JPS638109B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式（）
〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、即ち、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプ
ロピル、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、ニ
トロ、アミノもしくはシアノ基、アミノカルボニ
ル又は炭素数が１ないし３のアシル基、即ち、ホ
ルミル、アセチルもしくはプロピオニルを表わ
し、そして R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピルもし
くはイソプロピル、炭素数が２もしくは３のヒド
ロキシアルキル基、即ち、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピルもしくは３−ヒドロ
キシプロピル、炭素数の合計が４ないし20であつ
てアシル部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基
であるアシルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式
基、即ち、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプ
ロピル、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、ニ
トロ、アミノもしくはシアノ基、アミノカルボニ
ル又は炭素数が１ないし３のアシル基、即ち、ホ
ルミル、アセチルもしくはプロピオニルを表わ
し、そして R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピルもし
くはイソプロピル、炭素数が２もしくは３のヒド
ロキシアルキル基、即ち、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピルもしくは３−ヒドロ
キシプロピル、炭素数の合計が４ないし20であつ
てアシル部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基
であるアシルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式
【式】の二価のラジカル
である）のＰ−フルオロフエニル脂肪族ラジカル
を表わす〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−８
置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン並びにそれらの医薬として利用できる有機も
しくは無機酸との付加塩、及びその製法を提供す
ることにある。 本発明の化合物は毒性レベルが許容できる、治
療上利用可能な向精神活性
（psychotropicactivity）によつて特徴付けられ
る。これらはカタレプシー、抗アポモルヒネ及び
中枢抑制作用が非常に高い程度の神経弛緩剤であ
り、これは本明細書中に比較参照物質として用い
たクロルプロマジン並びにオクトクロテピン
（octoclothepin）（８−クロロ−10−（４−メチル
ピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン）より非常に優れた効果をもつ。本
発明の沢山の化合物の重要な特徴は作用時間が著
しく長いということであり、これは経口及び非経
口適用の両方で発現する。第一に、数種の薬理試
験で得られた効果は48時間もしくはそれ以上残つ
ているが上で述べた参照化合物の効果は投与して
24時間たつ前に消えてしまう。その他の例は一般
式（）にも含まれる高脂肪親和性エステルの場
合であるが、これは植物油中の溶液の形で筋注投
与する。これらの化合物は一度筋注すると蓄積さ
れてこれがゆつくりとしか吸収されないので、そ
の結果これらをただ１回投与するだけ数週間後で
もその効果が観察され得るのである。このような
場合、これらのエステル分子の神経弛緩活性部分
を表わす因のアミノアルコールでさえすでに長時
間の作用をもつているので、当該脂肪親和性エス
テルを筋注して蓄積させることは、更にそれらの
効果を相乗的に延長するものであり、この結果全
く異常な程長い時間延長されて作用を示す化合物
を提供することになる。 本発明の化合物は全て分裂病の治療に非常に強
力な向精神病薬として利用できる。この作用を直
ちに発現させる必要があるならば、経口もしくは
非経口的に（皮下、筋肉内もしくは静脈内にも）
10mgを越えない一回用量を毎日投与する。経口投
与は錠剤の形でもしくは本発明の化合物の水溶性
塩の水溶液の滴剤の形のいずれかで行う。非経口
適用に関しては、前記可溶性塩の水溶液をまた用
いる。維持療法で、長時間に亘る長い持続効果を
要する場合には、前記物質をそれぞれの塩基の植
物もしくは合成油中の溶液の形にして有利に筋肉
内に投与できる。これらの場合、この物質をただ
１回10−25mg投与した治療効果は一もしくは数週
間に亘つて在る。 本発明の化合物の薬理効果を証明する為に、こ
れらの物質のいくつかの代表例の特性を以下に示
す。まず最初にこれらの物質を試験するのに用い
た薬理試験方法を述べる。 急性毒性は10匹からなる群のメスのマウスにお
いて調べた。経口投与後７日に亘つて死亡数を観
察した。結果は個々の平均致死用量LD50（mg／
Kg）を示すことによつて以下に記す。 向精神活性を評価するのに次の方法を用いた。 (1) カタレプシーは雌ラツトにおいてBoissier及
びSimon（「The´rapie」18、1257、1963）の方
法で評価した。足を交差させた態勢を５秒間保
持したマウスはカタレプシー効果ありと判断し
た。それぞれ10匹のラツトからなる群に供試化
合物を経口投与してカタレプシー効果を１時間
後及びそれ以後は30分間隔で５時間に亘つて評
価した。この実験の間に得られた最適値から平
均有効量ED50を計算した。このカタレプシー
効果はその後完全に消失するまで24時間毎に追
跡した。 (2) Janssen及び共同研究者の方法「Arzneim.−
Forsch.」10、1003、1960；同17841、1967）に
より雄ラツトにおいて抗アポモルヒネ作用を評
価した。それぞれの用量をラツト10匹からなる
群に経口投与し、次いで４時間後、更に再び24
時間後にアポモルヒネ１回用量1.25mg／Kgを静
注した。被験ラツト（別々におりに入れてあ
る）の咀嚼挙動及び運動機能を観察し、そして
二回の投薬時間の間隔におけるアポモルヒネの
咀嚼及び不安興奮作用の低下の割合（対照の反
応を100％として比べて）を評価した。 (3) 又、塩酸アポモルヒネ0.31mg／Kgを体重５−
12Kgのビーグル犬に皮下注射して生じた嘔吐反
射の実験を用いて抗アポモルヒネ作用を調べ
た。アポモルヒネに対する被験ビーグル犬の反
応（後者の物質に対する嘔吐反応が全てのビー
グル犬に確かに生じたこと）が証明された４日
後、供試化合物を経口投与した。平均嘔吐回数
及び嘔吐が完全におさまつた犬の割合を統計的
に評価した。効力検定計算は供試物質を投与し
て24、48及び96時間後に実施したが、各回に上
記塩酸アポモルヒネ用量をくりかえして投与し
た。 (4) 犬における本化合物の抗アポモルヒネ作用は
Janssen及びNiemegeers（「Arzneim.−
Forsch.」９、765、1959）の効力検定技法を用
い前記化合物の油溶液の形で筋肉内適用して類
似の測定を行つて調べた。この評価は一週間続
けて行つた。 (5) 中枢抑制作用の評価基準として運動神経の調
整（motor coordination）に及ぼす妨害の影
響を通常の回転ロツド試験法（（rota−rod
test techniqne）、参照例J.Metys〓ova´外
「Arzneim.−Forsch」13、1039、1963）により
雌のマウスで追跡した。10匹からなる被験マウ
ス群において軸方向に回転する水平ロツド上に
身体を１分間保持できる能力を評価した。本物
質の投与時間と運動神経の調整を観察する時間
との間隔は15、30、45、60、90及び120分間と
り、更に引続いて24、48及び必要なら72時間と
つて期間内での供試化合物の最適作用の平均有
効量（ED50）を計算した。 (6) 本化合物の中枢抑制作用の別の判断基準とし
て、マウスの移動性活動に及ぼす抑制効果を
Dewsによる光電管法（「Brit.J.Pharmacol.」
８、46、1953）で調べた。マウスは３匹からな
る群にし、各検査用量について５群を用いた。
これらの化合物を経口で投与し、そして移動性
活動に及ぼす影響を適用１時間後に観察し、そ
の後消失するまで24時間間隔でくりかえして調
べた。この結果は平均対照値を50％低下させる
用量（D50）として及び移動性活動の低下を百
分率（対照＝100％）で表わした。 比較のために、前述参照化合物を用いて得た生
物検定の結果をまず以下に要約しよう。 クロルプロマジン；毒性LD50＝198mg／Kg、カ
タレプシーED50＝16.0mg／Kg、ラツトにおける抗
アポモルヒネ作用−69mg／Kgの用量ではアポモル
ヒネの咀嚼作用を対照に対して50％に低下させ
た。 運動神経の調整 ED50＝8.2mg／Kg 移動性活動 D50＝4.8mg／Kg オクトクロテピン；毒性LD50＝78mg／Kg、カ
タレプシーED50＝4.3mg／Kg、ラツトにおける抗
アポモルヒネ作用−10.8mg／Kgの用量ではアポモ
ルヒネの咀嚼作用を対照に対して50％に低下させ
た。 運動神経の調整 ED50＝2.2mg／Kg 移動性活動 D50＝1.1mg／Kg 上記２つの参照化合物の効果は延長作用の微候
が全く示されなかつた。即ち、全ての試験におい
て投与して24時間たつ前に反応が消失した。 本発明のいくつかの代表的化合物は次の結果を
示した。 ８−エチル−３−フルオロ−10−（４−メチル
ピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物12330）と
して試験）： 毒性 LD50＝50mg／Kg、 カタレプシーED50＝0.88mg／Kg， ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−2.5mg／
Kgの用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼及
び不安興奮作用を16％に低下させた。 運動神経の調整 ED50＝0.36mg／Kg、 24時間後、運動失調が70％のラツトに残つてい
た。 移特性活動 D50＝0.17mg／Kg ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
10661）として試験）： 毒性 LD50＝57mg／Kg、 カタレプシー ED50＝2.0mg／Kg、 この試験において化合物を0.5ないし5.0mg／Kg
の範囲の用量レベルで投与した。高用量になれ
ば、カタレプシー効果は24時間後でも40％のラツ
トに残つていた。 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−2.5mg／
Kgの用量ではアポモルヒネの咀嚼並びに不安興奮
作用を対照に対して11％に低下させた。24時間
後、前記咀嚼作用は低下していてまだ90％であ
り、他方不安興奮作用はもはや影響がなかつた。 運動神経の調整 ED50＝0.7mg／Kg（最大効果
は投与後２時間して生じた。）この試験で、この
化合物は0.25ないし2.5mg／Kgの範囲の用量レベ
ルで投与した。用量が高くなれば、投与して24時
間経つた後でも60％のラツトに運動失調が残り、
そして36時間後でも被験ラツトの20％になお残つ
ていた。 移動性活動 D50＝0.41mg／Kg １mg／Kgの用量では移動性活動の低下は対照に
対して12時間後に24％、24時間後に36％、そして
48時間後に70％のレベルを保持した。 ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11−
ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（ビス（マ
レイン酸水素塩）ヘミヒドレート（化合物10662）
として試験）： 毒性 LD50＝230mg／Kg、 カタレプシー ED50＝2.0mg／Kg この試験において化合物は0.5ないし5.0mg／Kg
の範囲の用量レベルで投与した。用量が高くなる
と、カタレプシーは24時間後でもラツト60％に残
つていた。 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−5.0mg／
Kgの用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼作
用を16％に、そして不安興奮作用を15％に低下し
た。24時間後でも咀嚼及び不安興奮作用は低下し
ておりそれぞれ80及び81％のレベルであつた。 犬における抗アポモルヒネ作用−１mg／Kgの経
口用量では投与して24時間の間アポモルヒネの嘔
吐作用を非常に有効におさえたが、嘔吐の回数の
低下は48時間後でもなお統計的に有意であつた。
この抗アポモルヒネ作用は適用５日目になる前に
消失した。アポモルヒネによる嘔吐作用を完全に
遮断された被験動物の割合は投与して24時間の間
は統計的に有意であつた。 運動神経の調整 ED50＝1.3mg／Kg（最大効果
は投与して２時間後に起つた。）この試験におい
て、0.1ないし1.0mg／Kgの範囲の用量レベルでこ
の化合物を投与した。用量が高い場合、運動失調
は適用後24時間して被験動物の50％にあつた。 移動性活動 D50＝0.97mg／Kg 1.0mg／Kgの用量では移動性活動の低下は対照
に対して12時間後には55％であり、24時間後には
更に33％に低下しており、そして48時間後には移
動性活動はなお72％に低下していた。2.0mg／Kg
の用量では移動性活動の低下は対照に対して12時
間後に９％、24時間に20％であり、そして48時間
後には54％のレベルを保持していた。同じく、
4.0mg／Kgの用量では移動性活動の低下は対照に
対して24時間後には10％、そして48時間後には28
％のレベルを保持していた。 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピペ
ラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（化合物13707）（この塩基25mgをミグリオール
（Miglyol）溶液１mlにとかして溶液で投与し
た）： ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−25mg／Kg
の筋肉内用量では適用して７日目までアポモルヒ
ネの咀嚼並びに不安興奮作用を有意におさえた。
９日目に、能動性抑制効果はなお有意であり、そ
してこの作用は13日目までは消失しなかつた。 犬における抗アポモルヒネ作用に関して、５
mg／Kgをただ１回だけ筋注するとアポモルヒネに
よる嘔吐を完全に遮断し、この効果は被験群の犬
の大部分に４週間の間残存していた。検査した犬
の20％に投与して６週間後にもこの遮断効果が観
察された。 ８−エトキシ−３−フルオロ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
12354）として試験）： 毒性 LD50＝91mg／Kg、 カタレプシー ED50＝2.0mg／Kg、 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−５mg／Kg
の用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼作用
を72％に、そして不安興奮作用を75％に低下させ
た。 運動神経の調整 ED50＝0.36mg／Kg、用量が高
ければ、運動失調は24時間後でも30％の被験動物
にあつた。 移動性活動 D50＝0.29mg／Kg 用量が高ければ（0.8及び1.6mg／Kg）、この効
果は適用して24時間後にもやはり有意であつた。 ３−フルオロ−８−ヒドロキシ−10−（４−メ
チルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
12394）として試験）： カタレプシー ED50＝5.4mg／Kg、用量が高け
れば、ラツトの20％におけるカタレプシー効果は
投与して24時間以上存続した。 運動神経の調整 ED50 0.72mg／Kg ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
12329）として試験）： 毒性 LD50＝67mg／Kg、 カタレプシー ED50＝5.4mg／Kg、 用量が高くなると、カタレプシーは24時間後に
40％のラツトに残つていた。 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−10mg／Kg
の用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼作用
を11％に、不安興奮作用を19％に低下させた。 運動神経の調整 ED50＝0.68mg／Kg、 用量が高くなれば、24時間後でも運動失調は70
％の被験動物にあつた。 移動性活動 D50＝0.52mg／Kg、高用量（0.8及
び1.6mg／Kg）を投与すると、移動性活動の有意
な抑制は24時間後にまだあつた。 ８−アセチル−３−フルオロ−10−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（ビス（マレイ
ン酸水素塩（化合物12468）として試験）） カタレプシー ED50＝1.45mg／Kg、 運動神経の調整 ED50＝0.4mg／Kg、 用量が高ければ、24時間過ぎてもラツトの30％
に運動失調が続いていた。 また、本発明の沢山の化合物は標準試験管内試
験において著しい殺菌性作用を明示した。結核菌
H37Rvに対しての阻止力は特に代表的である
（化合物の通し番号とその最小阻止濃度（μｇ／
ml）は次の通りである：12330−1.5；12354−
6.2；12329−3.12；12468−25）。 これらの化合物のうち、投菌性に関して特に興
味深い例は化合物12470即ち、３−フルオロ−８
−イソプロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩
ヘミヒドレートとして試験）であつた。用いた検
査微生物及び個々の最小阻止濃度（μｇ／ml）は
次の通りであつた： 溶血連鎖球菌（ベータ型） 6.25 大便連鎖球菌 6.25 スタフイロコツカス ピオゲネス オウレウス
（Staphylococcus pyogenes aureus） 6.25 大腸菌 6.25 尋常変形菌 25 結核菌 6.25 サツカロマイセス パストリアヌス
（Saccharomyces pastorianus） 12.5 毛瘡白癬菌 12.5 鴦口瘡カンジダ 50 化合物12470は広範囲の殺菌作用を有すること
が明らかである。 既に前にも述べたように本発明は一般式（）
の化合物の医薬として利用できる無機もしくは有
機酸との付加塩も提供する。経口適用するのに比
較的水−溶解度の低い塩は不利ではない。この点
で好ましい塩はマレイン酸塩である。非経口適用
のための水溶液を製造するには対応するメタンス
ルホン酸塩が水に溶け易くて有利である。これら
の塩が水に非常に溶けにくい場合、それぞれの塩
基を油溶液の形で都合よく投与できる。 更に、本発明は一般式（）の化合物及びそれ
らの酸付加塩のいろいろな製法も提供する。これ
らの化合物を合成するのに主な製造工程は次の通
りである。 (a) 式（）の化合物の最も一般的な製法は 一般式（） （式中、R1はヒドロキシ及びアミノ基を除く
前記定義の意味を表わす）のクロル誘導体を 一般式（） （式中、R2は上記定義の通りである）のピペ
ラジン誘導体と置換反応させることにある。こ
の置換反応はいろいろな処理方法で実施でき
る。かくして極めて有利な方法は前記塩化物
（）を沸騰クロロホルム中において少なくと
も100％過剰の前記ピペラジン（）と反応さ
せることにある。このピペラジン（）は縮合
剤としても役立つ。この反応は少なくとも100
％過剰の前記ピペラジン（）と前記塩化物
（）との混合物を80−120℃に暖めることによ
つて溶媒を用いないで操作することもできる。
前記置換反応は前記塩化物（）及びピペラジ
ン（）を等モル量用いても実施できる。しか
しながらこの場合、適当な縮合剤、例えば、ト
リエチルアミン、ピリジンもしくはアルカリ金
属炭酸塩を用いることが望ましい。そのとき、
この反応自体を不活性溶媒中、例えばベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド等の中で実施するこ
とができる。出発塩化物（）は新規化合物で
あつて文献に未収載である。これらの適当な製
法は下記例中に示す。同じく、前記ピペラジン
誘導体（）のうちのいくつかはまだ文献に記
載されてなく、それらの製法も下記例中に説示
する。 (b) 式（）の化合物は対応する10(11)−不飽和化
合物、即ち一般式（） （式中、R1は容易に還元され易い基、詳しく
述べればニトロ基及びアシル基を除く前記定義
の意味を表わし、そしてR2は比較的還元され
易いＰ−フルオロベンゾイルアルキル基を除く
前記定義の通りである）のエナミンを還元する
ことによつて製造することもできる。前記エナ
ミン（）のジヒドロ化合物（）への還元は
種々の反応剤、例えば酢酸中の亜鉛、テトラヒ
ドロフラン中で酢酸によりホウ水素化ナトリウ
ムと反応させてその場で遊離したジボラン等を
用いて達成できる。前記出発エナミン（）も
新規化合物であり、文献に記載されてない。そ
れらを製造するのに可能な方法のうち一つを後
に例示する。 (c) 一般式（）の化合物のうちのいくつかは 一般式（） （式中、R1は還元性の基、即ち、ニトロ、シ
アノ、アミノカルボニル及びアシル基を除く前
記定義の意味を表わし、そしてR3は当然還元
性の基、即ち、アシルオキシアルキル及びＰ−
フルオロベンゾイルアルキルを除く前記R2の
定義からCH2を一個だけ短くしたラジカルであ
る）の対応アミドを還元することによつて製造
できる。従つて、この方法は置換基R2がピペ
ラジン残基の窒素原子に付くメチレンリンクを
有する式（）の化合物を製造するのに利用で
きるが、同時に還元性基を含まない基によつて
置換することに限ることは言うまでもない。す
なわち、前記アミド（）の還元には強い還元
剤、好ましくはアルミン酸水素化リチウム
（lithium hydridoaluminate）もしくはジヒド
リド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン
酸ナトリウムのような金属水素化物の錯体を用
いる必要がある。この還元はジエチルエーテル
もしくは他のエーテル溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジエチレングリコール−ジメチルエーテ
ル）中、又は芳香族炭化水素（ベンゼン、トル
エン、キシレン）中のいずれかで実施される。
R3がCOOC2H5であるアミドを出発化合物とし
て用いるならば、この水素化物の反応剤を用い
る還元ではメチルアナローグ、即ち、R2が
CH3である化合物（）を直接生成する。式
（）の出発アミドは文献未収載の新規化合物
である。これらの製法は下記例で数種を例証す
る。 (d) 式（）の化合物の別の製法はR2がＨ、即
ち、二級アミンの場合に限定される。これらは
一般的に式（）（式中、R1は還元され易い
基、即ち、シアノ基及びアミノカルボニル基を
除いた前記定義の意味を示す）のアミドを加水
分解して得られる。 前記出発アミドとして最も有利なのは 一般式（） （式中、R1は上記定義のような基を除く式
（）中の意味を示し、そしてR4は低級アルキ
ル、好ましくはエチル基である）のカルバメー
トも新規化合物であり、それらの製法の一つは
下記例中に示す。前記加水分解は原則的には酸
性のもしくはアルカリ性の薬剤のいずれかを用
いて実施できる。しかしながら、今度の場合、
10位の骨格炭素原子とピペラジンN1窒素原子
とをつなぐ結合の不安定性の点で、アルカリ加
水分解を選んだ。この加水分解についてはかな
り厳しい条件が必要である。というのは、アル
カリ金属水酸化物、特に水酸化カリウムの希釈
エタノール性溶液を用いると反応は全く目的と
は違つて進行するか、あるいは少なくとも不十
分な割合でしか進行しないかのいずれかにな
る。従つて、溶媒としてジエチレングリコール
及びトリエチレングリコールタイプの高沸点ア
リコールを用いるか、又は高濃度（約50％）の
エタノール性水酸化カリウム溶液を用いること
が必要である。このとき、この反応混液はエタ
ノールに比べ実質的に高い沸点に達し、そして
この反応は迅速かつほぼ定量的に進行する (e) 式（）の化合物の比較的一般的な製法は 一般式（） （式中、R1は遊離アミノ基及びヒドロキシ基
のようにアルキル化され易い基を除いた前記定
義の意味を示す）の二級アミンをアルキル化す
ることである。前記二級アミン（）は新規化
合物であつて、前項(d)の方法で入手できる。こ
れらも本発明の範囲に含まれ、そしてその製法
は下記例の一つに示す。この二級アミン（）
のアルキル化において 一般式（） R2−OH （） （式中、R2は水素を除いた前記定義の意味を
示す）のアルコールの反応性エステルをアルキ
ル化剤として用いる。前記反応性エステルとし
て対応塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカンス
ルホネートもしくはアリールスルホネートを都
合よく利用できる。前記アルキル化反応は前記
アミン（）及び前記アルコール（）の反応
性エステルの等モル混合物を、エタノール、１
−ブタノール、ジメチルホルムアミド及び類似
タイプの溶媒中において無水アルカリ金属炭酸
塩、好ましくは炭酸カリウムの100％過剰以下
の存在下で加熱することによつて実施する。 (f) 一般式（）（式中、R2はアシルオキジアル
キル基である）のエステルは一般式（） （式中、R1はアシル化され易い基、即ち、ア
ミノ基及びヒドロキシ基を除いた前記定義の意
味を示し、そしてＡは炭素数が２もしくは３の
直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルで
ある）のアミノアルコールをエステル化してつ
くられる。 これらのアミノアルコールは新規化合物であ
り、また本発明の範囲に含まれ、下記例中に記
載されている。適当なアシル化（もしくはエス
テル化）剤は一般式（） R5−COOH （） （式中、R5は水素原子又は炭素数が１ないし
17の脂肪族もしくは芳香族の炭化水素基であ
る）のカルボン酸又はそのエステル、ハロゲン
化物もしくは無水物のような反応性誘導体であ
る。遊離酸を用いる場合、沸騰している芳香族
炭化水素中、好ましくはベンゼン、トルエンも
しくはキシレン中、酸性触媒作用下、例えばＰ
−トルエンスルホン酸の少量存在下、使用した
芳香族炭化水素との共沸混合物の形で蒸留して
反応水を絶えず排除しながら、前記エステル化
を行うのが最良である。式（）の酸のエステ
ルを用いるならば、この反応はエステル交換反
応として生ずる。最も低級のアルコール、即
ち、メタノールもしくはエタノールのエステル
が有利に用いられ、そしてこの反応はアルカリ
性触媒作用下、好ましくはそれぞれのナトリウ
ムアルコレートの存在下で実施する。前記エス
テル交換反応は同じく芳香族炭化水素の媒体中
で都合よく進行し、そしてこの反応の間に生じ
たメタノールもしくはエタノールは存在する炭
化水素を蒸留するのと一緒に絶えず留去する。
前記酸（）のハロゲン化物、好ましくは酸ク
ロリドを用いる場合、前記アシル化剤は適量
で、又はほんの少量過剰に用いればよく、そし
て前記反応は沸騰不活性溶媒中、好ましくはク
ロロホルムもしくはベンゼン中で有利に実施さ
れる。低級カルボン酸（）の無水物を過剰に
用いるとき、この反応は溶媒なしで80−150℃
の温度で実施される。またその場で生成される
混合無水物を用いることもできる。高級のカル
ボン酸の無水物はそれらの反応性が比較的低い
ためにアシル化には非常に適しているという訳
ではない。 (g) R1がOHである式（）の化合物を製造する
には特別な方法を使用しなければならない。適
当な出発化合物は一般式（XI） （式中、R6は低級アルキルもしくはベンジル
基であり、そしてR2は脱アルキル化反応の間
に開裂をこうむる置換基を除いた前記定義の意
味を示す）のエーテルである。即ち、前記エー
テル（XI）の所望の化合物（）（式中、R1は
OHである）への転換は脱アルキル化反応によ
つて行う。R6がメチルもしくは一般的には低
級アルキルであるならば、前記脱アルキル化反
応はジクロロメタンもしくはクロロホルム中に
三臭化ホウ素を用いて非常に都合よく実施され
る。主として生成された中間生成物は次にホウ
素含有ラジカルを除く為にアルカリ加水分解さ
せ、そしてこの生成物を両性物質もしくは双性
イオンとして単離する。この種の反応生成物は
ピペラジン構造の塩基性アミノ基がフエノール
性ヒドロキシ基と同時に存在することを条件と
する。R6がベンジルである場合、アルカリ性
媒体中で、例えば１−ブタノール中のナトリウ
ム金属を用いて還元することによつても都合よ
くそれを除去できる。しかしながら、考案下の
全例において、例えば臭化水素酸と共に沸騰さ
せたり、密封管中で塩酸と共に加熱したり、又
はヨウ化水素酸、塩化アルミニウムもしくはピ
リジン塩酸塩で処理するといつたような激しい
反応条件及び非常に強い酸性脱アルキル化剤を
この脱アルキル化に用いることはできない。と
いうのは、このような高エネルギー作用ではこ
の分子のピペラジン部分が三環式骨格から脱離
して望ましくない分解を起こしてしまうからで
ある。 (h) R1がNH2である式（）の化合物をつくる
ためには別の特別な方法を行わなければならな
い。 この場合の出発化合物は一般式（XII） （式中、R2は還元されやすい基、例えばＰ−
フルオロベンゾイルアルキルラジカルを除く前
記定義の通りである）のニトロ化合物である。 R1がNH2である式（）の化合物への上記
ニトロ化合物（XII）の転換は還元によつて、即
ち、接触水添して（好ましくは温和な反応条件
下でラネーニツケルを用いて）又は下記例のう
ちの１つに記載しているように他の化学還元
剤、例えば、塩化第二鉄の触媒作用下の酸もし
くはヒドラジンの存在下で亜鉛もしくは鉄を用
いて還元することによつて実施される。出発ニ
トロ化合物（XII）は本発明の欠くことのできな
い要素であり、その製造方法は下記例中に記載
されている。 本発明はまた式（）の化合物の付加塩及び
その製法も提供する。前記塩はこれらの塩基を
適当な溶媒、好ましくはエタノールもしくはエ
タノール・エーテル混液中において適当な有機
もしくは無機酸で中和することによつて製造さ
れる。得られた塩は概して結晶し易い物質であ
り、これらは薬理試験を行うのに及び医薬投与
剤型に調剤するにも対応塩基より都合がよい。 以下に記載の例は本発明を詳しく説明するため
のものでありその範囲を限定するものではない。 例 １ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
3.9ｇ、クロロホルム８ml及び１−メチルピペラ
ジン6.0ｇの混合物を５時間還流した。冷却後、
ベンゼン100mlで希釈し、そしてこの溶液を水で
数回洗浄した。次に過剰の２％硫酸で振盪した。
析出したこの生成物の硫酸塩を過し、この液
の水性層を前記酸に加え、この懸濁液を水性アン
モニアでアルカリ性にし、そしてこの塩基をベン
ゼンで抽出した。この抽出液を炭酸カリウムで乾
燥及び蒸発することによつて処理して油状塩基
4.3ｇ（70％）を生成した。エタノール中のマレ
イン酸で中和し、かつエーテルを添加したとこ
ろ、融点が174−176℃の結晶マレイン酸塩を生成
した。 必要とする出発10−クロロ−３−フルオロ−８
−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンは文献に未収載の新規な化合
物である。公知の２−ブロモ−４−フルオロフエ
ニル酢酸（M.Rajs〓ner外「Collect.Czech.Chem.
