JPS639501B2 - - Google Patents
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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-
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Description
本発明は急性心筋梗塞および種々の手術を受け
ている患者を治療する際の有用な性質を有すると
同時に、ベータ受容体遮断活性を示す新規な化合
物、それらの製造法、それらの化合物を含有する
薬学的製剤および急性心筋梗塞の治療法に関す
る。 本発明の目的はベータアドレナリン受容体遮断
活性を有し、そして非経口的投与速度によりベー
タアドレナリン受容体の遮断の程度を容易に制御
できるほど短い生物学的半減期を有する新規な化
合物を得ることである。従つてそのような化合物
は急性心筋梗塞の発症相において梗塞の程度を減
ずるために、そしてまた不整脈を阻止するために
使用することができる。また本発明の化合物は
種々の外科的処置の間に抗不整脈剤として使用す
ることもできる。 一般的に新規な化合物はβ−受容体遮断剤が静
脈内投与および局所投与によつてのみ使用できる
という限定のもとで使用されるように指示された
治療において使用することができる。 一般的な構造 （ただし式中、ｎは１〜３の整数であり、R1は
なかんずくアルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ−ア
ルキル、アルコキシ−アルコキシ、場合により１
個または２個のアルキル基で置換されたアミノア
ルキルアミノ、場合により１個または２個のアル
キル基で置換されたアミノカルボニルアミノアル
キル、アリール、アラルキル、アラルコキシおよ
びアロイルからなる群中の任意の置換基であり、
そしてR2は直鎖状または分枝鎖状アルキルまた
はヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたは場
合によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シ
アノ、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはト
リフルオロメチルで置換されたフエニルアルキル
またはフエノキシアルキルである）を有する化合
物はベータアドレナリン受容体遮断活性を有する
ことが知られており、従つてそれらは狭心症、心
臓性不整脈、高血圧症および緑内障を治療する際
に使用される。 さらに急性心筋梗塞の初期においてベータアド
レナリン受容体遮断剤を用いて治療すると梗塞の
程度を減ずることができ、〔Å．Hjalmarssonお
よびL.Wilhelmsen両氏編「Acute and Long
Term Medical Management of Myocardial
Ischaemia」（Lindsren Soner AB1977年発行）
第346〜357頁参照〕そしておそらく不整脈を阻止
することもできるといういくつかの報告がある。 しかしながら約15年前にベータアドレナリン受
容体遮断剤を急性心筋梗塞において使用すること
が最初に試みられて以来、副作用を警告している
報告〔Lancet第２巻第551〜553頁（1965年）参
照〕があるためにその治療はある程度疑問視され
ており、そしてベータアドレナリン受容体遮断剤
を用いる治療は心臓の拍出量が低く、重症の心不
全および伝導障害を有するある患者にとつては有
害であることが明らかである。従つて現在では急
性相の心筋梗塞の際にベータアドレナリン受容体
遮断剤を用いる治療に対しては極めて厳密な基準
に従つて患者の選択が行なわれる。そしてその場
合でさえも何人かの心筋梗塞の患者はベータアド
レナリン受容体遮断剤に耐えられない。 この点に関して継続的静脈内注入により投与す
ることができる極めて短時間作用するベータアド
レナリン受容体遮断剤を使用することは極めて有
利であろう。 たとえばベータ遮断の程度は注入速度を変える
ことにより容易に制御できる。さらにベータ遮断
が患者に耐えられない場合には、注入を中止する
と薬剤の半減期が短いために数分以内にその作用
は消失するであろう。 また麻酔学において、そして集中治療室におい
て利用できる短時間作用するベータアドレナリン
受容体遮断剤を有することは極めて有利である。
たとえば不整脈は挿管法および喉頭検査法に関連
して一般的である。これらの不整脈はベータアド
レナリン受容体遮断剤を用いて治療できることが
知られている。しかしながら現在利用できるベー
タ遮断剤は長時間作用し、そして遮断は必要以上
に長く残留する。 本発明のｐ−置換−３−フエノキシ−１−アル
キルアミノ−プロパノール−２はすべて上記のよ
うな場合に使用することができる極めて短時間作
用する活性なβ1−選択的遮断剤である。これらの
化合物は毎分0.5〜1.5μmol／Kg体重の注入速度で
静脈内に注入すべきである。 一般式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ水素であり、R5は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルコキ
シからなる群中より選ばれ、R4はアルキル、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、フエニル、
アリールアルキルおよびヒドロキシアルキルから
なる群中より選ばれ、そしてｎは整数１または２
である）の化合物およびそれらの薬学的に許容し
うる酸付加塩は短時間作用する活性なβ1−選択的
アドレナリン受容体遮断剤であることが見い出さ
れた。 R4であるアルキルは７個まで好ましくは５個
までの炭素原子を有するアルキルであり、そのア
ルキル基は直鎖状であるかまたは分枝鎖状である
ことができる。たとえばR4であるアルキルはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチルまたはｎ−ペンチルであつ
てもよい。 R4であるアルコキシアルキルはそれぞれのア
ルキル部分に４個までの炭素原子を有するアルコ
キシアルキル（そのアルキル部分は直鎖状または
分枝鎖状であつてもよい）である。たとえばR4
であるアルコキシアルキルはメトキシメチル、メ
トキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチ
ル、エトキシエチルまたはイソプロポキシエチル
であつてもよい。 R4であるシクロアルキルは３〜６個の炭素原
子を使用するシクロアルキルである。たとえば
R4であるシクロアルキルはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルであることができ、またシクロプロピルメチル
および２−シクロプロピルエチルを含むこともで
きる。 R4であるアリールアルキルは10個までの炭素
原子を有する任意のアリールアルキルである。た
とえばR4であるアリールアルキルはベンジル、
２−フエニルエチル、３−フエニルプロピルまた
は２−（ｏ、ｍまたはｐ−トリル）エチルであつ
てもよい。 R4であるヒドロキシアルキルはそのアルキル
部分に７個までの炭素原子を有するヒドロキシア
ルキルである。たとえばR4であるヒドロキシア
ルキルは２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−１−メ
チルプロピル、または１，１−ジメチル−２−ヒ
ドロキシエチルであることができる。R5である
ハロゲンは塩素、弗素、臭素または沃素である。 R5であるアルキルは４個までの炭素原子を有
する低級アルキルである。たとえばR5であるア
ルキルはメチル、エチル、イソプロピルまたは第
３級ブチルである。 R5であるアルケニルは４個までの炭素原子を
有する低級アルケニルである。たとえばR5であ
るアルケニルはアリルである。 R5であるアルコキシは４個までの炭素原子を
有する低級アルコキシである。たとえばR5であ
るアルコキシはメトキシ、エトキシまたはイソプ
ロポキシである。 R5はアルキルアミノプロパノール−２側鎖に
対してオルト位に存在するのが好ましいが、ある
場合には上記の側鎖に対してメタ位に存在するこ
ともできる。 本発明の特定の化合物は以下に記載される。 １ メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパ
ノエート、 ２ エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパ
ノエート、 ３ メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフ
エニル〕プロパノエート、 ４ プロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロ
パノエート、 ５ ２−メトキシエチル３−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 ６ エチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕ブタノ
エート、 ７ ２−メトキシエチル４−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕ブタノエート、 ８ イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕
プロパノエート、 ９ エチル４−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕ブタノエート、 10 エチル３−〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 11 エチル３−〔３−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−３−第３級ブチルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート、 12 ２−フエニルエチル３−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 13 フエニル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロ
パノエート、 14 エチル３−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 15 エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフ
エニル〕プロパノエート、 16 エチル３−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート、 17 イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ〕−３−メト
キシフエニル〕プロパノエート、 18 エチル３−〔３−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート。 これらの新規な化合物は急性心筋梗塞および不
整脈を治療する際に使用することができる。また
他の有用な薬学的化合物を製造する際の中間体と
してそれらを使用することもできる。 塩を生成する酸は上記の化合物の治療上許容し
うる塩を製造する場合に使用することができる。
これらはハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、環式脂肪族、芳香族または複
素環式カルボン酸またはスルホン酸たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール
酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸ま
たはピルビン酸、フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−
アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチ
ル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレ
ンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、または
スルフアニル酸、メチオニン、トリプトフアン、
リジンまたはアルギニンである。 上記の心臓血管障害の急性および慢性治療のた
めに上記の物質を非経口的に投与することが意図
される。 新規な化合物の生物学的作用が試験され、そし
て行なわれた種々の試験は以下に示され且つ説明
されるであろう。 上記の新規な化合物は本来既知の方法により得
られる。たとえば式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられた意味を有し、X1はヒドロキシ基で
あり、Ｚはヒドロキシまたは反応性のエステル化
されたヒドロキシ基であるか、またはX1および
Ｚは一緒になつてエポキシ基を形成する）の化合
物は式 H2NR1 （） （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）のアミンと反応せしめられる。 反応性のエステル化されたヒドロキシ基は特に
無機または有機の強酸好ましくはハロゲン化水素
酸たとえば塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸、
さらには硫酸または強い有機スルホン酸たとえば
ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホ
ン酸または４−トルエンスルホン酸を用いてエス
テル化されたヒドロキシ基である。このようにＺ
は塩素、臭素または沃素であるのが好ましい。 この反応は通常の方法で行なわれる。反応性の
エステルを出発物質として使用する場合、その製
造は好ましくは塩基性縮合剤の存在下で、そし
て／または過剰のアミンを用いて行なわれる。適
当な塩基性縮合剤はたとえばアルカリ金属水酸化
物たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、ア
ルカリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムおよびア
ルカリ金属アルコレートたとえばナトリウムメチ
レート、カリウムエチレートおよびカリウム第３
級ブチレートである。 Ｚがヒドロキシである場合には、その反応は、
金属触媒たとえばラネーニツケルの存在下で行な
われる。 その反応は好ましくは１〜４個の炭素原子を有
するアルカノール中でその溶媒中の反応成分を、
式の化合物を得るために充分に長い時間一般的
には１〜12時間還流することにより行なわれる。
しかしながらその反応は過剰のアミンのみの存在
下で行なうことができる。その反応はまたオート
クレーブ中で行なうこともできる。 さらに式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられた意味を有する）の化合物は式 ZR1 （） （ただし式中、ＺおよびR1は上記に与えられた
のと同様の意味を有する）の化合物と反応せしめ
られる。 この反応は通常の方法で好ましくは塩基性縮合
剤および／または過剰のアミンの存在下で行なわ
れる。適当な塩基性縮合剤はたとえばアルカリ金
属のアルコレート好ましくはナトリウムまたはカ
リウムアルコレート、またはアルカリ金属炭酸塩
たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムである。 この反応は１〜３個の炭素原子を有するアルカ
ノールの存在下でかまたは不在下でオートクレー
ブ中100〜130℃に５〜15時間加熱することにより
行なわれる。 上記の化合物はCH3−CH＝CH2または
（CH3）2C＝CH2で置き代えることができ、その場
合にはアルキル化反応はアミノ水銀化により行な
われる。 さらに式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）の化合物
は式 （ただし式中、R1、ＺおよびX1は上記に与えら
れたのと同様の意味を有するが、ただしＺがヒド
ロキシである場合を除外する）の化合物と反応せ
しめられる。 この反応は通常の方法で行なわれる。反応性の
エステルが出発物質として使用される場合には、
式の化合物は適当にはその金属フエノレートた
とえばアルカリ金属フエノレート好ましくはナト
リウムフエノレートの形で使用することができる
か、または酸結合剤好ましくは式の化合物の塩
を形成することができる縮合剤たとえばアルカリ
金属アルコレートの存在下で行なわれる。 この反応は好ましくはオートクレーブを用いて
１〜３個の炭素原子を有するアルカノール中80〜
100℃に１〜15時間加熱することにより行なわれ
