JPS6383669A - 血液凝固促進剤 - Google Patents
血液凝固促進剤Info
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- JPS6383669A JPS6383669A JP61230478A JP23047886A JPS6383669A JP S6383669 A JPS6383669 A JP S6383669A JP 61230478 A JP61230478 A JP 61230478A JP 23047886 A JP23047886 A JP 23047886A JP S6383669 A JPS6383669 A JP S6383669A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
木発用は血液凝固促進剤、特にへ・鳴リン投与を受けて
いる患者から得られる血液検体の凝固を促進する血液凝
固促進剤に関する。
いる患者から得られる血液検体の凝固を促進する血液凝
固促進剤に関する。
（従来の技術）
検査技術の目覚ましい進歩とあいまって血清生化学検査
、血清免疫学検査、血球検査などの血液検査が広く普及
し、病気予防や早期診断圧役立っている。血液検査の多
くは血清検査であり、その検査に要する血？１ｌｉｌｔ
１通常、血液検有用容器に採取した血液を凝固させた後
、遠心分離によって、比重の異なる血餅（フィブリンと
血球が混合したゲル様塊状物）から分離し、ピペットを
用いて、あるいけデカンテーションにより採取している
。
、血清免疫学検査、血球検査などの血液検査が広く普及
し、病気予防や早期診断圧役立っている。血液検査の多
くは血清検査であり、その検査に要する血？１ｌｉｌｔ
１通常、血液検有用容器に採取した血液を凝固させた後
、遠心分離によって、比重の異なる血餅（フィブリンと
血球が混合したゲル様塊状物）から分離し、ピペットを
用いて、あるいけデカンテーションにより採取している
。
被験者から採取された血液が凝固するに＃−ｉ比較的長
時間を必要とする。例えば、血液凝固時間が比較的短い
とされるガラス製検査容器を用いても血液が凝固するま
でに４０〜６０分を必要とし、合成樹脂製検査容器を用
いると、実に４時間以上の放置時間が必要と々る。その
ため、検査に必要な血清を迅速に確保できないという欠
点を有する。これは、特に緊急に検査を実施する必要の
ある場合に問題と々る。
時間を必要とする。例えば、血液凝固時間が比較的短い
とされるガラス製検査容器を用いても血液が凝固するま
でに４０〜６０分を必要とし、合成樹脂製検査容器を用
いると、実に４時間以上の放置時間が必要と々る。その
ため、検査に必要な血清を迅速に確保できないという欠
点を有する。これは、特に緊急に検査を実施する必要の
ある場合に問題と々る。
このようして、従来の血清分取法によれば、血液凝固に
長時間を要するという問題のほか、凝固した全血を遠心
分離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離
しにくいという問題もある。分離状態が悪いと、血清部
分をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカン
テーションを行う場合に、たとえ細心の注意を払っても
、赤血球の混入が避けられない。その結果、臨床検査結
果に悪影響をおよぼしたり、再度遠心分離する必要を生
じる。
長時間を要するという問題のほか、凝固した全血を遠心
分離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離
しにくいという問題もある。分離状態が悪いと、血清部
分をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカン
テーションを行う場合に、たとえ細心の注意を払っても
、赤血球の混入が避けられない。その結果、臨床検査結
果に悪影響をおよぼしたり、再度遠心分離する必要を生
じる。
人工透析を受けている患者や血栓症患者の血液検体をあ
つかう場合は、さらに、別の問題が生じる。このような
患者は、血栓防止のためにヘパリン投与が行われるため
、血液１０１ｎｔあたり１〜２０単位のへ７曵リンが存
在する。このヘパリンは、血液中のアンチトロンビン■
とＭ６して、トロンビンの作用を著しく阻害する。さら
に、第ＸＩ Ｉ因子などの血液凝固因子の作用をも阻害
するといわれている。そのため、フィブリノーゲンのフ
ィブリンへの転化が起こらず、その結果、血液が凝固し
ない。それゆえ、血清の分取が困難となる。
つかう場合は、さらに、別の問題が生じる。このような
患者は、血栓防止のためにヘパリン投与が行われるため
、血液１０１ｎｔあたり１〜２０単位のへ７曵リンが存
在する。このヘパリンは、血液中のアンチトロンビン■
とＭ６して、トロンビンの作用を著しく阻害する。さら
に、第ＸＩ Ｉ因子などの血液凝固因子の作用をも阻害
するといわれている。そのため、フィブリノーゲンのフ
ィブリンへの転化が起こらず、その結果、血液が凝固し
ない。それゆえ、血清の分取が困難となる。
これらの問題を解消するため、発明者は、（ａ）下記一
般式（Ｉ）で示され、かつ、該式中の隣接するカルボニ
ル基が実質的に同一平面上に存在する環式有機化合物と
（ｂ）アミン塩および／または、第４級窒素を有する有
機化合物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開
