JPS6399077A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン類に関する。よシ詳細には
、本発明は１価値ある抗生活性を有する新規セファロス
ポリン化合物およびそれらの誘導体に関する。

本明細書におけるセファロスポリン化合物ハ、Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　（！ｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　１９６２．８４
．３４００にちなみ「セファム」に関連して命名され、
「セフェム」という用語は二重結合を１個イする基本的
セファム構造を指す。

セファロスポリン抗生物質は人間および動物の病原性細
菌による疾病の治療に広く用いられ、特に他の抗生物質
例えばペニシリン化合物に抵抗性を有する細菌による疾
病の治療に、″またはニジリン過敏性患者の治療に有用
である。多くの場合、グラム陽性微生物およびダラム陰
性微生物の両者に対して活性を示すセファロスポリン抗
生物質を用いるのが望ましく、多大な研究が様々な種類
の広スペクトルセファロスポリン抗生物質の開発に向け
られてきた。

すなわち、例えば英国特許第１３９９０８６号明細書に
おいては、７β−（α−エーテル化オキシイミノ）アシ
ルアミド側鎖（該オキシイミノ基は、シン配置を有する
）を含有する新しい種類のセファロスポリン抗生物質が
記載されている。この種類の抗生化合物は、広い範囲の
グラム陽性細菌およびダラム陰性細菌に対する高い抗菌
活性と種々のダラム陰性細菌によシ産生されるβ−ラク
タマーゼに対する特に高い安定性とを併有するという特
徴がある。

この種類の化合物の発見は、例えば特別な種類の細菌％
特にダラム陰性細菌に対して改良された特性を有する化
合物を見出さんとする同分野での更なる研究を促すこと
に々つた。この関心はセファロスポリン核の７β−アシ
ルアミｒ側鎖および３位の両方に特別な置換基を有する
セファロスポリン抗生物質に関して極めて多数の特許出
願がなされていることに反映されている。

例えば英国特許第１５７６５２５号明細書には、７β−
（α−エーテル化オキシイミノ）アセトアミド側鎖〔こ
こでそのエーテル形成基は運車な置換基（多数のものが
可能であるが就中カルボキシまたは採掘されたカルボキ
シ基、および３個までのヒドロキシ基によ多置換された
７エ二ル基が包含される）を有しつる脂肪族炭化水素基
であシ、″！！たその側鎖は就中アミノチアゾリル基で
あってもよい基により更にα−置換されている〕を有す
るセファロスポリン抗生物質の一般的定義が含まれてい
る。しかしながら、詳細に例示された化合物のどれ一つ
としてカルボキシフェニルアルキルエーテル形成基を有
するものはない。３位の基は多数の代替基から選択され
てもよいがこれらの中に水素原子は包含されていない。

英国特許第１６０４９７１号明細書には、７β−位の側
鎖が就中２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（エーテル化オキシイミノ）アセトアミド基〔ことで
エーテル形成基は極めて多くの意味を有し得るが、中で
もフェニルおよびカルボキシの両方によ多置換されたア
ルキル基（例えばメチル）であることができる〕よシ選
択され得る広い種類のセファロスポリン抗生物質が一般
的に開示されてはいるが、カルボキシフェニルアルキル
基を有する化合物の詳細な例はなくまた好ましいエーテ
ル形成基は未置換メチル基であると記載されている。３
位の基は、多数の代替基より選択することもでき、そし
てその一般的定義内でのｓｂうる３−位置換基には水素
原子が包含される。

英国特許第２０１７７０２号明細書においては。

一般的定義によるオキシイミノエーテル形成基は就中α
−カルボキシフェニルメチル基であることができる。詳
細に例示された化合物においてハ、ソのカルボキシフェ
ニルメチル基は常に３位で７セトキシメチル基と組み合
せられている。

英国特許第２１０４８８８号明細書には、７β−位側鎖
が２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エ
ーテル化オキシイミノ）アセトアミド基であるセファロ
スポリン抗生物質が開示されている。そのオキシイミノ
エーテル形成基は、就中、そのフェニル基がヒドロキシ
基で置換されていてもよいカルボキシフェニルメチル基
であることができる。３位基はイソチアゾリルチオメチ
ルまたはイミノアルキリデンジチェタン基である。

欧州特許第１９７４０９号明細書には、７β−位側鎖が
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エー
テル化オキシイミノ）アセトアミド基であるセファロス
ポリン系抗生物質が一般的に開示されている。そのオキ
シイミノエーテル形成基は就中カテコールカルボキシメ
チルオキシイミノ基でありうる。３−位置換基は多くの
代替物から選択されうるが、これらには水素原子は包含
されない。

今、３−位において水素原子と組合せて７β−位に（Ｚ
）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（エーテル化オキシイミノ）アセトアミド基を選択する
ことにより、そしてそのエーテル化オキシイミノ基とし
てα−カルボキシ置換フェニルメトキシイミノ基を選択
スることにより広範囲の一般に遭遇する病原性細菌に対
して特に有利な活性プロフィール（後に詳述）を有し、
そしてまたは他の活性化合物の製造中間体として有用が
セファロスポリン化合物が得られうろことが見出された
。

