JPS6399072A - 置換ピリミドキノキサリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規グループの置換ピリミドキノキサリン誘導
体類に関する。さらに本発明はそのような化合物を含有
する医薬品組成物およびそのような化合物並びに組成物
を抗嫌気性細菌剤として使用することに関する。

発明の背景 ＰａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙらはＩｎｄｊ、ａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　２２　Ｅ　、　
１２５０−１２５１頁（１９８３年）に置換１，２−ジ
ヒドロイミダゾ（１，２−ａ〕キノキサリン５−オキシ
ド類が腸内および肝臓アメーバ症のＫｎｔａｍｏｃｂａ
　ｈｉｓｔｏｌｙｔｊｃａに対して抗アメーバ活性を示
すことを記載している。

ＰａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙらはＩｎｄｊａｎ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ’ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２２Ｂ、１２３３−１２３５頁（１９８３年）に２．３
−ジヒドロ−１Ｈ−１！リミド［：２．１−ｈ’）プテ
リジン；１．２−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｈ）７ｐ
テリジン：１０−アゾ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ぎリ
ミド（１，２−ａ）キノキサリン類；９−アｆ−１．２
−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類およ
び７−アデー１，２−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ）
キノキサリン類のらるＮ−オキシド類が抗アメーバ活性
、特に肝アメーバ症に対して活性を有することを述べて
いる。５ｔｒａｕｓｓらはＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　４３巻、２０４１−２０４４頁（１９７８年〕にキノ
キサリンおよびジヒドロイミダゾキノキサリンＮ−オキ
シド類の製造を記載している。

発明の要約 本発明は（Ｉ）式で示す新規化合物群およびそれらの医
薬的に容認される塩類に関する。

但し　ＨｌおよびＲ２は個々に水素またはＣ１−Ｃ。

のアルキル： Ｒ３およびＲ４は個々に水素、ハロゲン、ＣＩ−Ｃ。

のアルキルおよびＣ１−Ｃ，のアルコキシより成る群か
ら選択され： Ｒｈハハロゲンまたはトリフルオロメチルである。

さらに本発明はそのような化合物を含有する医薬品組成
物およびそのような化合物の抗嫌気性曹剤としての使用
に関する。

「Ｃ１−０６のアルキル」基という用語はここではそれ
ぞれ１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭
化水素を意味する。そのよりなアルキル基の例としては
： メチル、エチル、プロピル、イソゾロビルジチル、イソ
エチル、ｓｅｅデチル、　　ｔａｒｔ−エチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等がある。

こへで使用する「ｃｌ−ｃ、アルコキシ」基としては１
個から６個の炭素原子を有する直鎖また社分。

枝のアルコキシ基を含む。そのようなグループの例とし
てはメトキシ、エトキシ、ゾロポキシ、イノゾロボキシ
、ブトキシ、ｔ−ブトキシ；ペントキシ、ヘキソキシ等
がある。

こきで用いられる「ハロゲンまたはハロ」というのはフ
ルオロ、クロロおよびデ筒モをいう。

本発明の詳細な説明 本発明の化合物は次の一般的手順により製造される。

＋Ｉｔ１式で示される置換ジヒドロフェールメチルピリ
ミジン 但し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述の定義と同じ
。

を（１１式で示す置換ニトロ芳香環 但し、ＷはハロゲンでＲ５は上述の定義と同じ。

とインゾロぎルアルコールまたはアセトニトリルのより
な゛適当な溶媒中で塩基性下で反応させ、（５）式で示
すジヒドロイミダゾ（１，２−ａ’）キノキサリンを得
る。

ω式の化合物の医薬的に容認される塩類は通常用いられ
る方法、例えば遊離塩基をジエチルエーテルまたはエタ
ノールのような適当な溶媒中で、例えばジエチルエーテ
ルまたはエタノールのような適当な溶媒に溶解した等量
の目的の酸を含む溶液と反応させる方法、で調製できる
。通常塩は溶液中で沈澱するか、溶媒を蒸発させること
で回収される。医薬的に容認される塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩等がある。

好ましい態様としては（７）式で示される化合物がある
。但し　Ｒ１％Ｒ２およびＲ３は上述の定義と同じであ
る。

さらに好ましい態様は（ト）式の化合物で１１およびＲ
２がＣ１−Ｃ，のアルキルであってＲ３が水素であるも
の、さらに最も好ましいものはＲ１およびＲ２がメチル
である■）式の化合物である。