昭６０−２７８５８４＋公報）０ （ここで、Ａは環式化合物の残基を示す）。
般式（Ｉ）で示され、かつ、該式中の隣接するカルボニ
ル基が実質的に同一平面上に存在する環式有機化合物と
（ｂ）アミン塩および／または、第４級窒素を有する有
機化合物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開
昭６０−２７８５８４＋公報）０ （ここで、Ａは環式化合物の残基を示す）。
（Ｉ）式で示される化合物としては、例えば、没食子酸
アルキルエステル酸化物、エラジン酸酸化物などが挙げ
られる。アミン塩および／または第４級窒素を有する有
機化合物としてはアルキルアミン塩酸塩などが用いられ
る。これらの化合物を含有する血液凝固促進剤を用いる
と、含有される上記アミン塩などプ：ヘパリンを吸着・
中和して不活性化し、かつｆｌ１式で示される化金物が
血液中の血液凝固第Ｘｌｌ因子を活性化して短時間で血
液を凝固させることができる。
アルキルエステル酸化物、エラジン酸酸化物などが挙げ
られる。アミン塩および／または第４級窒素を有する有
機化合物としてはアルキルアミン塩酸塩などが用いられ
る。これらの化合物を含有する血液凝固促進剤を用いる
と、含有される上記アミン塩などプ：ヘパリンを吸着・
中和して不活性化し、かつｆｌ１式で示される化金物が
血液中の血液凝固第Ｘｌｌ因子を活性化して短時間で血
液を凝固させることができる。
しかしながら、凝固後時間が経過すると血漿中に存在す
る分解酵素の作用により、フィブリンの凝固塊が溶解さ
れ始めることになり、従って凝固後の経時的な安定性に
ついての問題点が残されていた。
る分解酵素の作用により、フィブリンの凝固塊が溶解さ
れ始めることになり、従って凝固後の経時的な安定性に
ついての問題点が残されていた。
（発明が解決しようとする問題点）
発明者は上記血液凝固促進剤をさらに検討し、ヘパリン
を含有しない血液のみならず、へ／（リンを含有する血
液をも速やかに凝固させることが出来、さらＫＭ固後に
おける安定性をも向上させることの出来る血液凝固促進
剤の開発を試みた。本発明の目的は、ヘノ曵リン含有の
有無にかかわらず血液を速やかに凝固させることが出来
、凝固後の安定性も良好で、かつ血清分離性のよい血液
凝固促進剤を提供することにある。
を含有しない血液のみならず、へ／（リンを含有する血
液をも速やかに凝固させることが出来、さらＫＭ固後に
おける安定性をも向上させることの出来る血液凝固促進
剤の開発を試みた。本発明の目的は、ヘノ曵リン含有の
有無にかかわらず血液を速やかに凝固させることが出来
、凝固後の安定性も良好で、かつ血清分離性のよい血液
凝固促進剤を提供することにある。
（問題点を解決するだめの手段および作用）本発明の血
液凝固促進剤は、（ａ）下記一般式で示され、かつ、該
式中の隣接するカルボニル基が実質的に同一平面上に存
在する環式有機化合物（Ｉ）を配位子とする金属錯体と
（ｂｌアミン塩および／ｉた＃′ｉ第４級窒素を有する
有機化合物、および（Ｃ１抗線溶剤又は抗プラスミン剤
とを含有し、そのことにより上記目的が達成される。
液凝固促進剤は、（ａ）下記一般式で示され、かつ、該
式中の隣接するカルボニル基が実質的に同一平面上に存
在する環式有機化合物（Ｉ）を配位子とする金属錯体と
（ｂｌアミン塩および／ｉた＃′ｉ第４級窒素を有する
有機化合物、および（Ｃ１抗線溶剤又は抗プラスミン剤
とを含有し、そのことにより上記目的が達成される。
（ここで、ＡＦｉ環式化合物の残基を示す）。
本発明の血液凝固促進剤の１成分である金属錯体の配位
子である上記（Ｉｉ式で表される化合物は、同素環式化
合物であっても異部環式化合物であってもよく、また、
単環式化合物であっても、多環式化合物であってもよい
。このような環式化合物としては、上記２個のカルボニ
ル炭素を含む環が６貝環また＃−ｉ５貝環であることが
好ましい。
子である上記（Ｉｉ式で表される化合物は、同素環式化
合物であっても異部環式化合物であってもよく、また、
単環式化合物であっても、多環式化合物であってもよい
。このような環式化合物としては、上記２個のカルボニ
ル炭素を含む環が６貝環また＃−ｉ５貝環であることが
好ましい。
同素環式化合物のうち好ましい６貝環式化合物としては
下記一般式（ＩＩ）で示される２０−キノン環を有する
化合物が挙げられる。
下記一般式（ＩＩ）で示される２０−キノン環を有する
化合物が挙げられる。
炭化水素基、極性置換基または多環式化合物における残
基を示す）。
基を示す）。
上記式において炭化水素基は特に限定されないが、アル
キル基、特に炭素＆１〜１８のアルキル基が好ましい。
キル基、特に炭素＆１〜１８のアルキル基が好ましい。
極性置換基も特に限定されない。例えば、カルボキシル
基、カルボン酸エステル基、水酸基、アミノ酸、メルカ
プト基などがある。０−キノン環を有する化合物として
は、０−キノンをはじめ、下記式圃〜■で示される化合
物が挙げられる。
基、カルボン酸エステル基、水酸基、アミノ酸、メルカ
プト基などがある。０−キノン環を有する化合物として
は、０−キノンをはじめ、下記式圃〜■で示される化合
物が挙げられる。
没食子酸アルキルエステル酸化物
（ここで、Ｒｓｔ′ｉアルキル基を示す。）エラジン酸
部分酸化物 ニラジン酸完全酸化物 １・４− シ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２−３