従って本発明により、一般式（１） ゛　〔式中、 Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり。

それぞれ水素原子、またはカルボキシル保護基を表わし
： Ｒ３は、水素原子またはアミン保護基を表わし：Ｒ４お
よびＲ５はそれぞれヒドロキシまたは置換ヒドロキシ基
を表わすか、おるいはＲ４およびＲ５が一緒になって環
状の保護されたジオール基を表わし； ２は〉Ｓまたは〉Ｓ→０（α−またはβ−）であり； ２−２３−および４−位を結ぶ点線はその化合物がセフ
−２−二ムまタハセフー３−エム化合物であることを示
す〕 で示されるセファロスポリン化合物、およびそれらの無
毒性の塩および溶媒和物（特に水和物）が提供される。

式（Ｉ）の化合物においてＲ１および／またはＲ２がカ
ルボキシル保護基を表わす場合、その保護基は１例えば
、エステル形成性脂肪族または芳香脂肪族アルコールの
残基またはエステル形成フェノール、シラノールまたは
スタナノールの残基（前記アルコール、フェノール、シ
ラ／−ルまたはスタナノールは好ましくは１〜２０個の
炭素原子を有する）、ｉたけ適宜の酸から導かれる対称
または混合無水物保護基であることができる。Ｒ１また
はＲ２の詳細な例をあげればｔ−ブチル、ジフェニルメ
チルおよびｐ−ニトロベンジルである。

Ｒ３がアミノ保護基である場合は、例えばＣ７，２０ア
ラルキル基（例えばトリフェニルメチルまたは４−メト
キシベンジル基）、アシル基例えば場合によシ置換され
ていてもよい０１〜６アルカノイル基（例えばホルミル
またはクロロア七チル基）または場合により置換されて
いてもよい０１〜６アルコキシカルボニル基（例ｔｉ！
’　ｔ　−ブトキシカルボニルまたは２，２．２−　）
リクロロエトキシカルボニル基）または０７〜１ｏアラ
ルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカル
ボニル基）″またはシリル基（例えばトリメチルシリル
基）であることができる。

一般的に　１３が水素原子である式（Ｄの化合物が好ま
しい。

Ｒ４またはＲ５が置換ヒドロキシ基を表わす場合は例え
ばアシルオキシ基〔例えばホルミルオキシ基または式−
〇〇〇ＦＬｄ　（式中Ｒ６はＣ１−８アルキル基、例え
ばメチル基である）で示される基〕、カーボネート基−
ｏｃｏ２Ｒ６（式中Ｒ６は前記定義のとおシである）、
シリルオキシ基〔例工ば（ｃ１〜４−アルキル）シリル
オキシ基、例えばトリメチルシリルオキシまたはｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ基〕またはボレート［ニー０
Ｂ（ＯＲ７）２）またはホスフェート（−０Ｉ（ＯＸＯ
Ｒ’）２］基（式中Ｒ７は０１〜４アルキルを表わす）
であることができる。

Ｒ４およびＲ５が一緒に表って環状の保護されたジオー
ル基を形成する場合は、好ましくは１〜２０個の炭素原
子を有するアルキリデンジオキシ、例えば１個またはそ
れ以上の置換基（例えばフェニル、０１〜４アルコキシ
またはオキシ置換基を有していてもよいメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシまたはインプロピリデンジオキシ
基、例えばメトキシメチレンジオキシ、ジフェニルメチ
レンジオキシまたはカルボニルジオキシ基であるか、環
状ボレート基、例えば−０Ｂ（ＯＥＩ）Ｏ−、＠状ホス
７　ニー　）基例えば−０Ｆ（ＯＸＯＥＩ）Ｏ−または
−０Ｆ（０）（ＯＲ７）Ｏ−（式中Ｒ７は前記定義のと
おりである）または環状シリルエーテル基例えばジ（ｃ
１〜４アルキル）シリルジオキシ基例えばジメチルシリ
ルジオキシ基であることができる。

一般にかかるシリルオキシ、ボレートまたはホスフェー
ト基は開裂を受けて遊離ヒドロキシル基を有する式（１
）の化合物を生成しうる保護されたヒドロキシル基を表
わす。

一般に、Ｒ４およびＲ５はそれぞれヒドロキシまたはア
セトキシ基であるのが好ましい。

式（１）の化合物において２は好ましくは〉日である。

本発明のセフ−３−エム化合物が特に好ましい。

この化合物を医薬に用いる場合には、分子中のカルボキ
シル基の任意のエステルは無毒性で代謝的に不安定なエ
ステル官能基であらねばならない。無毒性で代謝的に不
安足表エステル誘導体の例としては、アシルオキシアル
キルエステル、例えば低級アルカノイルオキシ−メチル
まタハーエチルエステル（例えばアセトキシ−メチルま
たは一エチルまたはピパロイルオキシメチルエステル）
、およびアルコキシカルボニルオキシエチルエステル、
例えば低級アルコキシカルボニルオキシエチルエステル
（例エバエトキシカルボニルオキシエチルエステル）カ
挙げられる。