Commun.」42、3079、1977）から出発して下記
の合成工程で得ることができた： ジメチルホルムアミド120ml、２−ブロモ−４
−フルオロフエニル酢酸66ｇ、４−イソプロピル
チオフエノール（V.Valenta外「Collect.Czech.
Chem.Commun.」39、783、1974）43.5ｇ及び銅
粉末6.0ｇの混合物を100℃に加熱し、そして同温
度において無水炭酸カリウム78ｇを撹拌しながら
少しずつ分けて加えて処理した。この混合物を次
に（175−180℃の浴温度で）３時間半還流した。
一部冷却した後、この混合物を水350mlで希釈し、
そしてこの液を塩酸で酸性にした。得られた４
−フルオロ−２−（４−イソプロピルフエニルチ
オ）フエニル酢酸が油として分離したが、これを
ベンゼンで抽出することによつて単離した。この
抽出液を処理して残渣を生成し、これをシクロヘ
キサン50ml及び石油エーテル200mlの混液に溶か
した。この溶液を放置及び冷却したところ、純粋
な生成物（融点115−118℃）を38.2ｇ（45％）生
成した。 85％リン酸30ml及び五酸化リン45ｇからポリリ
ン酸を製造した。150℃において、４−フルオロ
−２−（４−イソプロピルフエニルチオ）フエニ
ル酢酸8.5ｇを加え、そしてこの混合物を同温度
で１時間撹拌した。冷却後、氷冷水300mlで分解
し、そしてこの生成物をベンゼンで抽出した。こ
の抽出液を５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発した。徐々に固化した
残渣をエタノール13mlから結晶化することによつ
て精製した。３−フルオロ−８−イソプロピルジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オンを
5.9ｇ（74％）の収量で得たがこれは純粋な状態
では76−78℃で融解した。 エタノール50ml中の上述ケトン5.4ｇの溶液
（温い状態下で製造し、そして次に冷却した溶液）
を撹拌し、そして数回に分けてホウ水素化ナトリ
ウム1.0ｇで処理した。この混合物を次に20分間
還流し、そして真空中で蒸発した。この残渣を水
で希釈し、そしてこの生成物をベンゼンで抽出し
た。この抽出液を処理して、シクロヘキサンから
結晶化すると融点が110−112℃の３−フルオロ−
10−ヒドロキシ−８−イソプロピル−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン結晶5.9ｇ
（90％）を生成した。 ベンゼン40ml中の前記アルコール15.1ｇの沸騰
溶液をベンゼン10ml中の塩化チオニル7.2mlの溶
液で５分間に亘り滴下処理した。この混合液を１
時間還流し、そして真空中で蒸発した。この残渣
を少量の石油エーテルと混合し、そして過し
た：10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピ
ル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ン11.2ｇ（70％）（融点82−83℃）を得た。 例 ２ ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）11.2ｇ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン10.0ｇ及びクロロホルム18mlの混合物を
５時間還流した。クロロホルム100mlで希釈した
後、この混液を水洗し、そして過剰の３％硫酸で
このクロロホルム溶液を振盪した。クロロホルム
層が分離し、そしてこの水性層を析出した油状硫
酸塩と合併した。この混合物を水性アンモニアで
アルカリ性にした。析出した塩基をエーテルで抽
出した。この抽出液を処理したところ、油状塩基
12.1ｇ（83％）を得、そしてこれをエタノール中
のマレイン酸で中和した。エーテルを添加したと
ころ結晶性のジマレイン酸塩が析出し、96％エタ
ノール及びエーテルの混液から結晶したところ98
−101℃で溶融するヘミヒドレートとして析出し
た。 例 ３ ３−フルオロ−10−〔４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）4.0ｇ、１−（３−ヒドロキシプロピル）
ピペラジン（T.Zawisza外「Acta Polon.
Pharm.」22、477、1965）4.0ｇ及びクロロホル
ム７mlの混合物を５時間還流し、そして次に前記
場合のように処理した。4.4ｇ（76％）の油状塩
基が得られ、これを結晶性ジマレイン酸塩（融点
106−108℃）（エタノール）に転換した。 例 ４ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.07ｇ、無水ピペラジン10ｇ及びクロロ
ホルム20mlの混合物を６時間還流した。次にクロ
ロホルムを減圧下で蒸発させ、この残渣をベンゼ
ン100mlに溶かし、そしてこの溶液を水で数回完
全に洗浄した。次いで3MHCl100mlで振盪した。
このベンゼン層を分離し、そして水層を分離した
油状塩酸塩と合併し、そして水性アンモニアでア
ルカリ性にし、この塩基をベンゼンで抽出して単
離した。この抽出液を処理したところ融点が122
−124℃（シクロヘキサン）の結晶性塩基2.14ｇ
（60％）を生成した。95％エタノール中のマレイ
ン酸で中和し、そしてエーテルを添加して、95％
エタノールとエーテルとの混液から結晶化させる
と結晶性マレイン酸塩をヘミヒドレート（融点
162℃）として生成した。 例 ５ 10−（４−エチルピペラジノ）−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.07ｇ、１−エチルピペラジン（T.S.
Moore外「J.Chem.Soc.」1929、39）5.0ｇ及びク
ロロホルム８mlの混合物を５時間還流した。次に
例１のように処理した。油状塩基3.08ｇ（80％）
を得、これをエタノール中のマレイン酸で中和し
てマレイン酸塩を生成した：エタノールから再結
晶したところ融点201−203℃の純粋な物質を生成
した。 例 ６ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
イソプロピルピペラジノ）−10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.07ｇ、１−イソプロピルピペラジン
（A.B.Sen及びK.Shanker、「J.Prakt.Chem.」
302、10、1965）5.5ｇ及びクロロホルム10mlの混
合物を５時間還流し、そして次に上記例のように
処理した。油状塩基3.0ｇ（75％）を得、これか
ら結晶性マレイン酸塩（融点196−197.5℃）（エ
タノール）を生成した。 例 ７ ３−フルオロ−10−〔４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）2.5ｇ、１−（４−フルオロベンジル）ピ
ペラジン3.2ｇ及びクロロホルム７mlの混合物を
８時間還流した。クロロホルムで希釈した後、こ
の溶液を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、そして
蒸発した。この残渣を150ｇのアルミナ（活性）
のカラムでクロマトグラフイーにかけた。クロロ
ホルムで溶出することによつて前述例のように結
晶性ジマレイン酸塩（融点175℃）（アセトン）を
生成する均質な油状塩基3.1ｇ（82％）を生成し
た。 所要１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン
は今まで文献に収載されてない：公知の４−フル
オロベンジルブロミド（G.A.Ola´h外「J.Org.
Chem.」22、879、1957）から下記のようにして
得られた： ジクロロメタン50ml中の１−（エトキシカルボ
ニル）ピペラジン34.6ｇの撹拌した溶液を別の50
mlのジクロロメタン中の４−フルオロベンジルブ
ロミド36.2ｇの溶液で滴下処理した。この反応は
発熱反応であり、そしてこの混液は自然に加熱さ
れて（還流下で）沸騰した。この混液を１時間還
流し、ジクロロメタンの一部を蒸留去し、そし
てこの残渣を石油エーテル50mlで処理した。融点
が207−208℃の１−（エトキシカルボニル）−４−
（４−フルオロベンジル）ピペラジン臭化水素塩
51ｇ（77％）を分離した（アセトン）。水性アン
モニアで処理すると塩基が遊離し、これをベンゼ
ンで抽出することによつて単離し、そして蒸留精
製（沸点184℃／2.5トル）した。 前述塩基61ｇ、水酸化カリウム70ｇ及びエタノ
ール75mlの混合物を撹拌し、そして120℃の浴中
で還流下加熱した。冷却後、水50mlで希釈し、そ
してベンゼンで抽出した。この抽出液を処理して
沸点108℃（2.3トル）の１−（４−フルオロベン
ジル）ピペラジン32ｇ（72％）を生成した。この
留出物は融点64−65℃で結晶固化した（石油エー
テル）。 例 ８ ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエニル）エチル｝ピペラジノ〕−８−イソプ
ロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）エチル〕−ピペラジン4.1ｇ及びクロロホルム
７mlの混合物を８時間還流し、そして前述の例の
ように処理した。粗生成物のアルミナ上のクロマ
トグラフイーにより、均質な油状塩基2.2ｇを生
成したが、更にこれをジマレイン酸塩（融点171
−174℃）（アセトン）に転換した。 必要な１−〔２−（４−フルオロフエニル）エチ
ル〕ピペラジンは文献に今まで収載されていな
い。これは公知の２−（４−フルオロフエニル）
エチルブロミド（M.C.Suter及びA.W.Weston、
「J.Amer.Chem.Soc.」63、602、1941）から下記
の方法で得られた： １−（エトキシカルボニル）ピペラジン80ｇ及
び２−（４−フルオロフエニル）エチルブロミド
41ｇの混合物を室温において一晩保存し、そして
次に100℃で１時間加熱した。冷却後、水50mlで
希釈し、そしてベンゼンで抽出した。この抽出液
を水で洗浄し、そして次に５％塩酸で振盪した。
析出した固形の塩酸塩を過し、少量の水で洗浄
し、水性アンモニアで処理して分解し、そしてベ
ンゼンで抽出して再び塩基を単離した。この抽出
物を処理したところ、粗製の１−（エトキシカル
ボニル）−４−〔２−（４−フルオロフエニル）エ
チル〕ピペラジン（沸点198℃／３トル）51ｇ
（91％）を生成した。 前述の例のように、このカルバメート48.6ｇを
120℃においてエタノール50ml中の水酸化カリウ
ム50ｇで加水分解した。処理することによつて１
−〔２−（４−フルオロフエニル）エチル〕ピペラ
ジン（沸点142℃／３トル）21.5ｇ（60％）を生
成した。これを転換して95％エタノールから結晶
化し、かつ164.5−166.5℃で溶融するジマレイン
酸塩のヘミヒドレートにすることができた。 例 ９ ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエノキシ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イソ
プロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）エチピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（４−フルオロフエノキ
シ）エチル〕−ピペラジン5.0ｇ及びクロロホルム
10mlの混合物を８時間還流し、そして上記例のよ
うに処理した。アルミナ上で粗生成物をクロマト
グラフイーにかけ、3.6ｇの均質な油状塩基を生
成したが、これを結晶性ジマレイン酸塩（融点
155.5−157.5℃）に転換した。 出発１−〔２−（４−フルオロフエノキシ）エチ
ル〕ピペラジンは新規化合物である。これは２つ
の公知化合物、即ち、１−（２−クロロエチル）−
４−（エトキシカルボニル）ピペラジン（M.
Harfenist、「J.Amer.Chem.Soc.」76、4991、
1954）及び４−フルオロフエノール（G.C.
Finger外、「J.Amer.Chem.Soc.」81、94、1959）
から下記の方法で得た： ４−フルオロフエノール8.0ｇ、アセトン50ml、
水５ml及び炭酸カリウム12.0ｇの混合物を10分間
還流し、そして次に水20ml中の１−（２−クロロ
エチル）−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン
塩酸塩18.4ｇの溶液で滴下処理した。この混液を
アセトン25mlで希釈し、そして撹拌下で７時間還
流した。次にアセトンの大部分を減圧下で蒸発
し、この残渣を水で希釈し、そしてエーテルで抽
出した。この抽出液を５％水酸化ナトリウム溶液
及び水で洗い、炭酸カリウムで乾燥して蒸発し
た。粗製の１−（エトキシカルボニル）−４−〔２
−（４−フルオロフエノキシ）エチル〕ピペラジ
ン14.4ｇ（68％）を得たが、これはこの状態で次
の操作に用いた。 前記粗生成物13.3ｇ、水酸化カリウム15.0ｇ及
びエタノール15mlの混合物を120℃の浴中還流下
で４時間加熱した。冷却後、水20mlで希釈し、そ
してこの生成物をベンゼンで抽出した。この抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、炭酸カリウ
ムで乾燥し、木炭で過し、そしてこの液を真
空蒸留して処理した。沸点が125−127℃（1.3ト
ル）の油状１−〔２−（４−フルオロフエノキシ）
エチル〕ピペラジン8.2ｇ（81％）を得た。 例 10 ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエニルチオ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（４−フルオロフエニル
チオ）−エチル〕ピペラジン6.0ｇ及びクロロホル
ム10mlの混合物を８時間還流し、そして上記例の
ように処理した。粗生成物をアルミナのカラム上
でクロマトグラフイーにかけ、均質な油状塩基
4.0ｇを生成し、これを融点184−186.5℃の結晶
性マレイン酸塩に変形した。 所要の１−〔２−（４−フルオロフエニルチオ）
エチル〕ピペラジンは文献に収載されていない：
これは二つの公知な出発化合物、即ち１−（２−
クロロエチル）−４−（エトキシカルボニル）ピペ
ラジン（参照例９）及び４−フルオロチオフエノ
ール（M.Rajs〓ner外「C〓esk.Farm.」11、451、
1963）から下記のようにして得た： アセトン200ml中の４−フルオロチオフエノー
ル12.8ｇの溶液に炭酸カリウム（20.0ｇ）を加
え、そしてこの混合物を撹拌下で20分間還流し
た。次いで25.7ｇの１−（２−クロロエチル）−４
−（エトキシカルボニル）ピペラジン塩酸塩を加
え、そして更に13時間還流を続けた。次に溶けな
い無機塩を去してアセトンで洗い、この液を
蒸発した。この残渣をエーテルに溶かし、この生
成物を過剰の希塩酸と共に振盪して水性層に移行
させ、この塩酸塩の溶液から20％水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にすることによつて再び塩基
を遊離した。この生成物をエーテルで抽出して単
離した。この抽出液を処理して粗１−（エトキシ
カルボニル）−４−〔２−（４−フルオロフエニル
チオ）エチル〕ピペラジン26.4ｇ（85％）を生成
した。この試料を205℃（２トル）で蒸留した。 前記化合物5.0ｇ、水酸化カリウム5.0ｇ及びエ
タノール５mlの混合物を120℃の浴中撹拌還流下
で３時間加熱した。冷却後、水10mlで希釈し、そ
してベンゼンで抽出した。この抽出液を炭酸カリ
ウムで乾燥し、そしてベンゼンを蒸発した。この
残渣をエタノール30mlに溶かし、そしてこの溶液
をエタノール10ml中の4.4ｇのマレイン酸で中和
した。一晩放置すると7.0ｇの１−〔２−（４−フ
ルオロフエニルチオ）エチル〕ピペラジンジマレ
イン酸塩ヘミヒドレートが分離し、これは95％エ
タノールから結晶化し、かつ143−145℃で溶融し
た。この塩を水性アンモニアで分解し、かつエー
テルで抽出したところ油状の塩基が生成されこれ
は次の操作に用いられた。 例 11 ３−フルオロ−10−〔４−｛３−（４−フルオロ
ベンゾイル）プロピル｝ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇの、１−〔３−（４−フルオロベンゾ
イル）プロピル〕ピペラジン（M.Rajs(キ)ner外
「Collect.Czech.Chem.Commun.」40、1218、
1975）5.3ｇ及びクロロホルム10mlの混合物を撹
拌下で８時間還流した。次にクロロホルム100ml
で希釈し、そして水100ml中の水酸化ナトリウム
1.0ｇの溶液で洗つた。このクロロホルム溶液を
分離し、炭酸カリウムで乾燥し、そしてアルミナ
（活性）150ｇのカラム上でクロマトグラフイー
にかけた。石油エーテルでは極性の低い不純物を
溶出し、そして次にベンゼンでは均質な塩基3.57
ｇ（70％）を溶出したが、これはアセトンから結
晶化し、104−106℃で溶融した。マレイン酸で中
和するとアセトンから結晶化し、かつ純粋な状態
では145−147℃で溶融するジマレイン酸塩を生成
した。 例 12 ３−フルオロ−10−〔４−｛４・４−ビス（４−
フルオロフエニル）ブチル｝ピペラジノ〕−８
−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）2.5ｇ、１−〔４・４−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−ブチル〕ピペラジン（L.Levai.
「Hung.Teljes」227；「Chem.Abstr.」74、42
386、1971）5.5ｇ及びクロロホルム７mlの混合物
を５時間還流した。冷却後、水で希釈し、そして
クロロホルムで抽出した。この抽出液を処理して
得られた粗生成物をアルミナ（活性）150ｇの
カラム上のクロマトグラフイーにかけた。ベンゼ
ンでは極性の低い不純物を第一留分で溶出し、次
いで均質の油状塩基3.9ｇを溶出した。エタノー
ル中のマレイン酸で中和してマレイン酸塩を生成
したが、これは95％エタノールからジヒドレート
として結晶化し、185−187℃で溶融した。 例 13 10−〔４−｛２−（１・３−ジオキソラン−２−
イル）エチル｝ピペラジノ〕−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（１・３−ジオキソラン
−２−イル）−エチル〕ピペラジン（参照M.
Protiva外、チエコスロバキア発明者証第156878
号）6.0ｇ及びクロロホルム15mlの混合物を８時
間還流した。次いでクロロホルムを蒸発し、この
残渣を水で分解し、そしてベンゼンで抽出した。
この抽出物を完全に水洗し、炭酸カリウムで乾燥
し、そして蒸発した。粗製の油状塩基4.0ｇが得
られ、これをエタノール中でマレイン酸と中和
し、そしてジマレイン酸塩を生成したが、これは
エタノールから結晶化し、かつ純粋な状態で127
−129℃で溶融した。 例 14 10−〔４−（２−アセトキシエチル）ピペラジ
ノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−（２−アセトキシエチル）ピ
ペラジン（参照D.C.Kriesel及びO.Gisvold、「J.
Pharm.Sci.」56、325、1967）4.0ｇ及びクロロホ
ルム10mlの混合物を８時間還流した。冷却後、水
で分解し、そしてクロロホルムで抽出した。この
抽出液を水で完全に洗い、乾燥して蒸発した。粗
製の油状塩基4.5ｇを得たが、これはアセトン中
のマレイン酸で中和した。このジマレイン酸塩は
アセトンから結晶化し、そして153−155.5℃で融
解した。 例 15 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピペ
ラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−（２−デカノイルオキシエチ
ル）ピペラジン6.0ｇ及びクロロホルム10mlの混
合物を７時間還流した。ベンゼンで希釈した後、
この溶液を炭酸水素カリウムの飽和溶液及び水で
振盪し、炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発し
た。この粘性の残渣を少量のベンゼンに溶かし、
そしてこの溶液をアルミナ（活性）140ｇのカ
ラム上でクロマトグラフイーにかけた。ベンゼン
では極性の低い不純物を少量溶出し、次いで必要
とする油状の均質なエステル2.8ｇを溶出した。
アセトン中のマレイン酸で中和してジマレイン酸
塩を生成したがこれはアセトンから結晶化し、純
粋な状態で112−113℃で融解した。 必要な出発１−（２−デカノイルオキシエチル）
ピペラジンは公知の１−ベンジル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン（Y.Ikeda外「薬学
雑誌」89、669、1969；R.Baltzly外「J.Amer.