−ジメチルブタン部分酸化物 （■） １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−
ジメチルブタン完全酸化物 （資） 同素環式化合物のうち５員環式化合物の好ましい具体例
としては、下記式帽で示される１・２・３−トリケトヒ
ドロインデンが挙けられる。
部分酸化物 ニラジン酸完全酸化物 １・４− シ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２−３
−ジメチルブタン部分酸化物 （■） １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−
ジメチルブタン完全酸化物 （資） 同素環式化合物のうち５員環式化合物の好ましい具体例
としては、下記式帽で示される１・２・３−トリケトヒ
ドロインデンが挙けられる。
υ
異部環式化合物としては、例えば、次の一般式（釦で示
される化合物が挙けられる。
される化合物が挙けられる。
（ここで、Ｒｏは水素、炭化水素または多環式化合物に
おける残基を示し、Ｒ７およびＲ，ｉ！水素、炭化水素
基、極性置換基または多環式化合物における残基を示す
。炭化水素基および極性置換基について＃１ｔｎ１式と
同様である。） （釦式で示される化合物の好ましい具体例としては、例
えば、次式で表されるイテチンがある。
おける残基を示し、Ｒ７およびＲ，ｉ！水素、炭化水素
基、極性置換基または多環式化合物における残基を示す
。炭化水素基および極性置換基について＃１ｔｎ１式と
同様である。） （釦式で示される化合物の好ましい具体例としては、例
えば、次式で表されるイテチンがある。
錯体を形成する金属は、ｏ、ｏ−配位性を有するアルカ
リ金属以外の金属である。特Ｋ Ｆｅ、Ｃｏ、 Ｎｉ、
ＡＩなどを含む錯体が取り扱いが容易であるため好適
である。本発明の血液凝固促進剤に用いられる金属錯体
は上記配位子となる化合物（ＩＩ Ｋ上記金属イオンを
含む塩溶液、例えば塩酸塩、硫酸塩などの水溶液を単独
で、或はこれらの水溶液を混合して加えることにより、
反応生成物として得ることが出来る。該反応生成物は、
溶液のＰＨを適宜調整することてより、沈澱物として収
り出し、これを使用することも出来るが、溶液状態のオ
＼で使用することも可能である。
リ金属以外の金属である。特Ｋ Ｆｅ、Ｃｏ、 Ｎｉ、
ＡＩなどを含む錯体が取り扱いが容易であるため好適
である。本発明の血液凝固促進剤に用いられる金属錯体
は上記配位子となる化合物（ＩＩ Ｋ上記金属イオンを
含む塩溶液、例えば塩酸塩、硫酸塩などの水溶液を単独
で、或はこれらの水溶液を混合して加えることにより、
反応生成物として得ることが出来る。該反応生成物は、
溶液のＰＨを適宜調整することてより、沈澱物として収
り出し、これを使用することも出来るが、溶液状態のオ
＼で使用することも可能である。
例えば、没食子酸プロピル酸化物の鉄錯体は、没食子酸
プロピル酸化物を含む溶液に塩化第二鉄溶液を混合する
ことにより得られる。このような金属錯体には、錯体内
部の電気的中性を保つためにハロゲン根、硫酸根、硝酸
根、アンモニウム根の１種または２種以上を含む配位子
が含有されていてもよい。水が配位子として含有されて
いてもよい。
プロピル酸化物を含む溶液に塩化第二鉄溶液を混合する
ことにより得られる。このような金属錯体には、錯体内
部の電気的中性を保つためにハロゲン根、硫酸根、硝酸
根、アンモニウム根の１種または２種以上を含む配位子
が含有されていてもよい。水が配位子として含有されて
いてもよい。
末完り］の血液凝固促進剤に含有されるアミン塩および
／または第４級窒素を有する有機化合物はヘノ曵リンを
吸着・中和して不活性化するへ／曵すン中和剤として５
作用する。アミン塩を構成するアミンは第１級、第２級
および第３級アミンのいずれでもよく、アミン塩を構成
する酸も無機酸および有機酸のいずれでもよい。無機酸
アルキル基であるが、イミノ基やエーテル基などの異種
元素を含む炭化水素基であってもよい。
／または第４級窒素を有する有機化合物はヘノ曵リンを
吸着・中和して不活性化するへ／曵すン中和剤として５
作用する。アミン塩を構成するアミンは第１級、第２級
および第３級アミンのいずれでもよく、アミン塩を構成
する酸も無機酸および有機酸のいずれでもよい。無機酸
アルキル基であるが、イミノ基やエーテル基などの異種
元素を含む炭化水素基であってもよい。
アミン塩け、分子内塩であってもよい。
好オしいアミン塩の具体例としては、例えば、（ＸＩ
）式で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や、
（ＸＩＩ）式で表されるテトラデシルジ（アミノエチル
）グリシンがある。
）式で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や、
（ＸＩＩ）式で表されるテトラデシルジ（アミノエチル
）グリシンがある。
＋
Ｃｌ６Ｈ３３−ＮＨ（ＣＨ３） ２・ＣＩ−（ＸＩ）＋
Ｃ１，Ｈ２，ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＮＨ，
ＣＨ２ＣＯＯ−（ＸＩＩ）第４級窒素を有する有機化合
物に汀、例えばテトラアルキルアンモニクムがある。ア
ルキル基の代わりにアリール基を有する化合物やイミノ
基、エーテル基などの異種元素を含む炭化水素基を有す
