JPS6388128A - 腫瘍細胞転移抑制剤 - Google Patents
腫瘍細胞転移抑制剤Info
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- JPS6388128A JPS6388128A JP62159515A JP15951587A JPS6388128A JP S6388128 A JPS6388128 A JP S6388128A JP 62159515 A JP62159515 A JP 62159515A JP 15951587 A JP15951587 A JP 15951587A JP S6388128 A JPS6388128 A JP S6388128A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈発明の技術分野〉
本発明は悪性腫瘍治療用医薬に関する・更に詳細には本
発明は、腫瘍転移抑制に適用される手段に関する。本発
明の薬学的組成物は、ヘパリン又は七の誘導体の臨界的
有効投与ｔｉ含む薬学的組成物に関する。
発明は、腫瘍転移抑制に適用される手段に関する。本発
明の薬学的組成物は、ヘパリン又は七の誘導体の臨界的
有効投与ｔｉ含む薬学的組成物に関する。
〈発明の背景〉
転移の工程、即ち腫瘍細胞かもとの部位から他の離れた
部位に分散する工程中には、腫瘍細胞が血管内へ侵入す
る工程がしばしば存在する。血管壁には、結合組織の密
度の高い細胞外マトリックス（ＥＣＭ ）があシ、細胞
が血管へ侵入しあるいは血管から離れるためには、この
ＥＣＭ’を浸透しなければならない。ＥＣＭには、細胞
が浸透する際に物理的バリヤーとなる、プロテオグリカ
ン骨格が存在する。
部位に分散する工程中には、腫瘍細胞が血管内へ侵入す
る工程がしばしば存在する。血管壁には、結合組織の密
度の高い細胞外マトリックス（ＥＣＭ ）があシ、細胞
が血管へ侵入しあるいは血管から離れるためには、この
ＥＣＭ’を浸透しなければならない。ＥＣＭには、細胞
が浸透する際に物理的バリヤーとなる、プロテオグリカ
ン骨格が存在する。
高い転移性を有する腫瘍ａ廊は、酵素、即ちへパ守ナー
ゼを発現し、これがＥＣＭプロテオグリカラ ンのヘパＹンスルフエート部分を攻撃することが、Ｖｌ
ｏｄａｖｓｋｙの研究グループ（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ、
Ｊ、 ＦｕｋｓｔＺ、及びＳＣｈｌｒｒｍａＣｈ８ｒ
＊ Ｖ、＋内皮細胞−血管壁の多能性細胞、 Ｅｄｓ
、 Ｔｈ１ｌＯ−Ｋｏｒｎｅｒ、 Ｄ、Ｇ、Ｓ、及びＦ
ｒｅＳｎ１３７＊ Ｒ，１，、Ｂａ５ｅｌ ： Ｋａｒ
ｇｓｒ、 ｐｐ、 １２６−１５７、 １９８３ ；
Ｖｌｏｄｖａｓｋｙ、 Ｌ、 Ｆｕｋｓ、Ｚ、、Ｂａｒ
−Ｎｅｒ ｌ Ｍ−及びＳｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ、
Ｖ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。
ゼを発現し、これがＥＣＭプロテオグリカラ ンのヘパＹンスルフエート部分を攻撃することが、Ｖｌ
ｏｄａｖｓｋｙの研究グループ（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙ、
Ｊ、 ＦｕｋｓｔＺ、及びＳＣｈｌｒｒｍａＣｈ８ｒ
＊ Ｖ、＋内皮細胞−血管壁の多能性細胞、 Ｅｄｓ
、 Ｔｈ１ｌＯ−Ｋｏｒｎｅｒ、 Ｄ、Ｇ、Ｓ、及びＦ
ｒｅＳｎ１３７＊ Ｒ，１，、Ｂａ５ｅｌ ： Ｋａｒ
ｇｓｒ、 ｐｐ、 １２６−１５７、 １９８３ ；
Ｖｌｏｄｖａｓｋｙ、 Ｌ、 Ｆｕｋｓ、Ｚ、、Ｂａｒ
−Ｎｅｒ ｌ Ｍ−及びＳｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ、
Ｖ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。
４３：２７０４．１９８３）及びＮ１ｃｏｌｓｏｎの研
究グループ（Ｎａｋａｊｉｍａ、 Ｍ、 Ｉｒｉｍｕｒ
ａ＋ Ｔ、ｔＤｉＦｅｒｒａｎｔｅ、 Ｄ、、 Ｆｅ
ｒｒａｎｔｅ、 Ｎ、及びＮ１ｃｏｌｓｏｎ。
