JPS6379830A - 抗生物質ジアザキノマイシンａ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗生物質リアザキノマイシン人の新規誘導体に
関する。

従来の技術 抗生物質ジアザΦノマイシン人は特開昭５８−２０５４
９７号公報に「抗生物質０Ｍ−７０４−ＡＪとして記載
された公知化合物で、ダラム陽性菌に活性を示す。

本発明者は、上記ジアザキノマイクンＡから多くの誘導
体を製造、これらが抗菌活性のほかにチミジル酸合成酵
素阻害作用を有することを見出し、この発明を完成した
。

発明が解決しようとする問題演 本発明の目的は、抗菌活性とチミジル酸合成酵素を阻害
する活性とを有する新規なジアザキノマイシンＡＲ導体
を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明によシ提供されるジアザキノマイシン人誘導体は
下記の一般式（１）で表わされる。

υ 〔式中、Ｒ１とＲ２の一方はメチル基で、他方は（１）
　　−（ＣＨ，）、−Ｇｏ、Ｒ”または−ＣＨ，−０Ｈ
（Ｇｏ、ＴＬ”）、　　（ただしｎは０−２の整数を表
わし、几３は炭素数１−５の低級アルキル基を表わす）
または（ｂ）　　−ＯＨ，ＯＲ’　　または−ＯＨ，Ｑ
Ｃ：ＯＲ（ただしＲは水素、炭素数１−５の飽和または
不飽和アルキル基、置換または未置換アリール基または
アラルキル基を表わす）であるか、あるいはＴＬｌ　　
とＲ２は同一でも異なってもよく、上記（＆）着たは（
ｂ）を表わす。、〕Ｒ４のアリール基はフェニル、トリ
ルまたはナフチルである。アリール基の置換基はたとえ
ば低級アルキル基（例、メチル）、低級アルコキシ基（
例、メトキシ）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）
、ニトロ、カルボキシ基などである。Ｒ４のアラル命ル
基はアリールアルキル基で、アリールとしてフェニル、
トリル、ナチルなどがあげられ、アル中ルとして炭素数
１−３のもの（例、メチル、エチル、プロピル）があげ
られる。

本発明の化合物は、たとえば次に記載する方法によって
収率よく得ることができる。

本発明による化合物は、公知のジアザ中ノマイシン人〔
式（［）において几１−ＦＬ２−メチル〕を出発原料と
して製造される。ジアザ中ノマイシン人をクロロホルム
のような溶媒中で０−２５゜Ｃの温度でヨウ化メチルお
よび酸化銀と反応させて得られる化合物（２）　、”！
たは公知の化合物（３）　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌ＠ｔｔ＠ｒｓ、　Ｖｏｌ、　２４．　ｐｐ３６４３−
３６４６．１９８３）　　を四塩化炭素のような溶媒中
で２５−８０℃の温度で過剰モル量のＮ−ブロムコハク
酸イミｒと触媒量の過酸化ベンゾイルと反応させて得ら
れた式（４）および式（５）で表わされる中間体から製
造する。

化合物（４）あるいは化合物（５）と、以下に示すよう
な求核試薬とを反応させ、目的の置換基をメチル基の位
置に導入することができる。

製造方法人 化合物（５）をクロロホルムのような溶媒中、テトラア
ルキルアンモニウムシアニｒと水冷下に反応させ、化合
物（６）とし、次に一般式（７）（Ｒは炭素数１−５の
低級アルキル基を意味する）で表わされるアルコール類
と濃硫酸のようた鉱酸を触媒として反応させ、エノール
エーテルの加水分解と同時にエステル化を行ない化合物
（８）を製造する。相当するカルボン酸（９）は、化合
物（８）を含水アルコール溶媒中で、水酸化ナトリウム
のようなアルカリで処理して得られ化合物（４）からも
同様の方法により、相当する化合物（１０）、（１１）
、（１２）を製造することができる。

（ｌｔ）　　　　　　　　　　　（１２）製造方法Ｂ 化合物（５）と乾燥テトラヒ？ロフランのような溶媒中
で、ジアルキルマロン酸ニステルト水素ナトリウムのよ
うな塩基から調製したマロン酸エステルのアニオンとを
室温で反応させ、化合物（１３）とする。化合物（１３
）を、含水アルコールのような溶媒中、濃硫酸のような
鉱酸を触媒として加水分解し、化合物（１４）を製造す
る。相当するカルボン酸（１５）は化合物（１４）を含
水アルコール溶媒中で水酸化ナトリウムのようなアルカ
リで処理して得られる。

化合物（１３）を、含水アルコールのような溶媒中で、
水酸化ナトリウムのようなアルカリによって加水分解し
て化合物（１６）とし、これをピリジンのような溶媒中
、ｌＯＯ１２０”Ｃ程度に加熱し、化合物（１７）を製
造する。化合物（１７）を、一般式（７）で表わされる
アルコールと、硫酸のような鉱酸を触媒として反応させ
、エステル化と、エノールエーテルの加水分解を同時に
行ない、化合物（１８）を製造する。相当するカルボン
酸（１９）は、化合物（１８）を含水アルコール溶媒中
、水酸化ナトリ９ムのようなアルカリで処理して得られ
る。