る化合物であってもよい。好ましい具体例としては、例
えば（ＸＩ Ｉ Ｉ ）式で表されるドデシルトリメチ
ルアンモニクムクロライドがある。
ＣＨ２ＣＯＯ−（ＸＩＩ）第４級窒素を有する有機化合
物に汀、例えばテトラアルキルアンモニクムがある。ア
ルキル基の代わりにアリール基を有する化合物やイミノ
基、エーテル基などの異種元素を含む炭化水素基を有す
る化合物であってもよい。好ましい具体例としては、例
えば（ＸＩ Ｉ Ｉ ）式で表されるドデシルトリメチ
ルアンモニクムクロライドがある。
ＣｘｚＨｚｓＮ（ＣＨ３）ａ ・ＣＩ
（ＸＩＩＩ）このような比較的低分子量の化合物のほ
か、第４級窒素を有する有機重合体も利用されうる。
（ＸＩＩＩ）このような比較的低分子量の化合物のほ
か、第４級窒素を有する有機重合体も利用されうる。
このような重合体としては、一般式（ＸＩＶ）で表され
る繰り返し単位を有するポリカチオンが挙げられる。
る繰り返し単位を有するポリカチオンが挙げられる。
（ここで、Ｒ０〜Ｒ１２に′ｉ水素またはアルキル基、
Ｘはハロゲン根筐たは酸根、Ｙはアルキレン基壇たけ−
アルキレン基−８Ｏ２−を示し、上記単位の繰り返し数
＃：ｔ５〜２０００である。） （ＸＩＶ）で示される化合物のうち、特に（ＸＶ）また
ｔ−ｔ （ＸＶＩ）で表される繰り返し単位を有するポ
リカチオンが好適である。
Ｘはハロゲン根筐たは酸根、Ｙはアルキレン基壇たけ−
アルキレン基−８Ｏ２−を示し、上記単位の繰り返し数
＃：ｔ５〜２０００である。） （ＸＩＶ）で示される化合物のうち、特に（ＸＶ）また
ｔ−ｔ （ＸＶＩ）で表される繰り返し単位を有するポ
リカチオンが好適である。
一方、抗線溶剤又は抗プラスミン剤としては、従来より
臨床で用いられているアプロチニン、大豆トリプシンイ
ンヒビター、ε−ア三ツカプロン酸、ｐ−アミノメチル
安息香酸、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸など
を単独であるい＃′ｉ適宜組合わせて用いればよい。
臨床で用いられているアプロチニン、大豆トリプシンイ
ンヒビター、ε−ア三ツカプロン酸、ｐ−アミノメチル
安息香酸、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸など
を単独であるい＃′ｉ適宜組合わせて用いればよい。
本発明の血液凝固促進剤は血液１ ｍｅあたり１ｘ １
（）−１０〜Ｉ Ｘ １０−１９の割合で使用される
。
（）−１０〜Ｉ Ｘ １０−１９の割合で使用される
。
過少であると血液凝固促進効果が得られない。
過剰であっても使用量［Ｅ３じた効果は得られない。
又、本発明の血液凝固促進剤においては、前記金員錯体
１００重量部に対し、前記アミン塩又は第４級窒素を有
する有材化合物が５〜１０，０００重量部の割合で含有
されるのが血液の凝固促進の点で好ましく、又、抗線溶
剤又は抗プラスミン剤は臨床上の推奨量で用いるのが好
ましｌ い。例えば、アプロチニンは血液６献あたり約１００〜
６００ＫＩＵ（単位）の使用量で、大豆トリプシンイン
ヒビターは血液猶−あたり約５００〜４０００ＦＵ（単
位）の使用量で、又、ε−アミノカプロン酸、ｐ−アミ
ノメチル安息香酸やアミ７メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸Ｋついては、血液７Ｊｍｅあたり約１０−” 〜１
０−’２の使用量で用いるのが好ましい。
１００重量部に対し、前記アミン塩又は第４級窒素を有
する有材化合物が５〜１０，０００重量部の割合で含有
されるのが血液の凝固促進の点で好ましく、又、抗線溶
剤又は抗プラスミン剤は臨床上の推奨量で用いるのが好
ましｌ い。例えば、アプロチニンは血液６献あたり約１００〜
６００ＫＩＵ（単位）の使用量で、大豆トリプシンイン
ヒビターは血液猶−あたり約５００〜４０００ＦＵ（単
位）の使用量で、又、ε−アミノカプロン酸、ｐ−アミ
ノメチル安息香酸やアミ７メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸Ｋついては、血液７Ｊｍｅあたり約１０−” 〜１
０−’２の使用量で用いるのが好ましい。
本発明の血液凝固促進剤を使用するときに用いる血液検
査用容ｇ！はガラス製であっても樹脂製であってもよい
。血液を凝固させるニ汀、例えば容塁中に採取した血液
に血液凝固促進剤を加えてもよく、血液凝固促進剤をあ
らかじめ容器内部に付与しておいてもよい。血液凝固促
進剤は、例えば粉末状のまま利用してもよく、あらかじ
め適当な溶媒に溶解もしくは分散させておいてもよい。
査用容ｇ！はガラス製であっても樹脂製であってもよい
。血液を凝固させるニ汀、例えば容塁中に採取した血液
に血液凝固促進剤を加えてもよく、血液凝固促進剤をあ
らかじめ容器内部に付与しておいてもよい。血液凝固促
進剤は、例えば粉末状のまま利用してもよく、あらかじ
め適当な溶媒に溶解もしくは分散させておいてもよい。
高濃度の血液凝固促進剤が血液と接触して蛋白成分を変
性させるのを避けるために１血液凝固促進剤を比表面積
の大きい担体に担持させることも可能である。
性させるのを避けるために１血液凝固促進剤を比表面積
の大きい担体に担持させることも可能である。
このよりな担体としては、血液検査に有害な影響を与え
ず、大きい比表面積をイエするものであれば、特に限定
されない。例えば、不織布、織布、樹脂ビーズなどが好
適に用いられる。このような担体に上記血液凝固促進剤