Chem.Soc.」66、263、1944）から類似の１−（３
−デカノイルオキシプロピル）ピペラジン（I.
C〓ervena′外「Collect.Czech.Chem.Commun.」
41、3437、1976）の製造に関して記載の操作を応
用して取得した。この物質は粗製の生成物として
即ち、溶媒を蒸発した後の油状の残渣として次の
処理に用いた。 例 16 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−〔４−
｛２−（３・４・５−トリメトキシベンゾイルオ
キシ）エチル｝ピペラジノ〕−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（３・４・５−トリメト
キシベンゾイルオキシ）エチル〕ピペラジン6.5
ｇ及びクロロホルム10mlの混合物を前述の例のよ
うに処理した。粗製の塩基4.5ｇを得て、これを
エタノール中においてシユウ酸と中和するとシユ
ウ酸塩を生成し、そしてこれは水性エタノールか
ら結晶化し、かつ188−192℃で分解しながら融解
した。 粗製の１−〔２−（３・４・５−トリメトキシベ
ンゾイルオキシ）エチル〕ピペラジンは、公知の
１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジンから前記例の対応中間体と同じように、
３・４・５−トリメトキシベンゾイルクロリドで
エステル化し、それに次いで、パラジウム上で水
添分解して接触脱ベンジル化して製造した。 例 17 ８−エチル−３−フルオロ−10−（４−メチル
ピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−８−エチル−３−フルオロ−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン9.4ｇ、
１−メチルピペラジン10ｇ及びクロロホルム15ml
の混合物を８時間還流した。クロロホルムを蒸発
した後、この残渣を水で分解し、そしてベンゼン
で抽出した。この抽出液を水洗し、そして3M−
HCl75mlで振盪した。分離した固体の塩酸塩を30
分間放置し、そしてベンゼンで洗つた後に過し
た。これを水150mlに懸濁させ、水性アンモニア
で処理した後、塩基を遊離し、そしてこれをベン
ゼンによつて抽出して再び単離した。この抽出液
を処理すると油状の塩基8.3ｇ（72％）を生じた。
エタノール中でマレイン酸と中和し、かつエーテ
ルを添加するとマレイン酸塩が沈殿し、これはエ
タノール及びエーテルの混液から結晶化し、かつ
純粋な状態で156℃において融解した。 出発10−クロロ−８−エチル−３−フルオロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは
新規な化合物であり、これは公知の２−アミノ−
４−フルオロトルエン（M.Rajs〓ner外「Collect.
Czech.Chem.Commun.」40、719、1975）から出
発して下記合成によつて製造できた： 水700ml中に塩酸100mlを撹拌して溶かした溶液
に２−アミノ−４−フルオロトルエン（68ｇ）を
滴加し、そして０−５℃に冷却した後、水100ml
中の亜硝酸ナトリウム46ｇの溶液をゆつくり滴加
した。得られたジアゾニウムクロリドの氷冷溶液
は20−25℃の水250ml中のヨウ化カリウム157ｇ及
び硫酸35mlの溶液に撹拌しながら１時間に亘つて
添加した。次にこの混液を２時間撹拌及び加熱し
て100℃にした。冷却後、油状生成物を分離し、
そして残存している水性層をベンゼンで抽出し
た。析出した生成物をベンゼン層に溶かし、この
溶液を５％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗い、水
洗し、５％水酸化ナトリウム溶液で洗い、そして
再び水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して木炭で
過した。この液から、減圧下でベンゼンを蒸
発させ、そしてこの残渣を蒸留した。沸点が92−
95℃（17トル）の２−ヨード−４−フルオロトル
エン105.3ｇを取得した。 テトラクロロメタン50ml中の２−ヨード−４−
フルオロトルエン23.6ｇの溶液を過酸化ジベンゾ
イル0.2ｇ及びＮ−ブロモスクシンイミド19.6ｇ
で処理した。この混合物を次に６時間還流し、そ
して200W球で照射した。冷却後、析出したスク
シンイミドを過し、そして15mlのテトラクロロ
メタンで洗つた。この過を蒸発し、そして残渣
を蒸留した。沸点が130−140℃（20トル）の４−
フルオロ−２−ヨードベンジルブロミドを24.8ｇ
得た。この生成物は放置すると結晶化し、そして
試料を石油エーテルから再結晶した（融点71−73
℃）。 ジメチルホルムアミド150ml中の前記ブロミド
59ｇの溶液をシアン化ナトリウム27.6ｇで処理
し、そしてこの混合物を撹拌しながら８時間100
−110℃で加熱した。冷却後、析出した臭化ナト
リウムを過し、ジメチルホルムアミド30mlで洗
い、そして液を減圧下で蒸発した。この残渣を
水１で希釈し、そして析出した生成物をベンゼ
ンで抽出して単離した。この抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして木炭で過し
た。この液を減圧下で蒸発した。蒸留したとこ
ろ、沸点が160℃（20トル）の（４−フルオロ−
２−ヨードフエニル）アセトニトリル39.6ｇ（80
％）を生じた。この留出物は固化し、そして試料
をベンゼンと石油エーテルとの混液から再結晶さ
せた（融点52−53℃）。 水170ml中の水酸化カリウム41.5ｇの溶液をエ
タノール200ml中の前記ニトリル38.5ｇの溶液に
加え、そしてこの混液を12時間還流した。エタノ
ールを蒸発した後、この残渣を水400mlで処理し、
得られた溶液をベンゼンで洗い、そして木炭で
過した。この液を次に１：１の希塩酸で酸性化
した。一晩放置して分離した（４−フルオロ−２
−ヨードフエニル）酢酸を過し、水洗し、そし
て真空中で乾燥した。これは収量が34ｇ（82％）
で、112−114℃で融解した。この状態でこれは次
処理操作用に十分に精製されたものであつた。水
性エタノールからの試料を結晶化すると融点が
114−115℃の純物質を生成した。 ４−エチルチオフエノール（K.Pelz及びM.
Protiva「Collect.Czech.Chem.Commun.」32、
2161、1967）（10.4ｇ）を水120ml中の水酸化カリ
ウム14ｇの溶液に加え、そして10分間撹拌した
後、この混合物を（４−フルオロ−２−ヨードフ
エニル）酢酸21ｇと新しく調製した銅粉末２ｇと
により処理した。この混合物を撹拌し、そして７
時間還流した。この熱い混合物を木炭で過し、
そして冷却した液を１：１の希塩酸30mlで酸性
にした。析出した油状〔２−（４−エチルフエニ
ルチオ）−４−フルオロフエニル〕−酢酸を水性層
のデカンテーシヨンによつて分離し、純氷水で置
換えた。そのときこの生成物はす速く結晶化し
た。一晩放置した後過し、水洗し、そして乾燥
した。結晶性の酸を収量16.0ｇ（74％）で得た。
水性エタノールで結晶化したところ、純粋な状態
では108−109℃において融解した。 前記酸14.5ｇ、ポリリン酸200ｇ及びトルエン
100mlの混合物を撹拌し、そして130−135℃の浴
中で７時間還流した。冷却後、氷及び水で分解
し、そしてトルエンで抽出した。この抽出液を５
％水酸化ナトリウム溶液150mlで洗浄し、炭酸カ
リウムで乾燥し、そして蒸発した。この残渣は収
量が11.2ｇ（83％）の粗製の８−エチル−３−フ
ルオロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−
オンであり、これはエタノールから結晶化し、そ
して純粋な状態では74℃で融解した。 エタノール150ml中の前述ケトン10ｇの溶液を
撹拌し、そして５％水酸化ナトリウム溶液１mlを
含む水20ml中のホウ水素化ナトリウム2.8ｇの溶
液で70℃において20分に亘つて処理した。この混
合物を５時間還流し、減圧下でエタノールを蒸発
し、この残渣を水で分解し、そしてこの生成物を
ベンゼンで抽出した。粗製の８−エチル−３−フ
ルオロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン−10−オールはほぼ理論収量（10ｇ）で得
られた。シクロヘキサンから結晶化した後、この
物質は純粋であり、かつ97℃で融解した。 ベンゼン120ml中の前述アルコール9.4ｇの溶液
に無水塩化カルシウム粉末（９ｇ）を加え、そし
てこの懸濁液を撹拌下無水塩化水素で２時間飽和
させた。１時間放置した後、この混合物を過
し、そしてこの液を減圧下で蒸発した。必要な
10−クロロ−８−エチル−３−フルオロ−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンはほぼ理
論収量（10.0ｇ）で得られた。石油エーテルから
結晶化すると融点が68−70℃の純粋な物質を生成
した。 例 18 ８−エトキシ−３−フルオロ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン ８−エトキシ−３−フルオロ−10−クロロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
8.4ｇの１−メチルピペラジン10ｇとの反応は15
mlの沸騰クロロホルム中において前述の例のよう
に実施した。油状塩基6.8ｇ（67％）を得たが、
これをエタノール中のマレイン酸で中和して転換
し、そしてエーテルを添加して融点130−131℃の
結晶性マレイン酸塩とした（エタノール−エーテ
ル）。 出発10−クロロ−８−エトキシ−３−フルオロ
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（融点110−111℃、エタノールから結晶化）は前
記例における類似化合物に関して記載と同じよう
にして得た：即ち、（４−フルオロ−２−ヨード
フエニル）酢酸（参照前記例）から出発し、 〔２−（４−エトキシフエニルチオ）−４−フル
オロフエニル〕酢酸（融点108℃、水性エタノー
ル）； ８−エトキシ−３−フルオロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10（11H）−オン（融点107−108
℃、エタノール）； ８−エトキシ−３−フルオロ−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール（融
点81−82℃、シクロヘキサン） を経てつくつた。 例 19 ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン 12mlの沸騰クロロホルム中で10−クロロ−８−
（エチルチオ）−３−フルオロ−10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン6.2ｇの１−メチル
ピペラジン７ｇとの反応を前記例のように実施し
た。油状塩基5.9ｇ（80％）を得たが、これはエ
タノール中のマレイン酸で中和し、かつエーテル
を添加すると、純粋な状態で融点が124−125℃の
結晶性マレイン酸塩（エタノール−エーテル）を
生成した。 出発10−クロロ−８−（エチルチオ）−３−フル
オロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン（融点110℃、シキロヘキサンから結晶化）
は前記例の類似化合物について記載したのと同様
に調製した：即ち、（４−フルオロ−２−ヨード
フエニル）酢酸（参照例17）から出発して 〔２−（４−エチルチオフエニルチオ）−４−フ
ルオロフエニル〕酢酸（融点99℃（水性エタノー
ル））； ８−（エチルチオ）−３−フルオロジベンゾ
（（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オン（融点82℃
（エタノール））； ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール
（融点104−105℃（シクロヘキサン）） を経て調製した。 例 20 ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−ニトロ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−ニトロ−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン6.7ｇ、
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン15ml及
びアセトニトリル20mlの混合物を８時間還流し
た。冷却後、水で分解し、そしてベンゼンで抽出
した。この抽出液を過剰の10％塩酸で振盪し、析
出した塩酸塩を過し、この液の水性層と合併
し、この懸濁液を20％水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にし、そしてこの塩基をエーテルとベン
ゼンとの混液で抽出することによつて単離した。
この抽出液を処理することによつて油状の塩基
5.9ｇを生成し、そしてこれをアセトン中のマレ
イン酸で中和した。エーテルを添加すると結晶ビ
ス（マレイン酸水素塩）を析出したが、純物質の
融点は75−78℃であつた。このマレイン酸塩を水
性アンモニアで分解し、そしてエーテルで抽出し
たところ純粋な塩基を生成し、これは同じように
結晶化した（融点134−137℃（エタノール））。 出発10−クロロ−３−フルオロ−８−ニトロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは
公知の（４−フルオロ−２−ニトロフエニル）酢
酸（K.Sasajima外日本公開公報72−38947；
「Chem.Abstr.」78、58 051u、1973）から下記合
成によつて得られた： （４−フルオロ−２−ニトロフエニル）酢酸
（80ｇ）を水500ml中の水酸化ナトリウム16.0ｇの
溶液に溶かし、そして常温常圧下木炭担持10％パ
ラジウム触媒8.0ｇの存在下、振盪器上でこの溶
液を水添した。理論量の水素の消費が達成された
後、触媒を過除去し、そしてこの液を真空下
で蒸発乾固した。実質的に純粋な（２−アミノ−
４−フルオロフエニル）酢酸のナトリウム塩76ｇ
を得た。 水50ml中に前述ナトリウム塩と（30ｇ）を亜硝
酸ナトリウム11.7ｇと一緒に溶かし、そしてこの
溶液を塩酸70mlと氷70mlとの混合物に５℃を越え
ない温度でゆつくり加えた。冷却下で１時間撹拌
し、そしてこのジアゾニウム塩の氷冷溶液を撹拌
しながら15分間に亘つて、硫化ナトリウムノナヒ
ドレート58ｇ、硫黄6.4ｇ及び水酸化ナトリウム
8.0ｇの水70ml中の溶液に滴加した。この混液を
所要量の20％水酸化ナトリウム溶液で最終的にア
ルカリ性にし、そして２時間半撹拌した。塩酸40
mlで酸性化した後、析出した物質を過し、水
500ml中の炭酸ナトリウム15ｇの溶液に加え、80
℃で短時間撹拌し、そして冷却後過した（不溶
の硫黄の除去した）。この液を塩酸で酸性にし、
そして析出した５・5′−ジフルオロジフエニルジ
スルフイド−２・2′−ジ酢酸を過し、そして水
洗した。 この生成物を酢酸100mlに溶かし、亜鉛粉末15
ｇを加え、そしてこの混合物を４時間還流した。
冷却後、この固体を過除去し、そしてこの液
を減圧下で蒸発した。この残渣を少量過剰の５％
水酸化ナトリウム溶液と共に沸騰させて溶解し、
この溶液を過し、そしてこの液を塩酸で酸性
化した。一晩放置した後、沈殿した固体を過
し、20％硫酸120mlに加え、亜鉛粉末５ｇを加え、
そしてこの混合物を蒸気蒸留にかけた。この水性
留出物から、６−フルオロ−１−ベンゾチオフエ
ン−２（3H）−オン11.1ｇが結晶化した。この固
形物質を過し、そして真空中で乾燥した後、石
油エーテルから再結晶させた。この純物質は56−
59℃で融解した。 前述チオラクトン（10.2ｇ）を水80ml中の無水
水酸化カリウム16.8ｇの溶液にあたためながら溶
かし、そしてこの混液を80℃においてヨウ化カリ
ウム0.8ｇ及びエタノール160ml中の４−クロロニ
トロベンゼン15.8ｇの溶液で処理した。この混液
を12時間還流し、エタノールを留去し、そしてこ
の残渣を水で希釈した。一晩放置した後、過剰の
クロロニトロベンゼンを過除去し、そしてこの
液を塩酸で酸性化した。沈殿した物質を過
し、水洗し、そして真空中で乾燥したところ、粗
製の〔４−フルオロ−２−（４−ニトロフエニル
チオ）フエニル〕酢酸16.9ｇ（92％）を生成した
が、これはエタノールからただ一回結晶化させた
後実質的に純粋であつた。（融点160−164℃）こ
の分析試料は162−164℃において融解した。 85％リン酸60ml及び五酸化リン100ｇからつく
つたポリリン酸に〔４−フルオロ−２−（４−ニ
トロフエニルチオ）フエニル〕酢酸（17.6ｇ）を
150℃で加え、そしてこの混合物を150−155℃で
２時間撹拌した。冷却後、氷及び水の混合物に注
ぐことによつて分解した。沈殿した粗生成物を
過し、そして撹拌下10％炭酸ナトリウム溶液とベ
ンゼンとの混液と共に短時間沸騰させた。再び
過し、このベンゼン層を分取し、そしてベンゼン
を蒸発した。この残渣を少量のベンゼンに溶か
し、そしてこの溶液をアルミナ（活性）420ｇ
のカラム上でクロマトグラフイーにかけた。ベン
ゼンではまず極性の低くて融点の高い副生成物を
少量溶出した。この溶出をベンゼンで、そして最
後にベンゼンとクロロホルムとの混液で続けた：
所望の結晶性３−フルオロ−８−ニトロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オン7.25ｇを得
た（融点161−163℃）（ベンゼン−石油エーテ
ル）。 ジオキサン90ml中の前述ケトン6.9ｇの溶液を、
20％水酸化ナトリウム溶液を１滴含む３mlの水中
にホウ水素化ナトリウム0.8ｇの溶液で滴加処理
した。この混液を室温で２時間撹拌し、そして一
晩放置した後、ジオキサンを蒸発した。この残渣
を水で希釈し、塩酸で酸性化し、そしてこの生成
物をクロロホルムで抽出した。この抽出液を処理
し、そして粗生成物をベンゼンから結晶化すると
純粋な３−フルオロ−８−ニトロ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール
（融点133−135℃）4.1ｇを生成した。 クロロホルム100ml中の前述アルコール6.8ｇの
溶液を塩化チオニル25mlで処理し、そしてこの混
液を１時間還流した。一晩放置した後、揮発性の
留分を真空中で蒸発し、そしてこの残渣を少量の
石油エーテルと混合して結晶化を誘発した（6.8
ｇ、融点149−151℃）。この生成物は所望の10−
クロロ−３−フルオロ−８−ニトロ−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンであつた。そ
の分析試料は151−154℃で融解した（ベンゼン−
石油エーテル）。 例 21 ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−シアノ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン及び ８−アミノカルボニル−３−フルオロ−10−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン クロロホルム中10ml中の１−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン10mlの溶液を10−クロロ−８
−シアノ−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピン及び８−アミノカルボニ
ル−10−クロロ−３−フルオロ−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの混合物3.6ｇで
処理し、そして得られた混合物を８時間還流し
た。次いでこれをベンゼンで希釈し、そしてこの
ベンゼン溶液を水洗した。この水性層を放置した
ところ、結晶性の８−アミノカルボニル−３−フ
ルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジノ〕−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピンモノヒドレート2.14ｇを分離し、そして
これは水性エタノールから再結晶すると融点が
100−102℃になつた。エーテル及びアセトンの混
液中で塩化水素で中和すると融点が209−212℃の
結晶性ジ塩酸塩（95％エタノール及びエーテル）
を生成した。 このベンゼン層を水洗し、過剰の５％塩酸で振
盪し、この水性層を分離して水性アンモニアでア
ルカリ性にして遊離した塩基をベンゼンで抽出し
て単離した。この抽出液を処理したところ、粗製
の８−シアノ−３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの塩基1.9ｇを生
じ、これをクロロホルム中に溶かしてアルミナ
200ｇ（活性）のカラムで過精製した。この
カラムには残りの極性の高い８−アミノカルボニ
ル化合物が残留し、クロロホルムでは純粋な８−
ジアノ誘導体のみが溶出された。これをエタノー
ル及びエーテルの混液中でメタンスルホン酸によ
り中和して結晶性ジメタンスルホン酸塩を生成し
たが１モルのエタノール及び１モルの水で溶媒化
物（融点122−125℃、95％エタノール及びエーテ
ル）をつくつた。 ８−シアノ−及び８−アミノカルボニル−10−
クロロ−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンの出発混合物は〔４−フル
オロ−２−（４−ニトロフエニルチオ）フエニル〕
−酢酸（この製法は前記例に記載がある）から出
発して以下の方法で製造した： 〔４−フルオロ−２−（４−ニトロフエニルチ
オ）フエニル〕酢酸19ｇの酢酸60ml中の溶液を水
300mlと鉄粉末30ｇとの沸騰混合物にゆつくり滴
加した。この混合物を次に撹拌し、そして６時間
還流した。冷却後、20％水酸化ナトリウム溶液
200mlを加え、この溶液を過し、そしてこの
液を酢酸で酸性化した。一晩放置した後、分離し
た生成物を過し、少量の水で洗浄し、そして真
空中で乾燥した。融点が151−155℃の粗製の〔２
−（４−アミノフエニルチオ）−４−フルオロフエ
ニル〕酢酸9.5ｇを得た。ベンゼン及び石油エー
テルの混液からただ１回結晶化した後、この生成
物は純粋になり、融点は154−156℃であつた。 85％リン酸150ml及び五酸化リン300ｇからポリ
リン酸を調製し、撹拌下125℃に加熱して前記ア
ミノ酸20.4ｇを45分に亘つて加えた。この混液を
125℃で更に45分間撹拌した。一部冷却した後、
この混合物を氷上に注いで分解し、析出した固体
を過し、過剰の５％炭酸ナトリウム溶液で処理
し、かつクロロホルムで抽出した。この抽出液を
処理したところ、融点が198−204℃の粗製の８−
アミノ−３−フルオロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ン−10（11H）−オン16.1ｇ（85％）を生成した。
ベンゼンから結晶化したところ融点が206−210℃
の純物質を生成した。 前記アミノケトン（11.4ｇ）を酢酸45ml及び塩
酸45mlと混合し、得られた塩酸塩の懸濁液を０℃
に冷却し、そして撹拌下で水10ml中の亜硝酸ナト
リウム4.3ｇの溶液を温度が５℃を越えないよう
に滴加してジアゾ化した。絶えず冷却しながら、
更に１時間撹拌し、そして得られた溶液を水200
ml中のヨウ化カリウム20ｇの溶液で処理した。こ
の温度を20℃に上げ、そしてこの混合物を冷却せ
ずに１時間撹拌し、そして得られた溶液を水200
ml中のヨウ化カリウム20ｇの溶液で処理した。こ
の温度を20℃に上げ、そしてこの混合物をそれ以
上冷却しないで１時間撹拌した。ベンゼン200ml
を加えた後、30分間撹拌を続け、そしてこの混合
物を一晩放置した。このベンゼン層を分離し、５
％水酸化ナトリウム溶液で、及びチオ硫酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発した。少量のエタノールを添加したと
ころ、融点が135−139℃の所望の３−フルオロ−
８−ヨードジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10
（11H）−オン11.3ｇの結晶化を誘発した。エタノ
ールから更に結晶化したところ融点が136−139℃
の純粋な化合物を生成した。 ジオキサン100mlとエタノール50mlとの混液中
の前記ヨードケトン11.2ｇの溶液を、20％水酸化
ナトリウム溶液を１滴含む水３ml中のホウ水素化
ナトリウム1.15ｇの溶液で処理し、そしてこの混
液を加熱しないで２時間撹拌した。一晩放置した
後、前記例の類似化合物に関して記載したのと同
じように処理した。粗製の３−フルオロ−８−ヨ
ード−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン−10−オール11.2ｇ（理論量）を得、これは
ベンゼンから結晶化し、そして純粋な状態におい
て162℃で融解した。 ジメチルホルムアミド100ml、３−フルオロ−
８−ヨード−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10−オール9.4ｇ及びシアン化第
一銅7.2ｇの混合物を撹拌し、そして５時間還流
した。冷却後、水300mlで希釈し、ベンゼン300ml
を加え、そしてこの混液を吸引過した。この固
体を少量のクロロホルムで抽出し、そしてこの有
機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発
させた。この残渣をベンゼンとクロロホルムとの
混液の少量に溶かし、そしてこの溶液をアルミナ
（活性）400ｇのカラム上でクロマトグラフイー
にかけた。最初にベンゼンとクロロホルムとの
１：１混液で溶出して1.15ｇの前記出発ヨードア
ルコールを生成した。次にクロロホルムだけで溶
出したところ所望の生成物、即ち、８−シアノ−
３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10−オール5.18ｇ（76％）を溶出
した。ベンゼン及び石油エーテルの混液から結晶
化した結晶物質は純粋な状態では130−131℃で融
けた。 クロロホルム120ml中の前記シアノアルコール
5.0ｇの溶液に塩化カルシウム（５ｇ）を加え、
そしてこの懸濁液を塩化水素で１時間飽和させ
た。一晩放置した後、過し、そして液を蒸発
した。８−シアノ−及び８−アミノカルボニル−
10−クロロ−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの油状混合物5.75ｇを
得た。エタノールを加えたところ融点が197−199
℃の結晶として一部を析出した。しかしこのフラ
クシヨンでさえ前記成分の混合物であつた。 例 22 ８−アセチル−３−フルオロ−10−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン ８−アセチル−10−クロロ−３−フルオロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
