JPH085880B2

JPH085880B2 - 抗生物質ジアザキノマイシンａ誘導体

Info

Publication number: JPH085880B2
Application number: JP61224153A
Authority: JP
Inventors: 智大村; 晴雄田中; 一夫続木; 容常村田
Original assignee: 北里研究所（社団法人）
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1986-09-22
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPS6379830A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗生物質ジアザキノマイシンＡの新規誘導体
に関する。

従来の技術抗生物質ジアザキノマイシンＡは特開昭58−205497号
公報に「抗生物質OM−704−Ａ」として記載された公知
化合物で、グラム陽性菌に活性を示す。

本発明者は、上記ジアザキノマイシンＡから多くの誘
導体を製造し、これらが抗菌活性のほかにチミジル酸合
成酵素阻害作用を有することを見出し、この発明を完成
した。

発明が解決しようとする問題点本発明の目的は、抗菌活性とチミジル酸合成酵素を阻
害する活性とを有する新規なジアザキノマイシンＡ誘導
体を提供することにある。

問題点を解決するための手段本発明により提供されるジアザキノマイシンＡ誘導体
は下記の一般式（Ｉ）で表わされる。

〔式中、R¹とR²の一方はメチル基で、他方は（ａ）‐
（CH₂）_n‐CO₂R³または ‐CH₂‐CH（CO₂R³）₂（ただしｎは０−２の整数を表わ
し、R³は水素、炭素数１−５の低級アルキル基を表わ
す）または（ｂ）‐CH₂OR⁴または‐CH₂OCOR⁴（ただしR⁴
は水素、炭素数１−５の飽和又は不飽和アルキル基、置
換または未置換アリール基またはアラルキル基を表わ
す）であるか、あるいはR¹とR²は同一でも異なつてもよ
く、上記（ａ）または（ｂ）を表わす。〕 R⁴のアリール基がフエニル、トリルまたはナフチルで
ある。アリール基の置換基はたとえば低級アルキル基
（例、、メチル）、低級アルコキシ基（例、メトキ
シ）、ハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素）、ニトロ
基、カルボキシ基などである。R⁴のアラルキル基はアリ
ールアルキル基で、アリールとしてフエニル、トリル、
ナチルなどがあげられ、アルキルとして炭素数１−３の
もの（例、メチル、エチル、プロピル）があげられる。

本発明の化合物は、たとえば次に記載する方法によつ
て収率よく得ることができる。

本発明による化合物は、公知のジアザキノマイシンＡ
〔式（Ｉ）においてR¹＝R²＝メチル〕を出発原料として
製造される。ジアザキノマイシンＡをクロロホルムのよ
うな溶媒中で０−25℃の温度でヨウ化メチルおよび酸化
銀と反応させて得られる化合物（２）、または公知の化
合物（３）〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）,Vol.24,pp 3643−3646、1983〕を四塩化炭素
のような溶媒中で25−80℃の温度で過剰モル量のＮ−ブ
ロムコハク酸イミドと触媒量の過酸化ベンゾイルと反応
させて得られた式（４）および式（５）で表わされる中
間体から製造する。

化合物（４）あるいは化合物（５）と、以下に示すよ
うな求核試薬とを反応させ、目的の置換基をメチル基の
位置に導入することができる。

製造方法Ａ化合物（５）をジクロロメタンのような溶媒中、テト
ラアルキルアンモニウムシアニドと氷冷下に反応させ、
化合物（６）とし、次に一般式（７）（Ｒは炭素数１−
５の低級アルキル基を意味する）で表わされるアルコー
ル類と濃硫酸のような鉱酸を触媒として反応させ、エノ
ールエーテルの加水分解と同時にエステル化を行ない化
合物（８）を製造する。相当するカルボン酸（９）は、
化合物（８）を含水アルコール溶媒中で、水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリで処理して得られる。

化合物（４）からも同様の方法により、相当する化合
物（10）、（11）、（12）を製造することができる。

製造方法Ｂ化合物（５）と乾燥テトラヒドロフランのような溶媒
中で、ジアルキルマロン酸エステルと水素化ナトリウム
のような塩基から調製したマロン酸エステルのアニオン
とを室温で反応させ、化合物（13）とする。化合物（1
3）を、含水アルコールのような溶媒中、濃硫酸のよう
な鉱酸を触媒として加水分解し、化合物（14）を製造す
る。相当するカルボン酸（15）は化合物（14）を含水ア
ルコール溶媒中で水酸化ナトリウムのようなアルカリで
処理して得られる。

化合物（13）を、含水アルコールのような溶媒中で、
水酸化ナトリウムのようなアルカリによつて加水分解し
て化合物（16）とし、これをピリジンのような溶媒中、
100−120℃程度に加熱し、化合物（17）を製造する。化
合物（17）を、一般式（７）で表わされるアルコール
と、硫酸のような鉱酸を触媒として反応させ、エステル
化と、エノールエーテルの加水分解を同時に行ない、化
合物（18）を製造する。相当するカルボン酸（19）は、
化合物（18）を含水アルコール溶媒中、水酸化ナトリウ
ムのようなアルカリで処理して得られる。

製造方法Ｃ化合物（５）を、含水テトラヒドロフラン中、80−90
℃程度に約48時間加熱し、化合物（20）とし、これをア
セトンのような溶媒中、クロム酸−硫酸のような酸化剤
で酸化して化合物（21）とする。化合物（21）と、一般
式（７）で表わされるアルコールを、硫酸のような鉱酸
を触媒として反応させ、エステル化と同時にエノールエ
ーテルの加水分解を行ない化合物（22）を製造する。相
当するカルボン酸（23）は化合物（22）を、含水アルコ
ール溶媒中、水酸化ナトリウムのようなアルカリで処理
して得られる。

製造方法Ｄ化合物（５）を一般式（24）（Ｒは水素、炭素数１−
５の飽和または不飽和アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を表わす）で表わされるカルボン酸類と、基
質に対して過剰量の該当ナトリウム塩と、室温から110
℃程度の温度で反応させ化合物（25）とする。化合物
（25）を酢酸−硫酸で室温から100℃程度の温度で処理
し、化合物（26）を製造する。化合物（26）は、メタノ
ールのような溶媒中、触媒量の水酸化リチウムのような
アルカリで処理し、化合物（27）へ変換できる。

化合物（４）からも前記と同様の方法で化合物（2
8）、（29）、（30）を順次製造できる。

製造方法Ｅ化合物（５）と、一般式（31）（Ｒは炭素数１−５の
飽和または不飽和アルキル基、アリール基またはアラル
キル基を表わす）で表わされるアルコール類を溶媒と
し、硫酸のような鉱酸を触媒として室温から溶媒の沸点
程度の温度で反応させ、化合物（32）を製造する。

化合物（４）からも同様の方法で化合物（33）が製造
できる。

次に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 2,8-ジメトキシ‐3,7-ジメチル‐4,6-ジプロピルピリ
ド〔3,2-g〕キノリン‐5,10-ジオン〔化合物（３）〕の
製造。

ジアザキノマイシンＡ（式ＩにおいてR¹＝R²＝メチ
ル）250mgをクロロホルム25mlに溶解し、ヨウ化メチル5
ml、酸化銀500mgを加え、２時間加熱還流する。反応液
をろ過し、酸化銀を除去後、ろ液を減圧下濃縮する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム）で精製し、黄色結晶235mg（収率87％）
を得た。

実施例２ 3,7-ジプロモメチル‐2,8-ジメトキシ‐4,6-ジプロピ
ルピリド〔3,2-g〕キノリン‐5,10-ジオン〔化合物
（５）〕の製造。

化合物（３）500mgを四塩化炭素40mlに溶解し、N-ブ
ロムコハク酸イミド700mg、過酸化ベンゾイル10mgを加
え、2.5時間加熱還流する。反応液を水40mlに注いで有
機層を分離し、水層をさらに、クロロホルム（40ml×
３）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、黄色
結晶520mg（収率74％）を得た。

