, dans lequel le cation est le cation sodium, potassium, ammonium, calcium, lithium, magnésium ou aluminium.5 12.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique consistant à associer un dérivé de la 9-kyd.roxy-éthoxyméthyl guanine de formule I selon la revendication 1 avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.ORIGINAL, comprenant X5 feuillets sans renvoi ni mot nul ni mot ajoutéMONACO le 24 FEVRIER 1978
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (1)
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