究グループ（Ｎａｋａｊｉｍａ、 Ｍ、 Ｉｒｉｍｕｒ
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ｒｒａｎｔｅ、 Ｎ、及びＮ１ｃｏｌｓｏｎ。
Ｇ、Ｌ、 ５ｃｉｅｎｃｅ２２０ ： ６１１． １９
８３）によって発見された。そして転移性の低い腫瘍細
胞は、ラ ヘパＹナーゼ酵素全あま夛発現しない。また、ヘラ パＹナーゼ活性は、７９７１球のような非ｍ瘍細胞の血
管透過能力とも密接に関連している。
８３）によって発見された。そして転移性の低い腫瘍細
胞は、ラ ヘパＹナーゼ酵素全あま夛発現しない。また、ヘラ パＹナーゼ活性は、７９７１球のような非ｍ瘍細胞の血
管透過能力とも密接に関連している。
う
上記知見に鑑み、本発明者らは、ヘパＹナーゼ酵素活性
抑制因子が細胞の血管内あるいは外への移動を防害し、
それによって腫瘍細胞の転移が阻止され生命が延長され
る可能性について考察した。
抑制因子が細胞の血管内あるいは外への移動を防害し、
それによって腫瘍細胞の転移が阻止され生命が延長され
る可能性について考察した。
そして以下に記載するように、この考えに基づく実験に
よシ、期待通りの結果が得られることが確認された。
よシ、期待通りの結果が得られることが確認された。
〈発明の開示〉
本発明によれば、ヒトを含む捕乳動物での４４瘍の転移
を抑制するために使用される薬学的組成物が提供される
。この組成物には一定量の活性成分′が含まれ、その童
は他めて臨界的である。かかる活性成分は、ヘパリン又
はＮ−デスルアエートヘパリン、Ｎ−アセチル化ヘパリ
ンなどのヘパリン誘導体である。投与量は、活性成分の
約０．０５−約０．５Ｎｉ／に９／日であシ、好ましく
は約０．１−約０．６ダ／ゆ７日である。
を抑制するために使用される薬学的組成物が提供される
。この組成物には一定量の活性成分′が含まれ、その童
は他めて臨界的である。かかる活性成分は、ヘパリン又
はＮ−デスルアエートヘパリン、Ｎ−アセチル化ヘパリ
ンなどのヘパリン誘導体である。投与量は、活性成分の
約０．０５−約０．５Ｎｉ／に９／日であシ、好ましく
は約０．１−約０．６ダ／ゆ７日である。
ン
１、表１には、ヘパリン投与による、ヘパＹナシ
ーゼのＥＣＭヘパＹンスルフェート分解能に与える効果
が示されている。表１から、インタクトへバリア、Ｎ−
デスルアエートヘパリンあるいはＮ−アセチル化ヘパリ
ンはへパＶナーゼ活性抑制因子として有効であ夛、完全
デスルアエートヘパリンは有効でないことが判る。
が示されている。表１から、インタクトへバリア、Ｎ−
デスルアエートヘパリンあるいはＮ−アセチル化ヘパリ
ンはへパＶナーゼ活性抑制因子として有効であ夛、完全
デスルアエートヘパリンは有効でないことが判る。
表 １
活性の抑制
Ｎｏｎｅ なし
ヘパリン あシ
Ｎ−デスルフェート伺−デテ あ
）Ｎ−アセチル化ヘパリン 吻；今
う ヘパゾナーゼ活性は、Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、ａｉｔａ
外マトリックｘ ： ５ｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ ２８３−３０８、（１９８５）に記載
された如き方法によシ、濃度１μＩ／ｍｌのヘパリン類
の存在下にテストした。Ｎ−デスルアニート雪≠呼９．
Ｎ −７セチル化ヘパリ／、完全デスルアエートヘ
パリンは、Ａｙｏｔｔｅ及びＰｅｒｌｌｎ＋ Ａ、Ｓ、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ＲｅＢ−１４５：２（５
７，（１９８６） に 言己載−Ｘａ ゾｒ ｔｍ
１１方法により調製した。ヘパ？ナーゼ活性の抑制
にう ついては、３５Ｓ−ラベル化ヘパずンスルフェートの分
解生成物が得られない場合に、抑制あ夛と検出した。
）Ｎ−アセチル化ヘパリン 吻；今
う ヘパゾナーゼ活性は、Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、ａｉｔａ
外マトリックｘ ： ５ｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ ２８３−３０８、（１９８５）に記載