上記反応で使用する適した溶媒は反応物質を溶解するが
反応物質と反応しない溶媒である。好ましい溶媒は反応
により異なるが通常の技術熟練者に周知のものである。

本発明の化合物は如何なる適した経路ででも、その投与
経路に適した医薬品組成物として、目的の治療に効果の
ある投与量で投与できる。医学状態の防御または進行阻
止に必要な本発明化合物の治療有効投与量は通常の技術
熟練者には周知である。

従って本発明は毒性のない医薬的に容認される担体およ
び／または希釈剤および／またはアジュバント（こ＼で
はこれらをまとめて「担体」物質と呼ぶ）またもし必要
なら他の活性成分と共に本発明の化合物を一個またはそ
れ以上含有する新規医薬組成物のグループを提供する。

本化合物および組成物は、例えば脈管内、腹腔内、皮下
、筋肉内または局所に投与される。

経口投与のための医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル
、けん濁剤または液剤とできる。医薬ね放物は活性成分
の特定量を含む単位投与量の形態で調製するのが望まし
い。そのような投与単位の例としては錠剤またはカプセ
ルがある。それらはおよそ１から２５０■、好ましくは
およそ２５から１′５０■の活性成分量を含有するのが
有利である。動物に対する一日の適当な投与量は患者の
状態や他の因子により大きく変わる。しかし、体重１　
ｋｇ当りおよそ０．１から３００■、好ましくは体′に
１ｋｇ当り１からｉｏｏＮｇが適当である。

活性成分はまた、例えば塩溶液、デキストロースまたは
水を担体として使用した組成物として注射による投与も
できる。−日の適当な投与量は体重１にｇ当り一日およ
そ０．１から１００■の量を治療しようとする疾患に応
じて多回投与で行なう。

好ましい一日投与量は１ｋｇの体重当りおよそ１から３
０■である。

本発明の化合物および／または組成物を用いた感染疾患
状態を治療するための投与処方は、患者のタイプ、年令
、体重、性別および医薬状況；感染の度合；投与経路；
および使用する化合物などを含む各種因子によって選択
され、大きく変わる。

治療目的には本発明の化合物は通常一種またはそれ以上
の投与経路に適したアジュバントと調合される。経口投
与では化合物は乳糖、蔗糖、でん粉粉末、アルカノン酸
のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸
化マグネシウム、りん酸および硫酸のナトリウムおよび
カルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸す
トリウム、ポリビニールピロリドンおよび／またはポリ
ビニールアルコールと混合し、投与に便利な錠剤または
カプセルに調製する。または、化合物を水、ポリエチレ
ングリコール、ゾロぎレンゲリコール、エタノール、ト
ウモロコシ油、Ｍ実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジル
アルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種緩衝液
に溶解する。

他のアジュバントおよび投与経路は医薬品技術でよくま
た広く知られている、如何なる例でも適当な投与量は勿
論治療しようとする状態の重篤度、投与の経路および動
物の穐、大きさ並びに個々の体質などに依っている。

代表的な担体、希釈剤およびアジュバントとしては水、
乳糖、ゼラチン、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
メルク、植物性油脂、ゴム、ポリアルキレングリコール
、黄色ワセリンなどがある。

医薬品組成物は顆粒、粉末または生薬のような固型剤或
いは溶液、けん濁液または乳化液のような液剤として仕
上げる。医薬品組成物は滅菌のような通常の医薬品操作
を施し、さらに／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤等の通常の医薬品アジュバントを含むこと
ができる。

前述の通シ、本発明の化合物および組成物は嫌気性バク
テリアに関係した感染疾患の治療のための抗嫌気性菌剤
として有効である。本発明の化合物および組成物で治療
できる感染性疾患の代表例としては、例えば胃腸下部手
術または婦人尿路手術の後の手術後敗血症、骨盤内炎痙
性疾患、潰瘍、壊痘、膣トリコモナス症、非特異性膣炎
、アメーバ症、ラムプル鞭毛虫症、歯根膜疾患、座債等
がある。