を担持させるに汀、例えば、その溶液や分散液を担体ン
ζ塗布したり、溶液や分散液中に担体を浸漬して含浸さ
せた後、乾燥きせる。アラビアゴムなどの適宜の助剤を
含む血液凝固促進剤の水分散液を調製し、これを急速凍
結乾燥して血液凝固促進剤担持粒子状物を得ることもで
きる。
ず、大きい比表面積をイエするものであれば、特に限定
されない。例えば、不織布、織布、樹脂ビーズなどが好
適に用いられる。このような担体に上記血液凝固促進剤
を担持させるに汀、例えば、その溶液や分散液を担体ン
ζ塗布したり、溶液や分散液中に担体を浸漬して含浸さ
せた後、乾燥きせる。アラビアゴムなどの適宜の助剤を
含む血液凝固促進剤の水分散液を調製し、これを急速凍
結乾燥して血液凝固促進剤担持粒子状物を得ることもで
きる。
本発明の血液凝固促進剤がヘパリンを含有する血液に加
えられると血液中のヘパリンが、アミン塩などの中和剤
に吸着・中和されて沈澱するためヘパリンのトロンビン
や第Ｘｌｌ因子に対する阻害作用がなくなる。そのため
、血液は正常な凝固機能を回復する。さらに、血液凝固
促進剤に含有される金属錯体は血液中の第Ｘｌｌ因子に
作用してこれを活性化させる能力を有する。
えられると血液中のヘパリンが、アミン塩などの中和剤
に吸着・中和されて沈澱するためヘパリンのトロンビン
や第Ｘｌｌ因子に対する阻害作用がなくなる。そのため
、血液は正常な凝固機能を回復する。さらに、血液凝固
促進剤に含有される金属錯体は血液中の第Ｘｌｌ因子に
作用してこれを活性化させる能力を有する。
第Ｘｌｌ因子の活性化により短時間のうちに連鎖反応的
に血液凝固が進行し、最終的にはプロトロンビンの活性
化によって生成されたトロンビンがフィブリノーゲンに
作用し、不溶性のフィブリン網を形成して血液凝固が完
了する。血液凝固に要する時間は血液凝固促進剤中の金
属錯体や中和剤の種類、血液凝固促進剤の鼠、使用する
容器の材質、血液中のヘパリンの鼠などにより異なるが
、合成樹脂製容器を用いると通常、２０〜４０分である
。さらに、抗！！溶剤又は抗プラスミン剤は、血液の凝
固反応過程で拮抗的に生成してくるプラスミンのフィブ
リン分解作用を阻告し凝固を確実なものとし、又、凝固
後においても凝固状態を安定に保つことが出来る。
に血液凝固が進行し、最終的にはプロトロンビンの活性
化によって生成されたトロンビンがフィブリノーゲンに
作用し、不溶性のフィブリン網を形成して血液凝固が完
了する。血液凝固に要する時間は血液凝固促進剤中の金
属錯体や中和剤の種類、血液凝固促進剤の鼠、使用する
容器の材質、血液中のヘパリンの鼠などにより異なるが
、合成樹脂製容器を用いると通常、２０〜４０分である
。さらに、抗！！溶剤又は抗プラスミン剤は、血液の凝
固反応過程で拮抗的に生成してくるプラスミンのフィブ
リン分解作用を阻告し凝固を確実なものとし、又、凝固
後においても凝固状態を安定に保つことが出来る。
このように、正常血液のみならずヘパリンが含有される
血液も短時間のうちに凝固し、凝固後においても凝固状
態を安定に保ちつる。さらに、血清と血餅との分離が容
易となるため、分離採取された血清中に血餅成分が混在
する問題も解消される。血ルト成分の収縮度合も充分で
あるため、血清収率も高い。
血液も短時間のうちに凝固し、凝固後においても凝固状
態を安定に保ちつる。さらに、血清と血餅との分離が容
易となるため、分離採取された血清中に血餅成分が混在
する問題も解消される。血ルト成分の収縮度合も充分で
あるため、血清収率も高い。
本発明の血液凝固促進剤の主要な成分として金属錯体が
用いられているため、発明者が先に開発した血液凝固促
進剤に含有される環式有機化合物（Ｉ）に比べて、さら
に熱安定性に優れており、オートクレーブ滅菌等により
、その効果が損われることがなく、長期間の保存性も良
好である。又、上記環式有機化合物を血液凝固促進剤に
用いたときには、血液中の金属成分と錯体を形成し血清
成分に変化を与えるおそれかあるが、本発明の血液凝固
促進剤に含有される化合物は血液中の金Ｘ成分と反応す
ることがないため、より正確な検査値が得られる。
用いられているため、発明者が先に開発した血液凝固促
進剤に含有される環式有機化合物（Ｉ）に比べて、さら
に熱安定性に優れており、オートクレーブ滅菌等により
、その効果が損われることがなく、長期間の保存性も良
好である。又、上記環式有機化合物を血液凝固促進剤に
用いたときには、血液中の金属成分と錯体を形成し血清
成分に変化を与えるおそれかあるが、本発明の血液凝固
促進剤に含有される化合物は血液中の金Ｘ成分と反応す
ることがないため、より正確な検査値が得られる。
（実施例）
以下に本発明を実施例につき説明する。
実施例１
エラジン酸酸化物（前記（マ）式で示される化合物）の
鉄錯体とポリカチオン（（ＸＶＩ）式で示される化合物
）とアプロチニンとを含む水分散液をポリエステル系不
織布に含浸させ、充分に乾燥させた。
鉄錯体とポリカチオン（（ＸＶＩ）式で示される化合物
）とアプロチニンとを含む水分散液をポリエステル系不
織布に含浸させ、充分に乾燥させた。
不織布１ｉあたりの上記各成分の量はそれぞれ４Ｘ １
０−４ｇ 、 ４ Ｘ １０−４ｇ １５００ＫＩＵで
あった。
０−４ｇ 、 ４ Ｘ １０−４ｇ １５００ＫＩＵで
あった。
市販の５ｍｔポリエチレン製スピッツにヘパリンをＬＯ
ＩＵ／ｍｔの濃度で含む入断鮮血２＋ｎｔを注入し、次
いで、上記成分を担持した不織布１ｃｌ！を入れ、緩や
かに攪拌した後、２０σで放置した。数値１時間後、及