化合物を、含水テトラヒドロフラン中、８〇−９０℃程
度に約４８時間加熱し、化合物（２０）とし、これをア
セトンのような溶媒中、クロム酸−硫酸のような酸化剤
で酸化して化合物（２１）とする。化合物（２１）と、
一般式（７）で表わされるアルコールを、硫職のような
鉱酸を触媒として反応させ、エステル化と同時にエノー
ルエーテルの加水分解を行ない化合物（２２）を製造す
る。

相当するカルボン酸（２３）は化合物（２２）を、含水
アルコール溶媒中、水酸化ナトリウムのようなアルカリ
で処理して得られる。

製造方法り 化合物（５）を一般式（２４）（Ｒは水素、炭素数１−
５の飽和または不飽和アルキル基、アリ−ル基またはア
ラル中ル基を表わす）で表わされるカルボン酸類と、基
質に対して過剰量の該当ナトリクム塩と、室温から１１
０℃程度の温度で反応させ化合物（２５）とする。化合
物（２５）を酢酸−硫酸で室温から１００℃程度の温度
で処理し、化合物（２６）を製造する。化合物（２６）
は、メタノールのような溶媒中、触媒量の水酸化リチウ
ムのようなアルカリで処理し、化合物（２７）へ変換で
きる。

化合物（４）からも前記と同様の方法で化合物（２８）
　、（２９）　、（３０）を屓次製造できる。

製造方法Ｅ 化合物（５）と、一般式（３１）（Ｒは炭素数１−５の
低級アルキル基を意味する）で表わされるアルコール類
を溶媒とし、硫酸のような鉱酸を触媒として室温から溶
媒の沸点程度の温度で反応させ、化合物（３２）を製造
する。

化合物（４）からも同様の方法で化合物（３３）が製造
できる。

次に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例のみに限定されるものではない口 実施例１ ２．８−ジフト中シー３，７−シメチルー４，６−ジプ
ロピルビリＦ（３ｅ２−ｇ：ｌキノリン−５１１Ｏ−ジ
オン〔化合物（３）〕の製造。

ジアザキノマイシン人（式ＩＫおイテｎ、ｇＲ，２電メ
チル）２５０１１Ｔ９をクロロホルム２５＋ａＪに溶解
し、ヨウ化メチル５ゴ、酸化銀５００ダを加え、２時間
加熱還流する。反応液をろ過し、酸化銀を除去後、ろ液
を減圧下濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、黄色結
晶２３５■（収率８７チ）を得た。

実施例２ ３．７−’）ブロモメチル−２，８−ジメトキシ−４，
６−ジプロピルビリ）’（３，７−ｇ）−？ノリンー　
５．１０−ジオン〔化合物（５）〕の製造。

化合物（３）　５００■を四塩化炭素４０１に溶解し、
Ｎ−プロムフハク醒イミド７００■、過酸化ベンゾイル
１０！Ｒ９を加え、２．５時間加熱還流する。反応液を
水４ｏｍｃ注いで有機層を分離し、水層をサラに、クロ
ロホルム（４０ｙｎｌ　Ｘ　３　）で抽出する。

有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧下濃縮
する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム）で精製し、黄色結晶５２０Ｉｎ
９（収率７４チ）を得た。

実施例３ ２−メトキシ−３，７−シメチルー４，６−ジプロピル
ピリｒ（３，７−ｇ）キノリン−５，８，１０（９Ｈ）
−）ジオン〔化合物（２）〕の製造。

ジアザキノマイシン人〔化合物（Ａ）　）　２１２■を
クロロホルム２８フに溶解し、ヨウ化メチル４ゴ、酸化
銀４２３■を加え、室温で９時間攪拌する。反応液をろ
過し、酸化銀を除去した後、ろ液を減圧下濃縮する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム）で製製し、埋包結晶１６６■（収率７５
％）を得た。

実施例４ ３−ブロモメチル−２−メトキシ−７−メチ／Ｌ／−４
，６−ジプロピルビリ）”（３，２−ｇ：ｌ＊／リン−
５，８，１０（９Ｈ）　−）ジオン〔化合物（４）〕の
製造。

化合物（２）ＩＩｉを四塩化炭素２００１に溶解し・Ｎ
−プロムフハク酸イミｒ２ｇ、過酸化ベンゾイル２０１
ｎ９を加え、２．５時間加熱還流する。反応液を水１５
０　、ｄに注いで有機層を分離し、水層なサラにクロロ
ホルム（１５０１１１ｊＸ　３　）で抽出スる。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮する
。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ベンゼン／アセトン喘１０７１）で精製し、黄色結
晶５６８■（収率４４％）を得た。

