JPS6396128A - 低分子デキストラン硫酸を含有する医薬 - Google Patents
低分子デキストラン硫酸を含有する医薬Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、低分子デキストラン硫酸を有効成分とする医
薬に関する。
薬に関する。
低分子デキストラン硫酸及びこれを抗凝固剤として使用
することは、米国特許２７１５０９１号明細書により公
知である。
することは、米国特許２７１５０９１号明細書により公
知である。
本発明は、低分子デキストラン硫酸又はその生理的に容
認される塩基との塩を含有する動脈硬化症治療剤及び／
又は血管生成（Ａｎｇｉｏｎｅｓｅ ）促進剤である。
認される塩基との塩を含有する動脈硬化症治療剤及び／
又は血管生成（Ａｎｇｉｏｎｅｓｅ ）促進剤である。
本発明に用いられるデキストラン硫酸は、約１ちｎｎへ
つｎ ｎ ｎ Ａ” ｙＩ７￥、 ソｈｌ −ｋ ｌ
ビＣｔ９ｎｎ０〜９０００ダルトンの分子量及び０．
５〜２０重量％好ましくは７〜１７重量％特に７〜８重
量％の硫黄含量を有する。これは対応するデキストラン
を硫酸化することにより製造される（米国特許２７１５
０９１号明細書参照）。
つｎ ｎ ｎ Ａ” ｙＩ７￥、 ソｈｌ −ｋ ｌ
ビＣｔ９ｎｎ０〜９０００ダルトンの分子量及び０．
５〜２０重量％好ましくは７〜１７重量％特に７〜８重
量％の硫黄含量を有する。これは対応するデキストラン
を硫酸化することにより製造される（米国特許２７１５
０９１号明細書参照）。
塩形成のためには、生理的に容認される塩基、例えばア
ルカリ又はアルカリ土類の水酸化物、特にす２ウム又は
カルシウムの水酸化物が適する。
ルカリ又はアルカリ土類の水酸化物、特にす２ウム又は
カルシウムの水酸化物が適する。
本発明の有効物質によると、血管壁の粉瘤の生成ならび
に既に存在する動脈硬化性病変の進行を抑制し、またそ
の退化を促進する。そのほかこれは内皮細胞の細胞増殖
を促進することによって血管の生成を刺激し、そして例
えば動脈硬化により血液導通が減少している臓器の血管
供給を改善する。この新医薬は外科的血管交換後の内皮
形成も促進する。
に既に存在する動脈硬化性病変の進行を抑制し、またそ
の退化を促進する。そのほかこれは内皮細胞の細胞増殖
を促進することによって血管の生成を刺激し、そして例
えば動脈硬化により血液導通が減少している臓器の血管
供給を改善する。この新医薬は外科的血管交換後の内皮
形成も促進する。
これらの作用を証明するため、平滑動脈血管筋細胞（Ｓ
ＭＣ）及び動脈内皮細胞（ＥＣ）の培ヅ物を、５Ｘ１０
−’Ｍの濃度の本発明の有効物質と共に保温した。有効
物質添加後の７日間にわたり細胞の生長を調べた。供試
物質による細胞増殖への影響（抑制、刺激）の尺度とし
ては、未処置の対照培養物と比較しての相対的変化（％
）が役立つ。
ＭＣ）及び動脈内皮細胞（ＥＣ）の培ヅ物を、５Ｘ１０
−’Ｍの濃度の本発明の有効物質と共に保温した。有効
物質添加後の７日間にわたり細胞の生長を調べた。供試
物質による細胞増殖への影響（抑制、刺激）の尺度とし
ては、未処置の対照培養物と比較しての相対的変化（％
）が役立つ。
さらにＳＭＣ及びＥＣの遊走性に対する本物質の影響を
調べた。そのためには細胞を培養中で、多層（ＳＭＣ）
又は単層が生成するまで培養した。
調べた。そのためには細胞を培養中で、多層（ＳＭＣ）
又は単層が生成するまで培養した。
続いて培養物を供試物質と共に４８時間保温した。次い
で安全剃刀の刃を用いて、細胞膜を鋭い縁と自由表面（
その中に細胞が達人しうる）が得られるように切取った
。遊走細胞の数を７２時間後に算えた。供試物質により
遊走への影響の尺度としては、未処置の対照培養物と比
較しての遊走細胞の数の相対的変化（％）が役立つ。
で安全剃刀の刃を用いて、細胞膜を鋭い縁と自由表面（
その中に細胞が達人しうる）が得られるように切取った
。遊走細胞の数を７２時間後に算えた。供試物質により
遊走への影響の尺度としては、未処置の対照培養物と比
較しての遊走細胞の数の相対的変化（％）が役立つ。
新有効物質の血液凝固抑制活性は、活性化された部分的
トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ ）（小さい壊死状
態、ベーリンガー社、マールブルク）及び人血漿の壊死
因子Ｘａ （Ｔｈｒｏｍ、 Ｒｅｓ。
トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ ）（小さい壊死状
態、ベーリンガー社、マールブルク）及び人血漿の壊死
因子Ｘａ （Ｔｈｒｏｍ、 Ｒｅｓ。
１０．６９９．１９７７）に関して調べた。比較物質と
してはヘパリン−Ｎａが用いられた。
してはヘパリン−Ｎａが用いられた。
動脈硬化性血管変性の病因における重要な因子は、平滑
血管筋細胞（ＳＭＣ）の遊走及び細胞増殖である。天然
のヘパリンは、既知の血液凝固抑制のほか、血管ＳＭＣ
の細胞増殖及び遊走を抑制し、これによって粉瘤生成に
抵抗する（ネイチャー２６５，６２５．１９７７）。
血管筋細胞（ＳＭＣ）の遊走及び細胞増殖である。天然
のヘパリンは、既知の血液凝固抑制のほか、血管ＳＭＣ
の細胞増殖及び遊走を抑制し、これによって粉瘤生成に
抵抗する（ネイチャー２６５，６２５．１９７７）。
本発明の有効物質においては、この細胞増殖抑制又は遊