2.4ｇ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
５ml及びクロロホルム10mlの混合物を７時間還流
した。次いでベンゼンで希釈し、水で完全に洗つ
て最後に過剰の５％塩酸で振盪した。この塩酸塩
の前記酸水溶液を分別し、20％水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、そしてこの塩基をベンゼ
ンで抽出して単離した。この抽出液を処理したと
ころ、油状生成物2.6ｇ（83％）を生成したがこ
れはアセトン及びエーテルの混液中でマレイン酸
により中和した。融点が72−75℃（アセトン−エ
ーテル）で融けるビス（マレイン酸水素塩）3.9
ｇを得た。 出発８−アセチル−10−クロロ−３−フルオロ
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
は新規化合物であり、８−アミノ−３−フルオロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オンか
ら下記操作によつて十分に得られた。この化合物
の合成は上記例に記載してある： ジオキサン100ml及びエタノール50mlの混液中
の８−アミノ−３−フルオロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピン−10（11H）−オン11.5ｇの溶液を、20％
水酸化ナトリウムを１滴含む水５ml中のホウ水素
化ナトリウム1.9ｇの溶液で処理し、そして得ら
れた混液を撹拌し、そして１時間半還流した。一
晩放置した後、この溶液を真空中で蒸発し、この
残渣を水と混合して生成物をクロロホルムで抽出
した。この抽出液を乾燥し、そして蒸発した。少
量のベンゼンを加えた後この残渣を結晶化した：
粗製の８−アミノ−３−フルオロ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール
11.4ｇ（98％）はベンゼンから結晶化し、そして
純粋な状態で128.5−129℃において融けた。 前記アミノアルコール11.2ｇ及び酢酸40mlの撹
拌混液を塩酸40mlで処理し、そして生じた前記塩
酸塩の懸濁液は水10ml中の亜硝酸ナトリウム3.5
ｇの溶液を滴加して０−５℃でジアゾ化した。こ
の混液を１時間撹拌し冷却し、尿素１ｇで処理
し、そして10分後に水150ml中の炭酸ナトリウム
35ｇの溶液を15分に亘つて加えて０−５℃で処理
した。次に得られた混液は５℃において水130ml
中の酢酸ナトリウムトリヒドレート25ｇ、硫酸第
二銅ペンタヒドレート1.5ｇ及び亜硫酸ナトリウ
ム0.2ｇの溶液中のアセトアルデヒドセミカルバ
ゾン25ｇの懸濁液に注いだ。この混液を冷却しな
いで３時間撹拌し、塩酸30mlで酸性化し、沈殿し
た固体を過し、そして水200ml中のシユウ酸ジ
ヒドレート30ｇの溶液と共に４時間還流して加水
分解した。冷却後、析出した生成物をクロロホル
ムで抽出することによつて単離し、この抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてクロロホルム
を蒸発した。この残渣をベンゼンとクロロホルム
との混液の少量に溶かし、そしてこの溶液をアル
ミナ500ｇ（活性）のカラム上でクロマトグラ
フイーにかけた。ベンゼンとクロロホルムとの
１：１混液で溶出したところ、不所望な極性の低
いフラクシヨンが分離し、そして次に所望の生成
物、即ち、８−アセチル−３−フルオロ−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オ
ール2.88ｇがクロロホルムだけで溶出した。これ
はベンゼン及び石油エーテルの混液から結晶化
し、そして純粋な状態で126.5−127.5℃において
融けた。 クロロホルム100ml中の前記ケトアルコール
2.35ｇの溶液に塩化カルシウム（３ｇ）を加え、
そしてこの懸濁液を室温で１時間塩化水素により
飽和した。48時間放置した後、この混液を過
し、そしてこの液を減圧下で蒸発した。この残
渣を少量のシクロヘキサンと混合することによつ
て結晶化を誘発した。８−アセチル−10−クロロ
−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン2.22ｇ（89％）を得たが、こ
れはシクロヘキサンから更に結晶化して精製する
と112−114℃で融けた。 例 23 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン 酢酸300ml、３−フルオロ−８−イソプロピル
−10−（４−メチルピペラジノ）ジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン35ｇ及び亜鉛粉末60ｇの混合物を20
分間撹拌し還流した。次いで過して液を減圧
下で蒸発した。この残渣を20％水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、そしてベンゼンで抽出し
た。この抽出液を蒸発したところ25ｇの油状塩基
を生成したが、これはエタノール中のマレイン酸
で中和した。エーテルを添加したところ、結晶性
マレイン酸塩（融点174−176℃）を析出し、これ
は例１によつて得られた生成物と同じであつた。 出発３−フルオロ−８−イソプロピル−10−
（４−メチルピペラジノ）ジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンは新規化合物であり、３−フルオロ−８−
イソプロピルジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10
（11H）−オン（この合成は例１に記載してある）
から下記操作によつてつくられた。 ベンゼン55ml中の３−フルオロ−８−イソプロ
ペルジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オ
ン8.0ｇの撹拌溶液をベンゼン14ml中の四塩化チ
タン2.8ｇの溶液で滴加処理し、14ｇの１−メチ
ルピペラジンを次にゆつくり加えてこの混合物を
16時間還流した。冷却後、水80mlを滴加して分解
し、ベンゼン100mlを加えてこの分離した固体を
過した。この液のベンゼン層を水洗し、炭酸
カリウムで乾燥し、そして蒸発した。粗製の油状
塩基9.2ｇ（89％）を得たがエタノール中のマレ
イン酸で中和した。エーテルを添加して融点が
183−184℃（分解）（エタノール−エーテル）の
３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−メ
チルピペラジノ）ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの
結晶性マレイン酸塩を析出した。 例 24 10−（４−エチルピペラジノ）−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン テトラヒドロフラン25ml中の4.8ｇの10−（４−
アセチルピペラジノ）−３−フルオロ−８−イソ
プロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピンの溶液をテトラヒドロフラン20ml中の水
素化アルミニウムリチウム0.6ｇの撹拌懸濁液に
滴加し、そしてこの混液を５時間還流した。一晩
放置した後、撹拌下水0.6ml、20％水酸化ナトリ
ウム溶液0.7ml及び水1.7mlを段段と加えて分解し
た。30分間撹拌した後、不溶物質を去し、そし
てテトラヒドロフランで洗つた。この液を炭酸
カリウムで乾燥し、そして蒸発した。エタノール
中のマレイン酸で中和したところ融点201−203℃
（エタノール）のマレイン酸塩結晶を生成した。
この物質は例５によつて得られたものと同じであ
つた。 出発10−（４−アセチルピペラジノ）−３−フル
オロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは新規化合物であり、例
４に記載の３−フルオロ−８−イソプロピル−10
−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピンから下記操作によつて製造された。 クロロホルム20ml中の３−フルオロ−８−イソ
プロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン5.0ｇの溶液を撹拌し、
そして塩化アセチル2.2ｇで滴下処理した。次い
でこの混合物を室温で一晩放置した。翌日、析出
した吸湿性の前記生成物の塩酸塩を吸引過し、
水に懸濁させ、そしてこの塩基を過剰の20％水酸
化ナトリウム溶液によつて遊離し、そしてクロロ
ホルムで抽出単離した。この抽出液を処理したと
ころ、粗製の10−（４−アセチルピペラジノ）−３
−フルオロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン塩基5.4ｇ（95％）
を生成したが、これはベンゼン及び石油エーテル
の混液から結晶化して純粋な状態で164.5−166℃
において融けた。 例 25 ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエノキシ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イソ
プロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン エーテル10ml中の３−フルオロ−10−〔４−｛４
−（４−フルオロフエノキシアセチル）ピペラジ
ノ｝−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピン3.7ｇの溶液をエーテル
20ml中の水素化アルミニウムリチウム0.5ｇの懸
濁液にゆつくり滴加した。この混液を４時間還流
して一晩放置した。次いで撹拌下、水0.4ml、5M
−NaOH0.6ml及び最後に水1.4mlを段々と添加し
て分解した。更に30分間撹拌し、この固体を去
し、この液を炭酸カリウムで乾燥し、そして
過後に蒸発した。この残渣は所望の油状塩基3.2
ｇ（89％）であり、これをエタノール中のマレイ
ン酸で中和して変形して結晶性マレイン酸塩（融
点155.5−157.5℃）（エタノール）にした。 この物質は例９による別の合成法によつて製造
した生成物と同じであつた。 用いた出発３−フルオロ−10−〔４−（４−フル
オロフエノキシアセチル）ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピンは新規な化合物であり、下記操作、
即ち、３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピ
ペラジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピン（例４）の４−フルオロフエノキシアセ
チルクロリドによる反応（参照G.Svarnas及び
W.L.Howard、「J.Amer.Chem.Soc.」77、3924
（1955））によつて最も好ましく製造される： クロロホルム15ml中の３−フルオロ−８−イソ
プロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン2.6ｇの溶液を撹拌し、
そして1.7ｇの４−フルオロフエニルアセチルク
ロリドで滴加処理し、そしてこの混合物を12時間
放置した。次いでクロロホルムで希釈し、５％水
酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、過しそして蒸発した。この油状残
渣（3.7ｇ、100％）は粗製の３−フルオロ−10−
〔４−（４−フルオロフエノキシアセチル）−ピペ
ラジノ〕−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンであり、この状態で
次の処理に用いた。 例 26 ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエニルチオ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン 上記例と同じように、5.7ｇの粗製の３−フル
オロ−10−〔４−（４−フルオロフエニルチオアセ
チル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンを沸騰し
ているエーテル35ml中の水素化アルミニウムリチ
ウム0.5ｇで５時間還元した。このエーテル性溶
液を冷却し、分解し、そして処理した後、粗製の
油状塩基4.9ｇ（96％）を得たが、これはエタノ
ール中のマレイン酸で中和すると融点が184−
186.5℃（エタノール）の結晶性マレイン酸塩を
生成した。この物質は例10の別法でつくつた生成
物と一致していた。 出発３−フルオロ−10−〔４−（４−フルオロフ
エニルチオアセチル）ピペラジノ〕−８−イソプ
ロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンは新規化合物であり、下記方法により、公
知の（４−フルオロフエニルチオ）酢酸（Ju.E.
Gerasimenko外、「Zh.Obshch.Khim.」32、
1870、1962）から、及び３−オルオロ−８−イソ
プロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（例４）から得られ
た： （４−フルオロフエニルチオ）酢酸5.3ｇ及び
塩化チオニル6.8ｇの混合物を２時間還流した。
過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発し、そして残
渣を蒸留した。油状の（４−フルオロフエニルチ
オ）アセチルクロリド5.1ｇ（88％）（沸点76−77
℃／0.25トル）を得た。 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン3.56ｇ及び（４−フルオロフエニルチオ）ア
セチルクロリドの反応をクロロホルム20ml中にお
いて前記と同じように行つた。粗製の油状３−フ
ルオロ−10−〔４−（４−フルオロフエニルチオア
セチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン5.2ｇ（100％）が得られ、
これはこの状態で還元に用いられた。 例 27 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン 10−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−３
−フルオロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン26.8ｇ、水酸化カ
リウム16ｇ及びエタノール20mlの混合物を撹拌
し、そして120℃の浴中、還流しながら２時間加
熱した。冷却後、少しの水で希釈し、そしてこの
生成物をベンゼンで抽出した。この抽出液を水洗
し、炭酸カリウムで乾燥して蒸発した。この塩基
は20ｇ（86％）の収量で得られた。ジクロヘキサ
ンから結晶化したが、122−124℃で融けた。95％
エタノール中のマレイン酸で中和し、かつエーテ
ルを添加したところ95％エタノール及びエーテル
の混液からヘミヒドレートとして結晶性マレイン
酸塩が晶析した（融点162℃）。この物質は例４に
より別法で得た生成物と一致していた。 用いた出発10−（４−エトキシカルボニルピペ
ラジノ）−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは
新規化合物であり、これは10−クロロ−３−フル
オロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（例１）の１−（エトキ
シカルボニル）ピペラジンとの反応によつて次の
ようにしてつくつた： 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
20ｇ、１−（エトキシカルボニル）ピペラジン21
ｇ及びクロロホルム30mlの混合物を５時間還流し
た。冷却後、クロロホルムで希釈し、この溶液を
完全に水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、そして
過後減圧下で蒸発した。この残渣（27ｇ、96％）
は粗製のガラス状10−（エトキシカルボニルピペ
ラジノ）−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンで
あり、これはこれ以上精製しないでこのまま加水
分解に用いた。 例 28 10−〔４−｛２−（１・３−ジオキソラン−２−
イル）エチル｝ピペラジノ〕−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン（例４及び27）3.5ｇ、２−（２−クロロエチ
ル）−１・３−ジオキソラン（R.Ratouis及びJ.R.
Boissier、「Bull.Soc.Chim.」France1966、2963）
2.1ｇ、無水炭酸カリウム1.4ｇ及びジメチルホル
ムアミド５mlの混合物を撹拌し、そして５時間還
流した。冷却後、水30mlで希釈し、そしてクロロ
ホルムで抽出した。この抽出液を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発した。こ
の残渣をアルミナ（活性）200ｇのカラムでク
ロマトグラフイーにかけた。ベンゼンを用いて所
望の均質な塩基2.6ｇを溶出したが、これはエタ
ノール中のマレイン酸で中和してジマレイン酸塩
を生成した。エタノールから結晶化した後、これ
は純粋となり127−129℃で融けた。この物質は例
13の別法でつくつた生成物と同じであつた。 例 29 10−〔４−（２−アセトキシエチル）ピペラジ
ノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン クロロホルム５ml中の３−フルオロ−10−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン塩基1.0ｇの溶液を無水酢酸0.5ｇで
処理し、そしてこの混液を室温において一晩放置
した。次いでクロロホルム20mlで希釈し、水洗
し、そして氷冷した水酸化ナトリウム溶液で洗
い、炭酸カリウムで乾燥して減圧下でクロロホル
ムを蒸発した。この残存している油状物質（1.1
ｇ、100％）をアセトン3.5mlに溶かし、そしてこ
の溶液を加熱下マレイン酸0.6ｇで中和した。冷
時、ジマレイン酸塩は結晶化し（1.3ｇ（77％））、
これをアセトンから再結晶して次に153−155.5℃
で融かした。これは例14により別法で得た生成物
と一致していた。 例 30 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピペ
ラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11−
ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（例２）
4.0ｇ、デカン酸5.5ｇ及びキシレン40mlの混合物
を７時間に亘つてゆつくり蒸留し、そしてこの留
出液を純枠なキレシンで絶えず置換し、こうして
この混液の容量をほぼ一定しておいた。この混液
を次にベンゼン50mlで希釈し、得られた溶液を氷
冷した５％水酸化ナトリウム溶液で洗い、炭酸カ
リウムで乾燥して蒸発した。この残渣（5.3ｇ、
96％）は粗製の油状エステルであり、アセトン中
のマレイン酸で中和すると融点が112−113℃のジ
マレイン酸塩を生成した（アセトン）。この化合
物は例15による別法によつて得た生成物と一致し
ていた。 例 31 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−〔４−
｛２−（３・４・５−トリメトキシベンゾイルオ
キシ）エチル｝−ピペラジノ〕−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン クロロホルム20ml中の３−フルオロ−10−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン（例２）5.7ｇの溶液を３・４・５
−トリメトキシベンゾイルクロリド5.2ｇで処理
し、そしてその溶解後に、この混液を室温で一晩
放置した。次いで水で分解し、クロロホルムで希
釈した後、氷冷した５％水酸化ナトリウム溶液で
洗つて、炭酸カリウムで乾燥し、そしてクロロホ
ルムを蒸発した。残存している油状物質（8.4ｇ、
100％）は粗製のエステルであり、これはエタノ
ール中のシユウ酸で中和するとシユウ酸塩を生成
し、これは水性エタノールから結晶化し、188−
192℃で分解しながら融けた。この化合物は例16
の別法で得た生成物と同一であつた。 例 32 ３−フルオロ−８−ヒドロキシ−10−（４−メ
チルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン ３−フルオロ−８−メトキシ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン4.0ｇの純枠なクロロホルム40
ml中の溶液を撹拌し、そして20mlの純粋なクロロ
ホルム中の三臭化ホウ素8.42ｇの溶液で15℃にお
いて15分間に亘つて滴下処理した：次にこの混液
を室温で５時間撹拌した。一晩放置した後、クロ
ロホルムを減圧下で蒸発し、この残渣をエタノー
ル120ml及び水45mlに溶かし、そしてこの混液を
撹拌して５時間還流した。一晩放置した後、析出
した固形物質を吸引過し、水性エタノールで洗
浄し、５％炭酸ナトリウム溶液100mlに懸濁させ、
そして遊離した塩基をクロロホルムで抽出するこ
とによつて単離した。この抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルムを蒸発した。この残渣
は石油エーテルで処理した後結晶化した（融点が
221−224℃の粗製のフエノール性塩基2.44ｇ（64
％））。この純物質はエタノールから再結晶するこ
とによつて得たが、234−234.5℃で融けた。エタ
ノール中のマレイン酸で中和したところマレイン
酸塩を生じ、これはエタノールから結晶化して
175℃において溶融した。 出発３−フルオロ−８−メトキシ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンは新規化合物であり、例８に
記載の類似物質のようにして得た。即ち、（４−
フルオロ−２−ヨードフエニル）酢酸（例17）及
び公知の４−メトキシチオフエノールから下記の
中間体を経てつくつた。 〔４−フルオロ−２−（４−メトキシフエニル
チオ）フエニル〕酢酸（融点110℃）、（水性エタ
ノール）； ３−フルオロ−８−メトキシジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10（11H）−オン（融点129−130
℃）、（エタノール）； ３−フルオロ−８−メトキシ−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール（融
点118℃）、（エタノール）； 10−クロロ−３−フルオロ−８−メトキシ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（融点129℃）、（シクロヘキサン） ３−フルオロ−８−メトキシ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンの塩基は融点が81℃の結晶性
固体であつた（石油エーテル）。マレイン酸で中
和するとエタノールから晶出するマレイン酸塩を
生成し、172℃で融けた。 例 33 ８−アミノ−３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン エタノール25ml中の３−フルオロ−10−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−８−ニト
ロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ン（例20）2.6ｇの溶液を木炭0.4ｇ、100％ヒド
ラジンヒドレート2.5ml及びエタノール５ml中の
塩化第二鉄0.1ｇで処理し、この混合物を６時間
還流した。エタノールを真空中で蒸発し、そして
この残渣を希塩酸で変形して塩酸塩の溶液に変え
た。この塩基を20％水酸化ナトリウム溶液で処理
して遊離し、そしてエーテルで抽出して単離し
た。この抽出液を炭酸カリウムで乾燥した後、エ
ーテルを蒸発し、そしてこの残渣を95％エタノー
ル及びエーテルの混液中メタノールスルホン酸で
処理して結晶性塩に変形したがこれはトリ（メタ
ンスルホン酸塩）ジヒドレート（融点184−186
℃）として固定された。
を表わす〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−８
置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン並びにそれらの医薬として利用できる有機も
しくは無機酸との付加塩、及びその製法を提供す
ることにある。 本発明の化合物は毒性レベルが許容できる、治
療上利用可能な向精神活性
（psychotropicactivity）によつて特徴付けられ
る。これらはカタレプシー、抗アポモルヒネ及び
中枢抑制作用が非常に高い程度の神経弛緩剤であ
り、これは本明細書中に比較参照物質として用い
たクロルプロマジン並びにオクトクロテピン
（octoclothepin）（８−クロロ−10−（４−メチル
ピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン）より非常に優れた効果をもつ。本
発明の沢山の化合物の重要な特徴は作用時間が著
しく長いということであり、これは経口及び非経
口適用の両方で発現する。第一に、数種の薬理試
験で得られた効果は48時間もしくはそれ以上残つ
ているが上で述べた参照化合物の効果は投与して
24時間たつ前に消えてしまう。その他の例は一般
式（）にも含まれる高脂肪親和性エステルの場
合であるが、これは植物油中の溶液の形で筋注投
与する。これらの化合物は一度筋注すると蓄積さ
れてこれがゆつくりとしか吸収されないので、そ
の結果これらをただ１回投与するだけ数週間後で
もその効果が観察され得るのである。このような
場合、これらのエステル分子の神経弛緩活性部分
を表わす因のアミノアルコールでさえすでに長時
間の作用をもつているので、当該脂肪親和性エス
テルを筋注して蓄積させることは、更にそれらの
効果を相乗的に延長するものであり、この結果全
く異常な程長い時間延長されて作用を示す化合物
を提供することになる。 本発明の化合物は全て分裂病の治療に非常に強
力な向精神病薬として利用できる。この作用を直
ちに発現させる必要があるならば、経口もしくは
非経口的に（皮下、筋肉内もしくは静脈内にも）
10mgを越えない一回用量を毎日投与する。経口投
与は錠剤の形でもしくは本発明の化合物の水溶性
塩の水溶液の滴剤の形のいずれかで行う。非経口