び３０時間後の血清を分取し、フィブリノーゲン及びフ
ィブリン分解産物（以下ＦＤＰと略す。）の測定を行な
った。この結果を下表に示すが、１時間後、３０時向後
のＦＤＰ測定値に差異がなく、血餅の分解反応がよく抑
制されていることがわかる。実施例２〜１０、比較例の
結果も合わせて下表に示す。
ＩＵ／ｍｔの濃度で含む入断鮮血２＋ｎｔを注入し、次
いで、上記成分を担持した不織布１ｃｌ！を入れ、緩や
かに攪拌した後、２０σで放置した。数値１時間後、及
び３０時間後の血清を分取し、フィブリノーゲン及びフ
ィブリン分解産物（以下ＦＤＰと略す。）の測定を行な
った。この結果を下表に示すが、１時間後、３０時向後
のＦＤＰ測定値に差異がなく、血餅の分解反応がよく抑
制されていることがわかる。実施例２〜１０、比較例の
結果も合わせて下表に示す。
実施例２
没食子ｆｌｌｎ−プロピル酸化物の鉄錯体とテトラデシ
ルジ（アミンエチル）グリシン＃よびアプロチニンとを
それぞれ（Ｌ５重ｔｈ１９６、α５重社％および１００
ＯＯＫＩＵ／ｍｔの濃度で含有する生理食塩水分散液を
調製した。
ルジ（アミンエチル）グリシン＃よびアプロチニンとを
それぞれ（Ｌ５重ｔｈ１９６、α５重社％および１００
ＯＯＫＩＵ／ｍｔの濃度で含有する生理食塩水分散液を
調製した。
市販の５ｍｔポリエチレン製スピッツにヘパリンをＬＯ
ＩＵ／ｍｔの濃度で含む入断鮮血２ｍｔを注入し、次い
で上記分散液を５０μを添加した後、実施例１と同様に
処理し評価を行った。
ＩＵ／ｍｔの濃度で含む入断鮮血２ｍｔを注入し、次い
で上記分散液を５０μを添加した後、実施例１と同様に
処理し評価を行った。
実施例３
イサチンの鉄錯体１ｇｓヘキサデシルジメチルアミン塩
酸塩α４ｇ１アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸５
０ｍｇおよび平均粒径Ｌ５ｍのポリスチレンビーズ担体
１ｋｇを少鷲のエタノールを分散助剤として充分に混合
した後、乾燥した。
酸塩α４ｇ１アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸５
０ｍｇおよび平均粒径Ｌ５ｍのポリスチレンビーズ担体
１ｋｇを少鷲のエタノールを分散助剤として充分に混合
した後、乾燥した。
市販の５ｍＡポリエチレン製スピッツにヘパリンた後、
実施例１と同様に処理し、評価を行った。
実施例１と同様に処理し、評価を行った。
実施例４
没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体、テトラデシルジ
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
に０−キノンの鉄錯体、ポリカチオン（（ＸＶ）式で表
わされる化合物）およびε−アミノカプロン酸を各々α
５重量％、α５重量％、および０．１ｉｆｉ％の割合で
用いたこと以外は実施例２と同様にした。
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
に０−キノンの鉄錯体、ポリカチオン（（ＸＶ）式で表
わされる化合物）およびε−アミノカプロン酸を各々α
５重量％、α５重量％、および０．１ｉｆｉ％の割合で
用いたこと以外は実施例２と同様にした。
実施例５
没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体、テトラデシルジ
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
に、１・２・３−トリケトヒドロインデンの鉄錯体、ポ
リカチオン（（ＸＶＩ）式で示される化合物）およびε
−アミノカプロン酸を用いたこと以外は実施例２と同様
にした。
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
に、１・２・３−トリケトヒドロインデンの鉄錯体、ポ
リカチオン（（ＸＶＩ）式で示される化合物）およびε
−アミノカプロン酸を用いたこと以外は実施例２と同様
にした。
実施例６
テトラデシルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにド
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様にした。
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様にした。
実施例７
没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラゾノ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１＠４−ジ（
３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−ジメチルブタ
ン酸化物の鉄錯体およびポリカチオン（（ＸＶ）式で示
される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同様にし
た 実施例８ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルレジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸
酸化物（マ）のコバルト錯体およびポリカチオン（（Ｘ