走抑制が作用の前提となる（第１表参照）。抗粉瘤作用
のために希望されない血液凝固抑制作用は、著しく減少
する。したがって本物質は選択的に抗粉瘤作用をする。
走抑制が作用の前提となる（第１表参照）。抗粉瘤作用
のために希望されない血液凝固抑制作用は、著しく減少
する。したがって本物質は選択的に抗粉瘤作用をする。
ヘパリンと比較すると、ＳＭＣにおけるより強い（物質
１１．１２）又はほぼ同程度の強さく物質１６．１７）
の抗動脈硬化活性において、凝固抑制作用は比較物質と
比較して１２〜２４倍（ＡＰＴＴ ）又は５３０〜１５
５０倍（抗Ｘａ活性）弱い。
１１．１２）又はほぼ同程度の強さく物質１６．１７）
の抗動脈硬化活性において、凝固抑制作用は比較物質と
比較して１２〜２４倍（ＡＰＴＴ ）又は５３０〜１５
５０倍（抗Ｘａ活性）弱い。
動脈内皮細胞の細胞増殖については、本発明の有効物質
はヘパリン−Ｎａと同様に影響しないか、あるいは細胞
増殖を刺激する成分（物質１６．１７）によって優れて
いる。
はヘパリン−Ｎａと同様に影響しないか、あるいは細胞
増殖を刺激する成分（物質１６．１７）によって優れて
いる。
ＥＣの遊走の抑制は、ヘパリン−Ｎａと比較して新規有
効物質は弱い。例外として物質１６は、細胞増殖のほか
ＥＣの遊走も増加する。物質１６及び１７の細胞増殖又
は遊走の増加作用によって、血管の新生、ならびに内皮
損傷の回復又は外科的血管補充後の内皮生成が促進され
る。
効物質は弱い。例外として物質１６は、細胞増殖のほか
ＥＣの遊走も増加する。物質１６及び１７の細胞増殖又
は遊走の増加作用によって、血管の新生、ならびに内皮
損傷の回復又は外科的血管補充後の内皮生成が促進され
る。
第１表
抗粉瘤作用 血液凝固の抑制
服Ｃ１）ＥＣ２）ＳＭＣＥＣ
物質１１ −４０ ０ −４０−１０ １０ ０
．１１物質１２ −４０ ０ −４０−１３ １４
０．３０物質１６ −５０−２０ −５０ ＋２
５ ８．６ ０．１６物質１７ −６０ ＋４０
−５０−４０ ６．６ ０．１６天然ヘパリン
−２８０−４０−４５１６０１６０１）ＳＭＣ＝平滑筋
細胞 ２） ＥＣ＝内皮細胞 ３）ＡＰＴＴ＝活性部分トロンボプラスチン時間有効物
質のデキストラン硫酸は、好ましくは非経口的に普通は
１日約６〜３０■の量で患者に投与される。
．１１物質１２ −４０ ０ −４０−１３ １４
０．３０物質１６ −５０−２０ −５０ ＋２
５ ８．６ ０．１６物質１７ −６０ ＋４０
−５０−４０ ６．６ ０．１６天然ヘパリン
−２８０−４０−４５１６０１６０１）ＳＭＣ＝平滑筋
細胞 ２） ＥＣ＝内皮細胞 ３）ＡＰＴＴ＝活性部分トロンボプラスチン時間有効物
質のデキストラン硫酸は、好ましくは非経口的に普通は
１日約６〜３０■の量で患者に投与される。
ポリ硫酸化デキストランの製造：
低分子ポリ硫酸化デキストランを製造するため、出発物
質としてデキストラン１（分子量１０００ダルトン）、
デキストラン２（分子量２０００ダルトン）、デキスト
ラン４（分子量４０００ダルトン）、デキストラン８（
分子量６０００〜８０００ダルトン）及びデキストラン
１５（分子量１２０００〜１５０００ダルトン）を使用
した。
質としてデキストラン１（分子量１０００ダルトン）、
デキストラン２（分子量２０００ダルトン）、デキスト
ラン４（分子量４０００ダルトン）、デキストラン８（
分子量６０００〜８０００ダルトン）及びデキストラン
１５（分子量１２０００〜１５０００ダルトン）を使用
した。
例１
デキストラン１のポリ硫酸化：
デキストラン１０２０ｇをピリジン／ジメチルホルムア
ミド（１：１）５ｏｏｍｌに、窒素な導入しながら５５
℃で懸濁させる。種々の量（５〜６ｏｍｌ）のクロルス
ルホン酸を、ピリジン３００ ｍｌに８５℃で攪拌しな
がら滴加する。このピリジン−クロルスルホン酸混合物
を短時間攪拌したのち、前記のデキストラン懸濁液に添
加し、７５°Ｃで３０分間攪拌する。次いで混合物を水
浴中で２５°Ｃに冷却すると、油状の沈殿が生成する。
ミド（１：１）５ｏｏｍｌに、窒素な導入しながら５５
℃で懸濁させる。種々の量（５〜６ｏｍｌ）のクロルス
ルホン酸を、ピリジン３００ ｍｌに８５℃で攪拌しな
がら滴加する。このピリジン−クロルスルホン酸混合物
を短時間攪拌したのち、前記のデキストラン懸濁液に添
加し、７５°Ｃで３０分間攪拌する。次いで混合物を水
浴中で２５°Ｃに冷却すると、油状の沈殿が生成する。
これをピリジン／ジメチルホルムアミドで数回洗浄した
のち、０．５％塩化ナトリウム溶液１ｏｏｍｅに溶解し
、６倍容量のエタノールを用いて沈殿させる。沈殿を蒸
留水に溶解し、カチオン交換体ダウエックスＭＳＣ−１
を通して付着する痕跡景のピリジンを除去する。得られ
るカチオン不含のデキストラン硫酸溶液を１０ Ｎ −
ＮａＯＨでｐＨ７となし、さらに６倍容量のメタノール
により沈殿させる。沈殿を蒸留水中に移し、濾過し、凍
結乾燥する。
のち、０．５％塩化ナトリウム溶液１ｏｏｍｅに溶解し
、６倍容量のエタノールを用いて沈殿させる。沈殿を蒸
留水に溶解し、カチオン交換体ダウエックスＭＳＣ−１
を通して付着する痕跡景のピリジンを除去する。得られ
るカチオン不含のデキストラン硫酸溶液を１０ Ｎ −
ＮａＯＨでｐＨ７となし、さらに６倍容量のメタノール
により沈殿させる。沈殿を蒸留水中に移し、濾過し、凍
結乾燥する。