された如き方法によシ、濃度１μＩ／ｍｌのヘパリン類
の存在下にテストした。Ｎ−デスルアニート雪≠呼９．
Ｎ −７セチル化ヘパリ／、完全デスルアエートヘ
パリンは、Ａｙｏｔｔｅ及びＰｅｒｌｌｎ＋ Ａ、Ｓ、
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７，（１９８６） に 言己載−Ｘａ ゾｒ ｔｍ
１１方法により調製した。ヘパ？ナーゼ活性の抑制
にう ついては、３５Ｓ−ラベル化ヘパずンスルフェートの分
解生成物が得られない場合に、抑制あ夛と検出した。
表■には、ヘパリンでマウスを処理した時の、３ ＬＬ
Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇカルシノーマセルの転移の結果
が示されている。Ｃ５７ＢＬ／６マウスのうしろの７ツ
トパツド（ｆｏｏｔｐａｄ ）に３ＬＬＭ瘍細胞ヲ移燻
し、それが８顛の大きさになった時にその腫瘍部分を切
断した。２週間後、ラング転、１！数を調べた。完全デ
ルフェートヘパリン処理の場合には、ラング転移が抑制
されなかった。しかしながら、インタクトヘパリン、Ｎ
−デスルアエートヘパリンあるいはＮ−アセチル化ヘパ
リン５μｓで処理リンの高投与量（５０μｇ）では良い
結果が得られず、実際に多くの転移が見られた。しかし
て、約５ ｐｇ ／ マウス（０，２５Ｉｎ９７ｋｌ
）の投与量が転移阻止ＶＣ最適である。このことからヘ
パリンの投与量は極めて重要であることが判る。
Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇカルシノーマセルの転移の結果
が示されている。Ｃ５７ＢＬ／６マウスのうしろの７ツ
トパツド（ｆｏｏｔｐａｄ ）に３ＬＬＭ瘍細胞ヲ移燻
し、それが８顛の大きさになった時にその腫瘍部分を切
断した。２週間後、ラング転、１！数を調べた。完全デ
ルフェートヘパリン処理の場合には、ラング転移が抑制
されなかった。しかしながら、インタクトヘパリン、Ｎ
−デスルアエートヘパリンあるいはＮ−アセチル化ヘパ
リン５μｓで処理リンの高投与量（５０μｇ）では良い
結果が得られず、実際に多くの転移が見られた。しかし
て、約５ ｐｇ ／ マウス（０，２５Ｉｎ９７ｋｌ
）の投与量が転移阻止ＶＣ最適である。このことからヘ
パリンの投与量は極めて重要であることが判る。
表 Ｕ
生理食塩水 −ＴＭＴＣ九ＴＭＴＣ、ｉ ７１７．
１５，５ 完全デスルフエ ５ ＴＭＴＣ，２０，１９，
１５，１４１９−トヘパリン Ｎ−デスル７工 ５ １０，９，８，６．４
８−トヘを幻１ン Ｎ−アセチル化 ５０ ６，９，１０，１５．１７
１０ヘパリン ヘパリン ５ １４，１０，９，６，４ ９＊
： ＴＭＴＣ−極めて多数 Ｃ５７ＢＬ／６雌性マウス（２月令）のうしろの７ツト
パツドＫ ３ ＬＬ （Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇカルシノ
ーマ）セル３Ｘ１０’全移植した。腫瘍の直径が８Ｈと
なった時に、足を無痛下にひざの上から切断し、１４日
後に殺し、ラング転移数を調べた。マウスには、実験の
最初に、生理食塩水（コントロール）、ヘパリン（Ｂ８
０社、デンマーク） 、 Ａｙｏｔｔｅ、 Ｌ。
１５，５ 完全デスルフエ ５ ＴＭＴＣ，２０，１９，
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パツドＫ ３ ＬＬ （Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇカルシノ
ーマ）セル３Ｘ１０’全移植した。腫瘍の直径が８Ｈと
なった時に、足を無痛下にひざの上から切断し、１４日
後に殺し、ラング転移数を調べた。マウスには、実験の
最初に、生理食塩水（コントロール）、ヘパリン（Ｂ８
０社、デンマーク） 、 Ａｙｏｔｔｅ、 Ｌ。
及びＰｅｒｌｉｎ、 Ａ、Ｓ、 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅ Ｒｅｓ、 １４５ ：２６７、（１９８６）に記
載された如き方法によジ調製したＮ−デスルフエートよ
一す享、Ｎ−アセチル化ヘハリンあるいは完全デＸスル