以下の実施例は本発明をさらに例示するものであり、本
発明の精神および範囲を制限するものではない。実施例
中で比率は全て特に記載のない限り重量比率である。

〈実施例１〉 １．４，５．６−テトラヒドロ−５，５−ジメチル−２
−フェニルメチルピリミジン（１，６９。

８ｍｍｏｌ　）、１−フルオロ−２−二トロー４−トリ
フルオロメチルベンゼン（１，６７９、８關０１）およ
び炭酸カリウム（５５０”９　ａ　４　ｍｍｏｌ）の混
合物をアセトニトリル（２５１７）中で４０℃−晩加熱
する。溶媒を真空下で除去し、得られる黄色固体を酢酸
エチルで再結晶して２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−５−７エニルー８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
リミド（１，２−ａ）キノキサリン６−オキシド（８０
０１１ｆｉ）を黄色結晶として得る：　ｍ−ｐ−２２５
−２２７℃（測定値：ｃ、６４．４２；Ｈ，４，９５；
Ｎ、１１．２３％；Ｃ２ｏＨ１ｅＦｓＮｓＯａ　Ｃ＃　
６４−３４　＃　Ｈ＃　４−８６　；　Ｎ　＃１１．２
５ｑｂ）−構造式線法の通り。

〈実施例２−９〉 実施例１の手順に従って適当に置換したニトロベンゼン
およびテトラヒドロピリミジンを使用して以下の化合物
を調製した。

〈実施例２〉 ２．３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−９−フルｍ−ｐ
、　２０６−２０９℃、（測定値：　ｃ　、　６９．５
８；Ｈ、５，５３：　Ｎ　、　１３−０４％；　ｃｘ９
ＨｘａＦＮｓｏ”０−２Ｈ２０の理論値：　ｃ　、　６
９．８１．；Ｈ、５，６３；　Ｎ　。

１２．８＜５ｑｂ）、次の構造式で表わされる。

〈実施例３〉 ２．３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４オキシ
ド：黄色結晶固体、ｍ−ｐ−２３５−２３７℃、（測定
値：　ｃ　、　６５．３０　；　Ｈ、５，３２；　Ｎ　
。

１０．８０　％　；　Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３０の理論値
：　Ｃ！　ｅ　６５．１１；Ｈ、５，２０：　Ｎ　、　
１０．８５％）、以下の構造式で表わされる。

〈実施例４〉 ：黄色結晶固体、ｍ−ｐ、　１８５−１８７℃、（測定
値：　ｃ　、　６５．０３　；　Ｈ、５，２６：　Ｎ　
、　１０−８１％　：　ＣａＩＨｚｏＦａＮ３０の理論
値：Ｃ，６５，１１：Ｈ。

５．２０　；　Ｎ　、　１０−８５％）、次の構造式で
表わされる： 〈実施例５〉 ｍ−ｐ−１９１−１９３℃、（測定値：　Ｃｅ　７０．
６０；Ｈ、５−６２：　Ｎ　、　１２．９９％；　Ｃ１
９Ｈ１８”ｊ＄０の理論値：Ｃ，７０，５７；Ｈ，５，
６１；Ｎ、’１２．９９％）、次の構造式で表わされる
。

〈実施例６〉 １７５°ｃ、　　（測定値：　Ｃ、６４，４６；　Ｈ、
ｓ、３６；Ｎ　、　１０−４７％；　Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３
Ｎａ０・０．５Ｈ２０の理論値：ｃ、６４．３８　；Ｈ
，５−６５：　Ｎ、１０．２４％）、次の構造式で表わ
される： 〈実施例７〉 一オキシド：黄色結晶固体、ｍ−ｐ−２２２−２２４°
Ｃ１（測定値：　Ｃ，＜５１．１１　；Ｈ，４，３１；
Ｎ。

ｉ　ｏ、ｓ　ｓ％；　ＣｔｏＨｘｙＦ４ＮｓＯの理論値
：　Ｃ、６１，３８；Ｉ（、４，３８；　Ｎ　、　１０
−７４％〕、以下の構造式で表わされる： 〈実施例８〉 結晶固体、ｍ−ｐ−１６１−１６３℃、（測定値：ｃ　
、　６６．０４　；　Ｈ、５，６０；　Ｎ　、　１０．
４６％：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３０の理論値：ｃ、６５．
８２；Ｈｅ５．５２　；　Ｎ　、　１０．４７％）、次
の構造式で表わされる： 〈実施例９〉 色結晶固体、ｍ−１）−１６９−１７１℃、（測定値：
　ｃ　、　６７．０９　；　Ｈ、６，０８；　Ｎ　、　
９．７９％、Ｃ２４Ｈ１１６Ｆ３ＮＩＯの理論値：　ｃ
　、　６７．１２　；　Ｅ　、　６．１０；Ｎ　、　９
．７８％）、以下の構造式で表わされる：〈実施例１０
〉 ２．３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フ二二ルー
８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド（１，２−ａ
）キノキサリン６−オキシド（７０ｙ〕をエタノール（
５００ｍｌＶ）にけん濁し、氷の中で冷却する。気体塩
化水素を固体が全て溶解するまでけん濁液中に通す。次
に溶媒を真空下で除去し、得られる固体を熱酢酸エチル
から再結晶して５７．８７　ｇの２，３−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−５−フェニル−８−）　＋７　フルオ
ロメチル−１ａ−ピリミド（１，２−ａ）’？ノキサリ
ン６−オキシド塩酸を輝黄色結晶固体として得る：　ｍ
、ｐ。