Ｖ）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例２
と同様にした。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１＠４−ジ（
３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−ジメチルブタ
ン酸化物の鉄錯体およびポリカチオン（（ＸＶ）式で示
される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同様にし
た 実施例８ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルレジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸
酸化物（マ）のコバルト錯体およびポリカチオン（（Ｘ
Ｖ）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例２
と同様にした。
実施例９
没食子ｅ１１ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラ
デシルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン
酸酸化物（マ）のニッケル錯体およびポリカチオン（（
ＸＶ）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様にした。
デシルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン
酸酸化物（マ）のニッケル錯体およびポリカチオン（（
ＸＶ）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様にした。
実施例１０
没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（マ）のアルミニウム錯体およびポリカチオン（（
ＸＶ）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様にした。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（マ）のアルミニウム錯体およびポリカチオン（（
ＸＶ）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例
２と同様にした。
比較例１
没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体とテトラデシルレ
ジ（アミノエチル）グリシンをそれぞれＯ１５重量％、
α５重量％の濃度で含有する生理食塩水分散液を調製し
た。市販の５ｍＬポリエチレン製スピッツにヘパリンを
ＬＯＩＵ／ｍｔの濃度で含む入断群血２ｍｔを注入し、
次いで上記分散液を５０μを添加した後、実施例１と同
様に処理し評価を行った。
ジ（アミノエチル）グリシンをそれぞれＯ１５重量％、
α５重量％の濃度で含有する生理食塩水分散液を調製し
た。市販の５ｍＬポリエチレン製スピッツにヘパリンを
ＬＯＩＵ／ｍｔの濃度で含む入断群血２ｍｔを注入し、
次いで上記分散液を５０μを添加した後、実施例１と同
様に処理し評価を行った。
実施例１１
各実施例１〜１０に右ける血液凝固促進剤の調整及び採
血用スピッツの準備と該スピッツへのヘパリン含有入断
鮮血の注入を行い、緩やかに攪拌後、２０σで放置して
、全血が完全に流動しなくなるまでに要する時間、すな
わち血液設置時間を測定した所、いずれの実施例でも３
５〜４０分で凝固した。又、血液凝固後、直ちに３００
０回転／分の回転速度で５分間遠心分離し、血清分離状
態を観察すると共にピペットによる血清の採取状況を調
べた所、いずれの実施例においても血清分離性及び血清
収量は良好な結菜を示した。
血用スピッツの準備と該スピッツへのヘパリン含有入断
鮮血の注入を行い、緩やかに攪拌後、２０σで放置して
、全血が完全に流動しなくなるまでに要する時間、すな
わち血液設置時間を測定した所、いずれの実施例でも３
５〜４０分で凝固した。又、血液凝固後、直ちに３００
０回転／分の回転速度で５分間遠心分離し、血清分離状
態を観察すると共にピペットによる血清の採取状況を調
べた所、いずれの実施例においても血清分離性及び血清
収量は良好な結菜を示した。
（発明の効果）
本発明によれば、このように、通常の血液検体のみなら
ずヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させうる血
液凝固促進剤が得られる。血清と血餅との分離状態も良
好であり、しかも、血液凝固促進剤が血清成分を変化さ
せることがないため、血清を用いた各種検査の検査値が
常時正確かつ安定に得られつる。血液凝固促進剤に含有
される金属鎖体は比較的熱に安定であるため、血液凝固
促進剤の長期保存も￥３易である。さらに凝固後におけ
る凝固状態を安定に保つことが出来る。このような血液
δ、Ｅ固促進剤は、ヘパリン投与を受けている人工透析
患者や血栓症患者の血液検査時の血清の分取に好適に用
いられる。
ずヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させうる血
液凝固促進剤が得られる。血清と血餅との分離状態も良