フエートヘパリ／ヲ皮下投与した。
ｔｅ Ｒｅｓ、 １４５ ：２６７、（１９８６）に記
載された如き方法によジ調製したＮ−デスルフエートよ
一す享、Ｎ−アセチル化ヘハリンあるいは完全デＸスル
フエートヘパリ／ヲ皮下投与した。
表ＩＫは、マウスｉＮ−デスルフエートヘパリンあるい
はＮ−アセチル化ヘパリンで処理することによ５．１６
−１９日延命されることが示さｎている（ウイルコキノ
ンランクオーダーテストにより高い有意性あシ）。ＥＬ
ｄをマウスに腹腔内投与することによｐ、ＥＬ４が転
移してマウスは死ぬものと考えられる。従って、ヘパリ
ン処理により、おそらく転移が抑制されて（表Ｕ参照）
、延命されると思われる。
はＮ−アセチル化ヘパリンで処理することによ５．１６
−１９日延命されることが示さｎている（ウイルコキノ
ンランクオーダーテストにより高い有意性あシ）。ＥＬ
ｄをマウスに腹腔内投与することによｐ、ＥＬ４が転
移してマウスは死ぬものと考えられる。従って、ヘパリ
ン処理により、おそらく転移が抑制されて（表Ｕ参照）
、延命されると思われる。
表 ■
生理食塩水 １６，１６，１６，１６．１６
１６Ｎ−アセチル化へ切ン Ｃ５７ＢＬ１６雌性マウス（７月令）に、ＫＬ ４腫瘍
細胞１０４を腹腔内投与にょシ移植した。移植１日前か
ら死亡するまで毎日、マウスにヘパリン、Ｎ −テスル
７ ｘ −）ヤ→呼マ、Ｎ−アセチル化ヘパリン５μｇ
を皮下投与した。ラング転移から死亡日までの日数７＆
：百己録した。
１６Ｎ−アセチル化へ切ン Ｃ５７ＢＬ１６雌性マウス（７月令）に、ＫＬ ４腫瘍
細胞１０４を腹腔内投与にょシ移植した。移植１日前か
ら死亡するまで毎日、マウスにヘパリン、Ｎ −テスル
７ ｘ −）ヤ→呼マ、Ｎ−アセチル化ヘパリン５μｇ
を皮下投与した。ラング転移から死亡日までの日数７＆
：百己録した。
転移抑制
Ｃ５７ＢＬ１ＡマウスＶ −’Ｑ １Ａ Ｊ ４ ／
、−＃ ＋ＩＩ］ｌ向を筋肉内投与によシ移植し、１
８日後にマウスを殺し、転移数を調べた。表■にば、ヘ
パリン処理によシラング転移が著しく抑制されることが
示されている。従って、３ＬＬ及びＥＬ４ｍ瘍同様、Ｂ
１６メラノーマにも有効であることが判る。
、−＃ ＋ＩＩ］ｌ向を筋肉内投与によシ移植し、１
８日後にマウスを殺し、転移数を調べた。表■にば、ヘ
パリン処理によシラング転移が著しく抑制されることが
示されている。従って、３ＬＬ及びＥＬ４ｍ瘍同様、Ｂ
１６メラノーマにも有効であることが判る。
表■
Ｎ−デスルフエートヘパリン、Ｎ−アセチル化ヘパリン
の同じ投与量の場合にも同様の結果が得られた。
の同じ投与量の場合にも同様の結果が得られた。
Claims (6)
- （１）有効量のヘパリン又はその誘導体を含み、ヘパラ
ナーゼ活性を抑制する、腫瘍細胞転移抑制のための薬学
的組成物。 - （２）ヘパリン、Ｎ−デスルフェートヘパリン又はＮ−
アセチル化ヘパリンを用いる特許請求の範囲第１項記載
の薬学的組成物。 - （３）１日当りの投与量が約０．０５−０．５ｍｇ／ｋ
ｇ体重である特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物
。 - （４）投与量が０．１−０．３ｍｇ／ｋｇ体重／日であ
る特許請求の範囲第３項記載の薬学的組成物。 - （５）活性成分としてヘパリン又は本明細書及び実施例
に記載されたものと実質的に同様の修正ヘパリンを含む
、腫瘍細胞転移抑制のための薬学的組成物。 - （６）特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記
載の組成物の有効投与量を投与することからなる、哺乳
動物での腫瘍転移抑制方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL79255A IL79255A0 (en) | 1986-06-26 | 1986-06-26 | Composition for metastasis prevention |
| IL79255 | 1986-06-26 |
Publications (1)
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