る。 さらに式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）の化合物
は式 （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）の化合物と反応せしめられる。 この反応は通常の方法で行なわれる。たとえば
その反応はアルカリ性条件下で適当な溶媒たとえ
ばベンジルアルコール中でその反応混合物を数時
間煮沸することにより行なわれる。それによりフ
エノールは最初にその金属フエノレートたとえば
アルカリ金属フエノレートに変換され、その後で
式のアセチジノールに加えられる。 さらにアミノ基の窒素原子および／またはヒド
ロキシ基が解裂しうる残基に結合しているような
上記式の化合物から残基を解裂することができ
る。 そのような解裂しうる残基は特に加溶媒分解、
還元、熱分解または発酵により解裂しうる残基で
ある。 この残基の解裂においてパラ置換基
ている患者を治療する際の有用な性質を有すると
同時に、ベータ受容体遮断活性を示す新規な化合
物、それらの製造法、それらの化合物を含有する
薬学的製剤および急性心筋梗塞の治療法に関す
る。 本発明の目的はベータアドレナリン受容体遮断
活性を有し、そして非経口的投与速度によりベー
タアドレナリン受容体の遮断の程度を容易に制御
できるほど短い生物学的半減期を有する新規な化
合物を得ることである。従つてそのような化合物
は急性心筋梗塞の発症相において梗塞の程度を減
ずるために、そしてまた不整脈を阻止するために
使用することができる。また本発明の化合物は
種々の外科的処置の間に抗不整脈剤として使用す
ることもできる。 一般的に新規な化合物はβ−受容体遮断剤が静
脈内投与および局所投与によつてのみ使用できる
という限定のもとで使用されるように指示された
治療において使用することができる。 一般的な構造 （ただし式中、ｎは１〜３の整数であり、R1は
なかんずくアルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ−ア
ルキル、アルコキシ−アルコキシ、場合により１
個または２個のアルキル基で置換されたアミノア
ルキルアミノ、場合により１個または２個のアル
キル基で置換されたアミノカルボニルアミノアル
キル、アリール、アラルキル、アラルコキシおよ
びアロイルからなる群中の任意の置換基であり、
そしてR2は直鎖状または分枝鎖状アルキルまた
はヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたは場
合によりアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シ
アノ、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはト
リフルオロメチルで置換されたフエニルアルキル
またはフエノキシアルキルである）を有する化合
物はベータアドレナリン受容体遮断活性を有する
ことが知られており、従つてそれらは狭心症、心
臓性不整脈、高血圧症および緑内障を治療する際
に使用される。 さらに急性心筋梗塞の初期においてベータアド
レナリン受容体遮断剤を用いて治療すると梗塞の
程度を減ずることができ、〔Å．Hjalmarssonお
よびL.Wilhelmsen両氏編「Acute and Long
Term Medical Management of Myocardial
Ischaemia」（Lindsren Soner AB1977年発行）
第346〜357頁参照〕そしておそらく不整脈を阻止
することもできるといういくつかの報告がある。 しかしながら約15年前にベータアドレナリン受
容体遮断剤を急性心筋梗塞において使用すること
が最初に試みられて以来、副作用を警告している
報告〔Lancet第２巻第551〜553頁（1965年）参
照〕があるためにその治療はある程度疑問視され
ており、そしてベータアドレナリン受容体遮断剤
を用いる治療は心臓の拍出量が低く、重症の心不
全および伝導障害を有するある患者にとつては有
害であることが明らかである。従つて現在では急
性相の心筋梗塞の際にベータアドレナリン受容体
遮断剤を用いる治療に対しては極めて厳密な基準
に従つて患者の選択が行なわれる。そしてその場
合でさえも何人かの心筋梗塞の患者はベータアド
レナリン受容体遮断剤に耐えられない。 この点に関して継続的静脈内注入により投与す
ることができる極めて短時間作用するベータアド
レナリン受容体遮断剤を使用することは極めて有
利であろう。 たとえばベータ遮断の程度は注入速度を変える
ことにより容易に制御できる。さらにベータ遮断
が患者に耐えられない場合には、注入を中止する
と薬剤の半減期が短いために数分以内にその作用
は消失するであろう。 また麻酔学において、そして集中治療室におい
て利用できる短時間作用するベータアドレナリン
受容体遮断剤を有することは極めて有利である。
たとえば不整脈は挿管法および喉頭検査法に関連
して一般的である。これらの不整脈はベータアド
レナリン受容体遮断剤を用いて治療できることが
知られている。しかしながら現在利用できるベー
タ遮断剤は長時間作用し、そして遮断は必要以上
に長く残留する。 本発明のｐ−置換−３−フエノキシ−１−アル
キルアミノ−プロパノール−２はすべて上記のよ
うな場合に使用することができる極めて短時間作
用する活性なβ1−選択的遮断剤である。これらの
化合物は毎分0.5〜1.5μmol／Kg体重の注入速度で
静脈内に注入すべきである。 一般式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ水素であり、R5は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルコキ
シからなる群中より選ばれ、R4はアルキル、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、フエニル、
アリールアルキルおよびヒドロキシアルキルから
なる群中より選ばれ、そしてｎは整数１または２
である）の化合物およびそれらの薬学的に許容し
うる酸付加塩は短時間作用する活性なβ1−選択的
アドレナリン受容体遮断剤であることが見い出さ
れた。 R4であるアルキルは７個まで好ましくは５個
までの炭素原子を有するアルキルであり、そのア
ルキル基は直鎖状であるかまたは分枝鎖状である
ことができる。たとえばR4であるアルキルはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチルまたはｎ−ペンチルであつ
てもよい。 R4であるアルコキシアルキルはそれぞれのア
ルキル部分に４個までの炭素原子を有するアルコ
キシアルキル（そのアルキル部分は直鎖状または
分枝鎖状であつてもよい）である。たとえばR4
であるアルコキシアルキルはメトキシメチル、メ
トキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチ
ル、エトキシエチルまたはイソプロポキシエチル
であつてもよい。 R4であるシクロアルキルは３〜６個の炭素原
子を使用するシクロアルキルである。たとえば
R4であるシクロアルキルはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルであることができ、またシクロプロピルメチル
および２−シクロプロピルエチルを含むこともで
きる。 R4であるアリールアルキルは10個までの炭素
原子を有する任意のアリールアルキルである。た
とえばR4であるアリールアルキルはベンジル、
２−フエニルエチル、３−フエニルプロピルまた
は２−（ｏ、ｍまたはｐ−トリル）エチルであつ
てもよい。 R4であるヒドロキシアルキルはそのアルキル
部分に７個までの炭素原子を有するヒドロキシア
ルキルである。たとえばR4であるヒドロキシア
ルキルは２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−１−メ
チルプロピル、または１，１−ジメチル−２−ヒ
ドロキシエチルであることができる。R5である
ハロゲンは塩素、弗素、臭素または沃素である。 R5であるアルキルは４個までの炭素原子を有
する低級アルキルである。たとえばR5であるア
ルキルはメチル、エチル、イソプロピルまたは第
３級ブチルである。 R5であるアルケニルは４個までの炭素原子を
有する低級アルケニルである。たとえばR5であ
るアルケニルはアリルである。 R5であるアルコキシは４個までの炭素原子を
有する低級アルコキシである。たとえばR5であ
るアルコキシはメトキシ、エトキシまたはイソプ
ロポキシである。 R5はアルキルアミノプロパノール−２側鎖に
対してオルト位に存在するのが好ましいが、ある
場合には上記の側鎖に対してメタ位に存在するこ
ともできる。 本発明の特定の化合物は以下に記載される。 １ メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパ
ノエート、 ２ エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパ
ノエート、 ３ メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフ
エニル〕プロパノエート、 ４ プロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロ
パノエート、 ５ ２−メトキシエチル３−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 ６ エチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕ブタノ
エート、 ７ ２−メトキシエチル４−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕ブタノエート、 ８ イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕
プロパノエート、 ９ エチル４−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕ブタノエート、 10 エチル３−〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 11 エチル３−〔３−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−３−第３級ブチルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート、 12 ２−フエニルエチル３−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 13 フエニル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロ
パノエート、 14 エチル３−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート、 15 エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフ
エニル〕プロパノエート、 16 エチル３−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート、 17 イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ〕−３−メト
キシフエニル〕プロパノエート、 18 エチル３−〔３−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート。 これらの新規な化合物は急性心筋梗塞および不
整脈を治療する際に使用することができる。また
他の有用な薬学的化合物を製造する際の中間体と
してそれらを使用することもできる。 塩を生成する酸は上記の化合物の治療上許容し
うる塩を製造する場合に使用することができる。
これらはハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、環式脂肪族、芳香族または複
素環式カルボン酸またはスルホン酸たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール
酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸ま
たはピルビン酸、フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−
アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチ
ル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレ
ンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、または
スルフアニル酸、メチオニン、トリプトフアン、
リジンまたはアルギニンである。 上記の心臓血管障害の急性および慢性治療のた
めに上記の物質を非経口的に投与することが意図
される。 新規な化合物の生物学的作用が試験され、そし
て行なわれた種々の試験は以下に示され且つ説明
されるであろう。 上記の新規な化合物は本来既知の方法により得
られる。たとえば式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられた意味を有し、X1はヒドロキシ基で
あり、Ｚはヒドロキシまたは反応性のエステル化
されたヒドロキシ基であるか、またはX1および
Ｚは一緒になつてエポキシ基を形成する）の化合
物は式 H2NR1 （） （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）のアミンと反応せしめられる。 反応性のエステル化されたヒドロキシ基は特に
無機または有機の強酸好ましくはハロゲン化水素
酸たとえば塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸、
さらには硫酸または強い有機スルホン酸たとえば
ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホ
ン酸または４−トルエンスルホン酸を用いてエス
テル化されたヒドロキシ基である。このようにＺ
は塩素、臭素または沃素であるのが好ましい。 この反応は通常の方法で行なわれる。反応性の
エステルを出発物質として使用する場合、その製
造は好ましくは塩基性縮合剤の存在下で、そし
て／または過剰のアミンを用いて行なわれる。適
当な塩基性縮合剤はたとえばアルカリ金属水酸化
物たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、ア
ルカリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムおよびア
ルカリ金属アルコレートたとえばナトリウムメチ
レート、カリウムエチレートおよびカリウム第３
級ブチレートである。 Ｚがヒドロキシである場合には、その反応は、
金属触媒たとえばラネーニツケルの存在下で行な
われる。 その反応は好ましくは１〜４個の炭素原子を有
するアルカノール中でその溶媒中の反応成分を、
式の化合物を得るために充分に長い時間一般的
には１〜12時間還流することにより行なわれる。
しかしながらその反応は過剰のアミンのみの存在
下で行なうことができる。その反応はまたオート
クレーブ中で行なうこともできる。 さらに式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられた意味を有する）の化合物は式 ZR1 （） （ただし式中、ＺおよびR1は上記に与えられた
のと同様の意味を有する）の化合物と反応せしめ
られる。 この反応は通常の方法で好ましくは塩基性縮合
剤および／または過剰のアミンの存在下で行なわ
れる。適当な塩基性縮合剤はたとえばアルカリ金
属のアルコレート好ましくはナトリウムまたはカ
リウムアルコレート、またはアルカリ金属炭酸塩
たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムである。 この反応は１〜３個の炭素原子を有するアルカ
ノールの存在下でかまたは不在下でオートクレー
ブ中100〜130℃に５〜15時間加熱することにより
行なわれる。 上記の化合物はCH3−CH＝CH2または
（CH3）2C＝CH2で置き代えることができ、その場
合にはアルキル化反応はアミノ水銀化により行な
われる。 さらに式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）の化合物
は式 （ただし式中、R1、ＺおよびX1は上記に与えら
れたのと同様の意味を有するが、ただしＺがヒド
ロキシである場合を除外する）の化合物と反応せ
しめられる。 この反応は通常の方法で行なわれる。反応性の