実施例３ 2-メトキシ‐3,7-ジメチル‐4,6-ジプロピルピリド
〔3,2-g〕キノリン‐5,8,10（9H）‐トリオン〔化合物
（２）〕の製造。

ジアザキノマイシンＡ（化合物（Ａ）〕212mgをクロ
ロホルム28mlに溶解し、ヨウ化メチル4ml、酸化銀423mg
を加え、室温で９時間攪拌する。反応液をろ過し、酸化
銀を除去した後、ろ液を減圧下濃縮する。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、橙色結晶166mg（収率75％）を得た。

実施例４ 3-ブロモメチル‐2-メトキシ‐7-メチル‐4,6-ジプロ
ピルピリド〔3,2-g〕キノリン‐5,8,10（9H）‐トリオ
ン〔化合物（４）〕の製造。

化合物（２）1gを四塩化炭素200mlに溶解し、N-ブロ
ムコハク酸イミド2g、過酸化ベンゾイル20mgを加え、2.
5時間加熱還流する。反応液を水150mlに注いで有機層を
分離し、水層をさらにクロロホルム（150ml×３）で抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：ベンゼン／アセトン＝10/1）で精製し、黄
色結晶568mg（収率44％）を得た。

実施例５ 2,8−ジメトキシ‐4,6,ジプロピル‐5,10-ジオキソ‐
5,10-ジヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジアセト
ニトリル〔化合物（６））〕の製造。

化合物（５）500gをジクロロメタン50mlに溶解し、０
℃に冷却する。この溶液中に、テトラエチルアンモニウ
ムシアニド289mgのジクロロメタン（50ml）溶液を、４
時間かけて滴下する。滴下後、水50mlを加え、クロロホ
ルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、黄色結晶306mg
（収率77％）を得た。

実施例６ 4,6−ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ‐1,2,5,8,
9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジ酢
酸ジエチル（化合物（34）〕の製造。

化合物（６）52mgをエタノール4mlに溶解し、濃硫酸2
mlを加え、２時間加熱還流する。反応液を水5mlに注
ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝50/1）で精製し、赤色結晶33mg（収率55％）を得
た。

実施例７ 4,6−ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ‐1,2,5,8,
9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジ酢
酸（化合物（９）〕の製造。

化合物（34）30mgを80％エタノール水12mlに溶解し、
水酸化ナトリウム30mgを加えて50℃、30分間反応する。
反応液を塩酸酸性にし、沈殿物をろ過し、ろ過物を水で
洗浄する。減圧下乾燥して赤色結晶21mg（収率82％）を
得た。

実施例８ 2,8−ジメトキシ‐3,7-ジメチル‐4,6-ジプロピル‐
5,10-ジオキソ‐5,10-ジヒドロピリド〔3,2-g〕キノリ
ン‐３′,7′‐ジマロン酸テトラエチル〔化合物（3
5）〕の製造。

水素化ナトリウム（60％油性）388mgを乾燥テトラヒ
ドロフラン100mlにけん濁し、これにジエチルマロネー
ト1.8mlを滴下する。滴下後、室温で30分間攪拌し、ジ
エチルマロネートのアニオンを調製する。この溶液中に
化合物（５）1.5gのテトラヒドロフラン溶液（60ml）を
加える。室温で30分間反応し、反応液にエタノール0.5m
lを加え反応を停止させる。反応液を冷却後、減圧下濃
縮し、水60mlを加え、塩酸酸性とした後、クロロホルム
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）で精製す
る。黄色結晶1.3g（収率74％）を得た。

実施例９ 3,7-ジメチル‐4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオ
キソ‐1,2,5,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノ
リン‐３′,7′‐ジマロン酸テトラエチル〔化合物（3
6）〕の製造。

化合物（35）100mgをエタノール4mlに溶解し、濃硫酸
2mlを加え、12時間加熱還流する。反応液を冷却後、減
圧下濃縮し、水5mlを加え、クロロホルムで抽出する。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、赤色
結晶91mg（収率95％）を得た。

実施例10 3,7-ジメチル‐4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオ
キソ‐1,2,5,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノ
リン‐３′,7′‐ジマロン酸〔化合物（15）〕の製造。