適用に関しては、前記可溶性塩の水溶液をまた用
いる。維持療法で、長時間に亘る長い持続効果を
要する場合には、前記物質をそれぞれの塩基の植
物もしくは合成油中の溶液の形にして有利に筋肉
内に投与できる。これらの場合、この物質をただ
１回10−25mg投与した治療効果は一もしくは数週
間に亘つて在る。 本発明の化合物の薬理効果を証明する為に、こ
れらの物質のいくつかの代表例の特性を以下に示
す。まず最初にこれらの物質を試験するのに用い
た薬理試験方法を述べる。 急性毒性は10匹からなる群のメスのマウスにお
いて調べた。経口投与後７日に亘つて死亡数を観
察した。結果は個々の平均致死用量LD50（mg／
Kg）を示すことによつて以下に記す。 向精神活性を評価するのに次の方法を用いた。 (1) カタレプシーは雌ラツトにおいてBoissier及
びSimon（「The´rapie」18、1257、1963）の方
法で評価した。足を交差させた態勢を５秒間保
持したマウスはカタレプシー効果ありと判断し
た。それぞれ10匹のラツトからなる群に供試化
合物を経口投与してカタレプシー効果を１時間
後及びそれ以後は30分間隔で５時間に亘つて評
価した。この実験の間に得られた最適値から平
均有効量ED50を計算した。このカタレプシー
効果はその後完全に消失するまで24時間毎に追
跡した。 (2) Janssen及び共同研究者の方法「Arzneim.−
Forsch.」10、1003、1960；同17841、1967）に
より雄ラツトにおいて抗アポモルヒネ作用を評
価した。それぞれの用量をラツト10匹からなる
群に経口投与し、次いで４時間後、更に再び24
時間後にアポモルヒネ１回用量1.25mg／Kgを静
注した。被験ラツト（別々におりに入れてあ
る）の咀嚼挙動及び運動機能を観察し、そして
二回の投薬時間の間隔におけるアポモルヒネの
咀嚼及び不安興奮作用の低下の割合（対照の反
応を100％として比べて）を評価した。 (3) 又、塩酸アポモルヒネ0.31mg／Kgを体重５−
12Kgのビーグル犬に皮下注射して生じた嘔吐反
射の実験を用いて抗アポモルヒネ作用を調べ
た。アポモルヒネに対する被験ビーグル犬の反
応（後者の物質に対する嘔吐反応が全てのビー
グル犬に確かに生じたこと）が証明された４日
後、供試化合物を経口投与した。平均嘔吐回数
及び嘔吐が完全におさまつた犬の割合を統計的
に評価した。効力検定計算は供試物質を投与し
て24、48及び96時間後に実施したが、各回に上
記塩酸アポモルヒネ用量をくりかえして投与し
た。 (4) 犬における本化合物の抗アポモルヒネ作用は
Janssen及びNiemegeers（「Arzneim.−
Forsch.」９、765、1959）の効力検定技法を用
い前記化合物の油溶液の形で筋肉内適用して類
似の測定を行つて調べた。この評価は一週間続
けて行つた。 (5) 中枢抑制作用の評価基準として運動神経の調
整（motor coordination）に及ぼす妨害の影
響を通常の回転ロツド試験法（（rota−rod
test techniqne）、参照例J.Metys〓ova´外
「Arzneim.−Forsch」13、1039、1963）により
雌のマウスで追跡した。10匹からなる被験マウ
ス群において軸方向に回転する水平ロツド上に
身体を１分間保持できる能力を評価した。本物
質の投与時間と運動神経の調整を観察する時間
との間隔は15、30、45、60、90及び120分間と
り、更に引続いて24、48及び必要なら72時間と
つて期間内での供試化合物の最適作用の平均有
効量（ED50）を計算した。 (6) 本化合物の中枢抑制作用の別の判断基準とし
て、マウスの移動性活動に及ぼす抑制効果を
Dewsによる光電管法（「Brit.J.Pharmacol.」
８、46、1953）で調べた。マウスは３匹からな
る群にし、各検査用量について５群を用いた。
これらの化合物を経口で投与し、そして移動性
活動に及ぼす影響を適用１時間後に観察し、そ
の後消失するまで24時間間隔でくりかえして調
べた。この結果は平均対照値を50％低下させる
用量（D50）として及び移動性活動の低下を百
分率（対照＝100％）で表わした。 比較のために、前述参照化合物を用いて得た生
物検定の結果をまず以下に要約しよう。 クロルプロマジン；毒性LD50＝198mg／Kg、カ
タレプシーED50＝16.0mg／Kg、ラツトにおける抗
アポモルヒネ作用−69mg／Kgの用量ではアポモル
ヒネの咀嚼作用を対照に対して50％に低下させ
た。 運動神経の調整 ED50＝8.2mg／Kg 移動性活動 D50＝4.8mg／Kg オクトクロテピン；毒性LD50＝78mg／Kg、カ
タレプシーED50＝4.3mg／Kg、ラツトにおける抗
アポモルヒネ作用−10.8mg／Kgの用量ではアポモ
ルヒネの咀嚼作用を対照に対して50％に低下させ
た。 運動神経の調整 ED50＝2.2mg／Kg 移動性活動 D50＝1.1mg／Kg 上記２つの参照化合物の効果は延長作用の微候
が全く示されなかつた。即ち、全ての試験におい
て投与して24時間たつ前に反応が消失した。 本発明のいくつかの代表的化合物は次の結果を
示した。 ８−エチル−３−フルオロ−10−（４−メチル
ピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物12330）と
して試験）： 毒性 LD50＝50mg／Kg、 カタレプシーED50＝0.88mg／Kg， ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−2.5mg／
Kgの用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼及
び不安興奮作用を16％に低下させた。 運動神経の調整 ED50＝0.36mg／Kg、 24時間後、運動失調が70％のラツトに残つてい
た。 移特性活動 D50＝0.17mg／Kg ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
10661）として試験）： 毒性 LD50＝57mg／Kg、 カタレプシー ED50＝2.0mg／Kg、 この試験において化合物を0.5ないし5.0mg／Kg
の範囲の用量レベルで投与した。高用量になれ
ば、カタレプシー効果は24時間後でも40％のラツ
トに残つていた。 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−2.5mg／
Kgの用量ではアポモルヒネの咀嚼並びに不安興奮
作用を対照に対して11％に低下させた。24時間
後、前記咀嚼作用は低下していてまだ90％であ
り、他方不安興奮作用はもはや影響がなかつた。 運動神経の調整 ED50＝0.7mg／Kg（最大効果
は投与後２時間して生じた。）この試験で、この
化合物は0.25ないし2.5mg／Kgの範囲の用量レベ
ルで投与した。用量が高くなれば、投与して24時
間経つた後でも60％のラツトに運動失調が残り、
そして36時間後でも被験ラツトの20％になお残つ
ていた。 移動性活動 D50＝0.41mg／Kg １mg／Kgの用量では移動性活動の低下は対照に
対して12時間後に24％、24時間後に36％、そして
48時間後に70％のレベルを保持した。 ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11−
ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（ビス（マ
レイン酸水素塩）ヘミヒドレート（化合物10662）
として試験）： 毒性 LD50＝230mg／Kg、 カタレプシー ED50＝2.0mg／Kg この試験において化合物は0.5ないし5.0mg／Kg
の範囲の用量レベルで投与した。用量が高くなる
と、カタレプシーは24時間後でもラツト60％に残
つていた。 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−5.0mg／
Kgの用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼作
用を16％に、そして不安興奮作用を15％に低下し
た。24時間後でも咀嚼及び不安興奮作用は低下し
ておりそれぞれ80及び81％のレベルであつた。 犬における抗アポモルヒネ作用−１mg／Kgの経
口用量では投与して24時間の間アポモルヒネの嘔
吐作用を非常に有効におさえたが、嘔吐の回数の
低下は48時間後でもなお統計的に有意であつた。
この抗アポモルヒネ作用は適用５日目になる前に
消失した。アポモルヒネによる嘔吐作用を完全に
遮断された被験動物の割合は投与して24時間の間
は統計的に有意であつた。 運動神経の調整 ED50＝1.3mg／Kg（最大効果
は投与して２時間後に起つた。）この試験におい
て、0.1ないし1.0mg／Kgの範囲の用量レベルでこ
の化合物を投与した。用量が高い場合、運動失調
は適用後24時間して被験動物の50％にあつた。 移動性活動 D50＝0.97mg／Kg 1.0mg／Kgの用量では移動性活動の低下は対照
に対して12時間後には55％であり、24時間後には
更に33％に低下しており、そして48時間後には移
動性活動はなお72％に低下していた。2.0mg／Kg
の用量では移動性活動の低下は対照に対して12時
間後に９％、24時間に20％であり、そして48時間
後には54％のレベルを保持していた。同じく、
4.0mg／Kgの用量では移動性活動の低下は対照に
対して24時間後には10％、そして48時間後には28
％のレベルを保持していた。 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピペ
ラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（化合物13707）（この塩基25mgをミグリオール
（Miglyol）溶液１mlにとかして溶液で投与し
た）： ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−25mg／Kg
の筋肉内用量では適用して７日目までアポモルヒ
ネの咀嚼並びに不安興奮作用を有意におさえた。
９日目に、能動性抑制効果はなお有意であり、そ
してこの作用は13日目までは消失しなかつた。 犬における抗アポモルヒネ作用に関して、５
mg／Kgをただ１回だけ筋注するとアポモルヒネに
よる嘔吐を完全に遮断し、この効果は被験群の犬
の大部分に４週間の間残存していた。検査した犬
の20％に投与して６週間後にもこの遮断効果が観
察された。 ８−エトキシ−３−フルオロ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
12354）として試験）： 毒性 LD50＝91mg／Kg、 カタレプシー ED50＝2.0mg／Kg、 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−５mg／Kg
の用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼作用
を72％に、そして不安興奮作用を75％に低下させ
た。 運動神経の調整 ED50＝0.36mg／Kg、用量が高
ければ、運動失調は24時間後でも30％の被験動物
にあつた。 移動性活動 D50＝0.29mg／Kg 用量が高ければ（0.8及び1.6mg／Kg）、この効
果は適用して24時間後にもやはり有意であつた。 ３−フルオロ−８−ヒドロキシ−10−（４−メ
チルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
12394）として試験）： カタレプシー ED50＝5.4mg／Kg、用量が高け
れば、ラツトの20％におけるカタレプシー効果は
投与して24時間以上存続した。 運動神経の調整 ED50 0.72mg／Kg ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩（化合物
12329）として試験）： 毒性 LD50＝67mg／Kg、 カタレプシー ED50＝5.4mg／Kg、 用量が高くなると、カタレプシーは24時間後に
40％のラツトに残つていた。 ラツトにおける抗アポモルヒネ作用−10mg／Kg
の用量では対照に対してアポモルヒネの咀嚼作用
を11％に、不安興奮作用を19％に低下させた。 運動神経の調整 ED50＝0.68mg／Kg、 用量が高くなれば、24時間後でも運動失調は70
％の被験動物にあつた。 移動性活動 D50＝0.52mg／Kg、高用量（0.8及
び1.6mg／Kg）を投与すると、移動性活動の有意
な抑制は24時間後にまだあつた。 ８−アセチル−３−フルオロ−10−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（ビス（マレイ
ン酸水素塩（化合物12468）として試験）） カタレプシー ED50＝1.45mg／Kg、 運動神経の調整 ED50＝0.4mg／Kg、 用量が高ければ、24時間過ぎてもラツトの30％
に運動失調が続いていた。 また、本発明の沢山の化合物は標準試験管内試
験において著しい殺菌性作用を明示した。結核菌
H37Rvに対しての阻止力は特に代表的である
（化合物の通し番号とその最小阻止濃度（μｇ／
ml）は次の通りである：12330−1.5；12354−
6.2；12329−3.12；12468−25）。 これらの化合物のうち、投菌性に関して特に興
味深い例は化合物12470即ち、３−フルオロ−８
−イソプロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（マレイン酸塩
ヘミヒドレートとして試験）であつた。用いた検
査微生物及び個々の最小阻止濃度（μｇ／ml）は
次の通りであつた： 溶血連鎖球菌（ベータ型） 6.25 大便連鎖球菌 6.25 スタフイロコツカス ピオゲネス オウレウス
（Staphylococcus pyogenes aureus） 6.25 大腸菌 6.25 尋常変形菌 25 結核菌 6.25 サツカロマイセス パストリアヌス
（Saccharomyces pastorianus） 12.5 毛瘡白癬菌 12.5 鴦口瘡カンジダ 50 化合物12470は広範囲の殺菌作用を有すること
が明らかである。 既に前にも述べたように本発明は一般式（）
の化合物の医薬として利用できる無機もしくは有
機酸との付加塩も提供する。経口適用するのに比
較的水−溶解度の低い塩は不利ではない。この点
で好ましい塩はマレイン酸塩である。非経口適用
のための水溶液を製造するには対応するメタンス
ルホン酸塩が水に溶け易くて有利である。これら
の塩が水に非常に溶けにくい場合、それぞれの塩
基を油溶液の形で都合よく投与できる。 更に、本発明は一般式（）の化合物及びそれ
らの酸付加塩のいろいろな製法も提供する。これ
らの化合物を合成するのに主な製造工程は次の通
りである。 (a) 式（）の化合物の最も一般的な製法は 一般式（） （式中、R1はヒドロキシ及びアミノ基を除く
前記定義の意味を表わす）のクロル誘導体を 一般式（） （式中、R2は上記定義の通りである）のピペ
ラジン誘導体と置換反応させることにある。こ
の置換反応はいろいろな処理方法で実施でき
る。かくして極めて有利な方法は前記塩化物
（）を沸騰クロロホルム中において少なくと
も100％過剰の前記ピペラジン（）と反応さ
せることにある。このピペラジン（）は縮合
剤としても役立つ。この反応は少なくとも100
％過剰の前記ピペラジン（）と前記塩化物
（）との混合物を80−120℃に暖めることによ
つて溶媒を用いないで操作することもできる。
前記置換反応は前記塩化物（）及びピペラジ
ン（）を等モル量用いても実施できる。しか
しながらこの場合、適当な縮合剤、例えば、ト
リエチルアミン、ピリジンもしくはアルカリ金
属炭酸塩を用いることが望ましい。そのとき、
この反応自体を不活性溶媒中、例えばベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド等の中で実施するこ
とができる。出発塩化物（）は新規化合物で
あつて文献に未収載である。これらの適当な製
法は下記例中に示す。同じく、前記ピペラジン
誘導体（）のうちのいくつかはまだ文献に記
載されてなく、それらの製法も下記例中に説示
する。 (b) 式（）の化合物は対応する10(11)−不飽和化
合物、即ち一般式（） （式中、R1は容易に還元され易い基、詳しく
述べればニトロ基及びアシル基を除く前記定義
の意味を表わし、そしてR2は比較的還元され
易いＰ−フルオロベンゾイルアルキル基を除く
前記定義の通りである）のエナミンを還元する
ことによつて製造することもできる。前記エナ
ミン（）のジヒドロ化合物（）への還元は
種々の反応剤、例えば酢酸中の亜鉛、テトラヒ
ドロフラン中で酢酸によりホウ水素化ナトリウ
ムと反応させてその場で遊離したジボラン等を
用いて達成できる。前記出発エナミン（）も
新規化合物であり、文献に記載されてない。そ
れらを製造するのに可能な方法のうち一つを後
に例示する。 (c) 一般式（）の化合物のうちのいくつかは 一般式（） （式中、R1は還元性の基、即ち、ニトロ、シ
アノ、アミノカルボニル及びアシル基を除く前
記定義の意味を表わし、そしてR3は当然還元
性の基、即ち、アシルオキシアルキル及びＰ−
フルオロベンゾイルアルキルを除く前記R2の
定義からCH2を一個だけ短くしたラジカルであ
る）の対応アミドを還元することによつて製造
できる。従つて、この方法は置換基R2がピペ
ラジン残基の窒素原子に付くメチレンリンクを
有する式（）の化合物を製造するのに利用で
きるが、同時に還元性基を含まない基によつて
置換することに限ることは言うまでもない。す
なわち、前記アミド（）の還元には強い還元
剤、好ましくはアルミン酸水素化リチウム
（lithium hydridoaluminate）もしくはジヒド
リド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン
酸ナトリウムのような金属水素化物の錯体を用
いる必要がある。この還元はジエチルエーテル
もしくは他のエーテル溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジエチレングリコール−ジメチルエーテ
ル）中、又は芳香族炭化水素（ベンゼン、トル
エン、キシレン）中のいずれかで実施される。
R3がCOOC2H5であるアミドを出発化合物とし
て用いるならば、この水素化物の反応剤を用い
る還元ではメチルアナローグ、即ち、R2が
CH3である化合物（）を直接生成する。式
（）の出発アミドは文献未収載の新規化合物
である。これらの製法は下記例で数種を例証す
る。 (d) 式（）の化合物の別の製法はR2がＨ、即
ち、二級アミンの場合に限定される。これらは
一般的に式（）（式中、R1は還元され易い
基、即ち、シアノ基及びアミノカルボニル基を
除いた前記定義の意味を示す）のアミドを加水
分解して得られる。 前記出発アミドとして最も有利なのは 一般式（） （式中、R1は上記定義のような基を除く式
（）中の意味を示し、そしてR4は低級アルキ
ル、好ましくはエチル基である）のカルバメー
トも新規化合物であり、それらの製法の一つは
下記例中に示す。前記加水分解は原則的には酸
性のもしくはアルカリ性の薬剤のいずれかを用
いて実施できる。しかしながら、今度の場合、
10位の骨格炭素原子とピペラジンN1窒素原子
とをつなぐ結合の不安定性の点で、アルカリ加
水分解を選んだ。この加水分解についてはかな
り厳しい条件が必要である。というのは、アル
カリ金属水酸化物、特に水酸化カリウムの希釈
エタノール性溶液を用いると反応は全く目的と
は違つて進行するか、あるいは少なくとも不十
分な割合でしか進行しないかのいずれかにな
る。従つて、溶媒としてジエチレングリコール
及びトリエチレングリコールタイプの高沸点ア
リコールを用いるか、又は高濃度（約50％）の
エタノール性水酸化カリウム溶液を用いること
が必要である。このとき、この反応混液はエタ
ノールに比べ実質的に高い沸点に達し、そして
この反応は迅速かつほぼ定量的に進行する (e) 式（）の化合物の比較的一般的な製法は 一般式（） （式中、R1は遊離アミノ基及びヒドロキシ基
のようにアルキル化され易い基を除いた前記定
義の意味を示す）の二級アミンをアルキル化す
ることである。前記二級アミン（）は新規化
合物であつて、前項(d)の方法で入手できる。こ
れらも本発明の範囲に含まれ、そしてその製法
は下記例の一つに示す。この二級アミン（）
のアルキル化において 一般式（） R2−OH （） （式中、R2は水素を除いた前記定義の意味を
示す）のアルコールの反応性エステルをアルキ
ル化剤として用いる。前記反応性エステルとし
て対応塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカンス
ルホネートもしくはアリールスルホネートを都
合よく利用できる。前記アルキル化反応は前記
アミン（）及び前記アルコール（）の反応
性エステルの等モル混合物を、エタノール、１
−ブタノール、ジメチルホルムアミド及び類似
タイプの溶媒中において無水アルカリ金属炭酸
塩、好ましくは炭酸カリウムの100％過剰以下
の存在下で加熱することによつて実施する。 (f) 一般式（）（式中、R2はアシルオキジアル
キル基である）のエステルは一般式（） （式中、R1はアシル化され易い基、即ち、ア
ミノ基及びヒドロキシ基を除いた前記定義の意
味を示し、そしてＡは炭素数が２もしくは３の
直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルで
ある）のアミノアルコールをエステル化してつ
くられる。 これらのアミノアルコールは新規化合物であ
り、また本発明の範囲に含まれ、下記例中に記
載されている。適当なアシル化（もしくはエス
テル化）剤は一般式（） R5−COOH （） （式中、R5は水素原子又は炭素数が１ないし
17の脂肪族もしくは芳香族の炭化水素基であ
る）のカルボン酸又はそのエステル、ハロゲン
化物もしくは無水物のような反応性誘導体であ
る。遊離酸を用いる場合、沸騰している芳香族
炭化水素中、好ましくはベンゼン、トルエンも
しくはキシレン中、酸性触媒作用下、例えばＰ
−トルエンスルホン酸の少量存在下、使用した
芳香族炭化水素との共沸混合物の形で蒸留して
反応水を絶えず排除しながら、前記エステル化
を行うのが最良である。式（）の酸のエステ
ルを用いるならば、この反応はエステル交換反
応として生ずる。最も低級のアルコール、即
ち、メタノールもしくはエタノールのエステル
が有利に用いられ、そしてこの反応はアルカリ
性触媒作用下、好ましくはそれぞれのナトリウ
ムアルコレートの存在下で実施する。前記エス
テル交換反応は同じく芳香族炭化水素の媒体中
で都合よく進行し、そしてこの反応の間に生じ
たメタノールもしくはエタノールは存在する炭
化水素を蒸留するのと一緒に絶えず留去する。
前記酸（）のハロゲン化物、好ましくは酸ク
ロリドを用いる場合、前記アシル化剤は適量
で、又はほんの少量過剰に用いればよく、そし
て前記反応は沸騰不活性溶媒中、好ましくはク
ロロホルムもしくはベンゼン中で有利に実施さ
れる。低級カルボン酸（）の無水物を過剰に
用いるとき、この反応は溶媒なしで80−150℃
の温度で実施される。またその場で生成される
混合無水物を用いることもできる。高級のカル
ボン酸の無水物はそれらの反応性が比較的低い
ためにアシル化には非常に適しているという訳
ではない。 (g) R1がOHである式（）の化合物を製造する
には特別な方法を使用しなければならない。適
当な出発化合物は一般式（XI） （式中、R6は低級アルキルもしくはベンジル
基であり、そしてR2は脱アルキル化反応の間
に開裂をこうむる置換基を除いた前記定義の意
味を示す）のエーテルである。即ち、前記エー
テル（XI）の所望の化合物（）（式中、R1は
OHである）への転換は脱アルキル化反応によ
つて行う。R6がメチルもしくは一般的には低
級アルキルであるならば、前記脱アルキル化反
応はジクロロメタンもしくはクロロホルム中に
三臭化ホウ素を用いて非常に都合よく実施され
る。主として生成された中間生成物は次にホウ
素含有ラジカルを除く為にアルカリ加水分解さ
せ、そしてこの生成物を両性物質もしくは双性
イオンとして単離する。この種の反応生成物は
ピペラジン構造の塩基性アミノ基がフエノール
性ヒドロキシ基と同時に存在することを条件と
する。R6がベンジルである場合、アルカリ性
媒体中で、例えば１−ブタノール中のナトリウ
ム金属を用いて還元することによつても都合よ
くそれを除去できる。しかしながら、考案下の
全例において、例えば臭化水素酸と共に沸騰さ
せたり、密封管中で塩酸と共に加熱したり、又
はヨウ化水素酸、塩化アルミニウムもしくはピ
リジン塩酸塩で処理するといつたような激しい
反応条件及び非常に強い酸性脱アルキル化剤を
この脱アルキル化に用いることはできない。と
いうのは、このような高エネルギー作用ではこ
の分子のピペラジン部分が三環式骨格から脱離
して望ましくない分解を起こしてしまうからで
ある。 (h) R1がNH2である式（）の化合物をつくる
ためには別の特別な方法を行わなければならな
い。 この場合の出発化合物は一般式（XII） （式中、R2は還元されやすい基、例えばＰ−
フルオロベンゾイルアルキルラジカルを除く前
記定義の通りである）のニトロ化合物である。 R1がNH2である式（）の化合物への上記
ニトロ化合物（XII）の転換は還元によつて、即
ち、接触水添して（好ましくは温和な反応条件
下でラネーニツケルを用いて）又は下記例のう
ちの１つに記載しているように他の化学還元
剤、例えば、塩化第二鉄の触媒作用下の酸もし
くはヒドラジンの存在下で亜鉛もしくは鉄を用
いて還元することによつて実施される。出発ニ
トロ化合物（XII）は本発明の欠くことのできな
い要素であり、その製造方法は下記例中に記載
されている。 本発明はまた式（）の化合物の付加塩及び
その製法も提供する。前記塩はこれらの塩基を
適当な溶媒、好ましくはエタノールもしくはエ
タノール・エーテル混液中において適当な有機
もしくは無機酸で中和することによつて製造さ
れる。得られた塩は概して結晶し易い物質であ
り、これらは薬理試験を行うのに及び医薬投与
剤型に調剤するにも対応塩基より都合がよい。 以下に記載の例は本発明を詳しく説明するため
のものでありその範囲を限定するものではない。 例 １ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
3.9ｇ、クロロホルム８ml及び１−メチルピペラ
ジン6.0ｇの混合物を５時間還流した。冷却後、
ベンゼン100mlで希釈し、そしてこの溶液を水で
数回洗浄した。次に過剰の２％硫酸で振盪した。
析出したこの生成物の硫酸塩を過し、この液
の水性層を前記酸に加え、この懸濁液を水性アン
モニアでアルカリ性にし、そしてこの塩基をベン
ゼンで抽出した。この抽出液を炭酸カリウムで乾
燥及び蒸発することによつて処理して油状塩基
4.3ｇ（70％）を生成した。エタノール中のマレ
イン酸で中和し、かつエーテルを添加したとこ
ろ、融点が174−176℃の結晶マレイン酸塩を生成
した。 必要とする出発10−クロロ−３−フルオロ−８
−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンは文献に未収載の新規な化合
物である。公知の２−ブロモ−４−フルオロフエ
ニル酢酸（M.Rajs〓ner外「Collect.Czech.Chem.