エステルが出発物質として使用される場合には、
式の化合物は適当にはその金属フエノレートた
とえばアルカリ金属フエノレート好ましくはナト
リウムフエノレートの形で使用することができる
か、または酸結合剤好ましくは式の化合物の塩
を形成することができる縮合剤たとえばアルカリ
金属アルコレートの存在下で行なわれる。 この反応は好ましくはオートクレーブを用いて
１〜３個の炭素原子を有するアルカノール中80〜
100℃に１〜15時間加熱することにより行なわれ
る。 さらに式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）の化合物
は式 （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）の化合物と反応せしめられる。 この反応は通常の方法で行なわれる。たとえば
その反応はアルカリ性条件下で適当な溶媒たとえ
ばベンジルアルコール中でその反応混合物を数時
間煮沸することにより行なわれる。それによりフ
エノールは最初にその金属フエノレートたとえば
アルカリ金属フエノレートに変換され、その後で
式のアセチジノールに加えられる。 さらにアミノ基の窒素原子および／またはヒド
ロキシ基が解裂しうる残基に結合しているような
上記式の化合物から残基を解裂することができ
る。 そのような解裂しうる残基は特に加溶媒分解、
還元、熱分解または発酵により解裂しうる残基で
ある。 この残基の解裂においてパラ置換基
【式】はこれらの条件下で反応
する官能基を１個または数個含有するもう１つの
置換X2から生成することができる。そのような
官能基はたとえばベンジル性のカルボニル、ヒド
ロキシまたはハロゲン、または炭素−炭素不飽和
である。 加水分解により解裂しうる残基はたとえばアシ
ル残基であり、それは存在する場合にはまた機能
的に変えられたカルボキシ基たとえばオキシカル
ボニル基たとえばアルコキシカルボニル基たとえ
ば第３級ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基、アラルコキシカルボニル基たとえば
フエニル低級アルコキシカルボニル基たとえばカ
ルボベンジルオキシ基、ハロゲンカルボニル基た
とえばクロロカルボニル基およびカルバモイル基
であることができ、さらにアリールスルホニル基
たとえばトルエンスルホニルまたはブロモベンゼ
ンスルホニル基および場合によりハロゲン化され
たたとえば弗素化された低級アルカノイル基たと
えばホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセ
チル基またはベンジル基またはシアノ基またはシ
リル基たとえばトリメチルシリル基であることが
できる。 加水分解により解裂することができ、ヒドロキ
シ基に存在する上記の残基のうちで、好ましくは
オキシカルボニル基および低級アルカノイル基ま
たはベンゾイル基が使用される。 さらに加水分解によりアミノ基の位置で解裂し
うる上記の二重結合した残基たとえばアルキリデ
ンまたはベンジリデン基またはホスホリリデン基
たとえばトリフエニルホスホリリデン基が使用さ
れ、それにより窒素原子は正の電荷を得る。 加水分解によりアミノ基の位置で解裂しうる基
はさらに２価の残基たとえば存在する場合には置
換されたメチレンである。メチレン残基上の置換
基としては任意の有機基を使用することができ
る。なぜならばどの化合物がメチレン基に対する
置換基であるかということは加水分解においては
問題ではないからである。メチレン置換基として
はたとえば脂肪族または芳香族残基たとえば上記
のようなアルキル、アリールたとえばフエニルま
たはピリジルを使用することができる。加水分解
は任意の通常の方法で適当には塩基性媒質中でか
または好ましくは酸性媒質中で行なうことができ
る。 加水分解により解裂しうる残基を有する化合物
はまた式 〔ただし式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは
上記に与えられたのと同一の意味を有し、そして
Ｙはカルボニル、チオカルボニル、または
置換X2から生成することができる。そのような
官能基はたとえばベンジル性のカルボニル、ヒド
ロキシまたはハロゲン、または炭素−炭素不飽和
である。 加水分解により解裂しうる残基はたとえばアシ
ル残基であり、それは存在する場合にはまた機能
的に変えられたカルボキシ基たとえばオキシカル
ボニル基たとえばアルコキシカルボニル基たとえ
ば第３級ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基、アラルコキシカルボニル基たとえば
フエニル低級アルコキシカルボニル基たとえばカ
ルボベンジルオキシ基、ハロゲンカルボニル基た
とえばクロロカルボニル基およびカルバモイル基
であることができ、さらにアリールスルホニル基
たとえばトルエンスルホニルまたはブロモベンゼ
ンスルホニル基および場合によりハロゲン化され
たたとえば弗素化された低級アルカノイル基たと
えばホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセ
チル基またはベンジル基またはシアノ基またはシ
リル基たとえばトリメチルシリル基であることが
できる。 加水分解により解裂することができ、ヒドロキ
シ基に存在する上記の残基のうちで、好ましくは
オキシカルボニル基および低級アルカノイル基ま
たはベンゾイル基が使用される。 さらに加水分解によりアミノ基の位置で解裂し
うる上記の二重結合した残基たとえばアルキリデ
ンまたはベンジリデン基またはホスホリリデン基
たとえばトリフエニルホスホリリデン基が使用さ
れ、それにより窒素原子は正の電荷を得る。 加水分解によりアミノ基の位置で解裂しうる基
はさらに２価の残基たとえば存在する場合には置
換されたメチレンである。メチレン残基上の置換
基としては任意の有機基を使用することができ
る。なぜならばどの化合物がメチレン基に対する
置換基であるかということは加水分解においては
問題ではないからである。メチレン置換基として
はたとえば脂肪族または芳香族残基たとえば上記
のようなアルキル、アリールたとえばフエニルま
たはピリジルを使用することができる。加水分解
は任意の通常の方法で適当には塩基性媒質中でか
または好ましくは酸性媒質中で行なうことができ
る。 加水分解により解裂しうる残基を有する化合物
はまた式 〔ただし式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは
上記に与えられたのと同一の意味を有し、そして
Ｙはカルボニル、チオカルボニル、または
【式】残基（ただし式中、ＡおよびＢはそれ
ぞれ別個に水素、アルキル、アルキルアリールま
たはアリールである）である〕により表わされる
化合物である。 加水分解は同様の方法でたとえば加水分解試薬
の存在下でたとえば酸性試薬たとえば希鉱酸たと
えば硫酸またはハロゲン化水素酸の存在下でか、
または塩基性試薬たとえばアルカリ金属水酸化物
たとえば水酸化ナトリウム存在下で行なわれる。
オキシカルボニル基、アリールスルホニル基およ
びシアノ基は適当な方法で酸性試薬を用いてたと
えばハロゲン化水素酸適当には臭化水素酸を用い
て解裂することができる。好ましくは解裂は希臭
化水素酸を使用して場合により酢酸との混合物中
で行なうことができる。シアノ基は好ましくは臭
化水素酸を用いて高められた温度でたとえば「ブ
ロモ−シアノ法」（フオン・ブラウン）により沸
騰している臭化水素酸中で解裂せしめられる。さ
らにたとえば第３級ブトキシカルボニル基は適当
な酸たとえばトリフルオロ酢酸で処理することに
より無水の条件下で解裂することができる。酸性
試薬は好ましくは式の化合物を加水分解する場
合に使用される。 加アンモニア分解により解裂しうる残基は特に
ハロゲンカルボニル基たとえばクロロカルボニル
基である。加アンモニア分解は通常の方法でたと
えば窒素原子を結合された水素原子を少なくとも
１個含有するアミンたとえばモノ−またはジ低級
アルキルアミンたとえばメチルアミンまたはジメ
チルアミン、または特にアンモニアを用いて好ま
しくは高められた温度で行なうことができる。ア
ンモニアの代わりにアンモニアを与える試薬たと
えばヘキサメチレンテトラアミンを使用すること
ができる。 還元により解裂しうる残基はたとえばα−アリ
ールアルキル基たとえばベンジル基またはα−ア
ラルコキシカルボニル基たとえばベンジルオキシ
カルボニル基であり、それらは通常の方法で加水
素分解により特に接触的に活性化された水素によ
り、たとえば水素添加触媒たとえばラネーニツケ
ルの存在下における水素により解裂することがで
きる。さらに加水素分解により解裂しうる残基は
２−ハロゲンアルコキシカルボニル基たとえば
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基ま
たは２−ヨードエトキシまたは２，２，２−トリ
ブロモエトキシカルボニル基であり、それらは通
常の方法で適当には金属による還元（いわゆる発
生期水素）により解裂することができる。発生期
水素は水素を与える化合物たとえばカルボン酸、
アルコールまたは水に金属または金属合金たとえ
ばアマルガムを作用させることにより得られ、特
に酢酸とともに亜鉛または亜鉛合金を使用するこ
とができる。２−ハロゲンアルコキシカルボニル
基の加水素分解はさらにクロムまたはクロム
（）化合物たとえば塩化クロム（）または酢
酸クロム（）を使用して行なうことができる。 また還元により解裂しうる残基はアリールスル
ホニル基たとえばトルエンスルホニル基であり、
それらは通常の方法で発生期水素を使用してたと
えば液体アンモニア中のアルカリ金属たとえばリ
チウムまたはナトリウムを用いて還元することに
より解裂でき、そして適当には窒素原子から解裂
することができる。還元を行なう場合には他の還
元性の基が影響されないということに注意しなけ
ればならない。 熱分解により解裂しうる残基特に窒素原子から
解裂しうる残基は、存在する場合には置換されて
いるかまたは適当には置換されていないカルバモ
イル基である。適当な置換基はたとえば低級アル
キルまたはアリール低級アルキルたとえばメチル
またはベンジルまたはアリールたとえばフエニル
であり、熱分解は通常の方法で行なわれるが、そ
の場合に他の熱に敏感な基に注意しなければなら
ない。 発酵により解裂しうる残基特に窒素原子から解
裂しうる残基は存在する場合には置換された（し
かしながら適当には置換されていない）カルバモ
イル基である。適当な置換基はたとえば低級アル
キルまたはアリール−低級アルキルたとえばメチ
ルまたはベンジル、またはアリールたとえばフエ
ニルである。発酵は通常の方法でたとえば酵素ウ
レアーゼまたは大豆抽出物を用いて約20℃でかま
たはわずかに高められた温度で行なわれる。 さらに式またはXI のシツフ塩基または式XIに相当する環状互変異性
体すなわち式XII （ただし〜XII式中、R1、R2、R3、R4、R5およ
びｎは上記に与えられたのと同様の意味を有す
る）の化合物を還元することができ、従つて式XI
およびXIIの化合物は共存することもできる。 この還元は通常の方法でたとえばジ軽金属水素
化物たとえば水素化硼素ナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウムを使用してか、ボランのような
水素化物を蟻酸とともに使用してか、または接触
的水素添加によりたとえばラネーニツケルの存在
下における水素を用いて行なわれる。還元の際に
は他の基が影響されないという事実に注意しなけ
ればならない。 さらに式 （ただし式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは
上記に与えられたのと同様の意味を有する）の化
合物におけるオキソ基はヒドロキシ基に還元する
ことができる。この還元は通常の方法で特にジ軽
金属水素化物たとえば上記のようなものを使用す
るか、または「メールワイン−ポンドルフ−バー
レイ法」によるか、またはその変法により、適当
には反応成分および溶媒としてアルカノールたと
えばイソプロパノールおよび金属アルカノレート
たとえば金属イソプロパノレートたとえばアルミ
ニウムイソプロパノレートを使用して行なわれ
る。 さらに式Ｘ 〔ただし式中、R1およびR5は上記に与えられた
意味を有し、そしてX2は残基
たはアリールである）である〕により表わされる
化合物である。 加水分解は同様の方法でたとえば加水分解試薬
の存在下でたとえば酸性試薬たとえば希鉱酸たと
えば硫酸またはハロゲン化水素酸の存在下でか、
または塩基性試薬たとえばアルカリ金属水酸化物
たとえば水酸化ナトリウム存在下で行なわれる。
オキシカルボニル基、アリールスルホニル基およ
びシアノ基は適当な方法で酸性試薬を用いてたと
えばハロゲン化水素酸適当には臭化水素酸を用い
て解裂することができる。好ましくは解裂は希臭
化水素酸を使用して場合により酢酸との混合物中
で行なうことができる。シアノ基は好ましくは臭
化水素酸を用いて高められた温度でたとえば「ブ
ロモ−シアノ法」（フオン・ブラウン）により沸
騰している臭化水素酸中で解裂せしめられる。さ
らにたとえば第３級ブトキシカルボニル基は適当
な酸たとえばトリフルオロ酢酸で処理することに
より無水の条件下で解裂することができる。酸性
試薬は好ましくは式の化合物を加水分解する場
合に使用される。 加アンモニア分解により解裂しうる残基は特に
ハロゲンカルボニル基たとえばクロロカルボニル
基である。加アンモニア分解は通常の方法でたと
えば窒素原子を結合された水素原子を少なくとも
１個含有するアミンたとえばモノ−またはジ低級
アルキルアミンたとえばメチルアミンまたはジメ
チルアミン、または特にアンモニアを用いて好ま
しくは高められた温度で行なうことができる。ア
ンモニアの代わりにアンモニアを与える試薬たと
えばヘキサメチレンテトラアミンを使用すること
ができる。 還元により解裂しうる残基はたとえばα−アリ
ールアルキル基たとえばベンジル基またはα−ア
ラルコキシカルボニル基たとえばベンジルオキシ
カルボニル基であり、それらは通常の方法で加水
素分解により特に接触的に活性化された水素によ
り、たとえば水素添加触媒たとえばラネーニツケ
ルの存在下における水素により解裂することがで
きる。さらに加水素分解により解裂しうる残基は
２−ハロゲンアルコキシカルボニル基たとえば
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基ま
たは２−ヨードエトキシまたは２，２，２−トリ
ブロモエトキシカルボニル基であり、それらは通
常の方法で適当には金属による還元（いわゆる発
生期水素）により解裂することができる。発生期
水素は水素を与える化合物たとえばカルボン酸、
アルコールまたは水に金属または金属合金たとえ
ばアマルガムを作用させることにより得られ、特
に酢酸とともに亜鉛または亜鉛合金を使用するこ
とができる。２−ハロゲンアルコキシカルボニル
基の加水素分解はさらにクロムまたはクロム
（）化合物たとえば塩化クロム（）または酢
酸クロム（）を使用して行なうことができる。 また還元により解裂しうる残基はアリールスル
ホニル基たとえばトルエンスルホニル基であり、
それらは通常の方法で発生期水素を使用してたと
えば液体アンモニア中のアルカリ金属たとえばリ
チウムまたはナトリウムを用いて還元することに
より解裂でき、そして適当には窒素原子から解裂
することができる。還元を行なう場合には他の還
元性の基が影響されないということに注意しなけ
ればならない。 熱分解により解裂しうる残基特に窒素原子から
解裂しうる残基は、存在する場合には置換されて
いるかまたは適当には置換されていないカルバモ
イル基である。適当な置換基はたとえば低級アル
キルまたはアリール低級アルキルたとえばメチル
またはベンジルまたはアリールたとえばフエニル
であり、熱分解は通常の方法で行なわれるが、そ
の場合に他の熱に敏感な基に注意しなければなら
ない。 発酵により解裂しうる残基特に窒素原子から解
裂しうる残基は存在する場合には置換された（し
かしながら適当には置換されていない）カルバモ
イル基である。適当な置換基はたとえば低級アル
キルまたはアリール−低級アルキルたとえばメチ
ルまたはベンジル、またはアリールたとえばフエ
ニルである。発酵は通常の方法でたとえば酵素ウ
レアーゼまたは大豆抽出物を用いて約20℃でかま
たはわずかに高められた温度で行なわれる。 さらに式またはXI のシツフ塩基または式XIに相当する環状互変異性
体すなわち式XII （ただし〜XII式中、R1、R2、R3、R4、R5およ
びｎは上記に与えられたのと同様の意味を有す
る）の化合物を還元することができ、従つて式XI
およびXIIの化合物は共存することもできる。 この還元は通常の方法でたとえばジ軽金属水素
化物たとえば水素化硼素ナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウムを使用してか、ボランのような
水素化物を蟻酸とともに使用してか、または接触
的水素添加によりたとえばラネーニツケルの存在
下における水素を用いて行なわれる。還元の際に