得られた生成物の硫酸化度は、使用したクロルスルホン
酸の量によって異なる。下記表にその結果をまとめて示
す。
酸の量によって異なる。下記表にその結果をまとめて示
す。
１ デキストラン１ ５
４．５ １４００２ 〃１５
７．８ １８００３ ／／
２０ １３．１
２４００４ Ｎ
３０ １６．８ ２６００５’
／／ ５０
１９．７ ３１００６ デキストラン２
１０ ７．２ ２４００
７ ／ｌ ２０
１４．１ ２８００８ 〃
５０ １８．１ ５６００９ デ
キストラン４ １０ ５．
２ ４２００１０ ＃
２０ ９．８ ４４０
０１１ ＃ ４０
１４．１ ４８００１２
／／ ５０
１６．５ ５１００１６ デキストラン８
２０ ７．８ ７７０
０１４ Ｎ ４０
１４．８ ８５００１５
／／ ６０ １７．
４ ９４００１６ デキストラン１５
２０ ７．６ １５．８０１７
〃３０ ９．４ ９００
１８ Ｎ ４０
．１５．２ １６２０１９ Ｎ
６０ １８．４
１９１０製剤例 硫黄含量７２％のデキストラン硫酸１０．！９を、水５
０００ｍｌにＮａＣ１を添加して溶解し、０．１Ｎ −
ＮａＯＨでｐＨを６．０にすると、等張液が得られる。
４．５ １４００２ 〃１５
７．８ １８００３ ／／
２０ １３．１
２４００４ Ｎ
３０ １６．８ ２６００５’
／／ ５０
１９．７ ３１００６ デキストラン２
１０ ７．２ ２４００
７ ／ｌ ２０
１４．１ ２８００８ 〃
５０ １８．１ ５６００９ デ
キストラン４ １０ ５．
２ ４２００１０ ＃
２０ ９．８ ４４０
０１１ ＃ ４０
１４．１ ４８００１２
／／ ５０
１６．５ ５１００１６ デキストラン８
２０ ７．８ ７７０
０１４ Ｎ ４０
１４．８ ８５００１５
／／ ６０ １７．
４ ９４００１６ デキストラン１５
２０ ７．６ １５．８０１７
〃３０ ９．４ ９００
１８ Ｎ ４０
．１５．２ １６２０１９ Ｎ
６０ １８．４
１９１０製剤例 硫黄含量７２％のデキストラン硫酸１０．！９を、水５
０００ｍｌにＮａＣ１を添加して溶解し、０．１Ｎ −
ＮａＯＨでｐＨを６．０にすると、等張液が得られる。
この溶液各５ ｍｌをアンプルに充填し、滅菌する。
Claims (1)
- 低分子デキストラン硫酸又はその生理的に容認される塩
基との塩を含有する動脈硬化症治療剤及び／又は血管生
成促進剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863634392 DE3634392A1 (de) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Verwendung polysulfatierter niedermolekularer dextransulfate |
| DE3634392.7 | 1986-10-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6396128A true JPS6396128A (ja) | 1988-04-27 |
Family
ID=6311374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62248189A Pending JPS6396128A (ja) | 1986-10-09 | 1987-10-02 | 低分子デキストラン硫酸を含有する医薬 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0276370A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6396128A (ja) |
| AU (1) | AU595382B2 (ja) |
| DE (1) | DE3634392A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106573012A (zh) * | 2014-06-12 | 2017-04-19 | Tx医生公司 | 平均分子量低于10000Da的硫酸葡聚糖用于诱导受试者中的血管新生的用途 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5063210A (en) * | 1989-04-20 | 1991-11-05 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption |
| US5017565A (en) * | 1989-04-20 | 1991-05-21 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to inhibit pancreatic cholesterol esterase |
| FR2651436B1 (fr) * | 1989-09-05 | 1994-09-09 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques contenant un derive substitue soluble de dextrane. |