Commun.」42、3079、1977）から出発して下記
の合成工程で得ることができた： ジメチルホルムアミド120ml、２−ブロモ−４
−フルオロフエニル酢酸66ｇ、４−イソプロピル
チオフエノール（V.Valenta外「Collect.Czech.
Chem.Commun.」39、783、1974）43.5ｇ及び銅
粉末6.0ｇの混合物を100℃に加熱し、そして同温
度において無水炭酸カリウム78ｇを撹拌しながら
少しずつ分けて加えて処理した。この混合物を次
に（175−180℃の浴温度で）３時間半還流した。
一部冷却した後、この混合物を水350mlで希釈し、
そしてこの液を塩酸で酸性にした。得られた４
−フルオロ−２−（４−イソプロピルフエニルチ
オ）フエニル酢酸が油として分離したが、これを
ベンゼンで抽出することによつて単離した。この
抽出液を処理して残渣を生成し、これをシクロヘ
キサン50ml及び石油エーテル200mlの混液に溶か
した。この溶液を放置及び冷却したところ、純粋
な生成物（融点115−118℃）を38.2ｇ（45％）生
成した。 85％リン酸30ml及び五酸化リン45ｇからポリリ
ン酸を製造した。150℃において、４−フルオロ
−２−（４−イソプロピルフエニルチオ）フエニ
ル酢酸8.5ｇを加え、そしてこの混合物を同温度
で１時間撹拌した。冷却後、氷冷水300mlで分解
し、そしてこの生成物をベンゼンで抽出した。こ
の抽出液を５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発した。徐々に固化した
残渣をエタノール13mlから結晶化することによつ
て精製した。３−フルオロ−８−イソプロピルジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オンを
5.9ｇ（74％）の収量で得たがこれは純粋な状態
では76−78℃で融解した。 エタノール50ml中の上述ケトン5.4ｇの溶液
（温い状態下で製造し、そして次に冷却した溶液）
を撹拌し、そして数回に分けてホウ水素化ナトリ
ウム1.0ｇで処理した。この混合物を次に20分間
還流し、そして真空中で蒸発した。この残渣を水
で希釈し、そしてこの生成物をベンゼンで抽出し
た。この抽出液を処理して、シクロヘキサンから
結晶化すると融点が110−112℃の３−フルオロ−
10−ヒドロキシ−８−イソプロピル−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン結晶5.9ｇ
（90％）を生成した。 ベンゼン40ml中の前記アルコール15.1ｇの沸騰
溶液をベンゼン10ml中の塩化チオニル7.2mlの溶
液で５分間に亘り滴下処理した。この混合液を１
時間還流し、そして真空中で蒸発した。この残渣
を少量の石油エーテルと混合し、そして過し
た：10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピ
ル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ン11.2ｇ（70％）（融点82−83℃）を得た。 例 ２ ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）11.2ｇ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン10.0ｇ及びクロロホルム18mlの混合物を
５時間還流した。クロロホルム100mlで希釈した
後、この混液を水洗し、そして過剰の３％硫酸で
このクロロホルム溶液を振盪した。クロロホルム
層が分離し、そしてこの水性層を析出した油状硫
酸塩と合併した。この混合物を水性アンモニアで
アルカリ性にした。析出した塩基をエーテルで抽
出した。この抽出液を処理したところ、油状塩基
12.1ｇ（83％）を得、そしてこれをエタノール中
のマレイン酸で中和した。エーテルを添加したと
ころ結晶性のジマレイン酸塩が析出し、96％エタ
ノール及びエーテルの混液から結晶したところ98
−101℃で溶融するヘミヒドレートとして析出し
た。 例 ３ ３−フルオロ−10−〔４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）4.0ｇ、１−（３−ヒドロキシプロピル）
ピペラジン（T.Zawisza外「Acta Polon.
Pharm.」22、477、1965）4.0ｇ及びクロロホル
ム７mlの混合物を５時間還流し、そして次に前記
場合のように処理した。4.4ｇ（76％）の油状塩
基が得られ、これを結晶性ジマレイン酸塩（融点
106−108℃）（エタノール）に転換した。 例 ４ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.07ｇ、無水ピペラジン10ｇ及びクロロ
ホルム20mlの混合物を６時間還流した。次にクロ
ロホルムを減圧下で蒸発させ、この残渣をベンゼ
ン100mlに溶かし、そしてこの溶液を水で数回完
全に洗浄した。次いで3MHCl100mlで振盪した。
このベンゼン層を分離し、そして水層を分離した
油状塩酸塩と合併し、そして水性アンモニアでア
ルカリ性にし、この塩基をベンゼンで抽出して単
離した。この抽出液を処理したところ融点が122
−124℃（シクロヘキサン）の結晶性塩基2.14ｇ
（60％）を生成した。95％エタノール中のマレイ
ン酸で中和し、そしてエーテルを添加して、95％
エタノールとエーテルとの混液から結晶化させる
と結晶性マレイン酸塩をヘミヒドレート（融点
162℃）として生成した。 例 ５ 10−（４−エチルピペラジノ）−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.07ｇ、１−エチルピペラジン（T.S.
Moore外「J.Chem.Soc.」1929、39）5.0ｇ及びク
ロロホルム８mlの混合物を５時間還流した。次に
例１のように処理した。油状塩基3.08ｇ（80％）
を得、これをエタノール中のマレイン酸で中和し
てマレイン酸塩を生成した：エタノールから再結
晶したところ融点201−203℃の純粋な物質を生成
した。 例 ６ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
イソプロピルピペラジノ）−10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.07ｇ、１−イソプロピルピペラジン
（A.B.Sen及びK.Shanker、「J.Prakt.Chem.」
302、10、1965）5.5ｇ及びクロロホルム10mlの混
合物を５時間還流し、そして次に上記例のように
処理した。油状塩基3.0ｇ（75％）を得、これか
ら結晶性マレイン酸塩（融点196−197.5℃）（エ
タノール）を生成した。 例 ７ ３−フルオロ−10−〔４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）2.5ｇ、１−（４−フルオロベンジル）ピ
ペラジン3.2ｇ及びクロロホルム７mlの混合物を
８時間還流した。クロロホルムで希釈した後、こ
の溶液を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、そして
蒸発した。この残渣を150ｇのアルミナ（活性）
のカラムでクロマトグラフイーにかけた。クロロ
ホルムで溶出することによつて前述例のように結
晶性ジマレイン酸塩（融点175℃）（アセトン）を
生成する均質な油状塩基3.1ｇ（82％）を生成し
た。 所要１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン
は今まで文献に収載されてない：公知の４−フル
オロベンジルブロミド（G.A.Ola´h外「J.Org.
Chem.」22、879、1957）から下記のようにして
得られた： ジクロロメタン50ml中の１−（エトキシカルボ
ニル）ピペラジン34.6ｇの撹拌した溶液を別の50
mlのジクロロメタン中の４−フルオロベンジルブ
ロミド36.2ｇの溶液で滴下処理した。この反応は
発熱反応であり、そしてこの混液は自然に加熱さ
れて（還流下で）沸騰した。この混液を１時間還
流し、ジクロロメタンの一部を蒸留去し、そし
てこの残渣を石油エーテル50mlで処理した。融点
が207−208℃の１−（エトキシカルボニル）−４−
（４−フルオロベンジル）ピペラジン臭化水素塩
51ｇ（77％）を分離した（アセトン）。水性アン
モニアで処理すると塩基が遊離し、これをベンゼ
ンで抽出することによつて単離し、そして蒸留精
製（沸点184℃／2.5トル）した。 前述塩基61ｇ、水酸化カリウム70ｇ及びエタノ
ール75mlの混合物を撹拌し、そして120℃の浴中
で還流下加熱した。冷却後、水50mlで希釈し、そ
してベンゼンで抽出した。この抽出液を処理して
沸点108℃（2.3トル）の１−（４−フルオロベン
ジル）ピペラジン32ｇ（72％）を生成した。この
留出物は融点64−65℃で結晶固化した（石油エー
テル）。 例 ８ ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエニル）エチル｝ピペラジノ〕−８−イソプ
ロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）エチル〕−ピペラジン4.1ｇ及びクロロホルム
７mlの混合物を８時間還流し、そして前述の例の
ように処理した。粗生成物のアルミナ上のクロマ
トグラフイーにより、均質な油状塩基2.2ｇを生
成したが、更にこれをジマレイン酸塩（融点171
−174℃）（アセトン）に転換した。 必要な１−〔２−（４−フルオロフエニル）エチ
ル〕ピペラジンは文献に今まで収載されていな
い。これは公知の２−（４−フルオロフエニル）
エチルブロミド（M.C.Suter及びA.W.Weston、
「J.Amer.Chem.Soc.」63、602、1941）から下記
の方法で得られた： １−（エトキシカルボニル）ピペラジン80ｇ及
び２−（４−フルオロフエニル）エチルブロミド
41ｇの混合物を室温において一晩保存し、そして
次に100℃で１時間加熱した。冷却後、水50mlで
希釈し、そしてベンゼンで抽出した。この抽出液
を水で洗浄し、そして次に５％塩酸で振盪した。
析出した固形の塩酸塩を過し、少量の水で洗浄
し、水性アンモニアで処理して分解し、そしてベ
ンゼンで抽出して再び塩基を単離した。この抽出
物を処理したところ、粗製の１−（エトキシカル
ボニル）−４−〔２−（４−フルオロフエニル）エ
チル〕ピペラジン（沸点198℃／３トル）51ｇ
（91％）を生成した。 前述の例のように、このカルバメート48.6ｇを
120℃においてエタノール50ml中の水酸化カリウ
ム50ｇで加水分解した。処理することによつて１
−〔２−（４−フルオロフエニル）エチル〕ピペラ
ジン（沸点142℃／３トル）21.5ｇ（60％）を生
成した。これを転換して95％エタノールから結晶
化し、かつ164.5−166.5℃で溶融するジマレイン
酸塩のヘミヒドレートにすることができた。 例 ９ ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエノキシ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イソ
プロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）エチピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（４−フルオロフエノキ
シ）エチル〕−ピペラジン5.0ｇ及びクロロホルム
10mlの混合物を８時間還流し、そして上記例のよ
うに処理した。アルミナ上で粗生成物をクロマト
グラフイーにかけ、3.6ｇの均質な油状塩基を生
成したが、これを結晶性ジマレイン酸塩（融点
155.5−157.5℃）に転換した。 出発１−〔２−（４−フルオロフエノキシ）エチ
ル〕ピペラジンは新規化合物である。これは２つ
の公知化合物、即ち、１−（２−クロロエチル）−
４−（エトキシカルボニル）ピペラジン（M.
Harfenist、「J.Amer.Chem.Soc.」76、4991、
1954）及び４−フルオロフエノール（G.C.
Finger外、「J.Amer.Chem.Soc.」81、94、1959）
から下記の方法で得た： ４−フルオロフエノール8.0ｇ、アセトン50ml、
水５ml及び炭酸カリウム12.0ｇの混合物を10分間
還流し、そして次に水20ml中の１−（２−クロロ
エチル）−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン
塩酸塩18.4ｇの溶液で滴下処理した。この混液を
アセトン25mlで希釈し、そして撹拌下で７時間還
流した。次にアセトンの大部分を減圧下で蒸発
し、この残渣を水で希釈し、そしてエーテルで抽
出した。この抽出液を５％水酸化ナトリウム溶液
及び水で洗い、炭酸カリウムで乾燥して蒸発し
た。粗製の１−（エトキシカルボニル）−４−〔２
−（４−フルオロフエノキシ）エチル〕ピペラジ
ン14.4ｇ（68％）を得たが、これはこの状態で次
の操作に用いた。 前記粗生成物13.3ｇ、水酸化カリウム15.0ｇ及
びエタノール15mlの混合物を120℃の浴中還流下
で４時間加熱した。冷却後、水20mlで希釈し、そ
してこの生成物をベンゼンで抽出した。この抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、炭酸カリウ
ムで乾燥し、木炭で過し、そしてこの液を真
空蒸留して処理した。沸点が125−127℃（1.3ト
ル）の油状１−〔２−（４−フルオロフエノキシ）
エチル〕ピペラジン8.2ｇ（81％）を得た。 例 10 ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエニルチオ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（４−フルオロフエニル
チオ）−エチル〕ピペラジン6.0ｇ及びクロロホル
ム10mlの混合物を８時間還流し、そして上記例の
ように処理した。粗生成物をアルミナのカラム上
でクロマトグラフイーにかけ、均質な油状塩基
4.0ｇを生成し、これを融点184−186.5℃の結晶
性マレイン酸塩に変形した。 所要の１−〔２−（４−フルオロフエニルチオ）
エチル〕ピペラジンは文献に収載されていない：
これは二つの公知な出発化合物、即ち１−（２−
クロロエチル）−４−（エトキシカルボニル）ピペ
ラジン（参照例９）及び４−フルオロチオフエノ
ール（M.Rajs〓ner外「C〓esk.Farm.」11、451、
1963）から下記のようにして得た： アセトン200ml中の４−フルオロチオフエノー
ル12.8ｇの溶液に炭酸カリウム（20.0ｇ）を加
え、そしてこの混合物を撹拌下で20分間還流し
た。次いで25.7ｇの１−（２−クロロエチル）−４
−（エトキシカルボニル）ピペラジン塩酸塩を加
え、そして更に13時間還流を続けた。次に溶けな
い無機塩を去してアセトンで洗い、この液を
蒸発した。この残渣をエーテルに溶かし、この生
成物を過剰の希塩酸と共に振盪して水性層に移行
させ、この塩酸塩の溶液から20％水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にすることによつて再び塩基
を遊離した。この生成物をエーテルで抽出して単
離した。この抽出液を処理して粗１−（エトキシ
カルボニル）−４−〔２−（４−フルオロフエニル
チオ）エチル〕ピペラジン26.4ｇ（85％）を生成
した。この試料を205℃（２トル）で蒸留した。 前記化合物5.0ｇ、水酸化カリウム5.0ｇ及びエ
タノール５mlの混合物を120℃の浴中撹拌還流下
で３時間加熱した。冷却後、水10mlで希釈し、そ
してベンゼンで抽出した。この抽出液を炭酸カリ
ウムで乾燥し、そしてベンゼンを蒸発した。この
残渣をエタノール30mlに溶かし、そしてこの溶液
をエタノール10ml中の4.4ｇのマレイン酸で中和
した。一晩放置すると7.0ｇの１−〔２−（４−フ
ルオロフエニルチオ）エチル〕ピペラジンジマレ
イン酸塩ヘミヒドレートが分離し、これは95％エ
タノールから結晶化し、かつ143−145℃で溶融し
た。この塩を水性アンモニアで分解し、かつエー
テルで抽出したところ油状の塩基が生成されこれ
は次の操作に用いられた。 例 11 ３−フルオロ−10−〔４−｛３−（４−フルオロ
ベンゾイル）プロピル｝ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇの、１−〔３−（４−フルオロベンゾ
イル）プロピル〕ピペラジン（M.Rajs(キ)ner外
「Collect.Czech.Chem.Commun.」40、1218、
1975）5.3ｇ及びクロロホルム10mlの混合物を撹
拌下で８時間還流した。次にクロロホルム100ml
で希釈し、そして水100ml中の水酸化ナトリウム
1.0ｇの溶液で洗つた。このクロロホルム溶液を
分離し、炭酸カリウムで乾燥し、そしてアルミナ
（活性）150ｇのカラム上でクロマトグラフイー
にかけた。石油エーテルでは極性の低い不純物を
溶出し、そして次にベンゼンでは均質な塩基3.57
ｇ（70％）を溶出したが、これはアセトンから結
晶化し、104−106℃で溶融した。マレイン酸で中
和するとアセトンから結晶化し、かつ純粋な状態
では145−147℃で溶融するジマレイン酸塩を生成
した。 例 12 ３−フルオロ−10−〔４−｛４・４−ビス（４−
フルオロフエニル）ブチル｝ピペラジノ〕−８
−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）2.5ｇ、１−〔４・４−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−ブチル〕ピペラジン（L.Levai.
「Hung.Teljes」227；「Chem.Abstr.」74、42
386、1971）5.5ｇ及びクロロホルム７mlの混合物
を５時間還流した。冷却後、水で希釈し、そして
クロロホルムで抽出した。この抽出液を処理して
得られた粗生成物をアルミナ（活性）150ｇの
カラム上のクロマトグラフイーにかけた。ベンゼ
ンでは極性の低い不純物を第一留分で溶出し、次
いで均質の油状塩基3.9ｇを溶出した。エタノー
ル中のマレイン酸で中和してマレイン酸塩を生成
したが、これは95％エタノールからジヒドレート
として結晶化し、185−187℃で溶融した。 例 13 10−〔４−｛２−（１・３−ジオキソラン−２−
イル）エチル｝ピペラジノ〕−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（１・３−ジオキソラン
−２−イル）−エチル〕ピペラジン（参照M.
Protiva外、チエコスロバキア発明者証第156878
号）6.0ｇ及びクロロホルム15mlの混合物を８時
間還流した。次いでクロロホルムを蒸発し、この
残渣を水で分解し、そしてベンゼンで抽出した。
この抽出物を完全に水洗し、炭酸カリウムで乾燥
し、そして蒸発した。粗製の油状塩基4.0ｇが得
られ、これをエタノール中でマレイン酸と中和
し、そしてジマレイン酸塩を生成したが、これは
エタノールから結晶化し、かつ純粋な状態で127
−129℃で溶融した。 例 14 10−〔４−（２−アセトキシエチル）ピペラジ
ノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−（２−アセトキシエチル）ピ
ペラジン（参照D.C.Kriesel及びO.Gisvold、「J.
Pharm.Sci.」56、325、1967）4.0ｇ及びクロロホ
ルム10mlの混合物を８時間還流した。冷却後、水
で分解し、そしてクロロホルムで抽出した。この
抽出液を水で完全に洗い、乾燥して蒸発した。粗
製の油状塩基4.5ｇを得たが、これはアセトン中
のマレイン酸で中和した。このジマレイン酸塩は
アセトンから結晶化し、そして153−155.5℃で融
解した。 例 15 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピペ
ラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−（２−デカノイルオキシエチ
ル）ピペラジン6.0ｇ及びクロロホルム10mlの混
合物を７時間還流した。ベンゼンで希釈した後、
この溶液を炭酸水素カリウムの飽和溶液及び水で
振盪し、炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発し
た。この粘性の残渣を少量のベンゼンに溶かし、
そしてこの溶液をアルミナ（活性）140ｇのカ
ラム上でクロマトグラフイーにかけた。ベンゼン
では極性の低い不純物を少量溶出し、次いで必要
とする油状の均質なエステル2.8ｇを溶出した。
アセトン中のマレイン酸で中和してジマレイン酸
塩を生成したがこれはアセトンから結晶化し、純
粋な状態で112−113℃で融解した。 必要な出発１−（２−デカノイルオキシエチル）
ピペラジンは公知の１−ベンジル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン（Y.Ikeda外「薬学
雑誌」89、669、1969；R.Baltzly外「J.Amer.
Chem.Soc.」66、263、1944）から類似の１−（３
−デカノイルオキシプロピル）ピペラジン（I.
C〓ervena′外「Collect.Czech.Chem.Commun.」
41、3437、1976）の製造に関して記載の操作を応
用して取得した。この物質は粗製の生成物として
即ち、溶媒を蒸発した後の油状の残渣として次の
処理に用いた。 例 16 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−〔４−
｛２−（３・４・５−トリメトキシベンゾイルオ
キシ）エチル｝ピペラジノ〕−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（例１）3.0ｇ、１−〔２−（３・４・５−トリメト
キシベンゾイルオキシ）エチル〕ピペラジン6.5
ｇ及びクロロホルム10mlの混合物を前述の例のよ
うに処理した。粗製の塩基4.5ｇを得て、これを
エタノール中においてシユウ酸と中和するとシユ
ウ酸塩を生成し、そしてこれは水性エタノールか
ら結晶化し、かつ188−192℃で分解しながら融解
した。 粗製の１−〔２−（３・４・５−トリメトキシベ
ンゾイルオキシ）エチル〕ピペラジンは、公知の
１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジンから前記例の対応中間体と同じように、
３・４・５−トリメトキシベンゾイルクロリドで
エステル化し、それに次いで、パラジウム上で水
添分解して接触脱ベンジル化して製造した。 例 17 ８−エチル−３−フルオロ−10−（４−メチル
ピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−８−エチル−３−フルオロ−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン9.4ｇ、
１−メチルピペラジン10ｇ及びクロロホルム15ml
の混合物を８時間還流した。クロロホルムを蒸発
した後、この残渣を水で分解し、そしてベンゼン
で抽出した。この抽出液を水洗し、そして3M−
HCl75mlで振盪した。分離した固体の塩酸塩を30
分間放置し、そしてベンゼンで洗つた後に過し
た。これを水150mlに懸濁させ、水性アンモニア
で処理した後、塩基を遊離し、そしてこれをベン
ゼンによつて抽出して再び単離した。この抽出液
を処理すると油状の塩基8.3ｇ（72％）を生じた。
エタノール中でマレイン酸と中和し、かつエーテ
ルを添加するとマレイン酸塩が沈殿し、これはエ
タノール及びエーテルの混液から結晶化し、かつ
純粋な状態で156℃において融解した。 出発10−クロロ−８−エチル−３−フルオロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは
新規な化合物であり、これは公知の２−アミノ−
４−フルオロトルエン（M.Rajs〓ner外「Collect.
Czech.Chem.Commun.」40、719、1975）から出
発して下記合成によつて製造できた： 水700ml中に塩酸100mlを撹拌して溶かした溶液
に２−アミノ−４−フルオロトルエン（68ｇ）を
滴加し、そして０−５℃に冷却した後、水100ml
中の亜硝酸ナトリウム46ｇの溶液をゆつくり滴加
した。得られたジアゾニウムクロリドの氷冷溶液
は20−25℃の水250ml中のヨウ化カリウム157ｇ及
び硫酸35mlの溶液に撹拌しながら１時間に亘つて
添加した。次にこの混液を２時間撹拌及び加熱し
て100℃にした。冷却後、油状生成物を分離し、
そして残存している水性層をベンゼンで抽出し
た。析出した生成物をベンゼン層に溶かし、この
溶液を５％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗い、水
洗し、５％水酸化ナトリウム溶液で洗い、そして
再び水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して木炭で
過した。この液から、減圧下でベンゼンを蒸
発させ、そしてこの残渣を蒸留した。沸点が92−
95℃（17トル）の２−ヨード−４−フルオロトル
エン105.3ｇを取得した。 テトラクロロメタン50ml中の２−ヨード−４−
フルオロトルエン23.6ｇの溶液を過酸化ジベンゾ
イル0.2ｇ及びＮ−ブロモスクシンイミド19.6ｇ
で処理した。この混合物を次に６時間還流し、そ
して200W球で照射した。冷却後、析出したスク
シンイミドを過し、そして15mlのテトラクロロ
メタンで洗つた。この過を蒸発し、そして残渣
を蒸留した。沸点が130−140℃（20トル）の４−
フルオロ−２−ヨードベンジルブロミドを24.8ｇ
得た。この生成物は放置すると結晶化し、そして
試料を石油エーテルから再結晶した（融点71−73
℃）。 ジメチルホルムアミド150ml中の前記ブロミド
59ｇの溶液をシアン化ナトリウム27.6ｇで処理
し、そしてこの混合物を撹拌しながら８時間100
−110℃で加熱した。冷却後、析出した臭化ナト
リウムを過し、ジメチルホルムアミド30mlで洗
い、そして液を減圧下で蒸発した。この残渣を
水１で希釈し、そして析出した生成物をベンゼ
ンで抽出して単離した。この抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして木炭で過し
た。この液を減圧下で蒸発した。蒸留したとこ
ろ、沸点が160℃（20トル）の（４−フルオロ−
２−ヨードフエニル）アセトニトリル39.6ｇ（80
％）を生じた。この留出物は固化し、そして試料
をベンゼンと石油エーテルとの混液から再結晶さ
せた（融点52−53℃）。 水170ml中の水酸化カリウム41.5ｇの溶液をエ
タノール200ml中の前記ニトリル38.5ｇの溶液に
加え、そしてこの混液を12時間還流した。エタノ
ールを蒸発した後、この残渣を水400mlで処理し、
得られた溶液をベンゼンで洗い、そして木炭で
過した。この液を次に１：１の希塩酸で酸性化
した。一晩放置して分離した（４−フルオロ−２
−ヨードフエニル）酢酸を過し、水洗し、そし
て真空中で乾燥した。これは収量が34ｇ（82％）
で、112−114℃で融解した。この状態でこれは次
処理操作用に十分に精製されたものであつた。水
性エタノールからの試料を結晶化すると融点が
114−115℃の純物質を生成した。 ４−エチルチオフエノール（K.Pelz及びM.