は他の基が影響されないという事実に注意しなけ
ればならない。 さらに式 （ただし式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは
上記に与えられたのと同様の意味を有する）の化
合物におけるオキソ基はヒドロキシ基に還元する
ことができる。この還元は通常の方法で特にジ軽
金属水素化物たとえば上記のようなものを使用す
るか、または「メールワイン−ポンドルフ−バー
レイ法」によるか、またはその変法により、適当
には反応成分および溶媒としてアルカノールたと
えばイソプロパノールおよび金属アルカノレート
たとえば金属イソプロパノレートたとえばアルミ
ニウムイソプロパノレートを使用して行なわれ
る。 さらに式Ｘ 〔ただし式中、R1およびR5は上記に与えられた
意味を有し、そしてX2は残基
【式】（ただし式中R2、R3、
R4およびｎは上記に与えられた意味を有する）
に変換することができる残基である〕の化合物に
おいてX2をこの残基に変換する。たとえばX2は
式
に変換することができる残基である〕の化合物に
おいてX2をこの残基に変換する。たとえばX2は
式
【式】（ただし式中、R2、R3
およびｎは上記に与えられた意味を有する）の残
基であることができ、その残基X2は本来既知の
方法によりエステル化される。そのような方法は
たとえば通常の方法で触媒として強酸を使用し、
そして／または水を除去するための任意の方式を
使用するエステル化である。 上記のカルボン酸はまた通常の方法でイオン対
の技術を使用してかまたは使用せずにカルボキシ
レートのアルキル化によりエステル化することが
できる。 さらにエステル基はもう一つの官能基たとえば
ニトリルからこれらの条件下で反応させるエステ
ル化反応において生成することができる。 残基
基であることができ、その残基X2は本来既知の
方法によりエステル化される。そのような方法は
たとえば通常の方法で触媒として強酸を使用し、
そして／または水を除去するための任意の方式を
使用するエステル化である。 上記のカルボン酸はまた通常の方法でイオン対
の技術を使用してかまたは使用せずにカルボキシ
レートのアルキル化によりエステル化することが
できる。 さらにエステル基はもう一つの官能基たとえば
ニトリルからこれらの条件下で反応させるエステ
ル化反応において生成することができる。 残基
【式】はまたたとえば炭
素−炭素不飽和結合の還元によりX2から、そし
て／または別の官能基たとえばケト基から得るこ
とができる。また所望のエステルは対応するケト
ンの酸化により得ることができる。 また残基
て／または別の官能基たとえばケト基から得るこ
とができる。また所望のエステルは対応するケト
ンの酸化により得ることができる。 また残基
【式】（ただし式
中、R2、R3、R4およびｎは上記に与えられた意
味を有する）は官能基たとえばケト、ヒドロキ
シ、ハロゲン、窒素原子を含有する基および同様
の基を解裂することによりたとえば加水素分解す
ることによりX2から得られる。 また残基X2は式
味を有する）は官能基たとえばケト、ヒドロキ
シ、ハロゲン、窒素原子を含有する基および同様
の基を解裂することによりたとえば加水素分解す
ることによりX2から得られる。 また残基X2は式
【式】（ただし
式中、Ｙは脱離基たとえばアルコキシ、アリール
オキシ、アルキルカルボキシ、ハロゲンなどであ
る）を有することもできる。その場合
オキシ、アルキルカルボキシ、ハロゲンなどであ
る）を有することもできる。その場合
【式】への変換は種々の方法で
たとえば再度のエステル化、エステル化および同
様の方法により行なうことができる。 アルキルであるR2および／またはR3はまた水
素であるR2および／またはR3を含有するエステ
ルのＣ−アルキル化により結合を形成することも
できる。 さらに上記の式〔ただし式中、X2は−
（CH2）oＺ（ただし式中、ｎは整数１または２であ
り、そしてＺは脱離基たとえばハロゲンまたはト
シルを表わす）である〕の化合物を非プロトン性
溶媒たとえばテトラヒドロフラン中塩基たとえば
リチウムジアルキルアミドの存在下で酢酸または
プロピオン酸のエステルと反応させることができ
る。 たとえば上記の反応の例としてつぎの反応をあ
げることができる（ただしX2は
様の方法により行なうことができる。 アルキルであるR2および／またはR3はまた水
素であるR2および／またはR3を含有するエステ
ルのＣ−アルキル化により結合を形成することも
できる。 さらに上記の式〔ただし式中、X2は−
（CH2）oＺ（ただし式中、ｎは整数１または２であ
り、そしてＺは脱離基たとえばハロゲンまたはト
シルを表わす）である〕の化合物を非プロトン性
溶媒たとえばテトラヒドロフラン中塩基たとえば
リチウムジアルキルアミドの存在下で酢酸または
プロピオン酸のエステルと反応させることができ
る。 たとえば上記の反応の例としてつぎの反応をあ
げることができる（ただしX2は
【式】に変換しうる基である）。
以下の式においてはR7は基
【式】（ただ
し式中、R1およびR5は上記に与えられた意味を
有する）である。 （
有する）である。 （
【式】は
【式】およびリチ
ウムジイソプロピルアミドから得られる）。
反応を含み、そして同一の操作で保護基を解裂
するもう１つの方法は以下に示される。 さらに窒素原子に結合された炭素原子において
オキソ基を有するような式の化合物に対応する
化合物中のオキソ基は２個の水素原子により還元
することができる。 上記の化合物はたとえば式 （ただし式中、Ｒおよびｎは上記に与えられた意
味を有する）の化合物である。 還元は上記の方法により錯体である金属水素化
物たとえば水素化アルミニウムリチウムまたはジ
イソブチルアルミニウムヒドリドを使用して行な
うことができる。適当にはその反応は不活性溶媒
たとえばエーテルたとえばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中で行なわれる。また錯体
である硼水素化物は特に選択的反応が望まれる場
合に使用することができる。 さらに本発明の化合物は接触的水素添加により
解裂することができる１個または数個の置換基を
芳香環に含有する本発明の化合物を接触的に水素
添加することにより得られる。そのような置換基
は弗素、臭素、塩素および沃素である。その解裂
はまた上記の方法と関連して行なうこともでき
る。 操作条件および出発物質により最終生成物は遊
離の形でかまたはその酸付加塩の形で得られ、そ
れは本発明の範囲内に含まれる。このようにたと
えば塩基性塩、中性塩または混合塩をヘミアミノ
体、セスキまたはポリ水和物と同様に得ることが
できる。新規な化合物の酸付加塩は本来既知の方
法でたとえば塩基性試薬たとえばアルカリまたは
イオン交換体を使用して遊離の化合物に変換する
ことができる。他方得られた遊離の塩基は有機酸
または無機酸との塩を形成することができる。酸
付加塩の製造においては好ましくは適当な治療上
許容しうる塩を生成するような酸が使用される。
そのような酸はたとえばハロゲン化水素酸、硫
酸、燐酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、環式脂肪
族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスル
ホン酸たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、こは
く酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、
くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸またはピルビン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸また
はｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタン
スルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチル
スルホン酸またはスルフアニル酸、メチオニン、
トリプトフアン、リジンまたはアルギニンであ
る。 新規な化合物のこれらの塩または他の塩たとえ
ばピクレートは精製試薬として役立つことができ
るか、または遊離の塩基として得られた遊離の塩
基を酸に変換し、これらを分離し、つぎに再び塩
基を塩から遊離させる。遊離の形の新規な化合物
およびそれらの塩の形の化合物との間には密接な
関係があるので、可能な場合には対応する塩は遊
離の化合物に含まれることが上記および下記から
理解されるであろう。 本発明はまた任意の操作段階において中間体と
して得られた化合物から出発するか、省略されて
いる操作段階を行なうか、任意の段階においてそ
の方法を中断するか、その反応条件下で出発物質
を生成するか、または場合により反応成分がその
塩の形で存在するようなすべての操作の態様に関
するものである。 たとえば式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）のアルデ
ヒドを適当な還元剤（たとえば上記のようなも
の）の存在で式 H2NR1 （） （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）のアミンと反応させることができる。それ
により式の化合物が中間体として得られ、つぎ
にそれは本発明により還元される。 さらに本来既知の方法で式のアミンを適当な
還元剤（たとえば上記のようなもの）の存在下で
式 のケトンと反応させて式XIまたはXIIの化合物を中
間体として生成することができ、つぎにそれは本
発明により還元される。 さらに式 （ただし式中、R1、R2、R3、R4およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有し、そしてX3
はR5に変換しうる残基である）の化合物におい
てX3はR5に変換される。 たとえばX3は炭素−炭素不飽和の残基およ
び／またはカルボニルを含有する残基である、そ
れらの残基は水素添加されて残基R5を与える。
たとえばアルキル基またはアルキニルオキシ基を
水素添加することができ、水素添加がどの程度行
なわれるかによりそれぞれアルケニル基またはア
ルケニルオキシ基が得られるか、またはそれぞれ
アルキル基またはアルコキシ基が得られる。 さらにX3はたとえば残基
するもう１つの方法は以下に示される。 さらに窒素原子に結合された炭素原子において
オキソ基を有するような式の化合物に対応する
化合物中のオキソ基は２個の水素原子により還元
することができる。 上記の化合物はたとえば式 （ただし式中、Ｒおよびｎは上記に与えられた意
味を有する）の化合物である。 還元は上記の方法により錯体である金属水素化
物たとえば水素化アルミニウムリチウムまたはジ
イソブチルアルミニウムヒドリドを使用して行な
うことができる。適当にはその反応は不活性溶媒
たとえばエーテルたとえばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中で行なわれる。また錯体
である硼水素化物は特に選択的反応が望まれる場
合に使用することができる。 さらに本発明の化合物は接触的水素添加により
解裂することができる１個または数個の置換基を
芳香環に含有する本発明の化合物を接触的に水素
添加することにより得られる。そのような置換基
は弗素、臭素、塩素および沃素である。その解裂
はまた上記の方法と関連して行なうこともでき
る。 操作条件および出発物質により最終生成物は遊
離の形でかまたはその酸付加塩の形で得られ、そ
れは本発明の範囲内に含まれる。このようにたと
えば塩基性塩、中性塩または混合塩をヘミアミノ
体、セスキまたはポリ水和物と同様に得ることが
できる。新規な化合物の酸付加塩は本来既知の方
法でたとえば塩基性試薬たとえばアルカリまたは
イオン交換体を使用して遊離の化合物に変換する
ことができる。他方得られた遊離の塩基は有機酸
または無機酸との塩を形成することができる。酸
付加塩の製造においては好ましくは適当な治療上
許容しうる塩を生成するような酸が使用される。
そのような酸はたとえばハロゲン化水素酸、硫
酸、燐酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、環式脂肪
族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスル
ホン酸たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、こは
く酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、
くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸またはピルビン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸また
はｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタン
スルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチル
スルホン酸またはスルフアニル酸、メチオニン、
トリプトフアン、リジンまたはアルギニンであ
る。 新規な化合物のこれらの塩または他の塩たとえ
ばピクレートは精製試薬として役立つことができ
るか、または遊離の塩基として得られた遊離の塩
基を酸に変換し、これらを分離し、つぎに再び塩
基を塩から遊離させる。遊離の形の新規な化合物
およびそれらの塩の形の化合物との間には密接な
関係があるので、可能な場合には対応する塩は遊
離の化合物に含まれることが上記および下記から
理解されるであろう。 本発明はまた任意の操作段階において中間体と
して得られた化合物から出発するか、省略されて
いる操作段階を行なうか、任意の段階においてそ
の方法を中断するか、その反応条件下で出発物質
を生成するか、または場合により反応成分がその
塩の形で存在するようなすべての操作の態様に関
するものである。 たとえば式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）のアルデ
ヒドを適当な還元剤（たとえば上記のようなも
の）の存在で式 H2NR1 （） （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）のアミンと反応させることができる。それ
により式の化合物が中間体として得られ、つぎ
にそれは本発明により還元される。 さらに本来既知の方法で式のアミンを適当な
還元剤（たとえば上記のようなもの）の存在下で
式 のケトンと反応させて式XIまたはXIIの化合物を中
間体として生成することができ、つぎにそれは本
発明により還元される。 さらに式 （ただし式中、R1、R2、R3、R4およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有し、そしてX3
はR5に変換しうる残基である）の化合物におい
てX3はR5に変換される。 たとえばX3は炭素−炭素不飽和の残基およ
び／またはカルボニルを含有する残基である、そ
れらの残基は水素添加されて残基R5を与える。
たとえばアルキル基またはアルキニルオキシ基を
水素添加することができ、水素添加がどの程度行
なわれるかによりそれぞれアルケニル基またはア
ルケニルオキシ基が得られるか、またはそれぞれ
アルキル基またはアルコキシ基が得られる。 さらにX3はたとえば残基
【式】であ
ることができ、それは水素添加されてアルキルで
あるR5を与える。 さらにX3は残基−OHであることができ、それ
は既知の方法でエーテル化されてR5であるアル
コキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキ
シ基を与える。 さらにX3は水素であることができ、従つてハ
ロゲン好ましくは塩素および臭素であるR5を加
えることができる。 すなわち式 （ただし式中、Ｘはハロゲンであるか、または
R5Xはたとえば第３級ブチルハイポクロライトで
ある）のような反応が行なわれる。 出発物質および方法を選択することにより新規
な化合物は光学的対掌体またはラセミ化合物とし
て存在することができ、またそれらが少なくとも
２個の不斉炭素原子を含有する場合には異性体混
合物（ラセミ化合物の混合物）として存在するこ
とができる。 得られた異性体混合物（ラセミ化合物の混合
物）は成分の物理化学的な差により、たとえばク
ロマトグラフイーおよび／または分別結晶化を使
用して両方の立体異性体（ジアステレオマー）と
して純粋なラセミ化合物に分離することができ
る。 得られたラセミ化合物は既知の方法によりたと
えば光学的に活性な溶媒からの再結晶によるか、
微生物を使用するか、または以下の操作により分
離することができる。すなわちラセミ化合物を光
学的に活性な酸と反応させてその化合物の塩を生
成し、そしてこのようにして得られた塩をたとえ