実施例５ ２．８−ジメトキシ−４，６−ジプロピル−５゜ｌＯ−
ジオキソ−５，１０−ジヒｒロビＩＪ）’（３，２−ｇ
）キノリン−３，７−ジアセドニトリル〔化合物（６）
〕の製造。

化合物（５）　５００■をジクロロメタン５０ｍに済解
し、０℃に冷却する。この溶液中に、テトラエチルアン
モニウムシアニド２８９１Ｒ９のジクロロメタン（５０
１ｔ）溶液を、４時間かけて滴下する０滴下後、水５０
ｍを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧上濃縮する。浅査をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で′１
ｎＩＩ製し、黄色結晶３０６ダ（収率７７％　）を得た
、実施例６ ４．６−ジプロビルー２．５，８．１０−テトラオキソ
−１，２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド（３
，２−ｇ〕キノリン−３，７−ジ酢酸ジエチル〔化合物
（３４）　：ｌの製造。

化合物（６）　５２１Ｒ１ｙをエタノール４ＷＬｔに溶
解し、濃硫酸２−を加え、２時間加熱還流する。反応液
を水５４に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧上濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝＝５０／１）で精製し、赤色結
晶３３■（収率５５％）を得た。

実施例７ ４．６−ジプロピル−２＋　５　＋　８−１０−テトラ
オキソ−１，２，５，８，９，１０−へキサヒドロピリ
￥〔３，ｚ−ｇ〕キノリン−３，７−：）酢酸〔化合物
（９）〕の製造。

化合物（３４）３０ｒｎ９を８０チェタ／−ル水１２ゴ
に溶解し、水酸化ナトリウム３０１ｎ９を加えて５０℃
、３０分間反応する。反応液を塩酸酸性にし、沈殿物を
ろ過し、ろ過物を水で洗浄する。減圧下乾燥して赤色結
晶２１η（収率８２％）を得た。

実施例８ ２．８−　：）メトキシ−３，７−：）メチル−４，６
−ジプロビルー５，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒ「
ロビリげＣ３，２−ｇ　］］キノリンー３１．７１−シ
マロン酸テトラエチル化合物（３５）の製造。

水酸化ナトリウム（６０％油性）３８８：ｎ９を乾燥テ
トラヒＰロアラン１００ｍ１にけん濁し、これにジェチ
ルマロネー）１．８ｍＪを滴下する。滴下後、室温で３
０分間攪拌し、ジエチルマロネートのアニオンを調製す
る。この溶液中に化合物（５）１．５．＠のテトラヒＦ
’Ｄ７ラン溶液（６０ｍｌ）を加える。室温で３０分間
反応し、反応液にエタノール０．５コを加え反応を停止
させる。反応液を冷却後、減圧上濃縮し、水６０ｍ７を
加え、塩酸酸性とした後、クロロホルムで抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
へ中サン／酢酸エチル＝２／１）で精製する。黄色結晶
１．３　Ｎ　（収率７４チ）を得た。

実施例９ ３．７−シメチルー４，６−ジプロビルー２．５，８゜
１０−テトラオキソ−１，２，５，８，９，１０−へキ
サヒドロピリ）’（３，２−ｇ）キ／す７−３’　、　
７’−Ｑ−ｒロン酸テトラエチル〔化合物（３６）　）
の製造。

化合物（３５）　１００１１１９をエタノール４ｒｌＬ
ｔに溶解し、浸硫ｒＩＲ２，ｄを加え、１２時間加熱還
流する。

反応液を冷却後、減圧上濃縮し、水５Ｍを加え、クロロ
ホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール−１０
７１）で精製し、赤色結晶９１り（収率９５％）を得た
。

実施例１０ ３．７−シメチルー４，６−ジプロビルー２．５，８゜
ｌＯ−テトラオキソ−１？２１ｓ　Ｉ８，９．１０−　
ヘキサヒドロヒｌＪ　）’（３，２−ｇ　）’Ｐ／　Ｉ
）　ン−３’、７’−ジカルボン酸〔化合物（１５）　
）の製造。

化合物（３６）　４９１ｖを８０％！タ／−ル水１５ｍ
ｊに溶解し、水酸化ナトリウム３０■を加えて５０℃、
３００分間反応る。反応液を塩酸酸性和シ、水１５―を
加え、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、波圧下濃縮して赤色結晶３３■（
収率８０％）を得た。

実施例】１ ２．８−ジメトキシ−３，７−シメチルー４．６−ジプ
ロビルー５，１ｏ−ジオキン−５，１ｏ−ジヒドロピ！
Ｊ　）’（Ｌ２−　ｇ　］　ｇ？／　ＩＪ　ン−３’、
７’−９７ｏ７酸〔化合物（１６）　）の製造。