Protiva「Collect.Czech.Chem.Commun.」32、
2161、1967）（10.4ｇ）を水120ml中の水酸化カリ
ウム14ｇの溶液に加え、そして10分間撹拌した
後、この混合物を（４−フルオロ−２−ヨードフ
エニル）酢酸21ｇと新しく調製した銅粉末２ｇと
により処理した。この混合物を撹拌し、そして７
時間還流した。この熱い混合物を木炭で過し、
そして冷却した液を１：１の希塩酸30mlで酸性
にした。析出した油状〔２−（４−エチルフエニ
ルチオ）−４−フルオロフエニル〕−酢酸を水性層
のデカンテーシヨンによつて分離し、純氷水で置
換えた。そのときこの生成物はす速く結晶化し
た。一晩放置した後過し、水洗し、そして乾燥
した。結晶性の酸を収量16.0ｇ（74％）で得た。
水性エタノールで結晶化したところ、純粋な状態
では108−109℃において融解した。 前記酸14.5ｇ、ポリリン酸200ｇ及びトルエン
100mlの混合物を撹拌し、そして130−135℃の浴
中で７時間還流した。冷却後、氷及び水で分解
し、そしてトルエンで抽出した。この抽出液を５
％水酸化ナトリウム溶液150mlで洗浄し、炭酸カ
リウムで乾燥し、そして蒸発した。この残渣は収
量が11.2ｇ（83％）の粗製の８−エチル−３−フ
ルオロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−
オンであり、これはエタノールから結晶化し、そ
して純粋な状態では74℃で融解した。 エタノール150ml中の前述ケトン10ｇの溶液を
撹拌し、そして５％水酸化ナトリウム溶液１mlを
含む水20ml中のホウ水素化ナトリウム2.8ｇの溶
液で70℃において20分に亘つて処理した。この混
合物を５時間還流し、減圧下でエタノールを蒸発
し、この残渣を水で分解し、そしてこの生成物を
ベンゼンで抽出した。粗製の８−エチル−３−フ
ルオロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン−10−オールはほぼ理論収量（10ｇ）で得
られた。シクロヘキサンから結晶化した後、この
物質は純粋であり、かつ97℃で融解した。 ベンゼン120ml中の前述アルコール9.4ｇの溶液
に無水塩化カルシウム粉末（９ｇ）を加え、そし
てこの懸濁液を撹拌下無水塩化水素で２時間飽和
させた。１時間放置した後、この混合物を過
し、そしてこの液を減圧下で蒸発した。必要な
10−クロロ−８−エチル−３−フルオロ−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンはほぼ理
論収量（10.0ｇ）で得られた。石油エーテルから
結晶化すると融点が68−70℃の純粋な物質を生成
した。 例 18 ８−エトキシ−３−フルオロ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン ８−エトキシ−３−フルオロ−10−クロロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
8.4ｇの１−メチルピペラジン10ｇとの反応は15
mlの沸騰クロロホルム中において前述の例のよう
に実施した。油状塩基6.8ｇ（67％）を得たが、
これをエタノール中のマレイン酸で中和して転換
し、そしてエーテルを添加して融点130−131℃の
結晶性マレイン酸塩とした（エタノール−エーテ
ル）。 出発10−クロロ−８−エトキシ−３−フルオロ
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（融点110−111℃、エタノールから結晶化）は前
記例における類似化合物に関して記載と同じよう
にして得た：即ち、（４−フルオロ−２−ヨード
フエニル）酢酸（参照前記例）から出発し、 〔２−（４−エトキシフエニルチオ）−４−フル
オロフエニル〕酢酸（融点108℃、水性エタノー
ル）； ８−エトキシ−３−フルオロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10（11H）−オン（融点107−108
℃、エタノール）； ８−エトキシ−３−フルオロ−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール（融
点81−82℃、シクロヘキサン） を経てつくつた。 例 19 ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン 12mlの沸騰クロロホルム中で10−クロロ−８−
（エチルチオ）−３−フルオロ−10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン6.2ｇの１−メチル
ピペラジン７ｇとの反応を前記例のように実施し
た。油状塩基5.9ｇ（80％）を得たが、これはエ
タノール中のマレイン酸で中和し、かつエーテル
を添加すると、純粋な状態で融点が124−125℃の
結晶性マレイン酸塩（エタノール−エーテル）を
生成した。 出発10−クロロ−８−（エチルチオ）−３−フル
オロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン（融点110℃、シキロヘキサンから結晶化）
は前記例の類似化合物について記載したのと同様
に調製した：即ち、（４−フルオロ−２−ヨード
フエニル）酢酸（参照例17）から出発して 〔２−（４−エチルチオフエニルチオ）−４−フ
ルオロフエニル〕酢酸（融点99℃（水性エタノー
ル））； ８−（エチルチオ）−３−フルオロジベンゾ
（（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オン（融点82℃
（エタノール））； ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール
（融点104−105℃（シクロヘキサン）） を経て調製した。 例 20 ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−ニトロ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン 10−クロロ−３−フルオロ−８−ニトロ−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン6.7ｇ、
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン15ml及
びアセトニトリル20mlの混合物を８時間還流し
た。冷却後、水で分解し、そしてベンゼンで抽出
した。この抽出液を過剰の10％塩酸で振盪し、析
出した塩酸塩を過し、この液の水性層と合併
し、この懸濁液を20％水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にし、そしてこの塩基をエーテルとベン
ゼンとの混液で抽出することによつて単離した。
この抽出液を処理することによつて油状の塩基
5.9ｇを生成し、そしてこれをアセトン中のマレ
イン酸で中和した。エーテルを添加すると結晶ビ
ス（マレイン酸水素塩）を析出したが、純物質の
融点は75−78℃であつた。このマレイン酸塩を水
性アンモニアで分解し、そしてエーテルで抽出し
たところ純粋な塩基を生成し、これは同じように
結晶化した（融点134−137℃（エタノール））。 出発10−クロロ−３−フルオロ−８−ニトロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは
公知の（４−フルオロ−２−ニトロフエニル）酢
酸（K.Sasajima外日本公開公報72−38947；
「Chem.Abstr.」78、58 051u、1973）から下記合
成によつて得られた： （４−フルオロ−２−ニトロフエニル）酢酸
（80ｇ）を水500ml中の水酸化ナトリウム16.0ｇの
溶液に溶かし、そして常温常圧下木炭担持10％パ
ラジウム触媒8.0ｇの存在下、振盪器上でこの溶
液を水添した。理論量の水素の消費が達成された
後、触媒を過除去し、そしてこの液を真空下
で蒸発乾固した。実質的に純粋な（２−アミノ−
４−フルオロフエニル）酢酸のナトリウム塩76ｇ
を得た。 水50ml中に前述ナトリウム塩と（30ｇ）を亜硝
酸ナトリウム11.7ｇと一緒に溶かし、そしてこの
溶液を塩酸70mlと氷70mlとの混合物に５℃を越え
ない温度でゆつくり加えた。冷却下で１時間撹拌
し、そしてこのジアゾニウム塩の氷冷溶液を撹拌
しながら15分間に亘つて、硫化ナトリウムノナヒ
ドレート58ｇ、硫黄6.4ｇ及び水酸化ナトリウム
8.0ｇの水70ml中の溶液に滴加した。この混液を
所要量の20％水酸化ナトリウム溶液で最終的にア
ルカリ性にし、そして２時間半撹拌した。塩酸40
mlで酸性化した後、析出した物質を過し、水
500ml中の炭酸ナトリウム15ｇの溶液に加え、80
℃で短時間撹拌し、そして冷却後過した（不溶
の硫黄の除去した）。この液を塩酸で酸性にし、
そして析出した５・5′−ジフルオロジフエニルジ
スルフイド−２・2′−ジ酢酸を過し、そして水
洗した。 この生成物を酢酸100mlに溶かし、亜鉛粉末15
ｇを加え、そしてこの混合物を４時間還流した。
冷却後、この固体を過除去し、そしてこの液
を減圧下で蒸発した。この残渣を少量過剰の５％
水酸化ナトリウム溶液と共に沸騰させて溶解し、
この溶液を過し、そしてこの液を塩酸で酸性
化した。一晩放置した後、沈殿した固体を過
し、20％硫酸120mlに加え、亜鉛粉末５ｇを加え、
そしてこの混合物を蒸気蒸留にかけた。この水性
留出物から、６−フルオロ−１−ベンゾチオフエ
ン−２（3H）−オン11.1ｇが結晶化した。この固
形物質を過し、そして真空中で乾燥した後、石
油エーテルから再結晶させた。この純物質は56−
59℃で融解した。 前述チオラクトン（10.2ｇ）を水80ml中の無水
水酸化カリウム16.8ｇの溶液にあたためながら溶
かし、そしてこの混液を80℃においてヨウ化カリ
ウム0.8ｇ及びエタノール160ml中の４−クロロニ
トロベンゼン15.8ｇの溶液で処理した。この混液
を12時間還流し、エタノールを留去し、そしてこ
の残渣を水で希釈した。一晩放置した後、過剰の
クロロニトロベンゼンを過除去し、そしてこの
液を塩酸で酸性化した。沈殿した物質を過
し、水洗し、そして真空中で乾燥したところ、粗
製の〔４−フルオロ−２−（４−ニトロフエニル
チオ）フエニル〕酢酸16.9ｇ（92％）を生成した
が、これはエタノールからただ一回結晶化させた
後実質的に純粋であつた。（融点160−164℃）こ
の分析試料は162−164℃において融解した。 85％リン酸60ml及び五酸化リン100ｇからつく
つたポリリン酸に〔４−フルオロ−２−（４−ニ
トロフエニルチオ）フエニル〕酢酸（17.6ｇ）を
150℃で加え、そしてこの混合物を150−155℃で
２時間撹拌した。冷却後、氷及び水の混合物に注
ぐことによつて分解した。沈殿した粗生成物を
過し、そして撹拌下10％炭酸ナトリウム溶液とベ
ンゼンとの混液と共に短時間沸騰させた。再び
過し、このベンゼン層を分取し、そしてベンゼン
を蒸発した。この残渣を少量のベンゼンに溶か
し、そしてこの溶液をアルミナ（活性）420ｇ
のカラム上でクロマトグラフイーにかけた。ベン
ゼンではまず極性の低くて融点の高い副生成物を
少量溶出した。この溶出をベンゼンで、そして最
後にベンゼンとクロロホルムとの混液で続けた：
所望の結晶性３−フルオロ−８−ニトロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オン7.25ｇを得
た（融点161−163℃）（ベンゼン−石油エーテ
ル）。 ジオキサン90ml中の前述ケトン6.9ｇの溶液を、
20％水酸化ナトリウム溶液を１滴含む３mlの水中
にホウ水素化ナトリウム0.8ｇの溶液で滴加処理
した。この混液を室温で２時間撹拌し、そして一
晩放置した後、ジオキサンを蒸発した。この残渣
を水で希釈し、塩酸で酸性化し、そしてこの生成
物をクロロホルムで抽出した。この抽出液を処理
し、そして粗生成物をベンゼンから結晶化すると
純粋な３−フルオロ−８−ニトロ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール
（融点133−135℃）4.1ｇを生成した。 クロロホルム100ml中の前述アルコール6.8ｇの
溶液を塩化チオニル25mlで処理し、そしてこの混
液を１時間還流した。一晩放置した後、揮発性の
留分を真空中で蒸発し、そしてこの残渣を少量の
石油エーテルと混合して結晶化を誘発した（6.8
ｇ、融点149−151℃）。この生成物は所望の10−
クロロ−３−フルオロ−８−ニトロ−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンであつた。そ
の分析試料は151−154℃で融解した（ベンゼン−
石油エーテル）。 例 21 ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−シアノ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン及び ８−アミノカルボニル−３−フルオロ−10−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン クロロホルム中10ml中の１−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン10mlの溶液を10−クロロ−８
−シアノ−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピン及び８−アミノカルボニ
ル−10−クロロ−３−フルオロ−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの混合物3.6ｇで
処理し、そして得られた混合物を８時間還流し
た。次いでこれをベンゼンで希釈し、そしてこの
ベンゼン溶液を水洗した。この水性層を放置した
ところ、結晶性の８−アミノカルボニル−３−フ
ルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジノ〕−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピンモノヒドレート2.14ｇを分離し、そして
これは水性エタノールから再結晶すると融点が
100−102℃になつた。エーテル及びアセトンの混
液中で塩化水素で中和すると融点が209−212℃の
結晶性ジ塩酸塩（95％エタノール及びエーテル）
を生成した。 このベンゼン層を水洗し、過剰の５％塩酸で振
盪し、この水性層を分離して水性アンモニアでア
ルカリ性にして遊離した塩基をベンゼンで抽出し
て単離した。この抽出液を処理したところ、粗製
の８−シアノ−３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの塩基1.9ｇを生
じ、これをクロロホルム中に溶かしてアルミナ
200ｇ（活性）のカラムで過精製した。この
カラムには残りの極性の高い８−アミノカルボニ
ル化合物が残留し、クロロホルムでは純粋な８−
ジアノ誘導体のみが溶出された。これをエタノー
ル及びエーテルの混液中でメタンスルホン酸によ
り中和して結晶性ジメタンスルホン酸塩を生成し
たが１モルのエタノール及び１モルの水で溶媒化
物（融点122−125℃、95％エタノール及びエーテ
ル）をつくつた。 ８−シアノ−及び８−アミノカルボニル−10−
クロロ−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンの出発混合物は〔４−フル
オロ−２−（４−ニトロフエニルチオ）フエニル〕
−酢酸（この製法は前記例に記載がある）から出
発して以下の方法で製造した： 〔４−フルオロ−２−（４−ニトロフエニルチ
オ）フエニル〕酢酸19ｇの酢酸60ml中の溶液を水
300mlと鉄粉末30ｇとの沸騰混合物にゆつくり滴
加した。この混合物を次に撹拌し、そして６時間
還流した。冷却後、20％水酸化ナトリウム溶液
200mlを加え、この溶液を過し、そしてこの
液を酢酸で酸性化した。一晩放置した後、分離し
た生成物を過し、少量の水で洗浄し、そして真
空中で乾燥した。融点が151−155℃の粗製の〔２
−（４−アミノフエニルチオ）−４−フルオロフエ
ニル〕酢酸9.5ｇを得た。ベンゼン及び石油エー
テルの混液からただ１回結晶化した後、この生成
物は純粋になり、融点は154−156℃であつた。 85％リン酸150ml及び五酸化リン300ｇからポリ
リン酸を調製し、撹拌下125℃に加熱して前記ア
ミノ酸20.4ｇを45分に亘つて加えた。この混液を
125℃で更に45分間撹拌した。一部冷却した後、
この混合物を氷上に注いで分解し、析出した固体
を過し、過剰の５％炭酸ナトリウム溶液で処理
し、かつクロロホルムで抽出した。この抽出液を
処理したところ、融点が198−204℃の粗製の８−
アミノ−３−フルオロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ン−10（11H）−オン16.1ｇ（85％）を生成した。
ベンゼンから結晶化したところ融点が206−210℃
の純物質を生成した。 前記アミノケトン（11.4ｇ）を酢酸45ml及び塩
酸45mlと混合し、得られた塩酸塩の懸濁液を０℃
に冷却し、そして撹拌下で水10ml中の亜硝酸ナト
リウム4.3ｇの溶液を温度が５℃を越えないよう
に滴加してジアゾ化した。絶えず冷却しながら、
更に１時間撹拌し、そして得られた溶液を水200
ml中のヨウ化カリウム20ｇの溶液で処理した。こ
の温度を20℃に上げ、そしてこの混合物を冷却せ
ずに１時間撹拌し、そして得られた溶液を水200
ml中のヨウ化カリウム20ｇの溶液で処理した。こ
の温度を20℃に上げ、そしてこの混合物をそれ以
上冷却しないで１時間撹拌した。ベンゼン200ml
を加えた後、30分間撹拌を続け、そしてこの混合
物を一晩放置した。このベンゼン層を分離し、５
％水酸化ナトリウム溶液で、及びチオ硫酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発した。少量のエタノールを添加したと
ころ、融点が135−139℃の所望の３−フルオロ−
８−ヨードジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10
（11H）−オン11.3ｇの結晶化を誘発した。エタノ
ールから更に結晶化したところ融点が136−139℃
の純粋な化合物を生成した。 ジオキサン100mlとエタノール50mlとの混液中
の前記ヨードケトン11.2ｇの溶液を、20％水酸化
ナトリウム溶液を１滴含む水３ml中のホウ水素化
ナトリウム1.15ｇの溶液で処理し、そしてこの混
液を加熱しないで２時間撹拌した。一晩放置した
後、前記例の類似化合物に関して記載したのと同
じように処理した。粗製の３−フルオロ−８−ヨ
ード−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン−10−オール11.2ｇ（理論量）を得、これは
ベンゼンから結晶化し、そして純粋な状態におい
て162℃で融解した。 ジメチルホルムアミド100ml、３−フルオロ−
８−ヨード−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10−オール9.4ｇ及びシアン化第
一銅7.2ｇの混合物を撹拌し、そして５時間還流
した。冷却後、水300mlで希釈し、ベンゼン300ml
を加え、そしてこの混液を吸引過した。この固
体を少量のクロロホルムで抽出し、そしてこの有
機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発
させた。この残渣をベンゼンとクロロホルムとの
混液の少量に溶かし、そしてこの溶液をアルミナ
（活性）400ｇのカラム上でクロマトグラフイー
にかけた。最初にベンゼンとクロロホルムとの
１：１混液で溶出して1.15ｇの前記出発ヨードア
ルコールを生成した。次にクロロホルムだけで溶
出したところ所望の生成物、即ち、８−シアノ−
３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10−オール5.18ｇ（76％）を溶出
した。ベンゼン及び石油エーテルの混液から結晶
化した結晶物質は純粋な状態では130−131℃で融
けた。 クロロホルム120ml中の前記シアノアルコール
5.0ｇの溶液に塩化カルシウム（５ｇ）を加え、
そしてこの懸濁液を塩化水素で１時間飽和させ
た。一晩放置した後、過し、そして液を蒸発
した。８−シアノ−及び８−アミノカルボニル−
10−クロロ−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの油状混合物5.75ｇを
得た。エタノールを加えたところ融点が197−199
℃の結晶として一部を析出した。しかしこのフラ
クシヨンでさえ前記成分の混合物であつた。 例 22 ８−アセチル−３−フルオロ−10−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン ８−アセチル−10−クロロ−３−フルオロ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
2.4ｇ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
５ml及びクロロホルム10mlの混合物を７時間還流
した。次いでベンゼンで希釈し、水で完全に洗つ
て最後に過剰の５％塩酸で振盪した。この塩酸塩
の前記酸水溶液を分別し、20％水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、そしてこの塩基をベンゼ
ンで抽出して単離した。この抽出液を処理したと
ころ、油状生成物2.6ｇ（83％）を生成したがこ
れはアセトン及びエーテルの混液中でマレイン酸
により中和した。融点が72−75℃（アセトン−エ
ーテル）で融けるビス（マレイン酸水素塩）3.9
ｇを得た。 出発８−アセチル−10−クロロ−３−フルオロ
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
は新規化合物であり、８−アミノ−３−フルオロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オンか
ら下記操作によつて十分に得られた。この化合物
の合成は上記例に記載してある： ジオキサン100ml及びエタノール50mlの混液中
の８−アミノ−３−フルオロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピン−10（11H）−オン11.5ｇの溶液を、20％
水酸化ナトリウムを１滴含む水５ml中のホウ水素
化ナトリウム1.9ｇの溶液で処理し、そして得ら
れた混液を撹拌し、そして１時間半還流した。一
晩放置した後、この溶液を真空中で蒸発し、この
残渣を水と混合して生成物をクロロホルムで抽出
した。この抽出液を乾燥し、そして蒸発した。少
量のベンゼンを加えた後この残渣を結晶化した：
粗製の８−アミノ−３−フルオロ−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール
11.4ｇ（98％）はベンゼンから結晶化し、そして
純粋な状態で128.5−129℃において融けた。 前記アミノアルコール11.2ｇ及び酢酸40mlの撹
拌混液を塩酸40mlで処理し、そして生じた前記塩
酸塩の懸濁液は水10ml中の亜硝酸ナトリウム3.5
ｇの溶液を滴加して０−５℃でジアゾ化した。こ
の混液を１時間撹拌し冷却し、尿素１ｇで処理
し、そして10分後に水150ml中の炭酸ナトリウム
35ｇの溶液を15分に亘つて加えて０−５℃で処理
した。次に得られた混液は５℃において水130ml
中の酢酸ナトリウムトリヒドレート25ｇ、硫酸第
二銅ペンタヒドレート1.5ｇ及び亜硫酸ナトリウ
ム0.2ｇの溶液中のアセトアルデヒドセミカルバ
ゾン25ｇの懸濁液に注いだ。この混液を冷却しな
いで３時間撹拌し、塩酸30mlで酸性化し、沈殿し
た固体を過し、そして水200ml中のシユウ酸ジ
ヒドレート30ｇの溶液と共に４時間還流して加水
分解した。冷却後、析出した生成物をクロロホル
ムで抽出することによつて単離し、この抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてクロロホルム
を蒸発した。この残渣をベンゼンとクロロホルム
との混液の少量に溶かし、そしてこの溶液をアル
ミナ500ｇ（活性）のカラム上でクロマトグラ
フイーにかけた。ベンゼンとクロロホルムとの
１：１混液で溶出したところ、不所望な極性の低
いフラクシヨンが分離し、そして次に所望の生成
物、即ち、８−アセチル−３−フルオロ−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オ
ール2.88ｇがクロロホルムだけで溶出した。これ
はベンゼン及び石油エーテルの混液から結晶化
し、そして純粋な状態で126.5−127.5℃において
融けた。 クロロホルム100ml中の前記ケトアルコール
2.35ｇの溶液に塩化カルシウム（３ｇ）を加え、
そしてこの懸濁液を室温で１時間塩化水素により
飽和した。48時間放置した後、この混液を過
し、そしてこの液を減圧下で蒸発した。この残
渣を少量のシクロヘキサンと混合することによつ
て結晶化を誘発した。８−アセチル−10−クロロ
−３−フルオロ−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン2.22ｇ（89％）を得たが、こ
れはシクロヘキサンから更に結晶化して精製する
と112−114℃で融けた。 例 23 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン 酢酸300ml、３−フルオロ−８−イソプロピル
−10−（４−メチルピペラジノ）ジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン35ｇ及び亜鉛粉末60ｇの混合物を20
分間撹拌し還流した。次いで過して液を減圧
下で蒸発した。この残渣を20％水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、そしてベンゼンで抽出し
た。この抽出液を蒸発したところ25ｇの油状塩基
を生成したが、これはエタノール中のマレイン酸
で中和した。エーテルを添加したところ、結晶性
マレイン酸塩（融点174−176℃）を析出し、これ
は例１によつて得られた生成物と同じであつた。 出発３−フルオロ−８−イソプロピル−10−
（４−メチルピペラジノ）ジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンは新規化合物であり、３−フルオロ−８−
イソプロピルジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10
（11H）−オン（この合成は例１に記載してある）
から下記操作によつてつくられた。 ベンゼン55ml中の３−フルオロ−８−イソプロ
ペルジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10（11H）−オ
ン8.0ｇの撹拌溶液をベンゼン14ml中の四塩化チ
タン2.8ｇの溶液で滴加処理し、14ｇの１−メチ
ルピペラジンを次にゆつくり加えてこの混合物を
16時間還流した。冷却後、水80mlを滴加して分解
し、ベンゼン100mlを加えてこの分離した固体を
過した。この液のベンゼン層を水洗し、炭酸
カリウムで乾燥し、そして蒸発した。粗製の油状
塩基9.2ｇ（89％）を得たがエタノール中のマレ
イン酸で中和した。エーテルを添加して融点が
183−184℃（分解）（エタノール−エーテル）の
３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４−メ
チルピペラジノ）ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの
結晶性マレイン酸塩を析出した。 例 24 10−（４−エチルピペラジノ）−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン テトラヒドロフラン25ml中の4.8ｇの10−（４−
アセチルピペラジノ）−３−フルオロ−８−イソ
プロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピンの溶液をテトラヒドロフラン20ml中の水
素化アルミニウムリチウム0.6ｇの撹拌懸濁液に
滴加し、そしてこの混液を５時間還流した。一晩
放置した後、撹拌下水0.6ml、20％水酸化ナトリ
ウム溶液0.7ml及び水1.7mlを段段と加えて分解し
た。30分間撹拌した後、不溶物質を去し、そし
てテトラヒドロフランで洗つた。この液を炭酸
カリウムで乾燥し、そして蒸発した。エタノール
中のマレイン酸で中和したところ融点201−203℃
（エタノール）のマレイン酸塩結晶を生成した。
この物質は例５によつて得られたものと同じであ
つた。 出発10−（４−アセチルピペラジノ）−３−フル
オロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは新規化合物であり、例
４に記載の３−フルオロ−８−イソプロピル−10
−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピンから下記操作によつて製造された。 クロロホルム20ml中の３−フルオロ−８−イソ
プロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン5.0ｇの溶液を撹拌し、
そして塩化アセチル2.2ｇで滴下処理した。次い
でこの混合物を室温で一晩放置した。翌日、析出
した吸湿性の前記生成物の塩酸塩を吸引過し、
水に懸濁させ、そしてこの塩基を過剰の20％水酸
化ナトリウム溶液によつて遊離し、そしてクロロ
ホルムで抽出単離した。この抽出液を処理したと
ころ、粗製の10−（４−アセチルピペラジノ）−３
−フルオロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン塩基5.4ｇ（95％）
を生成したが、これはベンゼン及び石油エーテル
の混液から結晶化して純粋な状態で164.5−166℃
において融けた。 例 25 ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエノキシ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イソ
プロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン エーテル10ml中の３−フルオロ−10−〔４−｛４
−（４−フルオロフエノキシアセチル）ピペラジ
ノ｝−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピン3.7ｇの溶液をエーテル
20ml中の水素化アルミニウムリチウム0.5ｇの懸
濁液にゆつくり滴加した。この混液を４時間還流
して一晩放置した。次いで撹拌下、水0.4ml、5M
−NaOH0.6ml及び最後に水1.4mlを段々と添加し
て分解した。更に30分間撹拌し、この固体を去
し、この液を炭酸カリウムで乾燥し、そして
過後に蒸発した。この残渣は所望の油状塩基3.2
ｇ（89％）であり、これをエタノール中のマレイ
ン酸で中和して変形して結晶性マレイン酸塩（融
点155.5−157.5℃）（エタノール）にした。 この物質は例９による別の合成法によつて製造
した生成物と同じであつた。 用いた出発３−フルオロ−10−〔４−（４−フル
オロフエノキシアセチル）ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピンは新規な化合物であり、下記操作、
即ち、３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピ
ペラジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピン（例４）の４−フルオロフエノキシアセ
チルクロリドによる反応（参照G.Svarnas及び
W.L.Howard、「J.Amer.Chem.Soc.」77、3924
（1955））によつて最も好ましく製造される： クロロホルム15ml中の３−フルオロ−８−イソ
プロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン2.6ｇの溶液を撹拌し、
そして1.7ｇの４−フルオロフエニルアセチルク
ロリドで滴加処理し、そしてこの混合物を12時間
放置した。次いでクロロホルムで希釈し、５％水
酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、過しそして蒸発した。この油状残
渣（3.7ｇ、100％）は粗製の３−フルオロ−10−
〔４−（４−フルオロフエノキシアセチル）−ピペ
ラジノ〕−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンであり、この状態で
次の処理に用いた。 例 26 ３−フルオロ−10−〔４−｛２−（４−フルオロ
フエニルチオ）エチル｝ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン 上記例と同じように、5.7ｇの粗製の３−フル
オロ−10−〔４−（４−フルオロフエニルチオアセ
チル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンを沸騰し
ているエーテル35ml中の水素化アルミニウムリチ
ウム0.5ｇで５時間還元した。このエーテル性溶
液を冷却し、分解し、そして処理した後、粗製の
油状塩基4.9ｇ（96％）を得たが、これはエタノ
ール中のマレイン酸で中和すると融点が184−
186.5℃（エタノール）の結晶性マレイン酸塩を
生成した。この物質は例10の別法でつくつた生成
物と一致していた。 出発３−フルオロ−10−〔４−（４−フルオロフ
エニルチオアセチル）ピペラジノ〕−８−イソプ
ロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンは新規化合物であり、下記方法により、公
知の（４−フルオロフエニルチオ）酢酸（Ju.E.