前述のエステル誘導体のほか、他の生理学的に許容し得
る等価物の形の本発明の活性化合物す碌わち前記の代謝
的に不安定なエステルと同様に生体内で本発明の親抗生
化合物に変わる生理学的に許容し得る化合物も本発明の
範囲に包含されることは理解されよう。

式（１）の化合物中に存在するカルボキシル基の反応に
よシ形成され得る無毒性塩誘導体としては例えば無機塩
基塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカ
リウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウ
ム塩）ニアミノ酸塩（例えばリジンおよびアルギニン塩
）；有機塩基塩（例えばプロカイン、フェニルエチルベ
ンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノー
ルアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルコ
サミン塩）が挙げラレる。

他の無毒性塩誘導体としては例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸およびトリフルオロ酢酸を用い
て形成される酸付加塩が挙げられる。それらの塩は、例
えばアミンまたは第４アミン基またはスルホン酸基を含
有するポリスチレン樹脂または架橋ポリスチレンジビニ
ルベンゼン共重合体樹脂を用いてまたはカルボキシル基
含有樹脂、例えばポリアクリル酸樹脂を用いて形成され
る樹脂酸塩の形であることもできる。式（Ｉ）の化合物
の可溶性塩基塩（例えばナトリウム塩のようなアルカリ
金属塩）は、かかる塩が投与後に体内で迅速に分配され
る故に治療上投与されうる。しかしながら、個々の投与
例えばデポ製剤に用いるために化合物（１）の不溶性塩
が所望される場合、かかる塩は常法により例えば適宜の
有機アミンを用いて形成するととができる。

本発明による化合物はシン異性体である。シン異性体は
カルボキサミド基に対する基の配置によシ定義される。

本明細書において、シン配置は構造的に次のように示さ
れる：本発明化合物が幾何異性体である以上、対応する
アンチ異性体との若干の混合物が生じ得ることは理解さ
れよう。

オキシムエーテル形成基のオキシ基に隣接した炭素原子
がキラールであり、従ってＲ４たはＳ配置で存在し得る
こともまた理解されよう。

すなわち本発明にはこのキラール炭素原子における個々
のＲおよびＳ形およびそれらの（ジアステレオマー混合
物を含む）混合物もその範囲内に包含される。一般的に
、そのキラール炭素原子がＳ配置を有する式（１）の化
合物およびＳ異性体が優勢であるＲ　／　Ｓ混合物が好
ましい。

本発明化合物は（例えば２−アミノチアゾリル基に関し
）互変異性体の形で存在することもできるが、かかる互
変異性体、例えば２−イミノチアゾリニル形が、本発明
の範囲内に包含されることは理解されよう。

前述の如く本発明化合物は広い範囲の普通に遭遇する病
原性細菌に対して活性であり、および／″！またけ他の
活性化合物の製造中間体として有用である。一般に本発
明化合物を中間体として用いる場合、基Ｒ１およびＲ２
は、しばしばカルボキシル保護基であり；基Ｒ３はしば
しばアミン保護基であシそして基Ｒ４およびＲ５はしば
しば保護されたヒドロキシ基例えばシリルオキシ、ボレ
ートまたはホスフェート基であるか、あるいは−緒にな
って環状の保護されたジオール基となろう。Ｒ４および
／またはＲ５がアセトキシ基のようなアシル基である無
毒性誘導体は中間体または活性化合物のいずれかとして
役立つ。

一般に　Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が水素原子を表わし、２
は〉Ｓを表わし、そしてＲ４およびＲ５は同一かまたは
異なっていてヒドロキシまたはＣ１−Ｊ：：４アシルオ
キシ基例えばアセトキシ基を表わす式■のセフ−３−エ
ム化合物が活性が高い。

本発明による重要な活性化合物は、式（Ｉａ）１５　ａ 〔式中　Ｈ４ａはヒドロキシまたはアセトキシ基であシ
；そしてＨ５ａはヒドロキシまたはアセトキシ基である
〕で示される化合物およびそれらの無毒性の塩、水和物
、溶媒和物および代謝的１．−に不安定外エステルであ
る。

本発明の特に好ましい化合物は、　　（６Ｒ，７Ｒ，２
’Ｚ、Ｅｌ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（カルボキシ）（５，４−：）ヒドロ
キシフェニル）メトΦジイミノ〕アセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸およびその無毒性の塩、溶媒
和物、水和物および代謝的に不安定なエステルである。

（／’＋Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｓ）　−７−Ｃ２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）　−２−Ｃ（カルボキシ
）（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕
アセトアミＩ’〕セフ−３−エム−４−カルボン酸は有
利にかつ一貨して、高純度をもって結晶の形で製造し単
離できることが見出されたが、このことは本発明のもう
一つの面を形成す。