ばそれらの溶解度の差によりジアステレオマーに
分離し、適当な試薬を作用させることによりそれ
から対掌体を遊離させることができる。適当に使
用することができる光学的に活性な酸はたとえば
Ｌ−およびＤ−形の酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石
酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアースルホン
酸またはキナ酸である。好ましくは２種の対掌体
のうちのより活性な部分が単離される。さらに２
種の鏡像異性体は対応するケト化合物の不斉還元
により得ることができる。 本発明の反応を行なうためには適当には本来特
に所望される最終生成物群に、そして特に明確に
記載された好ましい最終生成物が導かれるような
出発物質が使用される。 出発物質は知られているか、またはそれらが新
規である場合には本来既知の方法により得ること
ができる。 臨床的に使用する場合には本発明の化合物は一
般的に薬学的担体と組み合わせて活性成分を遊離
塩基としてかまたは薬学的に許容しうる無毒性の
酸付加塩たとえば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スル
フアミン酸塩またはその類似物として含有する薬
学的製剤の形態で注射により投与される。 従つて本明細書中では本発明の新規な化合物に
関する記載は、それらの化合物が一般的にかまた
は特定的に記載されている場合でさえも遊離のア
ミン塩基および遊離塩基の酸付加塩の両方に関す
るものとする。ただしそのような表現がたとえば
実施例において使用されている文脈がこの広い意
味を有するのにふさわしくない場合は別である。
担体は液体希釈剤またはカプセルであつてもよ
い。これらの薬学的製剤は本発明のもう一つの対
象である。通常活性化合物の量は製剤の0.1〜99
重量％であり、注射用製剤においては適当には
0.5〜20重量％である。 注射により非経口的に投与するための溶液は活
性化合物の薬学的に許容しうる水溶性の塩を好ま
しくは約0.5重量％から約20重量％までの濃度で
含有する水性溶液として製造することができる。
これらの溶液はまた安定剤および／または緩衝剤
を含有することもでき、そして適当には異なつた
薬量単位のアンプルとして利用することができ
る。 活性物質の１日あたりの投与量はさまざまであ
り、そして患者によるが、一般的には静脈内投与
の場合（平均的体重の人において）毎分１〜100
mgさらに特定的には毎分15〜45mgをの活性物質が
投与される。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。温度は摂氏（℃）で
示される。 実施例 １ メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノ
エートの製造（ａ法） メチル３−〔４−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕−プロパノエート4.5ｇ、イソプロ
ピルアミン15mlおよびイソプロパノール25mlをオ
ートクレーブ中で蒸気浴上５時間加熱する。揮発
性化合物を真空下で蒸発させ、このようにして得
られた残留物を酢酸エチルに溶解し、そして硫酸
で処理する。中性のメチル３−〔４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート硫酸塩はこのようにして生
成される。収量1.8ｇ。m.p.164℃。その構成は
NMRおよび当量重量を使用して決定される。 実施例 ２ エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノ
エート 上記の表題化合物は実施例１に従いエチル３−
〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエニル〕
プロパノエート7.0ｇおよびイソプロピルアミン
20mlを出発物質として使用して製造される。m.
p.149℃（1/2硫酸塩）。収量2.8ｇ。その構造は
NMRおよび当量重量を使用して決定される。 実施例 ３ ２−メトキシエチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン25mlおよび２−メ
トキシエチル３−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フエニル〕プロパノエート8.0ｇを使用し
て製造される。m.p.98℃（ｐ−ヒドロキシ安息香
酸塩）。収量2.0ｇ。その構造はNMRおよび当量
重量により決定される。 実施例 ４ ２−メトキシエチル４−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン30mlおよび２−メ
トキシエチル４−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フエニル〕ブタノエート12.1ｇを使用して
製造される。m.p.90℃（ｐ−ヒドロキシ安息香酸
塩）。収量4.1ｇ。その構造はNMRおよび当量重
量により決定される。 実施例 ５ プロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパ
ノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン9.0mlおよびプロ
ピル３−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）−
フエニル〕プロパノエート3.2ｇを使用して製造
される。m.p.100℃（塩酸塩）。収量1.4ｇ。その
構造はNMRおよび当量重量により決定される。 実施例 ６ イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プ
ロパノエート 上記の表題化合物は上記実施例１に従い出発物
質としてイソプロピルアミン10mlおよびイソプロ
ピル３−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート5.0ｇを使用して製造さ
れる。m.p.97℃（塩酸塩）。収量3.5ｇ。その構造
はNMRおよび当量重量により決定される。 実施例 ７ エチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕ブタノエ
ート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン50mlおよびエチル
４−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエート13.9ｇを使用して製造される。
m.p.85℃（ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩）。収量2.0
ｇ。その構造はNMRおよび当量重量により決定
される。 実施例 ８ エチル４−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン12.5mlおよびエチ
ル４−〔３−ブロモ−４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）フエニル〕ブタノエート6.0ｇを使用し
て製造される。m.p.110℃（塩酸塩）。収量3.7ｇ。
その構造はNMRおよび当量重量により決定され
る。 実施例 ９ （ｂ法） エタノール100ml中のエチル４−〔４−（２，３
−エポキシプロポキシ）フエニル〕ブタノエート
10ｇをガス状のアンモニアで飽和し、そしてその
混合物をオートクレーブ中沸騰水浴上で４時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解し、そして塩化水素ガスを導入する。つぎに
沈澱した塩酸塩を別し、そして２−ブロモプロ
パンおよび炭酸カリウム10.5ｇを加えたエタノー
ル50mlに溶解する。この混合物を10時間還流し、
過し、その後溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸
エチルに溶解する。当量のｐ−ヒドロキシ安息香
酸を加えることによりエチル４−〔４−（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕ブタノエートのｐ−ヒドロキシ安息香酸
塩が沈澱する。m.p.85℃。 実施例 10 （ｃ法） ナトリウム2.4ｇをエタノール100mlに溶解し、
つぎにエチル４−（４−ヒドロキシフエニル）ブ
タノエート20.8ｇおよび１−クロロ−３−イソプ
ロピルアミノプロパノール−213.9ｇを加える。
この混合物をオートクレーブ中沸騰水浴上で10時
間加熱する。その後それを過し、そして液を
蒸発乾固する。塩酸を使用して残留物をPH３まで
酸性にし、エーテルで抽出し、つぎに水相をアン
モニアでアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして過する。当量のｐ−ヒドロキシ安
息香酸を使用してエチル４−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエートのｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を
沈澱させる。m.p.85℃。 実施例 11 （ｄ法） エチル４−（４−ヒドロキシフエニル）ブタノ
エート0.12モルを１−イソプロピル−３−アセチ
ジノール0.080モル、ベンジルアルコール0.500モ
ルおよび水酸化カリウム0.002モルと混合する。
この混合物を撹伴しながら140℃で６時間還流し、
つぎに冷却し、そして1N塩酸で抽出する水相を
アルカリ性にし、そして最終に酢酸エチルで抽出
する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして過
したのち当量のｐ−ヒドロキシ安息香酸を使用し
てエチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕−ブタノエ
ートのｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を沈澱させる。
m.p.85℃。 実施例 12 （ｆ法） 上記の実施例10に従いエチル４−〔４−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕ブ
タノエートを製造する。この化合物2.8ｇをメタ
ノール30mlに溶解し、そして過剰量のアセトンを
加えるとエチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルイミノプロポキシ）−フエニル〕ブ
タノエートが得られる。溶媒を蒸発させ、そして
メタノール30mlを加えることにより新たな溶液が
得られる。この溶液を０℃に冷却し、そしてこの
温度で水素化硼素ナトリウム３ｇを少量ずつ加え
るとイミノ化合物が還元される。つぎに放置して
その温度を周囲温度まで上昇させ、１時間後に水
100mlを加え、そして混合物全体を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして過する。残留物をそのｐ−ヒド
ロキシ安息香酸塩に変換する。このようにしてエ
チル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノプロポキシ）フエニル〕ブタノエートｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩が得られる。m.p.85℃。 実施例 13 （ｇ法） エチル４−〔４−３−イソプロピルアミノ−２
−オキソ−プロポキシ）−フエニル〕−ブタノエー
ト1.0ｇをメタノール25mlに溶解し、そしてその
溶液を氷浴上で０℃に冷却する。水素化硼素ナト
リウム0.25ｇを少量ずつ加えると同時に最初に０
℃で１時間、そしてつぎに周囲温度0.5時間撹拌
する。このようにして得られた溶液を蒸発させ、
つぎに水50mlを加える。水相を酢酸エチルで３回
抽出する。集取した酢酸エチル相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして過する。当量のｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸を加えることによりそのｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸塩を沈澱させる。エチル４−
〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）フエニル〕ブタノエートのｐ−ヒド
ロキシ安息香酸塩は85℃で融解する。 実施例 14 （ｃ＋ｈ法） エチル４−〔４−〔３−（Ｎ−ベンジルイソプロ
ピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−フエ
ニル〕−３−ブテノエート2.0ｇをエタノール100
mlに溶解する。パラジウム／炭素（５％）触媒
0.2ｇを加え、そして230mlの水素を吸収するまで
その混合物を水素添加する。触媒を別し、そし
て残留物を蒸発させる。このようにして得られた
残留物を酢酸エチルに溶解し、そして酢酸エチル
相をｐ−ヒドロキシ安息香酸で処理するとエチル
４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）フエニル〕ブタノエートのｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩が沈澱する。m.p.85℃。 実施例 15 （ｈ法） メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフエニ
ル〕プロペノエート塩酸塩7.1ｇをエタノール400
mlに溶解し、そしてパラジウム／炭素上で水素添
加する。500mlの水素が吸収された時点で反応を
止める。触媒を別し、そして溶媒を蒸発させ
る。残留物をエーテルで処理するとメチル３−
〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）−３−メトキシフエニル〕プロパノ
エート塩酸塩が結晶化する。収量6.4ｇ。m.p.95
℃（塩酸塩）。その構造はNMR、IRおよび当量
重量を使用して決定される。 実施例 16 （ｈ法） ３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノプロポキシ）フエニル〕プロパン酸2.0ｇ
をプロパノール50mlに溶解する。この溶液をガス
状塩化水素で飽和し、そして２時間還流する。過
剰のプロパノールを真空下で蒸発させ、そして残
留物を酢酸エチルから結晶化させる。プロピル３
−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）フエニル〕プロパノエート塩酸塩
は100℃で融解する。 実施例 17 （ｈ法） メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノエ
ート2.0ｇをプロパノール100mlに溶解する。この
溶液をガス状の塩化水素で処理し、そして一夜還
流する。過剰のアルカノールを蒸発させたのちプ
ロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノエー
ト塩酸塩が得られる。m.p.100℃。 実施例 18 （ｈ法） プロポル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕−３−オ
キソ−プロパノエート2.0ｇをトリエチレングリ
コール10mlおよび85％ヒドラジン水和物0.35mlと
混合する。この混合物を1.5時間還流する。つぎ
に多量の水を留去するとその温度は200℃に上昇
する。つぎにこの混合物を200℃で４時間煮沸す
る。周囲温度まで冷却したのち水10mlおよび2N
塩酸6.5mlを加える。この溶液をクロロホルムで
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶
化する。プロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プ
ロパノエート塩酸塩は100℃で融解する。 実施例 19 （ｈ法） テトラヒドロフラン50mlに溶解した酢酸エチル
1.76ｇを−78℃でリチウムジイソプロピルアミド
1.3ｇを用いて処理する。10分後に１−（４−クロ
ロメチルフエノキシ）−３−イソプロピルプロパ
ノール−２ 2.5ｇを加える。この混合物全体を
放置するとその温度は周囲温度まで上昇する。つ
ぎに揮発性成分を真空下で蒸発させる。残留物を
酢酸エチルで処理し、そして過したのち硫酸を
使用して中性のエチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート硫酸塩を沈澱させる。m.