Gerasimenko外、「Zh.Obshch.Khim.」32、
1870、1962）から、及び３−オルオロ−８−イソ
プロピル−10−ピペラジノ−10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（例４）から得られ
た： （４−フルオロフエニルチオ）酢酸5.3ｇ及び
塩化チオニル6.8ｇの混合物を２時間還流した。
過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発し、そして残
渣を蒸留した。油状の（４−フルオロフエニルチ
オ）アセチルクロリド5.1ｇ（88％）（沸点76−77
℃／0.25トル）を得た。 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン3.56ｇ及び（４−フルオロフエニルチオ）ア
セチルクロリドの反応をクロロホルム20ml中にお
いて前記と同じように行つた。粗製の油状３−フ
ルオロ−10−〔４−（４−フルオロフエニルチオア
セチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピン5.2ｇ（100％）が得られ、
これはこの状態で還元に用いられた。 例 27 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン 10−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−３
−フルオロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン26.8ｇ、水酸化カ
リウム16ｇ及びエタノール20mlの混合物を撹拌
し、そして120℃の浴中、還流しながら２時間加
熱した。冷却後、少しの水で希釈し、そしてこの
生成物をベンゼンで抽出した。この抽出液を水洗
し、炭酸カリウムで乾燥して蒸発した。この塩基
は20ｇ（86％）の収量で得られた。ジクロヘキサ
ンから結晶化したが、122−124℃で融けた。95％
エタノール中のマレイン酸で中和し、かつエーテ
ルを添加したところ95％エタノール及びエーテル
の混液からヘミヒドレートとして結晶性マレイン
酸塩が晶析した（融点162℃）。この物質は例４に
より別法で得た生成物と一致していた。 用いた出発10−（４−エトキシカルボニルピペ
ラジノ）−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンは
新規化合物であり、これは10−クロロ−３−フル
オロ−８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（例１）の１−（エトキ
シカルボニル）ピペラジンとの反応によつて次の
ようにしてつくつた： 10−クロロ−３−フルオロ−８−イソプロピル
−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
20ｇ、１−（エトキシカルボニル）ピペラジン21
ｇ及びクロロホルム30mlの混合物を５時間還流し
た。冷却後、クロロホルムで希釈し、この溶液を
完全に水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、そして
過後減圧下で蒸発した。この残渣（27ｇ、96％）
は粗製のガラス状10−（エトキシカルボニルピペ
ラジノ）−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンで
あり、これはこれ以上精製しないでこのまま加水
分解に用いた。 例 28 10−〔４−｛２−（１・３−ジオキソラン−２−
イル）エチル｝ピペラジノ〕−３−フルオロ−
８−イソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペラ
ジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピン（例４及び27）3.5ｇ、２−（２−クロロエチ
ル）−１・３−ジオキソラン（R.Ratouis及びJ.R.
Boissier、「Bull.Soc.Chim.」France1966、2963）
2.1ｇ、無水炭酸カリウム1.4ｇ及びジメチルホル
ムアミド５mlの混合物を撹拌し、そして５時間還
流した。冷却後、水30mlで希釈し、そしてクロロ
ホルムで抽出した。この抽出液を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発した。こ
の残渣をアルミナ（活性）200ｇのカラムでク
ロマトグラフイーにかけた。ベンゼンを用いて所
望の均質な塩基2.6ｇを溶出したが、これはエタ
ノール中のマレイン酸で中和してジマレイン酸塩
を生成した。エタノールから結晶化した後、これ
は純粋となり127−129℃で融けた。この物質は例
13の別法でつくつた生成物と同じであつた。 例 29 10−〔４−（２−アセトキシエチル）ピペラジ
ノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−10・
11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン クロロホルム５ml中の３−フルオロ−10−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン塩基1.0ｇの溶液を無水酢酸0.5ｇで
処理し、そしてこの混液を室温において一晩放置
した。次いでクロロホルム20mlで希釈し、水洗
し、そして氷冷した水酸化ナトリウム溶液で洗
い、炭酸カリウムで乾燥して減圧下でクロロホル
ムを蒸発した。この残存している油状物質（1.1
ｇ、100％）をアセトン3.5mlに溶かし、そしてこ
の溶液を加熱下マレイン酸0.6ｇで中和した。冷
時、ジマレイン酸塩は結晶化し（1.3ｇ（77％））、
これをアセトンから再結晶して次に153−155.5℃
で融かした。これは例14により別法で得た生成物
と一致していた。 例 30 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピペ
ラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11−
ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン（例２）
4.0ｇ、デカン酸5.5ｇ及びキシレン40mlの混合物
を７時間に亘つてゆつくり蒸留し、そしてこの留
出液を純枠なキレシンで絶えず置換し、こうして
この混液の容量をほぼ一定しておいた。この混液
を次にベンゼン50mlで希釈し、得られた溶液を氷
冷した５％水酸化ナトリウム溶液で洗い、炭酸カ
リウムで乾燥して蒸発した。この残渣（5.3ｇ、
96％）は粗製の油状エステルであり、アセトン中
のマレイン酸で中和すると融点が112−113℃のジ
マレイン酸塩を生成した（アセトン）。この化合
物は例15による別法によつて得た生成物と一致し
ていた。 例 31 ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−〔４−
｛２−（３・４・５−トリメトキシベンゾイルオ
キシ）エチル｝−ピペラジノ〕−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン クロロホルム20ml中の３−フルオロ−10−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−８−イ
ソプロピル−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン（例２）5.7ｇの溶液を３・４・５
−トリメトキシベンゾイルクロリド5.2ｇで処理
し、そしてその溶解後に、この混液を室温で一晩
放置した。次いで水で分解し、クロロホルムで希
釈した後、氷冷した５％水酸化ナトリウム溶液で
洗つて、炭酸カリウムで乾燥し、そしてクロロホ
ルムを蒸発した。残存している油状物質（8.4ｇ、
100％）は粗製のエステルであり、これはエタノ
ール中のシユウ酸で中和するとシユウ酸塩を生成
し、これは水性エタノールから結晶化し、188−
192℃で分解しながら融けた。この化合物は例16
の別法で得た生成物と同一であつた。 例 32 ３−フルオロ−８−ヒドロキシ−10−（４−メ
チルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン ３−フルオロ−８−メトキシ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピン4.0ｇの純枠なクロロホルム40
ml中の溶液を撹拌し、そして20mlの純粋なクロロ
ホルム中の三臭化ホウ素8.42ｇの溶液で15℃にお
いて15分間に亘つて滴下処理した：次にこの混液
を室温で５時間撹拌した。一晩放置した後、クロ
ロホルムを減圧下で蒸発し、この残渣をエタノー
ル120ml及び水45mlに溶かし、そしてこの混液を
撹拌して５時間還流した。一晩放置した後、析出
した固形物質を吸引過し、水性エタノールで洗
浄し、５％炭酸ナトリウム溶液100mlに懸濁させ、
そして遊離した塩基をクロロホルムで抽出するこ
とによつて単離した。この抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルムを蒸発した。この残渣
は石油エーテルで処理した後結晶化した（融点が
221−224℃の粗製のフエノール性塩基2.44ｇ（64
％））。この純物質はエタノールから再結晶するこ
とによつて得たが、234−234.5℃で融けた。エタ
ノール中のマレイン酸で中和したところマレイン
酸塩を生じ、これはエタノールから結晶化して
175℃において溶融した。 出発３−フルオロ−８−メトキシ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンは新規化合物であり、例８に
記載の類似物質のようにして得た。即ち、（４−
フルオロ−２−ヨードフエニル）酢酸（例17）及
び公知の４−メトキシチオフエノールから下記の
中間体を経てつくつた。 〔４−フルオロ−２−（４−メトキシフエニル
チオ）フエニル〕酢酸（融点110℃）、（水性エタ
ノール）； ３−フルオロ−８−メトキシジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピン−10（11H）−オン（融点129−130
℃）、（エタノール）； ３−フルオロ−８−メトキシ−10・11−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン−10−オール（融
点118℃）、（エタノール）； 10−クロロ−３−フルオロ−８−メトキシ−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン
（融点129℃）、（シクロヘキサン） ３−フルオロ−８−メトキシ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンの塩基は融点が81℃の結晶性
固体であつた（石油エーテル）。マレイン酸で中
和するとエタノールから晶出するマレイン酸塩を
生成し、172℃で融けた。 例 33 ８−アミノ−３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ〕−10・11−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピン エタノール25ml中の３−フルオロ−10−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−８−ニト
ロ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ン（例20）2.6ｇの溶液を木炭0.4ｇ、100％ヒド
ラジンヒドレート2.5ml及びエタノール５ml中の
塩化第二鉄0.1ｇで処理し、この混合物を６時間
還流した。エタノールを真空中で蒸発し、そして
この残渣を希塩酸で変形して塩酸塩の溶液に変え
た。この塩基を20％水酸化ナトリウム溶液で処理
して遊離し、そしてエーテルで抽出して単離し
た。この抽出液を炭酸カリウムで乾燥した後、エ
ーテルを蒸発し、そしてこの残渣を95％エタノー
ル及びエーテルの混液中メタノールスルホン酸で
処理して結晶性塩に変形したがこれはトリ（メタ
ンスルホン酸塩）ジヒドレート（融点184−186
℃）として固定された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、ニト
ロ、アミノもしくはシアノ基、アミノカルボニル
又は炭素数が１ないし３のアシル基を表わし、そ
して、 R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシル
部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基であるア
シルオキシアルキル基 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式【式】の二価のラジカル である）のＰ−フルオロフエニル脂肪族ラジカル
を表わす）〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−
８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン及び医薬として利用できる有機もしくは無
機酸とそれらの酸付加塩である化合物。 ２ ８−エチル−３−フルオロ−10−（４−メチ
ルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンもしくはそのマレイン酸塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−（４
−メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンもしくはそのマレイン酸で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジノ〕−８−イソプロピル−10・11
−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンもしくは
そのジマレイン酸塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ５ 10−〔４−（２−デカノイルオキシエチル）ピ
ペラジノ〕−３−フルオロ−８−イソプロピル−
10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ３−フルオロ−８−ヒドロキシ−10−（４−
メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンもしくはそのマレイン酸塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ８−（エチルチオ）−３−フルオロ−10−（４
−メチルピペラジノ）−10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンもしくはそのマレイン酸塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ３−フルオロ−８−イソプロピル−10−ピペ
ラジノ−10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンもしくはそのマレイン酸塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ９ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、エトキシ、エチルチオ、ニトロ、もしくはシ
アノ基、アミノカルボニル又は炭素数が１ないし
３のアシル基を表わし、そして R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシル
部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基であるア
シルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式【式】の二価のラジカル である）のＰ−フルオロフエニル脂肪族ラジカル
を表わす）〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−
８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンを製造するため、 一般式（） のクロル誘導体を一般式（） （式中、R2は上記定義の通りである）のピペラ
ジン誘導体と置換反応させることを特徴とする３
−フルオロ−10−ピペラジノ−８置換、10・11−
ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの製法。 １０ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、アミ
ノ、シアノ基、又はアミノカルボニルを表わし、
そして R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシル
部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基であるア
シルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式【式】の二価のラジカル である）のＰ−フルオロフエニル脂肪族ラジカル
を表わす）〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−
８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンを製造するため、 一般式（） （式中、R1は上記定義の意味を表わし、そして
R2は上記定義の通りである）のエナミンを、亜
鉛を用いて酢酸中で還元することを特徴とする３
−フルオロ−10−ピペラジノ−８置換、10・11−
ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの製法。 １１ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ又はアミ
ノ基を表わし、そして R3は水素原子、炭素数が１又は２のアルキル
基、炭素数が１又は２のヒドロキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカルを表わす）〕の３−フルオロ−10
−ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンを製造するため、 一般式（） （式中、R1はニトロもしくはシアノ基、アミノ
カルボニル及びアシル基を除く上記定義の意味を
表わし、そしてR3は先に定義した意味である）
のアミドを金属水素化物の錯体を用いて還元する
ことを特徴とする３−フルオロ−10−ピペラジノ
−８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）
チエピンの製法。 １２ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、ニト
ロ、アミノもしくはシアノ基、アミノカルボニル
又は炭素数が１ないし３のアシル基を表わし、そ
して R2は水素原子、である）の環状アセタールラ
ジカルを表わす）〕の３−フルオロ−10−ピペラ
ジノ−８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・
ｆ）チエピンを製造するため、 一般式（） （式中、R1は加水分解され易い基、即ち、シア
ノ基及びアミノカルボニル基を除いた上記定義の
意味を有し、そしてR3は低級アルコキシを表わ
す）のアミドをアルカリ性の加水分解に委ねるこ
とを特徴とする３−フルオロ−10−ピペラジノ−
８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピンの製法。 １３ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、エトキシ、エチルチオ、ニトロ、もしくはシ
アノ基、アミノカルボニル又は炭素数が１ないし
３のアシル基を表わし、そして R2は炭素数が１ないし３のアルキル基、炭素
数が２もしくは３のヒドロキシアルキル基、炭素
数の合計が４ないし20であつてアシル部分が脂肪
族もしくは芳香族の酸の残基であるアシルオキシ
アルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカルを表わす）〕の３−フルオロ−10
−ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンを製造するため、 一般式（） （式中、R1はアミノ基及びヒドロキシ基のよう
にアルキル化され易い基を除いた上記定義の意味
を示す）の二級アミンを 一般式（） R2−OH （） （式中、R2は水素を除いた上記定義の意味を示
す）のアルコールのハロゲン化物又はスルホン酸
エステル等の反応性誘導体でアルキル化すること
を特徴とする３−フルオロ−10−ピペラジノ−８
置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエ
ピンの製法。 １４ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、エトキシ、エチルチオ、ニトロ、もしくはシ
アノ基、アミノカルボニル又は炭素数が１ないし
３のアシル基を表わし、そして R2は炭素数の合計が４ないし20であつてアシ
ル部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基である
アシルオキシアルキル基を表わす〕の３−フルオ
ロ−10−ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンを製造するため、 一般式（） （式中、R1は上記定義の意味を示し、そしてＡ
は炭素数が２もしくは３の直鎖もしくは分岐鎖の
飽和炭化水素ラジカルである）のアミノアルコー
ルを一般式（） R5−COOH （） （式中、R5は炭素数が１ないし17の脂肪族もし
くは芳香族の炭化水素ラジカルである）のカルボ
ン酸又はその反応性誘導体、好ましくはエステ
ル、ハロゲン化物もしくは無水物を用いてエステ
ル化を行うことを特徴とする３−フルオロ−10−
ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ
（ｂ・ｆ）チエピンの製法。 １５ 一般式（） 〔式中、R1はヒドロキシ、を表わし、そして R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシル
部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基であるア
シルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカルを表わす）〕の３−フルオロ−10
−ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンを製造するため、 一般式（XI） （式中、R6は低級アルキルもしくはベンジル基
であり、そしてR2は脱アルキル化反応の間に開
裂をこうむるラジカルを除いた上記定義の意味を
示す）のエーテルを、脱アルキル化することを特
徴とする３−フルオロ−10−ピペラジノ−８置
換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チエピ
ンの製法。 １６ 一般式（） 〔式中、R1はアミノを表わし、そして R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシル
部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基であるア
シルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカルを表わす）〕の３−フルオロ−10
−ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ・ｆ）チエピンを製造するため、 一般式（XII） （式中、R2は上記定義の通りである）のニトロ
化合物を還元することを特徴とする３−フルオロ
−10−ピペラジノ−８置換、10・11−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ・ｆ）チエピンの製法。 １７ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、ニト
ロ、アミノもしくはシアノ基、アミノカルボニル
又は炭素数が１ないし３のアシル基を表わし、そ
してR2は水素原子、炭素数が１ないし３のアル
キル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアル
キル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシ
ル部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基である
アシルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式【式】の二価のラジカル である）のＰ−フルオロフエニル脂肪族ラジカル
を表わす）〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−
８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン及び医薬として利用できる有機もしくは無
機酸とそれらの酸付加塩である化合物の少なくと
も一種を基本的には活性成分とし、医薬担体及
び／もしくは補助剤と一緒に含んでなる中枢神経
抑制剤。 １８ 一般式（） 〔式中、R1は炭素数が２もしくは３のアルキル
基、ヒドロキシ、エトキシ、エチルチオ、ニト
ロ、アミノもしくはシアノ基、アミノカルボニル
又は炭素数が１ないし３のアシル基を表わし、そ
して R2は水素原子、炭素数が１ないし３のアルキ
ル基、炭素数が２もしくは３のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数の合計が４ないし20であつてアシル
部分が脂肪族もしくは芳香族の酸の残基であるア
シルオキシアルキル基、 式 （式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、そしてｎは１もしくは２である）の環状アセ
タールラジカル、あるいは 式 （式中、ｍは１、２もしくは３であり、そしてＸ
は直接結合、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル
基又は式【式】の二価のラジカル である）のＰ−フルオロフエニル脂肪族ラジカル
を表わす）〕の３−フルオロ−10−ピペラジノ−
８置換、10・11−ジヒドロジベンゾ（ｂ・ｆ）チ
エピン及び医薬として利用できる有機もしくは無
機酸とそれらの酸付加塩である化合物の少なくと
も一種を基本的には活性成分とし、医薬担体及
び／もしくは補助剤と一緒に含んでなる抗菌剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778728A CS196893B1 (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5492979A JPS5492979A (en) | 1979-07-23 |
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ID=5438253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15770178A Granted JPS5492979A (en) | 1977-12-22 | 1978-12-22 | 33fluoroo100piperazinoo8 substituted 10*111dihydrodibenzo *b*f* thiepin and its salts and their manufacture |
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| Country | Link |
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|---|---|---|---|---|
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