る。特に結晶性の水和された（６Ｒ，７Ｒ，２’　Ｚ、
Ｓ）　−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−Ｃ（カルボキシ）（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸を製造し単離した。この新規物質はそ
の結晶性および純度の高さにおいて優れているのみなら
ず高収率で得られ、また長期間高温で貯蔵した場合でも
高い安定性を有する。この結晶性物質はこれらの特性の
ために、医薬学としての用途上特に価値を有する。

前述の水和された結晶性物質は、赤外線スにクトルおよ
び／またはＸ線粉末回折パターンによって特徴付けるこ
とができる。

工Ｒスはクトル（Ｎｕｊｏｌ） νいＸ３７００−２１００（幅広）　、１７６０，１７
２０，１６６０，１５５５゜１５２０．１３５０，１３
００，１２９０，１２４０，１２１５，１１７０，１１
５５゜１１２０．１０３０，１０００，９２０，８６０
および７５５ｍ　　０Ｘ線回折ハターン〔ｄ間隔（オン
グストローム単位）およびパーセント強度（１）として
示す〕１２．５（２１）　：９．９７（３７）　：９．
５１　（２２）　：６．７９（１１）　：６．３３（３
５）　：５．２９（１０）　：　４．７６　（３０）　
：４．６５　（Ｉ　Ｄｏ）　：４．３９（５４’）　：
４．３２（５）　：４．１８（ｊ５）　：４．０９（３
１）　：五９１　（２４）　：３．７８（６９）　：Ａ
６９（１７）　：３．６１”、（９）　：３．５２（１
２）　：五４８（２１）：五４２（６）　：五３３（３
７）　：３．１５＜５６）　：３．０７（２２）　：五
０２（４）　”、２．９６（５６）　：２．８５（９）
　：２．７８（３）：２．７５（３）　：２．６５（１
１）　：２！ｉ９　（４９）　：２．５０　（６）　：
２．４４　（９）　：２．３８（６）：２３１　（３）
　：２，２７（４）　：２．２０（５）　？２．１６（
９）　：２．１０（１０）　：２Ｊ）５（４）　：２．
０１　（９）。

本発明の化合物は、多くのβ−ラクタマーゼ産生性菌株
を含むダラム陽性およびダラム陰性細菌のいずれに対し
ても広いスはクトルの抗生活性を示す。これらの化合物
は％ある範囲のダラム陰性およびグラム陽性細菌により
産生されるβ−ラクタマーゼに対し高い安定性をも有し
ている。′ 本発明化合物はグラム陽性細菌、例えばスタフィロコッ
カス・オーレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｅａｕ
ｒｅｕｓ）　、　　スタフィロコッカス・エビデルミゾ
イス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍ
ｉｄｉｓ）、およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ）種の菌株（ｏ　＝シリカーゼ産生性菌
株も含む）に対して高い活性を示すことが判明している
。これと共にシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｓｓ
　）種菌株に対する優れた活性、そしてまた腸内菌科（
１ｌｂｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の種々の細
菌〔例えばエシェリヒアＯコリ（］！１ｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ
ｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、ｘ　
７テロバクター０クロアカニ（Ｋｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　ｃｌｏａｃａｅ）、セラシアｏｆルセセンス（Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、プロテウスＯ
ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）。

およびインドール陽性プロテウス細菌例えばプロテウス
０ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉａ）、
プロテウスＯモルガニイ（モルガン変形ｌｌ　）（Ｐｒ
ｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｌｔ）およびプロピデンス（
Ｐｒｏ−ｖｉｄｅｎｃｅ）　　種の菌株〕、およびヘモ
フィルスＯインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　
１ｎｆｌｕｅｎｚａｓ）、およびアシネトバクタ−・カ
ルコアセチフス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌ
ｃｏａｃｅｔｌｃｕｓ）に対しても高い活性を併有する
。本発明化合物が有するグラム陽性細菌に対する高い活
性とダラム陰性細菌とりわけシュードモナスに対する高
い活性とのこの組合せは異例であυ、かつ特に有利であ
る。

本明細書に記載のセファロスポリン誘導体は生体内で望
ましい長い血清消失半減期を有することが判明した。

本発明化合物はヒトおよび動物における病原性細菌によ
る各種疾病、例えば呼吸管感染および尿路感染の治療に
用いることができる。

本発明の抗生化合物は、他の抗生物質同様、任意の好都
合な方法で製剤化して投与することができ、従って本発
明には、ヒトまたは動物の医薬中に使用するのに適合し
た本発明による抗生化合物を含有する医薬組成物もその
範囲に包含される。かかる組成物は、任意の所要の製剤
上の担体または賦形剤を用いて常法による使用に供する
ことができる。