p.149℃。 実施例 20 エチル３−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエートの製造（ａ法） この化合物は上記の実施例１に従い出発物質と
してエチル３−〔３−ブロモ−４−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕プロパノエート11.9
ｇおよびイソプロピルアミン30mlを使用して製造
される。m.p.117℃（塩酸塩）。収量8.0ｇ。その
構造はNMRにより決定される。 実施例 21 エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフエ
ニル〕プロパノエートの製造（ｈ法） この化合物はエチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メ
トキシフエニル〕プロペノエート塩酸塩をエタノ
ール50mlに溶解し、５％パラジウム／炭素触媒
0.5ｇを加え、そして240mlの水素が消費されるま
でNTP（常温常圧）でその混合物を水素添加する
ことにより製造される。つぎに触媒を別し、そ
して溶媒を蒸発させる。残留物をエーテルで処理
すると上記の化合物の塩酸塩が沈澱する。収量
2.4ｇ。m.p.69〜71℃。その構造はNMRを使用し
て決定される。 実施例 22 エチル３−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フ
エニル〕プロパノエートの製造（ｈ法） この化合物は上記の実施例20に従つて出発物質
としてエチル３−〔３−エトキシ−４−（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロペノエート7.0ｇを使用して製造さ
れる。収量4.8ｇ。m.p.82℃（塩酸塩）。その構造
はNMRにより決定される。 実施例 23 エチル３−〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエートの製造 この化合物は上記の実施例１に従い出発物質と
してエチル３−〔３−クロロ−４−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕プロパノエート10.5
ｇおよびイソプロピルアミン50mlを使用して製造
される。m.p.93〜94℃（塩酸塩）。収量4.0ｇ。そ
の構造はNMRおよび当量重量により決定され
る。 実施例 24 イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキ
シフエニル〕プロパノエートの製造 この化合物は上記の実施例20に従い出発物質と
してイソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキ
シフエニル〕プロペノエート4.3ｇを使用して製
造される。収量2.4ｇ。m.p.油状物（1/2硫酸塩）。
この構造はNMRを使用して決定される。屈折率
nD 25＝1.516。 実施例 25 エチル３−〔３−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエートの製造 この化合物は上記の実施例１に従い出発物質と
してエチル３−〔３−フルオロ−４−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）フエニル〕プロパノエート
15.0ｇおよびイソプロピルアミン100mlを使用し
て製造される。m.p.81℃（塩酸塩）。収量5.0ｇ。
その構造はNMRおよび当量重量を使用して決定
される。 実施例 26 ３−〔２−（４−ヒドロキシフエノキシ）エチル
アミノ〕３−ｏ−メチルフエノキシプロパノール
−２塩酸塩（１ｇ）、塩化ナトリウム（0.8ｇ）お
よびアスコルビン酸（0.1ｇ）を充分な量の蒸留
水に溶解して100mlの溶液となす。１mlあたり活
性物質10mgを含有するこの溶液はアンプルに充填
するのに使用され、そしてそれは滅菌される。 実施例 27 エチル３−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート塩酸塩（５ｇ）をエタノール
20mlに溶解させた。溶液を滅菌過してアンプル
に充填する。この溶液を使用する前に生理学的に
許容し得る水溶液で数倍に希釈した。 実施例 28 エチル３−〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート塩酸塩（10ｇ）を水100mlに
溶解させそして滅菌過した。この溶液をアンプ
ルに充填し、凍結乾燥させそして滅菌条件下でシ
ールした。アンプル中の溶液を生理学的に許容し
得る水溶液に溶解して注入液を調製した。 実施例 29 １ml当り下記の成分を含有するように10mlアン
プルの滅菌注射剤を調製した。 エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノエー
ト塩酸塩 250mg プロピレングリコール（アメリカ局方） 250mg エタノール 250mg 酢酸ナトリウム 17mg 氷酢酸 0.00715ml 水 １mlにする量 PH3.5〜5.5 本発明のベータアドレナリン受容体遮断剤はそ
れらの生物学的特性に関して試験される。従つて
すべての化合物は２種の異なる実験モデルにおい
て試験されるが、同一の種が使用され且つ同一の
前処理および準備が行なわれる。実験の約16時間
まえに猫（体重2.5〜3.5Kgの雄および雌）をレセ
ルピンで前処理する（体重Kgあたり５mgを腹腔内
投与する）。心拍数および血管平滑筋緊張力の内
因的な交感神経性制御を除去するためにそれらの
動物をレセルピンで前処理する。猫をペントバル
ビタールで麻酔し（体重Kgあたり30mgを腹腔内投
与する）、そして室内の空気で人為的に換気する。
頚部において左右の迷走神経切断を行なう。血圧
は挿管された頚動脈から得られ、そして心拍数は
血圧における振動により作動する心拍タコメータ
から記録される。一方の後肢の大腿動脈において
両方向に挿管する。ローラーポンプ（ワトソン−
マーロウ社製）を用いて動脈の近位部から取り出
された血液は一定の流速で動脈の遠位部に戻され
る。潅流圧（PP）を記録する。PPにおける変化
は肢の末梢血管抵抗の変化を示している。 実験Ａ イソプレナリン高濃度物の静脈内注射
（2.0μmol／Kg）によりイソプレナリンに対する
最大心拍数および血管拡張剤の応答を決定する。
つぎにイソプレナリンに対する最大心拍数応答の
約80％である心拍数応答（定常状態）を与えるよ
うなイソプレナリンの注入速度を決定する。イソ
プレナリンのこの投与量は通常毎分0.25μmol／
Kgである。イソプレナリンのこの投与量に対する
血管拡張剤の応答もまた最大応答の約80％であ
る。つぎに上記の投与量のイソプレナリンを20分
間にわたつて注入し、注入期間の間に20分の間隔
をおく。 イソプレナリンの注入を開始後それぞれ７分間
試験化合物を静脈内注射により投与する。試験化
合物の投与量はイソプレナリンに対する応答が完
全に遮断されるまで増加せしめられる。 イソプレナリンに対する心拍数応答のピーク減
少はつぎの式により試験化合物の各投与量に対し
て遮断パーセントとして表わされる。 100×イソプレナリンにより引き起こされた心拍
数応答の減少（１分間あたりの拍動数）／対照のイソプ
レナリンに対する応答（１分間あたりの拍動数） つぎに（各投与量に対する）遮断パーセントを
試験化合物の投与量の対数に対してプロツトす
る。ED50値（すなわち最大遮断の半分を引き起
こす投与量）が補間法により求められる。 血漿中の半減期はLevy氏の方法〔「Clin.
Pharmacol.Ther.」第10巻第22頁（1969年）参
照〕により評価される。各投与量のピーク抑制効
果から50％回復までの時間を測定し、そして化合
物の投与量の対数に対してプロツトする。得られ
た直線の勾配を線形回帰により計算する。勾配は
2.303／KEである（ただしKEは消失速度定数であ
る）。従つて血漿中の半減期（ｔ1/2）はｔ1/2＝
0.693／KEの関係により計算される。 実験Ｂ イソプレナリン濃厚物（2.0μmol／Kg）の静脈
内注射によりイソプレナリンに対する最大心拍数
および血管拡張剤の応答を決定する。つぎに最大
応答の約80％である心拍数応答を与えるようなイ
ソプレナリンの投与量を試験により算出する。イ
ソプレナリンのこの投与量は通常0.4μmol／Kgで
ある。イソプレナリンのこの投与量に対する。血
管拡張剤の応答もまた最大応答の約80％である。 つぎに投与量を増加しながら試験化合物を静脈
内に注入する。それぞれの薬量を12分間にわたつ
て投与し、投与の間に18分の間融をおく。それぞ
れ試験化合物の注入を開始して10分後に対照投与
量のイソプレナリンを注射する。イソプレナリン
の応答を完全に遮断するまで試験化合物の投与量
を対数的に増加させる。 試験化合物の各投与量に対する抑制作用はつぎ
の式により遮断パーセントとして表わされる。 100×薬剤投与前のイソプレナリンの応答−試験
化合物注入時のイソプレナリンの応答／薬剤投与前のイ
ソプレナリンの応答 つぎに遮断剤の投与量の対数に対して遮断パー
セントをプロツトし、そしてED50値を補間法に
より求める（上記参照）。心拍数の遮断に対する
ED50および血管拡張の遮断に対するED50を比較
し、そしてその化合物に対する選択性を評価する
ことができる。内因性交感神経様活性は試験化合
物注入時の最大心拍数の上昇として評価される。 上記の実験により本発明の化合物は血管のベー
タアドレナリン受容体の遮断に関してよりも心臓
のベータアドレナリン受容体の遮断に関して高い
活性を有する有効なベータアドレナリン受容体拮
抗物質であることが証明された。さらにそれらの
化合物の血漿中の半減期は10分以内であると評価
された。
あるR5を与える。 さらにX3は残基−OHであることができ、それ
は既知の方法でエーテル化されてR5であるアル
コキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキ
シ基を与える。 さらにX3は水素であることができ、従つてハ
ロゲン好ましくは塩素および臭素であるR5を加
えることができる。 すなわち式 （ただし式中、Ｘはハロゲンであるか、または
R5Xはたとえば第３級ブチルハイポクロライトで
ある）のような反応が行なわれる。 出発物質および方法を選択することにより新規
な化合物は光学的対掌体またはラセミ化合物とし
て存在することができ、またそれらが少なくとも
２個の不斉炭素原子を含有する場合には異性体混
合物（ラセミ化合物の混合物）として存在するこ
とができる。 得られた異性体混合物（ラセミ化合物の混合
物）は成分の物理化学的な差により、たとえばク
ロマトグラフイーおよび／または分別結晶化を使
用して両方の立体異性体（ジアステレオマー）と
して純粋なラセミ化合物に分離することができ
る。 得られたラセミ化合物は既知の方法によりたと
えば光学的に活性な溶媒からの再結晶によるか、
微生物を使用するか、または以下の操作により分
離することができる。すなわちラセミ化合物を光
学的に活性な酸と反応させてその化合物の塩を生
成し、そしてこのようにして得られた塩をたとえ
ばそれらの溶解度の差によりジアステレオマーに
分離し、適当な試薬を作用させることによりそれ
から対掌体を遊離させることができる。適当に使
用することができる光学的に活性な酸はたとえば
Ｌ−およびＤ−形の酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石
酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアースルホン
酸またはキナ酸である。好ましくは２種の対掌体
のうちのより活性な部分が単離される。さらに２
種の鏡像異性体は対応するケト化合物の不斉還元
により得ることができる。 本発明の反応を行なうためには適当には本来特
に所望される最終生成物群に、そして特に明確に
記載された好ましい最終生成物が導かれるような
出発物質が使用される。 出発物質は知られているか、またはそれらが新
規である場合には本来既知の方法により得ること
ができる。 臨床的に使用する場合には本発明の化合物は一
般的に薬学的担体と組み合わせて活性成分を遊離
塩基としてかまたは薬学的に許容しうる無毒性の
酸付加塩たとえば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スル
フアミン酸塩またはその類似物として含有する薬
学的製剤の形態で注射により投与される。 従つて本明細書中では本発明の新規な化合物に
関する記載は、それらの化合物が一般的にかまた
は特定的に記載されている場合でさえも遊離のア
ミン塩基および遊離塩基の酸付加塩の両方に関す
るものとする。ただしそのような表現がたとえば
実施例において使用されている文脈がこの広い意
味を有するのにふさわしくない場合は別である。
担体は液体希釈剤またはカプセルであつてもよ
い。これらの薬学的製剤は本発明のもう一つの対
象である。通常活性化合物の量は製剤の0.1〜99
重量％であり、注射用製剤においては適当には
0.5〜20重量％である。 注射により非経口的に投与するための溶液は活
性化合物の薬学的に許容しうる水溶性の塩を好ま
しくは約0.5重量％から約20重量％までの濃度で
含有する水性溶液として製造することができる。
これらの溶液はまた安定剤および／または緩衝剤
を含有することもでき、そして適当には異なつた
薬量単位のアンプルとして利用することができ
る。 活性物質の１日あたりの投与量はさまざまであ
り、そして患者によるが、一般的には静脈内投与
の場合（平均的体重の人において）毎分１〜100
mgさらに特定的には毎分15〜45mgをの活性物質が
投与される。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。温度は摂氏（℃）で
示される。 実施例 １ メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノ
エートの製造（ａ法） メチル３−〔４−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕−プロパノエート4.5ｇ、イソプロ
ピルアミン15mlおよびイソプロパノール25mlをオ
ートクレーブ中で蒸気浴上５時間加熱する。揮発
性化合物を真空下で蒸発させ、このようにして得
られた残留物を酢酸エチルに溶解し、そして硫酸
で処理する。中性のメチル３−〔４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエート硫酸塩はこのようにして生
成される。収量1.8ｇ。m.p.164℃。その構成は
NMRおよび当量重量を使用して決定される。 実施例 ２ エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノ
エート 上記の表題化合物は実施例１に従いエチル３−
〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエニル〕
プロパノエート7.0ｇおよびイソプロピルアミン
20mlを出発物質として使用して製造される。m.