化合物（３５）　５０ｒＲ９を８０係エタノール水１０
ゴに溶解し、水酸化ナトリウム３６ｒｎ９を加えて１時
間加熱還流する。反応液を塩酸酸性にして、水１０ゴを
加え、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色結晶３４■（収率
８２％）を得た。

実施例１２ ２．８−　：）メト會シー４．６−ジプロビルー５゜１
０−ジオキン−５，１０−’）ヒドロビリｌｊ［”３．
２−ｇ）−＃ノリノー３．フーブロビオン酸〔化合物（
１７）　）の製造。

化合物（１６）５０１ｎ９をピリジン１０ｍに溶解し、
１ｚｏｉ、４時間加熱還流する。反応液中のピリジンを
減圧留去し、塩酸酸性にしてから、水１゜１を加え、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下ｍ縮して残査をシリカゲルカラムクロマ
トクラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、黄
色結晶３４ダ（収率９４俤）を得た。

実施例１３ ４．６−ジプロピル−２，５，８，１０−テトラオキソ
−１，２，５，８，９，１０−ヘ＃サヒトロビリ）”（
３，２−ｔｌキノリン−３，７−ジプロピオン酸ジエチ
ル〔化合物（３７）　）の製造。

化合物（１７）３４１ｎ９をエタノールｌｏｍｊに溶解
し、濃硫酸５Ｍを加え、８０℃、４時間加熱還流する。

減圧下濃縮して水１０−を加え、クロロホルムで抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホ
ルム）で精製し、赤色結晶１９ダ（収率５３％）を得た
。

実施例１４ ４．６−ジプロビルー２．５，８．１０−テトラオキソ
−１，２，５，８，９，１０−へキサヒドロビリｒ（３
，２−ｇ〕キノリン−３，７−ジプロピオン酸〔化合物
（１９））の製造。

化合物（３７３５０〜を８０％エタノール水に溶解し、
水酸化ナトリウム３０ダを加え、室温で４５分間反応す
る。反応液を塩酸酸性とし、水１０１１１１７を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮して赤色結晶３６〜（収率８
０％）を得た。

実施例１５ ３．７−：）ｌ：：　ｆｒ：ｔｄＦ’／ｌ−Ｐ’に−２
，８−’）ｉｔ　）＄シー４，６−ジプロピルビリｐ（
３，ｚ−ｇ〕キノリン−５，１０−ジオン〔化合物（２
０）　’Ｉの製造。

化合物（５）８０１１１ｐをテトラヒｒロフランー水（
２：　１　）４８ｄＫ溶解し、８０℃、２日間加熱還流
する。減圧下濃縮し、水３０ｍＪを加え、クロロホルム
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトクラフィ
−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール−＝２０／１
）でＮ　ＨＬ　、ｉＲ色結晶２７■（収率４４％）を得
た。

実施例１６ ２．８−ジフト中シー４．６−ジプロビルー５゜１０−
ジオ中ソ−５，１ｏ−ジヒーロピリ）Ｐ〔３，２−ｇ）
キノリン−３，７−ジカルボン酸〔化合物（２１）　）
の製造。

化合物（２０）　ｓｓｏｍｐをアセトン５１Ｍ＋ｊに溶
解し、０℃に冷却する。酸化りａムー硫酸（酸化クロム
／濃硫酸／水＝　２６　、７　Ｊ／　／　２３ｍ１５０
ｍｊ　）を３ｄ加え、０℃、１０分間反応する。イソプ
ロパツールを加えて反応を中止し、減圧上濃縮後、水５
０Ｍを加え、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮して黄色結晶５１０
■（収率８７チ）を得た。

実施例１７ ４．６−：）プロピル−２，５ｐ８ｐｌｏ−テトｄオ中
シー　１，２，５，８，９．１０−　ヘ＊サヒｒｔ＝＋
ピリＦ’（３，２−ｇ〕キノリン−３，７−ジカルボン
酸ジエチル〔化合物（３８）　）の製造。

化合物（２１）　２１０７１１ｐを！　夕／　−ｋ２０
１ｄ　Ｋ溶解し、濃硫酸１０ｍを加え、１００℃、５時
間還流する。反応液を減圧上濃縮し、水２０ｍを加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下嬢縮後、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
−２５／　１　）で精製シ、赤色結晶５３■（収率５０
％）を得た。

実施例１８ ４．６−ジプロピル−２，５，８，１０−テトラオキシ
−１，２，５，８，９，１０−ヘ＄サヒｙａピリド（：
　３，２−ｇ〕キノリン−３，７−ジカルボン酸〔化合
物（２３）　）の製造。

化合物（３８）６０ダを８０チエタノール水１０　Ｉｌ
ｌに溶解し、水酸化ナトリウム３０ＷＩ９を加え、５０
℃で１時間反応する。反応液に水１０−を加え、減圧上
濃縮し、ろ過後、ろ液を塩酸酸性とする。沈殿物□をろ
過し、ろ過動を水で洗浄後、減圧下乾燥して赤色粉末３
８１１に？（収率７２俤）を得た。

実施例１９ ３．７−ジアセト中ジメチルー２，８−ジメトキシ−４
，６−ジプロピルビリ’（３ｅ２−　ｇ　）キノリン−
５，１０−ジオン〔化合物（３９）　）の製造。

化合物（５）　５０１１１を酢ｒＲ６ｍに溶解し、水酸
化ナトリウム３０〜を加え、１００℃で３時間反応する
。反応液を減圧上濃縮し、残査に水５ｄを加え、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥する。減圧上濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
２０７１）で精製し、黄色結晶４２〜（収率９１％）を
得た。

実施例２０ ３．７−アセドキシメチルー４，６−ジプロピルビリ）
（３，２−ｇ〕＊／すｙ　−２，５，８，１０（ＩＨ。

９トＩ）−テトロン〔化合物（４０）　）の製造。

化合物（３９）　４２ｍ９を酢酸４−に溶解し、濃硫酸
０．２Ｍを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。減圧上濃縮後、残青を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝２０７１）で精製し、赤色結晶
２５〜（収率６３％）を得た。

実施例２１ ３−アセトキシメチル−２−メトキシ−７−メチル−４
，ｓ−：）プロピルピリｐ（３，ｚ−ｇ）中ノリンー５
．８．１０（９Ｈ）　−）ジオン〔化合物（４１）　）
の製造。

化合物（４）　１１４ダを酢酸１０ｍｊに溶解し、水酸
化ナトリウム３０りを加え、１００℃で５時間反応する
。反応液を減圧上濃縮し、残査に水１０ｍを加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧上濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２
５７１）で精製し、黄色結晶１０４■（収率９６４）を
得た。

実施例２２ ３−アセトキシメチル−７−メチル−４，６−ジプロピ
ル♂すｈｃ３＋２−ｇ、ｌキノリン−２゜５．８．１０
（Ｉ　Ｈ，９Ｈ）−テトロン〔化合物（４２））の製造
。

化合物（４１）　１０４Ｗ９を酢酸ｌＯ属に溶解し、濃
硫酸１１Ｌｔを加え、５時間加熱還流する。反応液に水
１０Ｍを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧上濃縮後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム〕で精製し、赤色結晶６５■（収率６５チ）を得た。

実施例２３ ３．７−　：）ヒドロキシメチル−４，６−ジプロピル
ピリド（Ｌ２−　ｇ　）キノリン−２，５，８，１０（
１）ＩＨ９Ｈ）−テトロン〔化合物（２７）　）の製造
。

化合物（４０）６７１１１９をメタノール３０■に溶解
し、水酸化リチ９ム５０■を加え、室温で３時間攪拌す
る。反応液に水３０−を加え、塩酸酸性にした後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧上濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
４０７１　）　テ精製し、赤色結晶４４■（収率８０％
）を得た。

実施例２４ ３−ヒ「ロキシメチル−７−メチル−４，６−ジプロピ
ルピリｐ（ａ、２−ｓｒ）キノリン−２゜５．８．１０
（Ｉ　Ｈ，９Ｈ）−テトロン〔化合物（３０）　）の製
造。

化合物（４２）　２０”ｆをメタノール１５−に溶解し
、水酸化リチウム１５Ｍ９を加え、室温で３時間攪拌す
る。反応液に水１５１１１７を加え、塩酸酸性にした後
、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査をシリカゾルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール−４０７１）で精製し、赤色結晶１０〜（収率５６
チ）を得た。

実施例２５ ３．７−ジエト午ジメチルー４，６−リプロピルピリ）
”（３，２−ｇ　）　＃／　ＩＪ　７−２．５，８．１
０　（ＩＨ。

９Ｈ）−テトロン〔化合物（４３）　）の製造。

化合物（５）　５０１ｎ９をエタノール６ｍｌに溶解し
、浸硫敢２ゴを加え、１０時間加熱遣鬼才る。反応液を
減圧下濃縮し、水６ゴを加え、クロロホルムで抽出する
。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧上濃
縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム）で精製し、赤色結晶１３１Ｆｉ
ｐ（収率３２係）を得た。

実施例２６ ３−エトキシメチル−７−メチル−４，６−ジプロピル
ピリｒ（３，２−ｇ　）−？ノリノー２，５゜８．１０
（Ｉ　Ｈ，９Ｈ）−テトロン〔化合物（４４）］の製造
。

化合物（４）３２０１１１９をエタノール８０コに溶解
し、濃硫酸４０コを加え、９０℃で１０時間反応する□
反応液を減圧下濃縮し、水８０−を加え、クロロホルム
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧上濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、赤色結晶１０
０ダ（収率３５％）を得た。

実施例２７ ２−メトキシ−７−メチル−４，６−ジプロビルー５．
８．１０−トリオキソ−５，８，９，１０−テトラヒド
ロピリ）　（Ｌ２−　ｇ　〕〕キノリンー３−アセトニ
トリル化合物（１０）　）の製造。

化合物（４）１３５１１９をジクロロメタン１５−に溶
解し、テトラエチルアンモニクムシアニＰ４４１ｖを水
冷下３時間で滴下する。滴下後、反応液に水１５−を加
え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ９
ムで乾燥する。減圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール−５０７１）で精製し、黄色結晶８２■（収率７０
チ）を得た。

実施例２８ ７−１　＋ルー　４．６−ジプロピ！Ａ／　−２，５，
８，１０−テトラオキソ−１，２，５，８，９，１０−
へキサヒｒロビリｒ（３，２−ｆ”）キノリン−３−酢
酸エチル〔化合物（４５）　）の製造。

化合物（１０）８２１Ｗをエタノール２０ｍに溶解し、
濃硫酸１０フを加え、９０℃で５時間反応する。反応液
を減圧下濃縮し、水２０ｍを加え、クロロホルムで抽出
する。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧
上濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、赤色結晶６０！
ｎ９（収率６８％）を得た。

実施例２９ ７−メチル−４，６−ジプロビルー２．５，８．１０−
テトラオキソ−１，２，５，８，９，１０−へキサヒド
ロビリｒ（３，ｚ−＋ｒ）キノリン−３−酢酸〔化合物
（１２）　］の製造。

化合物（４５）６０■を８０チエタノール水２４ゴに溶
解し、水酸化す）　Ｕラム３０１ｖを加え、５０℃で２
時反応する。反応液を減圧下濃縮し、水２０Ｍを加え、
塩酸酸性とした後、クロロホルムで抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＋２０７１）で精製し、赤色結晶
３１Ｗ９（収率５５チ）を得た。

実施例１−２９で得られた化合物の構造式、融点、高分
解能質量分析値、元素分析値および赤外吸収スペクトル
を第１表およびＭ２表に示す。

第　２　表 ２　　　　３３５０，２９６０．１６４５３　　　　２
９７０．２８８０，１６９５．１６５５４　　　　３３
５０．２９６０，２９２５，１６５５．１６００５　　
　　２９７５．１７３０，１７００，１６７０．１５８
５６　　　　２９５５．１７００，１６６５．１５８５
９　　　　３６００−２５００．２９７５，２９４５，
２８８０，１７１０，１６４５１０　　　　３３５０．
２９７５．１６６０１２　　　　　（ＫＢｒ）２９８０
，１６７０．１６３５１５　　　　３７００　−２５０
０．２９７５．１６４５１６　　　　　（ＫＢｒ）３７
００　−２５００．２９７５，１７１０，１６７０．１
５８５１７　　　　３６００−２５００．２９６０，１
７０５，１６６５，１５８５１９　　　　３６００−２
５００．２９５０，１７３０．１６６０２０　　　　３
４００．２９５５，１７００，１６７０．１５８５２１
　　　　３６００−２５００．２９８０，１７４５，１
７１０，１６７０．１５８５２３　　　　３６００−２
５００，３３５０，２９７５，１７３５．１６６０２７
　　　　　（ＫＢｒｌ　　３３２５，２９５５．１６６
５３０　　　　３４５０．２９５０，１６７０，１６３
０３４　　　　３３６０．１７３５，１６６０３５　　
　　３０１０．１７４０，１７０５，１６７５，１５９
５３６　　　　３３５０．２９７５，１７２５，１６５
５３７　　　　３３５５．２９７５，１７３０，１６５
０３８　　　　３３５０．２９７５，１７３５．１６５
０３９　　　　２９４５．１７４０，１６６０．１５７
５４０　　　　３３５０．２９４５，１７４０．１６６
５４１　　　　３３５０．２９４５，１７４０，１６５
５．１５７５４２　　　　３３５０．２９４５，１７４
０．１６５５４３　　　　３３５０．２９８０，１６５
５．１６３０４４　　　　２９７５．１６７０．１６３
０４５　　　　３３５０．２９８０，１７４０，１６７
０．１６３５本発明による化合物の溶剤に対する溶解性
は一般（、有機溶媒に溶解する。水にも溶解するが、そ
の程度は化合物によシ異なる。クロロホルムおよび水に
対する溶解性を第３表に示す。

有機溶媒の例としてクロロホルムの他にジクロロメタン
、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シｒ、ジメチルホルムアミｒなどがあげられる。

第　　３　　表 化合物陰　　　クロロホルム（μｍ１／１ｊＬｔ）　　
　水ＣμＩＩＡＩＬＩ　＞ジアザキノマイシンＡ　　Ｏ
，６４Ｘ　１０”　　　　　　　　Ｏ・１５３４　　　
　　　５．９８　Ｘ　１０”　　　　　　　　！、８３
６　　　　　　４．３６　Ｘ　１０”　　　　　　　　
０，６２４０　　　　　　３．１８　Ｘ　１０”　　　
　　　　　０．５１４３　　　　　　３．５０　Ｘ　１
０’　　　　　　　　０．２２１２　　　　　＜０．１
　　　　　２４．０９　　　　　＜　０．１　　　　　
１６．０本発明による化合物（３４）および化合物（４
３）では、１００　ｍｐ／ＫＰ　ｉｐ（マウス）で急性
毒性は認められなかった。

本発明罠よる。化合物は、マウスエーリツヒ腹水癌細胞
から調型したチミジル酸合成酵素を阻害する作用を示す
。ジアザ争ノマイシン人（化合物人）および代表的な化
合物の５０チ阻害、濃度を第４表（示す。

第　　４　　表 Ａ４．２ ９　　　　　　　　　　　　　　　　１．５１２　　　
１．３ １５　　　１．３ ２７　　　１．０ ３４　　　　　　　　　　　　　　　　　１．１３６　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．６３７　　　　
　　　　　　　　　　　　２．１３８１．０ ４０　　　１．０ ４２　　　２．０ ４３　　　０．４ ４４０・７ ４５　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４化合物
（４０）によって、Ｍ＠ｔｈ−Ａ癌細胞に対する治療試
験を行なった結果、下記に示すように延命効果が認めら
れた。

ＢＡＬＢ／Ｃマウスでｔｐ継代されているＭ＠ｔｈ−Ａ
細胞（ＩＸ　ｔｏ’細胞／マウス）を１群６匹の雌性Ｃ
ＤＦＩ系マウス（６週令）の腹腔内に接種し、翌日から
、ジメチルスルホキシ「とアラビアゴムにけん濁した化
合物（４０）を腹腔内に投与し、延命率を求めた。結果
を第５表に示す。

第　　５　　表 ＩＸＡ日　　　　　　９９ １０×４日　　　　　１４１ １００　Ｘ　１日　　　　１７５ 対照群の平均生存日数：　１２．３日 発明の効果 以上のように、本発明に係る化合物は優れたチミジル酸
合成酵素阻害作用および制癌効果を示し、これらを含有
する製剤は、抗腫瘍剤として有利に用いられることが期
待される。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６１年　　特許　願第２２４１５３号３、　補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住　所　　　東京都港区白金五丁目９番１号氏　名（名
称）北里研究所　（社団法人）代表者水之江公　英 ４・　代　　理　　人　　電話　。３−３５３−５５２
１５、補正命令の日付　　昭和６１年１１月５日（同年
１１月２５日発送）６、　補正により増加する発明の数
　　なし７°　補１′）”象　　明細書、委任状（１）
　　Ｊｌｌｆに最初に添付した明細書の浄書・別紙のと
おり（内容に変更なし）。

（２）　　別紙のとおり委任状を提出する。

（自発的）手続補正書 昭和６１年１１月２７日 特許庁長官　黒田明雄　殿　　　°−蔓１、事件の表示 昭和６１年　　特許　願第２２４１５３号３、　補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住　所　　　東京都港区白金五丁目９番１号氏　名（名
称）北里研究所　（社団法人）代表者水之江公　英 ４°　代　　理　　人　　電話　０３−３５３−５５２
１住　所　　　東京都新宿区信濃町１１番地５、補正命
令の日付 ６、　補正により増加する発明の詳細な説明細書を次の
とおシ補正する。

（１）特許請求の範囲の記載を別紙のとおり補正する。

（２）第３頁１１行、「製造」を「製造し」に補正する
。

（３）第４頁下から１３行、ｒ　−Ｃ：Ｈ，−ＣＨ（Ｃ
ｏ２Ｒ”）、　Ｊを「−Ｃ：Ｈ，−ＣＩ（（Ｃｏ□Ｒ”
）２Ｊに補正する。

（４）同上から１２行、「ａ３は」の後に「水素、Ｊを
加入する。

（５）同最下行、「ニトロ」の後に「基」を加入する。

（６）第５頁１４−１５行、「（３）・・・・・・・・
・・・・１９８３）Ｊをｒｆ３）（テトラへｒロン・レ
ターズ（’ｐｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎＬ＠ｔｔｅｒｓ　　
）、、　　Ｖｏｌ、２４．ｐｐ　３６４３−３６４６．
１９８３）Ｊに補正する。

（７）第６頁の式（２）を次のとおり補正する。

（２）」 （８）　　第６頁の式（４）を次のとおり補正する。

」 （９）　　ＩＸ　７　頁１行、ｒクロロホルム」を「ジ
クロロメタン」に補正する。

（ｌＯ）　　第８頁の式（１２）を次のとおり補正する
。

（１２ン　　　　　　　　　　　　　　　」（１１）第
１０頁２−３行、「水素ナトリウム」を「水素化ナトリ
ウム」に補正する。

（１２）第１３頁下から５行、「化会物」の後にｒ（５
）Ｊを加入する。

（１３）第１４頁の式（２７）を次のとおり補正する。

（２７）　　　　　　Ｊ （１４）　　第１６頁５行、「Ｂは炭素数１−５の低級
アルキル基を意味する」を「Ｒは炭素数１−５の飽和ま
たは不飽和アルキル基、アリール基またはアラルキル基
を表わす」に補正する。