本発明による抗生化合物は注射用に製剤化でき、そして
必要な場合は防腐剤を添加して単位投薬形でか、アンプ
ル中でかまたはバイアルビン中にて提供されうる。これ
らの組成物はまた油性または水性担体中における懸濁液
、溶液。

または乳濁液々どといった剤形をとることもできまた製
剤化剤例えば懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を
含有するとともできる。あるいはまた、活性成分を粉末
状として使用前に適当な付形剤例えば滅菌・ぐイロジェ
ン否含水で再構成するようにしてもよい。

所望の場合は、かかる粉末製剤は活性成分の水溶性を向
上させるため、および／またはその粉末を水で再構成し
た場合に得られる水性製剤の…が生理学的に許容し得る
ものとなるように適当な無毒性塩基を含有することもで
きる。あるいはまた、その塩基を粉末を再構成する水の
方に存在させてもよい。この塩基は例えば炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような無
機塩基、またはリジンまたは酢酸リジンのような有機塩
基でありう、る。

この製剤は、胃腸管による吸収に適した形態例えば経口
投与用の錠剤、カプセル、シロップまたは懸濁液、およ
び坐剤の形態で提供することもできる。

動物医薬用組成物は、例えば、作用持続性のまたは、迅
速放出性の基剤中における乳房内投与用製剤として組成
することができる。

これら組成物は、投与方法の如何に応じて、０．１％以
上１例えば０．１〜９９２にの活性物質を含有しうる。

組成物が用量単位よシ成る場合、各単位は、好ましくは
１００〜３０００グ例えば２００〜２０００ｍｑの活性
成分を含有しよう。成人の治療に対する一日量は、就中
感染の性質ならびに投与の経路および頻度に応じて、好
ましくけ１日当シ２００〜１２００１Ｐ、例えば１００
０〜９０００岬の範囲であろう。一般に、例えば成人の
治療には１日当シ４００〜４０００ＤＩの活性成分を用
いる静脈投与または筋肉投与が採用されよう。状況によ
っては例えば新生児の治療においては、よシ少量の用量
単位および一日量が望ましい場合があることは認識され
よう。

本発明による抗生化合物は、他の治療剤例えば抗生物質
、例えばペニシリン類、セファロスポリン類またはその
他のβ−ラクタム化合物と組み合わせて投与されうる。

本発明化合物は、後述する多くの方法により製造できる
。

す々わち、本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｉｆ
） （式中Ｒ１、Ｚおよび点線は一般式（Ｉ）について定義
されたとおシである） で示される化合物またはその塩例えば識付加塩（例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような鉱酸
、またはメタンスルホン酸またはトルエン−ｐ−スルホ
ン酸のような有機識を用いて形成されたもの）または７
−Ｎ−シリル誘導体を式（Ｉ［［） （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとお
りである） で示される酸またはその塩を用いて、またはそれに相当
するアシル化剤を用いてアシル化し、次に、それぞれの
場合において必要ならばそして／または所望の場合は以
下に掲げる任意の反応、すなわち １）△２−異性体の所望のΔ３−異性体への変換、１１
）ｚが〉Ｓ−＋ｏである化合物の還元による２が〉Ｓで
ある化合物の形成、 １ｉ１）カルボキシル基の無毒性で代謝的に不安定なエ
ステル官能基への”変換、” ＩＶ）　　無毒性塩または溶媒和物の形成、■）任意の
カルボキシル保護基および／またはＮ−保護基の除去、
および Ｖｉ）　　任意のヒＰロキシ保護基の除去、を任意の適
宜の屓序で行うことよシ成る、前記定義の一般式（１）
を有する抗生化合物またはその無毒性塩の製造方法が提
供される。

前記反応１）〜■ｊ）は常法によシ実施されうる。

前記方法（Ａ）において、式（ｎ）の出発物質は２が〉
Ｓであシそして点線がセフ−３−エム化合物を表わすも
のが好ましい。

式（１）の化合物の製造に用いられうるアシル化剤には
、酸ハライド、特に酸クロライＰまたはブロマイドが包
含される。かかるアシル化剤は、酸（ｍ）またはその塩
をハロダン化剤、例えばオキシ塩化燐、チオニルクロラ
イｒまたはオキゾリルクロライドと反応させることによ
シ製造できる。

酸ハライＰを用いたアシル化は、水性および非水性反応
媒体中、好都合には一５０〜＋５０℃、好ましくは一４
０〜＋３０℃の温度で、所望の場合は酸結合剤の存在下
に行うことができる。適当表反応媒体としては水性アセ
トンのような水性ケトン、水性エタノールのような水性
アルコニル、酢酸エチルのようなエステル、メチレンク
ロライＰのようなハロダン化炭化水素、ジメチルアセト
アミドのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリ
ル、またはかかる溶媒の２種またはそれ以上の混合物が
挙げられる。適当外酸結合剤としては、第３アミン（例
えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリン）、無機
塩基（例えば炭酸カルシウムまたは重炭酸す）　ＩＪラ
ム）およびオキシラン例えば低級１，２−アルキレンオ
キサイド（例えばエチレンオキサイＰまたはプロピレン
オキサイ？）が挙げられ、これらはアシル化反応で放出
されたハロゲン化水素を結合する。

式（Ｉ［［）の酸それ自体を式（Ｉ）の化合物製造にお
けるアシル化剤として用いてもよい。酸（ＩＩＩ）を用
いるアシル化は、望ましくは、縮合剤、例えばＮ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミＰまたはＮ−エチル−
Ｎ’−ｒ−ジメチルアミノプロビルカルボジイミＰのよ
う力カルボニル化Ｐ。

カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、
またはＮ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウムバ
ークロレートのようカイソオキサゾリウム塩、またはＮ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−シヒＰ
ロキノリンの存在下に行われる。

アシル化は、式（ＩＩＩ）の酸の他のアミＰ形成性誘導
体、例えば活性化エステル、対称無水物または混合無水
物（例えばピパル酸、またはハロホルメート例えば低級
アルキルホルメートを用いて形成される）を用いて行う
こともできる。

混合無水物は燐含有酸（例えば燐酸または亜燐酸）、硫
酸または脂肪族もしくは芳香族のスルホン酸（例えばト
ルエン−ｐ−スルホン酸）を用いて形成してもよい。活
性化エステルは、好都合には、例えば１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを前述の如き縮合剤の存在下に用いて
系内で形成させることもできる。あるいはまた、活性化
エステルを予め形成させておいてもよい。

遊離の酸ま九はそれらの前述のアミ）！形成性誘導体を
用いるアシル化反応は、無水反応媒体例えばメチレンク
ロライＰ、テトラヒＰロフラン、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、ジメチルアセトアミＰまたはジメチ
ルスルホキシｒ中で行われるのが望ましい。

もう一つの活性化法は、例えばカルボニル化・ライＰ特
にオキゾリルクロライｒまたはホスゲン、またはホスホ
リルハライド例えばオキシ塩化燐を低級アシル第３アミ
ド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミＦを含有する溶媒
例えばメチレンクロライＰのよう々ハロダン化炭化水素
中に添加することによシ予め形成された溶液または懸濁
液と式（Ｉ［Ｉ）の酸とを反応させる方法である。

次いでその活性化された形態を有する式（ＩＩＩ）の酸
を適当な溶媒または溶媒混合物例えば／ＳＳログ化炭化
水素例えばジクロロメタン；アルコール例えばエタノー
ルまたは工業用メタノール変成アルコールのようなアル
カノール；エステル例えば酢酸エチル；エーテル例えば
デトラヒｒロフランまたはジオキサン；ケトン例えばア
セトン；アミド例えばジメチルアセトアミド；アセトニ
トリル；水およびそれらの混合物中で、式（ＩＩ）の７
−アミノ化合物と反応させることができる。とのアシル
化反応は、好都合には一５０６〜５０℃、好ましくは一
４０°〜＋３０℃の温度で、所望の場合は酸結合剤、例
えば前述のもの（例えばジメチルアニリン、トリエチル
アミンま九は重炭酸ナトリウム）の存在下に行うことが
できる。

所望の場合は、前記アシル化反応は、触媒例えば４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下に行、うこともできる。

式（ＩＩＩ）の酸およびそれらに相当するアシル化剤は
、所望の場合および適当な場合は、それらの酸付加塩の
形で調製し用いてもよい。すなわち、例えば酸クロライ
Ｐはそれらの塩酸塩として、また酸ブロマイドはそれら
の臭化水素酸塩として好都合に用いることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を製造するため
の出発物質として用いる場合、一般式（Ｉ［［）の化合
物およびそれらのアミド形成性誘導体、例えばそれらに
相当する酸ノ）ライドおよび無水物は、好ましくはシン
異性体の形、または少くとも９０チのシン異性体を含有
するシン異性体と対応するアンチ異性体との混合物の形
であるのが好ましい。

式（ＩＩＩ）の酸およびそれらの誘導体は式（ＩＶ）＼
。５ （式中Ｒ５は前記定義のとおりであシ、そしてＲ８は水
素原子またはカルボキシル保護基を表わす） で示される化合物またはその塩を、一般式（Ｖ）（式中
Ｔは塩素、臭素または沃素原子、スルフェート基または
スルホネート基例えばトシレートである） で示される化合物と選択的に反応させることによってエ
ーテル化し、次いで任意のカルボキシル保護基Ｒ８を除
去することによって製造できる。

このエーテル化反応は、塩基、例えば炭酸カリウムまた
は水素化ナトリウムの存在下に都合よく行われ、そして
有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、環状エーテル
例えばテトラヒＰロフランまたはジオキサン、またはＮ
、Ｎ−ジ置換アミｒ例えばジメチルホルムアミｒ中で行
うのが好ましい。

異性体の分離は、かかるエーテル化の前または後のいず
れにおいて行ってもよい。これらの条件下では、オキシ
イミノ基の配置は、２＆のエーテル化反応によって実質
的に変化しない。

式（Ｆ／）の化合物を遊離の酸、または塩基と、の塩の
形で用いる場合は、そのエステル化反応は、一般に強塩
基例えばカリウムｔ−ブトキシＰの存在下に行われ、ジ
アニオンを形成させるに十分な塩基が添加される。更に
また、この反応は、式（ＩＶ）の化合物の酸付加塩を用
いる場合は塩基の存在下に行われるべきであシ、当該酸
を迅速に中和するのに十分な量の塩基が用いられる。

式（ＩＩＩ）の酸は、式（Ｍ） （式中Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりである）で示
される化合物を式（■） （式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりであ
る） で示される化合物と反応させ、次いで任意のカルボキシ
ル保護基Ｒ８を除去し、そして必要外場合はシンおよび
アンチ異性体を分離することによっても製造できる。

反応は、溶媒例えばジメチルホルムアミＰ、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシＰ１テトラヒドロフラ
ンまたはメタノール中、すべて所望により水の存在下に
、−２０°〜＋５０℃好ましくは０９〜３０℃の温度で
好都合に行われる。

式（ＩＩＩ）の酸は、常法により、例えば前述の方法に
よシ、相当する酸ハライｒおよび無水物、および酸付加
塩に変換されうる。

式（■）の中間体は、式（■） Ｂ５コ （式中、Ｙはイｔｒ基、例えばフタルイミ）４゜スクシ
ンイミＰまたはマレイミＰ基である）で示される化合物
をヒＰラジン試薬例えばヒＰラジン水和物またはアルキ
ルヒドラジン例エハメチルヒＰラジンで処理することに
よシ製造できる。この反応は、一般に、不活性溶媒、例
えばハロダン化炭化水素例えばメチレンクロライＰ中低
温、例えば−７０°〜＋３０℃で行われよう。

式（■）の中間体は、式（■） （式中、Ｈａｔは、ハロダン原子例えば塩素または臭素
原子である） で示される化合物を適当なＮ−ヒｒロキシイミｒ（例え
ばＮ−ヒＰロキシフタルイミド、Ｎ−ヒＰロキシスクシ
ンイミｒ、またはＮ−ヒトロキシマレイミＰ）を用い、
塩基例えばトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル
のような溶媒中、例えば−１０１′〜＋３０℃でアルキ
ル化することはよシ製造できる。

式（■）の中間体は、既知化合物であるか、または、そ
れら既知化合物の製造に用いられたと同様の方法を用い
て製造できる。

前記アシル化方法における出発物質として用いられる化
合物は、文献、例えば英国特許第２１５９８１７号明細
書から知られておシ、文献からの情報によシ製造できる
。

本発明方法によシ得られるΔ２−セファロスポリンエス
テル誘導体は、例えばΔ２−エステルを塩基例えばピリ
ジンまたはトリエチルアミンで処理することによシ相当
する所望のΔ５−誘導体に変換されうる。

セフ−２−エム反応生成物はまた、例えば過酸、例えば
過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸と反応させることに
よシ酸化して相当するセフ−３−エム１−オキサイドと
表すこともでき；そして得られるスルホキシｒは次いで
後述の如く還元して相当する所望のセフ−３−エムスル
フィＰとすることもできる。

２が〉Ｓ→０である化合物が得られる場合、これは、例
えば相当するアシルオキシスルホニウムまたはアルコキ
シスルホニウム塩（これは例えばアセトキシスルホニウ
ム塩の場合にあってはアセチルクロライＰと反応させる
ことＫよりその場で調製される）の還元によシ相当する
スルフィｒに変換でき、その際還元は例えば、亜ジチオ
ン酸ナトリウムによるか、または例えば酢酸、アセトン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルアセトアミｒの、ような溶媒中の沃
化カリウムの溶液中の沃素イオンによシ行われる。この
反応は、−２０°〜＋５０℃の温度で行われうる。

前述の酸化および還元方法において、出発物質中の基Ｒ
５およびＲ６はヒ）′ロキシル基以外であるのが望まし
い。

式（Ｉ）の化合物中におけるカルボキシル基の代謝的に
不安定なエステル誘導体は、好都合には不活性有機溶媒
例えばジメチルホルムアミドまたはアセトン中で式（１
）の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体を適
当なエステル化剤例えばアシルオキシアルキルハライｒ
またはアルコキシカルボニルオキシアルキルハライＰ（
例えばヨーダイＰ）と反応させ、次いで必要な場合は任
意の保護基を除去することＫよシ製造できる。

式（Ｉ）の化合物の塩基塩は、式（Ｉ）の酸を適当な塩
基と反応させることによυ形成させることができる。す
なわち、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩は、それ
ぞれの酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩または炭酸水素
塩を用いて製造できる。酸付加塩は、式（１）の化合物
またはその代謝的に不安定なエステル誘導体を適当な酸
と反応させることによシ製造できる。