p.149℃（1/2硫酸塩）。収量2.8ｇ。その構造は
NMRおよび当量重量を使用して決定される。 実施例 ３ ２−メトキシエチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン25mlおよび２−メ
トキシエチル３−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フエニル〕プロパノエート8.0ｇを使用し
て製造される。m.p.98℃（ｐ−ヒドロキシ安息香
酸塩）。収量2.0ｇ。その構造はNMRおよび当量
重量により決定される。 実施例 ４ ２−メトキシエチル４−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン30mlおよび２−メ
トキシエチル４−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フエニル〕ブタノエート12.1ｇを使用して
製造される。m.p.90℃（ｐ−ヒドロキシ安息香酸
塩）。収量4.1ｇ。その構造はNMRおよび当量重
量により決定される。 実施例 ５ プロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパ
ノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン9.0mlおよびプロ
ピル３−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）−
フエニル〕プロパノエート3.2ｇを使用して製造
される。m.p.100℃（塩酸塩）。収量1.4ｇ。その
構造はNMRおよび当量重量により決定される。 実施例 ６ イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プ
ロパノエート 上記の表題化合物は上記実施例１に従い出発物
質としてイソプロピルアミン10mlおよびイソプロ
ピル３−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フ
エニル〕プロパノエート5.0ｇを使用して製造さ
れる。m.p.97℃（塩酸塩）。収量3.5ｇ。その構造
はNMRおよび当量重量により決定される。 実施例 ７ エチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕ブタノエ
ート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン50mlおよびエチル
４−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエート13.9ｇを使用して製造される。
m.p.85℃（ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩）。収量2.0
ｇ。その構造はNMRおよび当量重量により決定
される。 実施例 ８ エチル４−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエート 上記の表題化合物は上記の実施例１に従い出発
物質としてイソプロピルアミン12.5mlおよびエチ
ル４−〔３−ブロモ−４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）フエニル〕ブタノエート6.0ｇを使用し
て製造される。m.p.110℃（塩酸塩）。収量3.7ｇ。
その構造はNMRおよび当量重量により決定され
る。 実施例 ９ （ｂ法） エタノール100ml中のエチル４−〔４−（２，３
−エポキシプロポキシ）フエニル〕ブタノエート
10ｇをガス状のアンモニアで飽和し、そしてその
混合物をオートクレーブ中沸騰水浴上で４時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解し、そして塩化水素ガスを導入する。つぎに
沈澱した塩酸塩を別し、そして２−ブロモプロ
パンおよび炭酸カリウム10.5ｇを加えたエタノー
ル50mlに溶解する。この混合物を10時間還流し、
過し、その後溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸
エチルに溶解する。当量のｐ−ヒドロキシ安息香
酸を加えることによりエチル４−〔４−（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕ブタノエートのｐ−ヒドロキシ安息香酸
塩が沈澱する。m.p.85℃。 実施例 10 （ｃ法） ナトリウム2.4ｇをエタノール100mlに溶解し、
つぎにエチル４−（４−ヒドロキシフエニル）ブ
タノエート20.8ｇおよび１−クロロ−３−イソプ
ロピルアミノプロパノール−213.9ｇを加える。
この混合物をオートクレーブ中沸騰水浴上で10時
間加熱する。その後それを過し、そして液を
蒸発乾固する。塩酸を使用して残留物をPH３まで
酸性にし、エーテルで抽出し、つぎに水相をアン
モニアでアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして過する。当量のｐ−ヒドロキシ安
息香酸を使用してエチル４−〔４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕ブタノエートのｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を
沈澱させる。m.p.85℃。 実施例 11 （ｄ法） エチル４−（４−ヒドロキシフエニル）ブタノ
エート0.12モルを１−イソプロピル−３−アセチ
ジノール0.080モル、ベンジルアルコール0.500モ
ルおよび水酸化カリウム0.002モルと混合する。
この混合物を撹伴しながら140℃で６時間還流し、
つぎに冷却し、そして1N塩酸で抽出する水相を
アルカリ性にし、そして最終に酢酸エチルで抽出
する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして過
したのち当量のｐ−ヒドロキシ安息香酸を使用し
てエチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕−ブタノエ
ートのｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を沈澱させる。
m.p.85℃。 実施例 12 （ｆ法） 上記の実施例10に従いエチル４−〔４−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕ブ
タノエートを製造する。この化合物2.8ｇをメタ
ノール30mlに溶解し、そして過剰量のアセトンを
加えるとエチル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルイミノプロポキシ）−フエニル〕ブ
タノエートが得られる。溶媒を蒸発させ、そして
メタノール30mlを加えることにより新たな溶液が
得られる。この溶液を０℃に冷却し、そしてこの
温度で水素化硼素ナトリウム３ｇを少量ずつ加え
るとイミノ化合物が還元される。つぎに放置して
その温度を周囲温度まで上昇させ、１時間後に水
100mlを加え、そして混合物全体を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして過する。残留物をそのｐ−ヒド
ロキシ安息香酸塩に変換する。このようにしてエ
チル４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノプロポキシ）フエニル〕ブタノエートｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩が得られる。m.p.85℃。 実施例 13 （ｇ法） エチル４−〔４−３−イソプロピルアミノ−２
−オキソ−プロポキシ）−フエニル〕−ブタノエー
ト1.0ｇをメタノール25mlに溶解し、そしてその
溶液を氷浴上で０℃に冷却する。水素化硼素ナト
リウム0.25ｇを少量ずつ加えると同時に最初に０
℃で１時間、そしてつぎに周囲温度0.5時間撹拌
する。このようにして得られた溶液を蒸発させ、
つぎに水50mlを加える。水相を酢酸エチルで３回
抽出する。集取した酢酸エチル相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして過する。当量のｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸を加えることによりそのｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸塩を沈澱させる。エチル４−
〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）フエニル〕ブタノエートのｐ−ヒド
ロキシ安息香酸塩は85℃で融解する。 実施例 14 （ｃ＋ｈ法） エチル４−〔４−〔３−（Ｎ−ベンジルイソプロ
ピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−フエ
ニル〕−３−ブテノエート2.0ｇをエタノール100
mlに溶解する。パラジウム／炭素（５％）触媒
0.2ｇを加え、そして230mlの水素を吸収するまで
その混合物を水素添加する。触媒を別し、そし
て残留物を蒸発させる。このようにして得られた
残留物を酢酸エチルに溶解し、そして酢酸エチル
相をｐ−ヒドロキシ安息香酸で処理するとエチル
４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）フエニル〕ブタノエートのｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩が沈澱する。m.p.85℃。 実施例 15 （ｈ法） メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフエニ
ル〕プロペノエート塩酸塩7.1ｇをエタノール400
mlに溶解し、そしてパラジウム／炭素上で水素添
加する。500mlの水素が吸収された時点で反応を
止める。触媒を別し、そして溶媒を蒸発させ
る。残留物をエーテルで処理するとメチル３−
〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）−３−メトキシフエニル〕プロパノ
エート塩酸塩が結晶化する。収量6.4ｇ。m.p.95
℃（塩酸塩）。その構造はNMR、IRおよび当量
重量を使用して決定される。 実施例 16 （ｈ法） ３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノプロポキシ）フエニル〕プロパン酸2.0ｇ
をプロパノール50mlに溶解する。この溶液をガス
状塩化水素で飽和し、そして２時間還流する。過
剰のプロパノールを真空下で蒸発させ、そして残
留物を酢酸エチルから結晶化させる。プロピル３
−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）フエニル〕プロパノエート塩酸塩
は100℃で融解する。 実施例 17 （ｈ法） メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノエ
ート2.0ｇをプロパノール100mlに溶解する。この
溶液をガス状の塩化水素で処理し、そして一夜還
流する。過剰のアルカノールを蒸発させたのちプ
ロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノエー
ト塩酸塩が得られる。m.p.100℃。 実施例 18 （ｈ法） プロポル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕−３−オ
キソ−プロパノエート2.0ｇをトリエチレングリ
コール10mlおよび85％ヒドラジン水和物0.35mlと
混合する。この混合物を1.5時間還流する。つぎ
に多量の水を留去するとその温度は200℃に上昇
する。つぎにこの混合物を200℃で４時間煮沸す
る。周囲温度まで冷却したのち水10mlおよび2N
塩酸6.5mlを加える。この溶液をクロロホルムで
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶
化する。プロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニル〕プ
ロパノエート塩酸塩は100℃で融解する。 実施例 19 （ｈ法） テトラヒドロフラン50mlに溶解した酢酸エチル
1.76ｇを−78℃でリチウムジイソプロピルアミド
1.3ｇを用いて処理する。10分後に１−（４−クロ
ロメチルフエノキシ）−３−イソプロピルプロパ
ノール−２ 2.5ｇを加える。この混合物全体を
放置するとその温度は周囲温度まで上昇する。つ
ぎに揮発性成分を真空下で蒸発させる。残留物を
酢酸エチルで処理し、そして過したのち硫酸を
使用して中性のエチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート硫酸塩を沈澱させる。m.
p.149℃。 実施例 20 エチル３−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエートの製造（ａ法） この化合物は上記の実施例１に従い出発物質と
してエチル３−〔３−ブロモ−４−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕プロパノエート11.9
ｇおよびイソプロピルアミン30mlを使用して製造
される。m.p.117℃（塩酸塩）。収量8.0ｇ。その
構造はNMRにより決定される。 実施例 21 エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフエ
ニル〕プロパノエートの製造（ｈ法） この化合物はエチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メ
トキシフエニル〕プロペノエート塩酸塩をエタノ
ール50mlに溶解し、５％パラジウム／炭素触媒
0.5ｇを加え、そして240mlの水素が消費されるま
でNTP（常温常圧）でその混合物を水素添加する
ことにより製造される。つぎに触媒を別し、そ
して溶媒を蒸発させる。残留物をエーテルで処理
すると上記の化合物の塩酸塩が沈澱する。収量
2.4ｇ。m.p.69〜71℃。その構造はNMRを使用し
て決定される。 実施例 22 エチル３−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フ
エニル〕プロパノエートの製造（ｈ法） この化合物は上記の実施例20に従つて出発物質
としてエチル３−〔３−エトキシ−４−（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
エニル〕プロペノエート7.0ｇを使用して製造さ
れる。収量4.8ｇ。m.p.82℃（塩酸塩）。その構造
はNMRにより決定される。 実施例 23 エチル３−〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエートの製造 この化合物は上記の実施例１に従い出発物質と
してエチル３−〔３−クロロ−４−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕プロパノエート10.5
ｇおよびイソプロピルアミン50mlを使用して製造
される。m.p.93〜94℃（塩酸塩）。収量4.0ｇ。そ
の構造はNMRおよび当量重量により決定され
る。 実施例 24 イソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキ
シフエニル〕プロパノエートの製造 この化合物は上記の実施例20に従い出発物質と
してイソプロピル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキ
シフエニル〕プロペノエート4.3ｇを使用して製
造される。収量2.4ｇ。m.p.油状物（1/2硫酸塩）。
この構造はNMRを使用して決定される。屈折率
nD 25＝1.516。 実施例 25 エチル３−〔３−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエ
ニル〕プロパノエートの製造 この化合物は上記の実施例１に従い出発物質と
してエチル３−〔３−フルオロ−４−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）フエニル〕プロパノエート
15.0ｇおよびイソプロピルアミン100mlを使用し
て製造される。m.p.81℃（塩酸塩）。収量5.0ｇ。
その構造はNMRおよび当量重量を使用して決定
される。 実施例 26 ３−〔２−（４−ヒドロキシフエノキシ）エチル
アミノ〕３−ｏ−メチルフエノキシプロパノール
−２塩酸塩（１ｇ）、塩化ナトリウム（0.8ｇ）お
よびアスコルビン酸（0.1ｇ）を充分な量の蒸留
水に溶解して100mlの溶液となす。１mlあたり活
性物質10mgを含有するこの溶液はアンプルに充填
するのに使用され、そしてそれは滅菌される。 実施例 27 エチル３−〔３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート塩酸塩（５ｇ）をエタノール
20mlに溶解させた。溶液を滅菌過してアンプル
に充填する。この溶液を使用する前に生理学的に
許容し得る水溶液で数倍に希釈した。 実施例 28 エチル３−〔３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フエニ
ル〕プロパノエート塩酸塩（10ｇ）を水100mlに
溶解させそして滅菌過した。この溶液をアンプ
ルに充填し、凍結乾燥させそして滅菌条件下でシ
ールした。アンプル中の溶液を生理学的に許容し
得る水溶液に溶解して注入液を調製した。 実施例 29 １ml当り下記の成分を含有するように10mlアン
プルの滅菌注射剤を調製した。 エチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）フエニル〕プロパノエー
ト塩酸塩 250mg プロピレングリコール（アメリカ局方） 250mg エタノール 250mg 酢酸ナトリウム 17mg 氷酢酸 0.00715ml 水 １mlにする量 PH3.5〜5.5 本発明のベータアドレナリン受容体遮断剤はそ
れらの生物学的特性に関して試験される。従つて
すべての化合物は２種の異なる実験モデルにおい
て試験されるが、同一の種が使用され且つ同一の
前処理および準備が行なわれる。実験の約16時間
まえに猫（体重2.5〜3.5Kgの雄および雌）をレセ
ルピンで前処理する（体重Kgあたり５mgを腹腔内
投与する）。心拍数および血管平滑筋緊張力の内
因的な交感神経性制御を除去するためにそれらの
動物をレセルピンで前処理する。猫をペントバル
ビタールで麻酔し（体重Kgあたり30mgを腹腔内投
与する）、そして室内の空気で人為的に換気する。
頚部において左右の迷走神経切断を行なう。血圧
は挿管された頚動脈から得られ、そして心拍数は
血圧における振動により作動する心拍タコメータ
から記録される。一方の後肢の大腿動脈において
両方向に挿管する。ローラーポンプ（ワトソン−
マーロウ社製）を用いて動脈の近位部から取り出
された血液は一定の流速で動脈の遠位部に戻され
る。潅流圧（PP）を記録する。PPにおける変化
は肢の末梢血管抵抗の変化を示している。 実験Ａ イソプレナリン高濃度物の静脈内注射
（2.0μmol／Kg）によりイソプレナリンに対する
最大心拍数および血管拡張剤の応答を決定する。
つぎにイソプレナリンに対する最大心拍数応答の
約80％である心拍数応答（定常状態）を与えるよ
うなイソプレナリンの注入速度を決定する。イソ
プレナリンのこの投与量は通常毎分0.25μmol／
Kgである。イソプレナリンのこの投与量に対する
血管拡張剤の応答もまた最大応答の約80％であ
る。つぎに上記の投与量のイソプレナリンを20分
間にわたつて注入し、注入期間の間に20分の間隔
をおく。 イソプレナリンの注入を開始後それぞれ７分間
試験化合物を静脈内注射により投与する。試験化
合物の投与量はイソプレナリンに対する応答が完
全に遮断されるまで増加せしめられる。 イソプレナリンに対する心拍数応答のピーク減
少はつぎの式により試験化合物の各投与量に対し
て遮断パーセントとして表わされる。 100×イソプレナリンにより引き起こされた心拍
数応答の減少（１分間あたりの拍動数）／対照のイソプ
レナリンに対する応答（１分間あたりの拍動数） つぎに（各投与量に対する）遮断パーセントを
試験化合物の投与量の対数に対してプロツトす
る。ED50値（すなわち最大遮断の半分を引き起
こす投与量）が補間法により求められる。 血漿中の半減期はLevy氏の方法〔「Clin.