好であり、しかも、血液凝固促進剤が血清成分を変化さ
せることがないため、血清を用いた各種検査の検査値が
常時正確かつ安定に得られつる。血液凝固促進剤に含有
される金属鎖体は比較的熱に安定であるため、血液凝固
促進剤の長期保存も￥３易である。さらに凝固後におけ
る凝固状態を安定に保つことが出来る。このような血液
δ、Ｅ固促進剤は、ヘパリン投与を受けている人工透析
患者や血栓症患者の血液検査時の血清の分取に好適に用
いられる。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １（ａ）下記一般式で示され、かつ、該式中の隣接する
カルボニル基が実質的に同一平面上に存在する環式有機
化合物（ I ）を配位子とする金属錯体、（ｂ）アミン
塩および／または第４級窒素を有する有機化合物、およ
び（ｃ）抗線溶剤又は抗プラスミン剤を含有する血液凝
固促進剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ａは環式化合物の残基を示す）。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23047886A JPH065230B2 (ja) | 1986-09-29 | 1986-09-29 | 血液凝固促進剤 |
| DE3750344T DE3750344T2 (de) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Beschleuniger der Aktivität von Hydrolase. |
| AU71424/87A AU619442C (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | An accelerator of the activity of hydrolase |
| CA000534473A CA1313997C (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Accelerator of the activity of hydrolase |
| US07/036,886 US5041558A (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Accelerator of the activity of hydrolase |
| EP87303182A EP0241314B1 (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | An accelerator of the activity of hydrolase |
| KR1019870003408A KR950006614B1 (ko) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | 혈액응고 촉진방법 |
| US08/135,755 US5413786A (en) | 1986-04-11 | 1993-10-13 | Method of accelerating blood coagulation using a metal complex of oxidized ellagic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23047886A JPH065230B2 (ja) | 1986-09-29 | 1986-09-29 | 血液凝固促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6383669A true JPS6383669A (ja) | 1988-04-14 |
| JPH065230B2 JPH065230B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=16908435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23047886A Expired - Fee Related JPH065230B2 (ja) | 1986-04-11 | 1986-09-29 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH065230B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001255332A (ja) * | 2000-03-08 | 2001-09-21 | Internatl Reagents Corp | 組織因子含有組成物 |
-
1986
- 1986-09-29 JP JP23047886A patent/JPH065230B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001255332A (ja) * | 2000-03-08 | 2001-09-21 | Internatl Reagents Corp | 組織因子含有組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH065230B2 (ja) | 1994-01-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |