JPS6122090A

JPS6122090A - アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途

Info

Publication number: JPS6122090A
Application number: JP14172184A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Taguchi; 雅裕田口; Mikiya Kitamura; 幹弥北村; Kouji Inouchi; 浤二井内; Mikio Tonomura; 幹雄外村; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1984-07-09
Filing date: 1984-07-09
Publication date: 1986-01-30
Also published as: JPH0481593B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式ＣＩ）（式中、ＲはＮ−メチルイソブチルアミ７基またはピペ
リジノ基である。）で示される新規なアミノ置換フェノチアジン型リファマ
イシンおよびその抗結核剤としての用途に関する。

従沫ＪΣ乏！従来多くの抗結核剤が知られているが、下式で示される
リファンピシンもその１つであって、強い抗結核菌作用
を有し実用に供されている（Ａ。

Ｋｕｃｅｒｓ、Ｎ、Ｍｃｋ、Ｂｅｎｎｅｔｔ共著、　Ｔ
ｈｅ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏ　−ｔｉｃｓ、！
ＪＳ３版、　Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ　Ｍ
ｅｄｉｃａｌ　Ｂｏｏｌｓ、Ｌｔｄ、　　、ロノドン、
５５２〜５８４頁（１９７９）　）。

またリファンピシンは他の抗結核剤（カナマイシン、イ
ンニアシト、エタンブトール）とは異なって１分裂体１
１−状態の結核菌に対しても殺菌的に働くという優れた
性質を有することが明らかにされている（結、核、　５
４：　８９．１９７ｉａ、結核９銭、　５５？。

（リファンピシン）一方、リファマイシン誘導体に関しては、これまで数多
くの報告、特許が知られているが、特開昭５８−２２５
０９３号公報には下式で示されるフェノチアジン型リフ
ァマイシン（化合物Ａ）が開示されている。

（化合物Ａ）か　えしよう　　る。　点結核菌（分裂休止状態′の結核菌をも含む）に対する抗
°菌力に優れ、また経口投与時に結核症の好発部位であ
る肺組織への移行性が良好で、しかも低毒性であるとい
う優れた特性を有する新しいりｆプの抗結核剤を見い出
すべく神々の検討を重ねた。

１□　　　　　　るた　の手　　その１本発明者等は、
上記の観点に立って種々検討した結果、前記−・般式（
１）で示される新規なアミノ置換フェノチアジン型リフ
ァマイシンが上記目的に合致するものであることを見い
出し、本発明を完成した。

本発明の７ミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンは
、例えば、前記フェノチアジン型リファマイシン（化合
物Ａ）に、Ｎ−メチルイソブチルアミンまたはピペリジ
ンを例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒
中で通常Ｏ″〜４０℃〜４０℃付近からｌＯ日間反応さ
せることによって製造することができる。

化合物Ａに対する該第２級アミンの使用量は、通常１対
１〜２．２モルである。

上記反応によって生成した該目的化合物は、カラムクロ
マトグラフィー例えばシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィーによって単離精製される。

灸１立透】未発明の化合物は、以下に示す試験結果のとおり大型結
核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌ
ｏｓｉｓ　１１０５９１（Ｈ３７Ｆｉｖ））に対して強
い発育阻１ヒ作用を示す（第１表）と共に、分裂体１Ｆ
状態の結核菌〔ストレプトマイシン（以−下ＳＭと略す
）依存性結核菌１８ｂ＆）に対しても極めて強い殺菌作
用を有する（第２表）。さらにリファンピシンに耐性の
結核菌に対しても有効である（第３表）。

また体内動態に優れ（第４表）、シかも低毒性であるこ
とが確認された。

（１）被検化合物本発明化合物ＣＩ　−ａ’）　−−−Ｎ−メチルイソブ
チルアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン（−・
般式（Ｉ）でＲがＮ−メチルイソブチルアミノ基である
化合物）本発明化合物（Ｔ、ｂ）−一一ビベリジノ置換フェノチ
アジン型リファマイシン（一般式（１’）でＲがピペリ
ジ７基である化合物）化合物Ａ（対照化合物−ｍ−前記特許公報記載の化合物
）リファンピシン（対照化合物）（１１）結核菌に対する発育阻ｔｆ−，作用大型結核菌
を結核培地用アルブミン（“°栄研°′）を１０％含有
したデュポス（Ｄｕｂｏｓ）液体培地（“栄研゛′）（
以下単に液体培地という）に、３７℃で４日間培養し、
接種菌液とした（ＯＤ８８０＝０．３５）。

該接種菌液を１００倍量の液体培地に接種し、試験菌液
とした。

ついで該試験菌液１．０−と、被検化合物の溶液Ｏ１ｌ
耐とを混合し、３７℃で２週間培養して、被検化合物の
最小発育阻１ト濃度（ＭＩＣ。

用ｇ／−）を調べた。

なお、被検化合物の溶液は、被検化合物をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶かして１ｍｇ／−の原液とし、こ
れを滅菌蒸留水で希釈して調製した。

結果を第１表にポした。

第１表大型結核菌に対する最小発育阻ｔｌ：ｍ度（ＭＩＣ）（
ｉｉｉ　）分裂休止状態の結核菌に対する殺菌作用ＳＭ
依存性結核菌１８ｂ株を、５Ｍｌ００絹／ｄ含有の液体
培地に継代し、均等発育させたも、のを接種菌液とした
（００４２０含０．１５）。

該接種菌液なＳＭを含まない１００倍量の液体培地に接
種して分裂体＋）−状態とし、これを試験菌液とした。

ついで該試験菌液２０Ｉ！ＬＱと、前記（１１）に記し
た方法で調製した濃度１０ｇ／ａＱの被検化合物の溶液
２−とを混合し、３７℃で培養した。

被検化合物の添加直後および２日後の培養液を採取して
、生菌数を測定した。生菌数の測定は、採取した培弄液
の１０倍希釈系列を作り、これをＳ　Ｍ　１００　ｐｇ
／ｍＱ含有のキルヒナ−（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ）寒天Ｊ８
地に接種し５週間培養し、生成したコロニー数を測定す
ることにより行った。（結核、襲：８９　、１９７９参
照）結果を第２表に示した。

第２表分裂体１１−状態の結核菌に対する殺菌効果（ｉｙ）　
リファンピシン耐性結核菌に対する発育阻１Ｆ作用大型結核菌からりファンピシン耐性株を採取し、（１１
）に記した方法と同様にして、それに対する発育阻１ト
作用を調べた。

結果を第３表に示した。

第３表リファンピシン耐性結核菌に対する発育阻■ト作用（Ｍ
、ＩＣ）（ｖ）体内動態リファマインン誘導体の結核症に対する治療効ツは、薬
物の血中濃度よりも、むしろ組織内濃度に大きく依存す
ることが明らかにされている（Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３Ｂ、１５０２．（１９８３
）　；　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３３、ｏｓ３．
ａｓｅｏ））　。

そこで、マウスを用いた経口投与実験により、結核症の
好発部位である肺組織への移行性について検討した。

即ち、被験化合物を０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して、
２５　ｍｇ／Ｋｇ体重の割合で、−夜絶食させたｄｄＹ
系雄性マウス（５週令０体重２１〜２３ｇ、１群３四）
に経口投与し、常法に従って、肺内濃度ラミクロコツカ
ス・ルテウスｍ　（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｇｌｕｔｅｕ
ｓ　ＡＴＣＣＥ１３４１　）を検定菌として生物学的検
定法により測定した。

その結果を第４表に示した。。

第４表マウスにおける経口投与時（２５ｍｇ／　Ｋｇ体重）の
肺内濃度（ｇ／ｇ）（ｖｉ）急性有性試験一夜絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５週令。

体重２１〜２３ｇ、１群５匹）を用いて１本発明化合物
ＣＩ−ａ）およびＣＩ−ｂ’）の経口投与時の急性毒性
を調べた。

各化合物は０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して投与した。

その結果、各々２　、ＯＯＯｍｇ／ｋｇ投与しても死白
例は認められなかった。

従って本発明の化合物は何れも低毒性であるといえる。

□　　以りの試験結果から明らかなように、本発明の化
合物は抗結核剤として有用である。

間　　解決するための手　　その２本発明の化合物は、好ましくは散剤、顆粒剤、カプセル
剤等の剤型で経口投与される。これら各製剤は通常の賦
形剤、結合剤、安定剤、香料、色素等を用いて、通常の
製剤技術によって製造される。

本発明の化合物を抗結核剤として投与する場合の投り“
・州は４１常１日当り０　、０１〜ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇ
体セ好ましくは０．１〜５０　ｍｇ／　ｋｇ体重であっ
て、これを通常１８１回、要すれば２〜３回に公役する
。

χＩ以ドに実施例を挙げて説明する。

実施例１フェすチアジン型リファマイシン（化合物Ａ）　　。

５、ＯｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶
解し、これにＮ−メチルイソブチルアミン０．８８ｇを
加え、室温で７日間反応させた。反応液を酢酸エチルに
注ぎ、１ｚ硫酸、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。

得られた残渣を以下に示す条件下に中圧シリカゲルカラ
ムクロづトゲラフイー（※）に付し、Ｒｆ値約０．７３
　（シリカゲルプレート：シリカゲル６ｏ　Ｆ　ｉ５＜
（厚さ０．２５　ｍｍ、メルク社製）、クロロホルム−
メタノール（１０：　ｌ　）の混合溶媒で展開〕に青色
スポットを示す溶、出液を集め、減圧下に溶媒を留去し
た。

※試料の約１２０倍量のシリカゲル８０（２３０〜４０
０　メツシュ、メルク社製）を中圧カラムクロマトグラ
フィー用のカラムに乾式充填し、クロロホルム−メタノ
ール（２００：１）の混合溶媒を流すことによってカラ
ムを調製した。′次いで、試料を少量のクロロホルムに
溶かして該カラムに加え入れ、クロロホルム−メタノー
ル（２００：１）の混合溶媒で１〜３Ｋｇ／ａｌの圧力
下に溶出した。

再度同条件でクロマトグラフィーに付し１、得られた残
液を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−ヘキサ
ンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記Ｎ−メチル
イソブチルアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
を深青色粉末として２．１ｇ（収率３８ｚ）得た。

ＩＲ’（ＣＤＣ立３　）　ｙ　（ｃｍ−’　）　　：　
３４７０，３３７０．１？１０．１８６５．１５８４付
近等。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ａ　　、　δ　（ｐ　ｐｍ）
　）　　：　−０，２５゜０．４２　（各／／　（ｄ、
　３Ｈ，ＣＨｃ！ＬＬ’）　）　、０．７〜１．１付近
（ｍ、　　イソブチル基由来のプロトンと重なる）（各
々、　Ｃ）ｉｃＨｑ　）、１．８４，２．００，２．１
１３，２．２Ｊ３．０４および３．１５　Ｃ各々（ｓ、
　３Ｈ，ＧＨ３）　）　、０．７〜１．１付叶（ｍ、ア
ンサ拳リング上のメチル基由来のプロトンと利なる）お
よびａ、３０（ｄ）　ｈ４（イソブチル基）、、４．８
〜５．１付近（■、　２Ｈ，２５位および２８位のプロ
トン）、　５．９〜６．５付近（Ｉｌｌ、　３Ｈ，１７
，１９および２９位のプロトン）、８．５〜７．２付近
（＋ａ、３８゜１８位およびフェノチアジン環プロトン
）、　７．９４（ｄ、　ＩＨ，フェノチアジン環プロト
ン）、　８．１０　（ＩＨ，アミドプロトン）、１４．
８７（ｓ、フェノール性プロトン）等。

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０リノ醜緩衝液）
入ｍａｔ　、　ｎｍ（Ｅ２　）：　２７４　（３２４）
、　３００　（３３５）、　３３０　（肩、　２２４）
、　３７５　（１３８）、　８１３０　（５１１１７）
等。

実施例２ピペリジノ置　フェノチアジン１リフ　マイシン（＝・
−ψ゛叫　でＲがピペリジノ　で　るヒ合物〕−ＬＪし
或：フェノチアジン型リファマイシン（化合物Ａ）５．０ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶解し、こ
れにピペリレン０．６４ｇを加え、室温で４日間反応さ
せた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、１％硫酸、次いで食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト−リウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。

得られた残渣を実施例１．と同様にして中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ値約０．５７に
青色スポットを示す溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去
した。再度同条件でクロマトグラフィーに付し、得られ
た残渣を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−へ
キサンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記ピペリ
ジノ置換フェノデアジン型リファマイシンを深青色粉末
として２．３ｇ　（収率４１％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＪｌｊａ　）　ｖ　（ｃｍ−’）　：３
４Ｂ５，３３７０．１７’４．１８６８，１５９７付近
等。

ＮＭＲ（ＣＤＣ文３．δ（ｐ　ｐｍ）　）　：　−０，
２４゜０．４？、　０．８ｆｔおよび１．０２　（各々
（ｄ、　３Ｂ、　ＣＨＣ！１ＬＬ）　〕、　１．８？、
　２−０３．２．１？、　２．３２および３．０？　（
各々（ｓ、　３８．　ＣＨ＊　））　、　１．７４　（
８Ｈ）および３．５４　（４Ｈ）（各々１幅広いピーク
、ピペリジン環プロトン）、　４．８〜５．１付近（ｍ
、　２Ｈ，２５位および２８位のプロトン）、　５．８
〜６．６付近（ｍ、　３Ｈ，１７，１９および２９位の
プロトン）、　８．７〜７．２付近（ｍ、３Ｈ１１８位
およびフェノチアジン環プロトン）、　７．９４　（ｄ
、　ＩＨ，フェノチアジン環プロトン）、　８．０６（
ｓ、　　Ｉ）Ｉｔ　　アミドプロトン）、　１４．５３
　（ｓ、フェノール性プロトン）等。

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝液
）入ｍａｘ、　ｎｍ（Ｅｉ二）：　２７５　　（３２６
）、　３０２　（３３？）。

３３４　　（！置　２２５１３７６　（１３Ｅｌ）、　
８８４　（８００）　　等。

実施例３（カプセル剤）〔処決〕主薬（実施例２の化合物）　　　　　　１５０ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２０　ｔｐタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　１０１／ステアリン酢マ
グネシウム　　　　　　　３　ｔｔ８３ｇ〔操作〕ヒ記の成分を充分混合し、ｌカプセル当たり工５１５０
　ｍ　ｇを含む様にカプセルに充填してカプセル剤とし
た。

実施例４（顆粒剤）〔処決〕生薬（実施例２の化合物）　　　　　　　３０ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　４　Ｑ　／／トウモロ
コシデンプン　　　　　　　　Ｌ９／／ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　　ｌ〃０ｇ〔操作〕生薬、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水２０　ｍ　ｌに溶
解１．て加え充分に練合した。この練合物を２０メツシ
ユのふるいを通して造粒し乾燥した後整ｉを行って顆粒
剤を得た。

実施例５（錠剤）〔処決〕生薬（実施例２の化合物）　　　　　３０．０ｇ剰Ｂｑ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２　　
、　０　／／トウモロコシデンプン　　　　　　　８．
　Ｑ　ｔｔ結晶セルロース　　　　　　　　　　８．６
７／ヒドロキシプロピルセルロース　　　Ｑ　、　８／
／ステアリン　マグネシウム　　　　　Ｑ　、（３ｔｔ
６０　、　Ｏｇ〔操作〕生薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水
１６ｍ文に溶解して加え充分に練合した。この練合物を
２０メツシユのふるいを通して顆粒状に造粒し乾燥した
後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
、−・錠３００ｍｇに打錠した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、ＲはＮ−メチルイソブチルアミノ基またはピペ
リジノ基である。）で示されるアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
。
（２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、ＲはＮ−メチルイソブチルアミノ基またはピペ
リジノ基である。）で示されるアミノ置換フェノチアジン型リファマイシン
を有効成分とする抗結核剤。