（１５）鋼上から２行、式 を次のとおり補正する。

（３３）　　　　　　Ｊ （１６）　　第１７頁９行、「Ｒ１＝Ｒ２ＪをｒＲ’＝
Ｒ，”Ｊに補正する。

（１７）　　同上から２行、「ジプロピルピクｒ（３，
７−ｇ〕Ｊを「ジゾロピルピリｒ（３４−＋ｒ）Ｊに補
正する。

（１８）　　第１８頁１２行、ｒ　３，７−　ｇ　Ｊを
ｒ３．２−ｇＪに補正する。

（１９）　　同最下行、「製製」をｒｆｆｌｉ！　Ｊに
補正する。

（２０）　　第２０頁７行、「浅査」を「残査」に補正
する。

（２１）第２１頁下から３行、「水酸化ナトリウム」を
「水素化ナトリウム」に補正する。

（２２）第１７頁９行行、「テトラオキシ」を「テトラ
オキソ」に補正する。

（２３）　　第２８頁３行、「テトラオキシ」を「テト
ラオキソ」に補正する。

（２４）第２９頁６行、「アセトキシメチル」を「ジア
セトキシメチル」に補正する。

（２５）同ｌＯ行、「加え、」の後に「１００℃、３時
間反応する。反応液に水５１を加え、」を加入する。

（２６）　　第３１頁５行、ｒ３０１ｎ９Ｊを［３０ｍ
ｊＪに補正する。

（２７）第３３頁下から４行、「４４ｆｔ９ｊの後に「
のジクロロメタン溶液１５−」を加入する。

（２８）第３５頁５行、「２時」を「２時間」に補正す
る。

（２９）第４１頁の第４表中、化合物ｍ１２の欄の数値
「１．３　Ｊを「１．４　Ｊに補正し、化合物階４５の
欄を数値とともに削除する。

（３０）　　第２１頁下から４行、「Ｈｓ）Ｊの後に「
〕」を特徴する 特許請求の範囲 （１）　　次の一般式（１）で表わされる抗生物質ジア
ザキノマイシン人誘導体。

〔式中、Ｒ１とＲ２の一方はメチル基で、他方は＜ａ）
　　−（Ｃ）（２）ｎ−Ｇ：０２Ｒ”または−Ｃ，Ｈ，
−ＣＨ（Ｃｏｏ　、几３）２（ただしｎはＯ−２の整数
を表わし、Ｒ３は水素、炭素数１−５の低級アルキル基
を表わす）または（ｂｌ　　−０Ｈ２０Ｒ’または−Ｃ
Ｈ，０００几４（ただしＲ４は水素、炭素数１−５の飽
和または不飽和アルキル基、置換または未置換アリール
基またはアラルキル基を表わす）であるか、あるいはＲ
１と几２は同一でも異なってもよく、と記ｔａ＋または
（ｂ）を表わす。〕（２７Ｒ’　のアリール基がフェニ
ル、トリルまたはナフチルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。

（３３Ｒ’　のアリール基の置換基が低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基またはカルボキ
シ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。

（４）　　Ｒ，’　のアラル中ル基がアリールアルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。

（５）　　几４のアリールアルキル基の１リールがフェ
ニル、トリルまたはナフチルで、アルキルが炭素数１−
３である特許請求の範囲第４項記載の化合物。

（６）炭ｇ数ｔ−３のアルキル基がメチル、エチルまた
はプロピルである特許請求の範超第５項記載の化合物。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（ I ）で表わされる抗生物質ジアザ
   キノマイシンＡ誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１とＲ＾２の一方はメチル基で、他方は（
   ａ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ＿２Ｒ＾３または−ＣＨ
   ＿３−ＣＨ（ＣＯ＿２Ｒ＾３）＿２（ただしｎは０−２
   の整数を表わし、Ｒ＾３は炭素数１−５の低級アルキル
   基を表わす）または（ｂ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾４または−
   ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４（ただしＲ＾４は水素、炭素数１
   −５の飽和または不飽和アルキル基、置換または未置換
   アリール基またはアラルキル基を表わす）であるか、あ
   るいはＲ＾１とＲ＾２は同一でも異つてもよく、上記（
   ａ）または（ｂ）を表わす。〕
2. （２）Ｒ＾４のアリール基がフェニル、トリルまたはナ
   フチルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾４のアリール基の置換基が低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基またはカルボキ
   シ基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾４のアラルキル基がアリールアルキル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾４のアリールアルキル基のアリールがフェニ
   ル、トリルまたはナフチルで、アルキルが炭素数１−３
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）炭素数１−３のアルキル基がメチル、エチルまた
   はプロピルである特許請求の範囲第５項記載の化合物。