２６４℃、（測定値：　ｃ　ｅ　５８．４３　；　Ｈ、
４，（５８；Ｎ　、　１０．１５％＊　Ｃ２６Ｈ４ｇＣ
２Ｃ２６Ｈ４の理論値：Ｃ１５Ｂ、６１　：　Ｈ、４，
６７Ｓ　Ｎ　、　１０．２５％）、次の構造式で表わさ
れる： 〈実施例１１〉 本実施例で使用する検索パネルでは５菌株のＢａｃｔｅ
ｒｏｉｄｅａ　ｆｒａｇｉｌｉｓを使用した。全てのア
ッセイは９６大のマイクロタイタープレートで行なった
。菌株保存または臨床由来の分離菌を入手すると直ちに
ウイルキンスーカルグレンプロス（オキノイド〕に接種
し、窒素８５％、炭酸ガス１０係および水素５％の嫌気
下チャンバー中３７℃で４８時間インキュベートした。

時間経過後、１１ＩＬｔのブロス当り生菌数はおよそ１
０１２個である。各培養液１ｄをアンプルに入れ、アセ
トン−ドライアイスで急凍結して液体窒素中で保存する
。アッセイに接種菌として使用する際にはアンプル一本
を融解し、新しいプロスで１ゴ当Ｄ５ｘ１（１ｓ個の菌
数となるように希釈する。このけん濁液をマイクロタイ
タープレートの各穴に１００μＬずつ接種する。

試験化合物のサンプル２■をジメチルスルホキシド、ポ
リエチレングリコール２００またはメタノールのような
運車な溶媒０．２！ＩＬｔに溶解する。次に溶液を４．
８コの水で希釈して４００ｍｑ／ｒ、の濃度の溶液とす
る。このストック液を倍々希釈して１．６−２００＃／
Ｌの範囲の濃度の希釈液を調製する。各濃度の１００μ
ｔを接種菌の入ったマイクロタイタープレートの穴に入
れ、最終濃度が０．８−１００〜／Ｌの範囲となる混合
液を得る。

メトロニダゾールを陽性対照とし、陰性対照には溶媒／
水混合液を使用した。検体溶液添加後の最終植菌量は１
ａｔ当９１０５個の細胞である。最小阻止濃度（ＭＩＣ
）は肉眼で判定した。ＭＩＣ’は生育が観察されない最
低の濃度と定義する。最ノ」・殺菌濃度（ＭＢＣ）は各
人より５０μｔを取り、新しい培地に添加して測定する
。ＭＢＣは４８時間インキュベートした後５個以下のコ
ロニー（生菌数で９９．９　％の減少〕が出現する最小
濃度と定義する。