化合物（36）49mgを80％エタノール水15mlに溶解し、
水酸化ナトリウム30mgを加えて50℃、30分間反応する。
反応液を塩酸酸性にし、水15mlを加え、クロロホルムで
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮して赤色結晶33mg（収率80％）を得た。

実施例11 2,8-ジメトキシ‐3,7-ジメチル‐4,6-ジプロピル‐5,
10-ジオキソ‐5,10-ジヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン
‐３′,7′‐ジマロン酸〔化合物（16）〕の製造。

化合物（35）50mgを80％エタノール水10mlに溶解し、
水酸化ナトリウム36mgを加えて１時間加熱還流する。反
応液を塩酸酸性にし、水10mlを加え、クロロホルムで抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮して黄色結晶34mg（収率82％）を得た。

実施例12 2,8-ジメトキシ‐4,6-ジプロピル‐5,10-ジオキソ‐
5,10-ジヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-プロピオ
ン〔化合物（17）〕の製造。

化合物（16）50mgをピリジン10mlに溶解し、120℃、
４時間加熱還流する。反応液中のピリジンを減圧留去
し、塩酸酸性にしてから、水10mlを加え、クロロホルム
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、黄色結晶34mg
（収率94％）を得た。

実施例13 4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ‐1,2,5,8,
9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジプ
ロピオン酸ジエチル〔化合物（37）〕の製造。

化合物（17）34mgをエタノール10mlに溶解し、濃硫酸
5mlを加え、80℃、４時間加熱還流する。減圧下濃縮し
て水10mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製
し、赤色結晶19mg（収率53％）を得た。

実施例14 4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ‐1,2,5,8,
9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジプ
ロピオン酸〔化合物（19）〕の製造。

化合物（37）50mgを80％エタノール水に溶解し、水酸
化ナトリウム30mgを加え、室温で45分間反応する。反応
液を塩酸酸性とし、水10mlを加え、クロロホルムで抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮して赤色結晶36mg（収率80％）を得た。

実施例15 3,7-ジヒドロキシメチル‐2,8-ジメトキシ‐4,6-ジプ
ロピルピリド〔3,2-g〕キノリン‐5,10-ジオン〔化合物
（20）〕の製造。

化合物（５）80mgをテトラヒドロフラン‐水（2:1）4
8mlに溶解し、80℃、２日間加熱還流する。減圧下濃縮
し、水30mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝20/1）で精製し、黄色結晶27mg
（収率44％）を得た。

実施例16 2,8-ジメトキシ‐4,6-ジプロピル‐5,10-ジオキソ‐
5,10-ジヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジカルボ
ン酸〔化合物（21）〕の製造。

化合物（20）550mgをアセトン50mlに溶解し、０℃に
冷却する。酸化クロム‐硫酸（酸化クロム／濃硫酸／水
＝26.7g/23ml/50ml）を3ml加え、０℃、10分間反応す
る。イソプロパノールを加えて反応を中止し、減圧下濃
縮後、水50mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した黄色結
晶510mg（収率87％）を得た。

実施例17 4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ‐1,2,5,8,
9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジカ
ルボン酸ジエチル〔化合物（38）〕の製造。

化合物（21）210mgをエタノール20mlに溶解し、濃硫
酸10mlを加え、100℃、５時間還流する。反応液を減圧
下濃縮し、水20mlを加え、クロロホルムで抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝25/1）で精製し、赤色結晶
53mg（収率50％）を得た。

実施例18 4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ‐1,2,5,8,
9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン‐3,7-ジカ
ルボン酸〔化合物（23）〕の製造。

化合物（38）60mgを80％エタノール10mlに溶解し、水
酸化ナトリウム30mgを加え、50℃で１時間反応する。反
応液に水10mlを加え、減圧下濃縮し、ろ過後、ろ液を塩
酸酸性とする。沈殿物をろ過し、ろ過物を水で洗浄後、
減圧下乾燥して赤色粉末38mg（収率72％）を得た。