| US5705178A (en) * | 1991-05-31 | 1998-01-06 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions based on inhibition of cell invasion and fibrosis by anionic polymers |
| US5605938A (en) * | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
| AU1042597A (en) * | 1995-12-18 | 1997-07-14 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Potentiation of complement and coagulation inhibitory properties of c1-inhibitor. |
| AU4938397A (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Methods of elevating amounts of hyaluronan in the human body |
| WO2003009871A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-06 | Genset S.A. | Inhibitors of plasminogen activator inhibitor for decreasing body mass |
| CA2821167C (en) | 2004-05-03 | 2016-06-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery liposomes containing anionic polyols or anionic sugars |
| AU2016340153B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Stabilizing camptothecin pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES343957A1 (es) * | 1967-08-09 | 1968-10-01 | Rocador Sa | Procedimiento de obtencion de polisacaridos sulfatados an- tilipemicos activos por via oral. |
-
1986
- 1986-10-09 DE DE19863634392 patent/DE3634392A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-02 JP JP62248189A patent/JPS6396128A/ja active Pending
- 1987-10-05 EP EP87114497A patent/EP0276370A3/de not_active Withdrawn
- 1987-10-08 AU AU79456/87A patent/AU595382B2/en not_active Ceased
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106573012A (zh) * | 2014-06-12 | 2017-04-19 | Tx医生公司 | 平均分子量低于10000Da的硫酸葡聚糖用于诱导受试者中的血管新生的用途 |
| KR20170045195A (ko) * | 2014-06-12 | 2017-04-26 | 티엑스 메딕 에이비 | 대상체에서의 혈관신생을 유도하기 위한 10000Da 미만의 평균 분자량을 가지는 황산덱스트란의 용도 |
| JP2017518322A (ja) * | 2014-06-12 | 2017-07-06 | ティーエックス メディック エービー | 被験体において血管新生を誘導するための１００００ｄａ未満の平均分子量を有するデキストラン硫酸の使用 |
| US10485817B2 (en) | 2014-06-12 | 2019-11-26 | Tx Medic Ab | Use of dextran sulfate having an average molecular weight below 10000 DA for inducing angiogenesis in a subject |
| CN106573012B (zh) * | 2014-06-12 | 2020-02-28 | Tx医生公司 | 平均分子量低于10000Da的硫酸葡聚糖用于诱导受试者中的血管新生的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU595382B2 (en) | 1990-03-29 |
| AU7945687A (en) | 1988-04-14 |
| DE3634392A1 (de) | 1988-04-14 |
| EP0276370A3 (de) | 1989-07-12 |
| EP0276370A2 (de) | 1988-08-03 |
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