各化合物のＭＭＣおよびＭＢＣ値およびメトロニダゾー
ルに対する相対Ｍ工ＣおよびＭＢＣ値を第１表に示す。

各化合物のアッセイで同時に測定した陰性対照のＭＩＣ
およびＭＢＣ値は１００ｒｎｑ／Ｌ以上であった。第１
表のＭＩＣおよびＭＢＣ値はｍ９／Ｌで表わしている。

「−」で示した表中のブランク値はその菌株を用いたア
ッセイを行なわなかったことを表わす。

上記実験で使用したＢａｃｔｅｒｏｊｄｅｓ　ｆｒａｇ
ｉｌｊｓの菌株は次に示すアルファベット文字で示す：
菌株 Ａ　　　Ｂ、　ｆｒａｇｉ１８ＮＣＴＣ１０５８１Ｂ　
　　　Ｂ、ｆｒａｇｉｌｉｓ　ＮＣＴＣ９３５３ＣＢ−
ｆｒａｇｉｌｊｓ　ＮＣＴＣ９３４４Ｄ　　　　Ｂ、ｆ
ｒａｇｌｉｓ　ＭＺ−Ｐ−ＡＴＣＣ１１２９５Ｂ　　　
Ｂ、　ｆｒａｇｌｉｓ　Ｗ８−１＊＊英国ロンドンのＳ
ｔ、　Ｔｂｏｍａｓ病院医学部より入化合物の実施例　
　　ＭＩＣＭＢＣＭＩＣｌ　　　　　　　３．１　　３
．１　　１．５１Ｊｅｔｒｏｎｊｄａｚｏｌｅ　　　　
　＜ｏ、ｓ　　　＜ｏ、ｓ　　　　＜ｏ、ｓ２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　−＜０
．８Ｍｅｔｒｏｎｊｄａｚｏ１ｇ　　　　　　　　　　
　　　−＜０−８３＜０．８　　＜０．８　　１．５ Ｍｅｔｒｏｎｊｄａｚｏｌｅ　　　　　＜０．８　　　
＜０−８　　　　＜０−８４　　　　　　　　　　＜０
−８　　　１．５　　　　＜０．８Ｍｅｔｒｏｎｉｄａ
ｚｏｌｅ　　　　　＜０−８　　　＜０−８　　　　＜
０．８５　　　　　　＜０．８　　　Ｌ５　　　＜Ｏ−
８Ｍｅｔｒｏｎｊｄａｚｏｌｅ　　　　　＜０．８　　
　＜０．８　　　　＜０−８６　　　　　　６．２　　
６．２　　６．２Ｍｅｔｒｏｎｊｄａｚｏｌｅ　　　＜
０−８　　＜０−８　　１−５第　　１　　表 Ｂ　、　　　　ＣＩ）　　　　Ｅ ＭＢＣ−ＭＩＣ、ＭＢＣＭＩＣＭＢＣＭＩＣＭＥＣｌ、
５　１．５　３．１　０．８　０．８　１．５　１．５
＜０−８　　　　＜０．８　　　　１．５　　　　６．
２　　　　６．２　　　　３．１　　　　　３．ｊ＜０
．８　＜０．８　１．５　＜０．８　＜０．８　＜０．
８　＜０．８＜０．８　　　　＜０．８　　　　＜０．
８　　　１２．５　　　１２．５　　　　＜０．８　　
　　＜０．８１．５　３−１　３．１　１．５　６．２
　＜０．８　１．５＜０．８　　　　＜０．８　　　　
＜０．８　　　１２．５　　　１２．５　　　　＜０．
８　　　　＜０．８＜ＣＬ８　　　　＜０．８　　　　
＜０．８　　　　＜０．８　　　　＜０．８　　　　＜
０．８　　　　＜０．８＜０．８　＜０．８　＜０．８
１２．３１２．５　＜０．８　＜０．８＜０．８　　　
　＜０．８　　　　＜０．８　　　　＜０−８　　　　
＜０．８　　　　＜０．８　　　　＜０．８＜０．８　
　　　＜ｏ、ｓ　　　　＜ｏ’、ｓ　　　　１２．５　
　　１２．５　　　　＜０．８　　　　＜ｏ’、ｓ６．
２　３．１　３．１　１．５　３．１　３．１　３．１
１．５　　　　＜０．８　　　　１．５１２．５　　　
１２−５　　　　．１．５．　　１．５〈実施例１２〉 実施例１１に記載の手法を用いて、本発明のいくつかの
化合物の抗嫌気性菌活性をさらに各糧嫌気性細菌１０菌
株を使用して測定した。