実施例19 3,7-ジアセトキシメチル‐2,8-ジメトキシ‐4,6-ジプ
ロピルピリド〔3,2-g〕キノリン‐5,10-ジオン〔化合物
（39）〕の製造。

化合物（５）50mgを酢酸6mlに溶解し、水酸化ナトリ
ウム30mgを加え、100℃で３時間反応する。反応液を減
圧下濃縮し、残査に水5mlを加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下濃
縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒：クロロホルム／メタノール＝20/1）で精製し、
黄色結晶42mg（収率91％）を得た。

実施例20 3,7-ジアセトキシメチル‐4,6-ジプロピルピリド〔3,
2-g〕キノリン‐2,5,8,10（1H,9H）‐テトロン〔化合物
（40）〕の製造。

化合物（39）42mgを酢酸4mlに溶解し、濃硫酸0.2mlを
加え、100℃、３時間反応する。反応液に水5mlを加え、
クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝20/1）で精製し、赤色結晶25mg（収率63％）を得た。

実施例21 3-アセトキシメチル‐2-メトキシ‐7-メチル‐4,6-ジ
プロピルピリド〔3,2-g〕キノリン‐5,8,10（9H）‐ト
リオン〔化合物（41）〕の製造。

化合物（４）114mgを酢酸10mlに溶解し、水酸化ナト
リウム30mgを加え、100℃で５時間反応する。反応液を
減圧下濃縮し、残査に水10mlを加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝25/1）で精製
し、黄色結晶104mg（収率96％）を得た。

実施例22 3-アセトキシメチル‐7-メチル‐4,6-ジプロピルピリ
ド〔3,2-g〕キノリン‐2,5,8,10（1H,9H）‐テトロン
〔化合物（42）〕の製造。

化合物（41）104mgを酢酸10mlに溶解し、濃硫酸1mlを
加え、５時間加熱還流する。反応液に水10mlを加え、ク
ロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、赤
色結晶65mg（収率65％）を得た。

実施例23 3-7-ジヒドロキシメチル‐4,6-ジプロピルピリド〔3,
2-g〕キノリン‐2,5,8,10（1H,9H）‐テトロン〔化合物
（27）〕の製造。

化合物（40）67mgをメタノール30mlに溶解し、水酸化
ナトリウム50mgを加え、室温で３時間攪拌する。反応液
に水30mlを加え、塩酸酸性にした後、クロロホルムで抽
出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧
下濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝40/1）で精製
し、赤色結晶44mg（収率80％）を得た。

実施例24 3-ヒドロキシメチル‐7-メチル‐4,6-ジプロピルピリ
ド〔3,2-g〕キノリン‐2,5,8,10（1H,9H）‐テトロン
〔化合物（30）〕の製造。

化合物（42）20mgをメタノール15mlに溶解し、水酸化
ナトリウム15mgを加え、室温で３時間攪拌する。反応液
に水15mlを加え、塩酸酸性にした後、クロロホルムで抽
出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝40/1）で精製
し、赤色結晶10mg（収率56％）を得た。

実施例25 3,7-ジエトキシメチル‐4,6-ジプロピルピリド〔3,2-
g〕キノリン‐2,5,8,10（1H,9H）‐テトロン〔化合物
（43）〕の製造。

化合物（５）50mgをエタノール6mlに溶解し、濃硫酸2
mlを加え、10時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮
し、水6mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロ
ホルム）で精製し、赤色結晶13mg（収率32％）を得た。

実施例26 3-エトキシメチル‐7-メチル‐4,6-ジプロピルピリド
〔3,2-g〕キノリン‐2,5,8,10（1H,9H）‐テトロン〔化
合物（44）〕の製造。

化合物（４）320mgをエタノール80mlに溶解し、濃硫
酸40mlを加え、90℃で10時間反応する。反応液を減圧下
濃縮し、水80mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム）で精製し、赤色結晶100mg（収率35％）を
得た。

実施例27 2-メトキシ‐7-メチル‐4,6-ジプロピル‐5,8,10-ト
リオキソ‐5,8,9,10-テトラヒドロピリド〔3,2-g〕キノ
リン‐3-アセトニトリル〔化合物（10）〕の製造。