Pharmacol.Ther.」第10巻第22頁（1969年）参
照〕により評価される。各投与量のピーク抑制効
果から50％回復までの時間を測定し、そして化合
物の投与量の対数に対してプロツトする。得られ
た直線の勾配を線形回帰により計算する。勾配は
2.303／KEである（ただしKEは消失速度定数であ
る）。従つて血漿中の半減期（ｔ1/2）はｔ1/2＝
0.693／KEの関係により計算される。 実験Ｂ イソプレナリン濃厚物（2.0μmol／Kg）の静脈
内注射によりイソプレナリンに対する最大心拍数
および血管拡張剤の応答を決定する。つぎに最大
応答の約80％である心拍数応答を与えるようなイ
ソプレナリンの投与量を試験により算出する。イ
ソプレナリンのこの投与量は通常0.4μmol／Kgで
ある。イソプレナリンのこの投与量に対する。血
管拡張剤の応答もまた最大応答の約80％である。 つぎに投与量を増加しながら試験化合物を静脈
内に注入する。それぞれの薬量を12分間にわたつ
て投与し、投与の間に18分の間融をおく。それぞ
れ試験化合物の注入を開始して10分後に対照投与
量のイソプレナリンを注射する。イソプレナリン
の応答を完全に遮断するまで試験化合物の投与量
を対数的に増加させる。 試験化合物の各投与量に対する抑制作用はつぎ
の式により遮断パーセントとして表わされる。 100×薬剤投与前のイソプレナリンの応答−試験
化合物注入時のイソプレナリンの応答／薬剤投与前のイ
ソプレナリンの応答 つぎに遮断剤の投与量の対数に対して遮断パー
セントをプロツトし、そしてED50値を補間法に
より求める（上記参照）。心拍数の遮断に対する
ED50および血管拡張の遮断に対するED50を比較
し、そしてその化合物に対する選択性を評価する
ことができる。内因性交感神経様活性は試験化合
物注入時の最大心拍数の上昇として評価される。 上記の実験により本発明の化合物は血管のベー
タアドレナリン受容体の遮断に関してよりも心臓
のベータアドレナリン受容体の遮断に関して高い
活性を有する有効なベータアドレナリン受容体拮
抗物質であることが証明された。さらにそれらの
化合物の血漿中の半減期は10分以内であると評価
された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）の化合物またはそのような化合物の治療上許
容しうる塩。 ２ R1がイソプロピルおよび第３級ブチルから
なる群中より選ばれ、R2およびR3がそれぞれ水
素であり、R5が水素、ハロゲン、４個までの炭
素原子を有するアルキル、４個までの炭素原子を
有するアルケニルおよび４個までの炭素原子を有
するアルコキシからなる群中より選ばれ、R4が
７個までの炭素原子を有するアルキル、８個まで
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、10個まで
の炭素原子を有するアリールアルキルおよび７個
までの炭素原子を有するヒドロキシアルキルから
なる群中より選ばれ、そしてｎが整数１または２
である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
たはそのような化合物の治療上許容しうる塩。 ３ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）を有する新規なアミン化合物またはその治療
上許容しうる塩を製造するにあたり、式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有し、そしてX1
はヒドロキシ基であり、そしてＺは反応性のエス
テル化されたヒドロキシ基であるか、またはX1
およびＺは一緒になつてエポキシ基を形成する）
の化合物を式 H2NR1 （） （ただし式中、R1は上記に与えられた意味を有
する）のアミンと反応させるか、そして所望によ
り最終生成物の定義を有する化合物において置換
基を導入するか、解裂するか、または反応させる
か、または得られた化合物を他の最終生成物に変
換し、そして／または得られた異性体混合物を純
粋な異性体に分離し、そして／または得られたラ
セミ化合物を光学的対掌体に分離し、そして／ま
たは得られた遊離塩基をそれらの治療上許容しう
る塩に変換するか、または得られた塩をそれらの
遊離塩基に変換することを特徴とする上記の式
を有する新規なアミン化合物またはその治療上許
容しうる塩の製造法。 ４ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）を有する新規なアミン化合物またはその治療
上許容しうる塩を製造するにあたり、式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられた同様の意味を有する）の化合物を式
ZR1 （） （ただし式中、R1およびＺは上記に与えられた
のと同様の意味を有する）の化合物と反応させる
か、そして所望により最終生成物の定義を有する
化合物において置換基を導入するか、解裂する
か、または反応させるか、または得られた化合物
を他の最終生成物に変換し、そして／または得ら
れた異性体混合物を純粋な異性体に分離し、そし
て／または得られたラセミ化合物を光学的対掌体
に分離し、そして／または得られた遊離塩基をそ
れらの治療上許容しうる塩に変換するか、または
得られた塩をそれらの遊離塩基に変換することを
特徴とする上記の式を有する新規なアミン化合
物またはその治療上許容しうる塩の製造法。 ５ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）を有する新規なアミン化合物またはその治療
上許容しうる塩を製造するにあたり、式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）の化合物
を式 （ただし式中、R1およびX1は上記に与えられた
のと同様の意味を有する）の化合物と反応させる
か、そして所望により最終生成物の定義を有する
化合物において置換基を導入するか、解裂する
か、または反応させるか、または得られた化合物
を他の最終生成物に変換し、そして／または得ら
れた異性体混合物を純粋な異性体に分離し、そし
て／または得られたラセミ化合物を光学的対掌体
に分離し、そして／または得られた遊離塩基をそ
れらの治療上許容しうる塩に変換するか、または
得られた塩をそれらの遊離塩基に変換することを
特徴とする上記の式を有する新規なアミン化合
物またはその治療上許容しうる塩の製造法。 ６ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）を有する新規なアミン化合物またはその治療
上許容しうる塩を製造するにあたり、式 （ただし式中、R2、R3、R4、R5およびｎは上記
に与えられたのと同様の意味を有する）の化合物
を式 （ただし式中、R1は上記に与えられたのと同様
の意味を有する）の化合物と反応させるか、そし
て所望により最終生成物の定義を有する化合物に
おいて置換器を導入するか、解裂するか、または
反応させるか、または得られた化合物を他の最終
生成物に変換し、そして／または得られた異性体
混合物を純粋な異性体に分離し、そして／または
得られたラセミ化合物を光学的対掌体に分離し、
そして／または得られた遊離塩基をそれらの治療
上許容しうる塩に変換するか、または得られた塩
をそれらの遊離塩基に変換することを特徴とする
上記の式を有する新規なアミン化合物またはそ
の治療上許容しうる塩の製造法。 ７ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）を有する新規なアミン化合物またはその治療
上許容しうる塩を製造するにあたり、式または
XI のシツフ塩素または式XIの化合物に相当する式XII （ただし、、XI、XII式中、R1、R2、R3、R4、
R5およびｎは上記と同様の意味を有する）の環
状互変異性体（従つて化合物XIおよびXIIは同時に
存在することができる）を還元するか、そして所
望により最終生成物の定義を有する化合物におい
て置換基を導入するか、解裂するか、または反応
させるか、または得られた化合物を他の最終生成
物に変換し、そして／または得られた異性体混合
物を純粋な異性体に分離し、そして／または得ら
れたラセミ化合物を光学的対掌体に分離し、そし
て／または得られた遊離塩基をそれらの治療上許
容しうる塩に変換するか、または得られた塩をそ
れらの遊離塩基に変換することを特徴とする上記
の式を有する新規なアミン化合物またはその治
療上許容しうる塩の製造法。 ８ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）を有する新規なアミン化合物またはその治療
上許容しうる塩を製造するにあたり、式 （ただし式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは
上記と同様の意味を有する）の化合物においてオ
キソ基をヒドロキシ基に還元するか、そして所望
により最終生成物の定義を有する化合物において
置換基を導入するか、解裂するか、または反応さ
せるか、または得られた化合物を他の最終生成物
に変換し、そして／または得られた異性体混合物
を純粋な異性体に分離し、そして／または得られ
たラセミ化合物を光学的対掌体に分離し、そし
て／または得られた遊離塩基をそれらの治療上許
容しうる塩に変換するか、または得られた塩をそ
れらの遊離塩基に変換することを特徴とする上記
の式を有する新規なアミン化合物またはその治
療上許容しうる塩の製造法。 ９ 式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群より選ばれ、R4は７個までの炭素原子
を有するアルキル、８個まで炭素原子を有するア
ルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル、フエニル、10個までの炭素原子
を有するアリールアルキルおよび７個までの炭素
原子を有するヒドロキシアルキルからなる群中よ
り選ばれ、そしてｎは整数１または２である）を
有する新規なアミン化合物またはその治療上許容
しうる塩を製造するにあたり、式 〔ただし式中、R1およびR5は上記に与えられた
のと同様の意味を有し、X2は
【式】（ただし式中、R2、R3、 R4およびｎは上記の意味を有する）に変換しう
る残基である〕の化合物においてX2を
【式】に変換するか、そして所 望により最終生成物の定義を有する化合物におい
て置換基を導入するか、解裂するか、または反応
させるか、または得られた化合物を他の最終生成
物に変換し、そして／または得らた異性体混合物
を純粋な異性体に分離し、そして／または得られ
たラセミ化合物を光学的対掌体に分離し、そし
て／または得られた遊離塩基をそれらの治療上許
容しうる塩に変換するか、または得られた塩をそ
れらの遊離塩基に変換することを特徴とする上記
の式を有する新規なアミン化合物またはその治
療上許容しうる塩の製造法。 １０ 薬学的に許容しうる担体と組合わせて哺乳
動物にβ−受容体遮断活性を与えるのに有効な量
の、β−受容体遮断作用を有する、式 （ただし式中、R1はイソプロピルおよび第３級
ブチルからなる群中より選ばれ、R2およびR3は
それぞれ別々に水素であり、R5は水素、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有する低級アルキル、
４個までの炭素原子を有する低級アルケニルおよ
び４個までの炭素原子を有する低級アルコキシか
らなる群中より選ばれ、R4は７個までの炭素原
子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、10個までの炭素
原子を有するアリールアルキルおよび７個までの
炭素原子を有するヒドロキシアルキルからなる群
中より選ばれ、そしてｎは整数１または２であ
る）のフエノキシ−ヒドロキシプロピルアミン化
合物またはそのような化合物の治療上許容しうる
塩を少なくとも１種含有する、哺乳動物の急性心
筋梗塞を治療するための注射用製剤。 １１ 前記β−受容体遮断作用化合物が薬学的に
許容しうる液状担体とともに存在する前記特許請
求の範囲第１０項記載の製剤。
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