得られたＭＩＣを第２表に示す。表中の「示すブランク
はその菌株を用いたアッセイをわなかったことを示す。

第２表 各嫌気性菌に対するＭＩＣ゛ 微生物菌株　　　　　　　　化合物の実施例ｏｃｃｕｓ
　ｍａ　ｎｕｓ　　　　　−＜０．８　、　＞１００Ｐ
ｅ　ｔｏｓｔｒｅ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｎａｅｒｏｂ
ｉｕｓ　１００　１．５　　＞１００Ｐｒｏ　ｊｏｎｅ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｃｎｅｓ　　１００　　５０　
　＞１００ＮＣＴＣ７３３７ 〈実施例１３〉 植継ぎ回数を最小限にするために、　Ｂ、ｆｒａｇｉｌ
ｉｓ２３７４５の元のクックドミートプロスストックか
ら接種したクックドミートストック培養物を用いて５０
０ＩＩＬｌ容量の塩基性嫌気性菌プロス〔普通ブイヨン
４２　（ＬＡＢＭ　）　２８ｇ／ｒ、、ハエミソ５ＩＩ
！！フ／Ｌ、ビタミンＫ　Ｏ−５■／Ｌ、およびシステ
ィン塩酸０．５．９／Ｌ）に植菌する。培養物を嫌気性
チャンバー中で嫌気的にインキュベートする。プロスの
濁度が十分増加したら（２４−２８時間）、小さいびん
に取り分けて不活化ウマ血清を１０％となるように中和
アスコルビン酸の数滴（１００１１Ｖ／Ｉｌｌ　）と共
に添加し、急凍結して一２０℃で保存する。生菌数は１
―当り１０１Ｏ個である。

２ツテ糞またはマウスの腸内容物を少量の水と混ぜてオ
ートクレーブにかけ、ホモジナイズする。

−晩放置後再びオートクレーブにかけ、少量ずつに分け
て凍結乾燥する。

ストック種菌を融解し、新しいプロスで希釈して生菌数
が５Ｘ１０８個／酎となるようにしてから滅菌済みの糞
物質を最終濃度が２％Ｗ々となるように添加する。動物
（一群につき体１１ａ−２２１１ＯＢＡＬ、Ｂ／Ｃ雄マ
ウス１０匹）に０．２ｄの種菌を腹腔内投与して各動物
が１０８個のＢ　、　ｆｒａｇｉｌｌｇを接種されるよ
うにする。

試験化合物をポリエチレングリコール２００またはジメ
チルスルホキシドに溶解し、水または食塩水で希釈して
運車な最終濃度を得る。ストック溶液を用いて倍々希釈
して最終投与量が２．５−４０〜／ｋｇの範囲となるよ
うにする。最初の投与は感染直後にｐ、０．で行ない、
その後２日間１日２回投与する。６８目に動物を炭酸ガ
スを用い、または頚部脱臼により殺す。対照動物は投与
用担体のみ投与する。メトロニダゾールを陽性対照とし
て用いた。

実験期間の終了時に動物の肝を無菌的に、腸を傷つけな
いように注意して取シ除き、ペゾトン水の入った万能ピ
ンに移して氷上で保持する。肝を低速で泡立たないよう
に注意しながらホモジナイズし、びんの気体を除く。ホ
モシネ−）　０．１３２７を１０ｄのペプトン水希釈液
に移して希釈し、希釈ホモジネートを塩基性嫌気性菌寒
天にペトリ皿当り０．１ｄずつまく。この目的に使用す
る培地は新しく調製するか、或いはプラスチック製袋で
空気を嫌気性気体混合物で置換して保存するか、或いは
嫌気性ジャーで保存する。ホモジネートをペトリ皿にま
いてＫ）　ＩＪ皿を可能最小時間（１５分以上には決し
てしない）空気に露し、接種菌から少量のＢａｃｔｅｒ
ｏコｄｅｓを回復させる。

培養物を７オーム嫌気性チヤンバー中で３７°０４８時
間嫌気性下にインキュベートする。インキュベーション
の終了時に出現したコロニーをＡＭＳ４０−．１０イメ
ージアナライデーを用いて計測する。各処理グループに
ついて生菌数の平均値を計算し、データは個々のグルー
プの比較のため平方偏差解析および２試料ｔ−テストを
用いて解析した。結果は各処理群の肝ホモジネートのコ
ロニー形成単位を無処理の対照群と比較してその減少を
対数で表わした。処理量応答曲線より１対数値の減少（
９０％）を示す濃度を各化合物につき計算し、試験化合
物の効力をメトロニダゾールとの相対で測定した。

この試験条件下でメトロニダゾールは４０〜／に９　（
ｐ−ｏ−）濃度でＢ、　ｆｒａｇｉｌｉｓを３−３．５
１ｏｇｚ６減少させた。上述の化合物の活性を第３表に
示す。