化合物（４）135mgをジクロロメタン15mlに溶解し、
テトラエチルアンモニウムシアニド44mgのジクロロメタ
ン溶液15mlを氷冷下３時間で滴下する。滴下後、反応液
に水15mlを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下濃縮し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホ
ルム／メタノール＝50/1）で精製し、黄色結晶82mg（収
率70％）を得た。

実施例28 7-メチル‐4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ
‐1,2,5,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン
‐3-酢酸エチル〔化合物（45）〕の製造。

化合物（10）82mgをエタノール20mlに溶解し、濃硫酸
10mlを加え、90℃で５時間反応する。反応液を減圧下濃
縮し、水20mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム）で精製し、赤色結晶60mg（収率68％）を得
た。

実施例29 7-メチル‐4,6-ジプロピル‐2,5,8,10-テトラオキソ
‐1,2,5,8,9,10-ヘキサヒドロピリド〔3,2-g〕キノリン
‐3-酢酸〔化合物（12）〕の製造。

化合物（45）60mgを80％エタノール水24mlに溶解し、
水酸化ナトリウム30mgを加え、50℃で２時間反応する。
反応液を減圧下濃縮し、水20mlを加え、塩酸酸性とした
後、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝20/1）で精製し、赤色結晶31mg（収率55％）を
得た。

実施例１−29で得られた化合物の構造式、触点、高分
解能質量分析値、元素分析値および赤外吸収スペクトル
を第１表および第２表に示す。

本発明による化合物の溶剤に対する溶解性は一般に、
有機溶媒に溶解する。水にも溶解するが、その程度は化
合物により異なる。クロロホルムおよび水に対する溶解
性を第３表に示す。有機溶媒の例としてクロロホルムの
他にジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど
があげられる。

本発明による化合物（34）および化合物（43）では、
100mg/Kg ip（マウス）で急性毒性は認められなかつ
た。

本発明による化合物は、マウスエーリツヒ腹水癌細胞
から調製したチミジル酸合成酵素を阻害する作用を示
す。ジアザキノマイシンＡ（化合物Ａ）および代表的な
化合物の50％阻害濃度を第４表に示す。

化合物（40）によつて、Meth-A癌細胞に対する治療試
験を行なつた結果、下記に示すように延命効果が認めら
れた。

BALB/Cマウスでip継代されているMeth-A細胞（１×10
⁶細胞／マウス）を１群６匹の雌性CDFI系マウス（６週
令）の腹腔内に接種し、翌日から、ジメチルスルホキシ
ドとアラビアゴムにけん濁した化合物（40）を腹腔内に
投与し、延命率を求めた。結果を第５表に示す。

対照群の平均生存日数:12.3日発明の効果以上のように、本発明に係る化合物は優れたチミジル
酸合成酵素阻害作用および制癌効果を示し、これらを含
有する製剤は、抗腫瘍剤として有利に用いられることが
期待される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表わされる抗生物質ジ
アザキノマイシンＡ誘導体。〔式中、R¹とR²の一方はメチル基で、他方は（ａ）‐
（CH₂）_n‐CO₂R³または ‐CH₂‐CH（CO₂R³）₂（ただしｎは０−２の整数を表わ
し、R³は水素、炭素数１−５の低級アルキル基を表わ
す）または（ｂ）‐CH₂OR⁴または‐CH₂OCOR⁴（ただしR⁴
は水素、炭素数１−５の飽和または不飽和アルキル基、
置換または未置換アリール基またはアラルキル基を表わ
す）であるか、あるいはR¹とR²は同一でも異なつてもよ
く、上記（ａ）または（ｂ）を表わす。〕
【請求項２】R⁴のアリール基がフエニル、トリルまたは
ナフチルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】R⁴のアリール基の置換基が低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基またはカル
ボキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】R⁴のアラルキル基がアリールアルキル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】R⁴のアリールアルキル基のアリールがフエ
ニル、トリルまたはナフチルで、アルキルが炭素数１−
３である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項６】炭素数１−３のアルキル基がメチル、エチ
ルまたはプロピルである特許請求の範囲第５項記載の化
合物。