第３表 １対数値の減少を示す投与量 （１）　　　　２．０５（５，５）　　　　１．９（１
１，０）（２）　　　　２．７（８，４）　　　　　１
．９（１１，２）（３）　　　　２２．６（５８，０）
　　　　３．１（１８，４）（４）　　　　４．４５（
１１，５）　　　　３．１（１８，４）（５）　　　３
．２（９，９）　　　　　３．４（１９，８）本発明は
特定の修飾に関して記載したが、それらの詳細は制限を
意味するものでになく、多くの同等、変化および修飾は
本発明の精神と範囲を逸脱することなく行なえるもので
あり、そのような同等な態様が本発明に包含されると理
解される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式で示される化合物またはそれらの医薬的に容認
   される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は個々に水素またはＣ＿１−
   Ｃ＿６のアルキル； Ｒ＾３およびＲ＾４は個々に水素、ハロゲン、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６のアルキルおよびＣ＿１−Ｃ＿６のアルコキシよ
   り成るグループから選択され； Ｒ＾５はハロゲンまたはトリフルオロメチルを示す。 ２）Ｒ＾１およびＲ＾２がＣ＿１−Ｃ＿６のアルキルで
   ある特許請求の範囲第１）項記載の化合物。 ３）Ｒ＾５がトリフルオロメチルである特許請求の範囲
   第２）項記載の化合物。 ４）Ｒ＾３およびＲ＾４が水素である特許請求の範囲第
   ３）項記載の化合物。 ５）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フエニ
   ル−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２
   −ａ〕キノキサリン６−オキシドである特許請求の範囲
   第４）項記載の化合物。 ６）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−
   フエニル−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド〔
   １，２−ａ〕キノキサリン６−オキシドである特許請求
   の範囲第４）項記載の化合物。 ７）２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−５−フエニ
   ル−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２
   −ａ〕キノキサリン６−オキシドである特許請求の範囲
   第４）項記載の化合物。 ８）２，３−ジヒドロ−２，２−ジプロピル−５−フエ
   ニル−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，
   ２−ａ〕キノキサリン６−オキシドである特許請求の範
   囲第４）項記載の化合物。 ９）Ｒ＾３がＣ＿１−Ｃ＿６のアルキルでＲ＾４が水素
   である特許請求の範囲第３）項記載の化合物。 １０）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４
   −メチルフエニル）−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−
   ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキシドであ
   る特許請求の範囲第９）項記載の化合物。 １１）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５
   −（４−メチルフエニル）−８−トリフルオロメチル−
   １Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキシ
   ドである特許請求の範囲第９）項記載の化合物。 １２）Ｒ＾３がハロゲンでＲ＾４が水素である特許請求
   の範囲第３）項記載の化合物。 １３）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４
   −フルオロフエニル）−８−トリフルオロメチル−１Ｈ
   −ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキシドで
   ある特許請求の範囲第１２）項記載の化合物。 １４）Ｒ＾５がハロゲンである特許請求の範囲第２）項
   記載の化合物。 １５）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−９−フル
   オロ−５−フエニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キ
   ノキサリン６−オキシドである特許請求の範囲第１４）
   項記載の化合物。 １６）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１０−フ
   ルオロ−５−フエニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕
   キノキサリン６−オキシドである特許請求の範囲第１４
   ）項記載の化合物。 １７）特許請求の範囲第１）項記載の化合物の少なくと
   も一つと毒性のない医薬的に許容される担体とを共に含
   む医薬品組成物。 １８）該化合物が以下より成るグループから選択される
   特許請求の範囲第１７）項記載の医薬品組成物：２，３
   −ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−フエニル−８−ト
   リフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノ
   キサリン６−オキシド、２，３−ジヒドロ−２−エチル
   −２−メチル−５−フエニル−８−トリフルオロメチル
   −１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキ
   シド；２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−５−フエ
   ニル−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，
   ２−ａ〕キノキサリン６−オキシド、２，３−ジヒドロ
   −２，２−ジプロピル−５−フエニル−８−トリフルオ
   ロメチル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン
   ６−オキシド、２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   ５−（４−メチルフエニル）−８−トリフルオロメチル
   −１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキ
   シド、 ２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−メチル−５−（４
   −メチルフエニル）−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−
   ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキシド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−（４−フル
   オロフエニル）−８−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリ
   ミド〔１，２−ａ〕キノキサリン６−オキシド、 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−９−フルオロ−
   ５−フエニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノキサ
   リン６−オキシド、および ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１０−フルオロ
   −５−フエニル−１Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕キノキ
   サリン６−オキシド。