式（１）の化合物が異性体の混合物として得られる場合
、シン異性体は例えば結晶化またはクロマトグラフィー
のような常法により得ることができる。

前記諸変換の一部において、望ましく々い副反応を避け
るために、当該化合物の分子中の任意の感受性の基を保
護する必要が生じ得ることは認識されるべきである。適
当な保護基の例は、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ
、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎａ著（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ発行、１９８１年）に記
載されている。

例えば、前述の任意の反応順序において、アミノチアゾ
リル部分のＮＨ２基を例えばトリチル化、アシル化（例
えばクロロアセチル化またはホルミル化）、プロトン化
またはその他の慣用の方法によシ保護する必要が生じる
可能性がある。その保護基は、所望の化合物の分解を来
たさ々い任意の好都合表方法で後程除去することができ
、例えば、トリチル基の場合にあっては場合によジハロ
ダン化されていてもよいカルボン酸、例えば酢酸、蟻酸
、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いるかまたは
、鉱敗、例えば塩酸またはかかる酸の混合物を、好まし
くはプロトン溶媒例えば水の存在下に用いることにより
行われ、あるいはクロロアセチル基の場合にあってはチ
オ尿素で処理することによシ除去できる。

同様ニ、カテコール部分のヒＰロキシ基も任意の前記反
応順序において保護する必要が生じ得る。一般に、緩和
な条件下に除去できるヒドロキシ保護基、例えばアセチ
ルまたはシリル基などが適当であろう。かかる基は常法
によシ導入でき、また所望の場合は生成物の分解が生じ
ないようにして除去できる。例えばアセチル基の場合は
、塩基例えば重炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、
炭酸アンモニウムまたはカルバミン酸アンモニウムの存
在下に水性メタノールまたは水性エタノールのような水
性溶媒を用いるソルボリシスによシ除去することができ
る。

シリル基の場合、例えば希水性酸で処理することによシ
トリメチルシリル基を開裂させることができる。

式（１）の化合物の製造においてまたは必要な出発物質
の製造において用いられるカルボキシル保護基は反応順
序の適当な段階、好都合には最後の段階で容易に脱離さ
れ得る基が望ましい。

しかしながら、場合によっては、無毒性で代謝的に不安
定なカルボキシル保護基例えばアシルオキシ−メチルま
たは一エチル基（例えばアセトキシ−メチルまたは一エ
チルまたはピパロイルオキシメチル）を用いそしてこれ
らを最終生成物中に保有させて式（Ｉ）の化合物の適当
々エステル誘導体とますととも好都合であシ得る。

適当なカルボキシル保護基は、当該技術分野においてよ
く知られておシ、また英国特許第１３９９０８６号には
代表的な保護されたカルボキシル基の一覧表が包含され
ている。好ましい保護されたカルボキシル基としては、
アリール低級アルコキシカルボニル基例えばｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルおよびジフェニルメトキシカルボニル：低
級アルコキシカルボニル基例えばし−ブトキシカルボニ
ル；およヒ低級ハロアルコキシカルボニル基例えば２，
２．２−）　！Ｊ　りｌ：１０エトキシカルボニルが挙
げられる。カルボキシル保護基は、後で、文献記載の任
意の適当な方法、例えば、酸で触媒された加水分解、還
元または酵素に触媒された加水分解により除去できる。

式（１）の化合物の特定の鏡像異性体が必要とされる場
合は、所望の立体化学的配置を有する出発物質を前記諸
方法に用いるべきである。かかる中間体は、慣用の分割
方法を用いて得ることができる。すなわち例えば、式（
■）（式中Ｒ２は水素原子であシ、そしてキラール炭素
原子は（匂または（Ｓ）配置である）で示される鏡像異
性中間体は、鏡像異性体混合物を、溶媒例えばアセトン
またはアセトニトリル中で分割剤例えばキラール有機塩
基〔例えばＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン〕と
反応させて相当するジアステレオマー塩を形成させるこ
とによシ得ることができる。それらの塩は次に、既知の
方法によシ分離でき、そして所望の式（■）のキラール
中間体は、例えば室温で、水性酸、例えば水性塩酸で処
理することによシ再生されうる。

水和物としての結晶性（６Ｌ　７Ｒ，２’Ｚ％５）−７
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［
（カルボキシ）　（５，４−ジヒＰセキジフェニル）メ
トキシイミノ〕アセトアミＰ〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸は、前記セファロスポリンの塩、またはその水
和物から好都合に製造できる。

従って１本発明のもう一つの態様として、結晶性の水和
された（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、　８　）−７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（カルボキ
シ）　（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミ
ノ〕アセトアミＰ］セフ−３−ニムー４−カルボン酸を
製造するにあたシ該酸を水性溶液から、好ましくは、そ
の酸付加塩または塩基塩、または該塩の溶媒和物の水性
溶液から結晶化させて前記結晶性水和物を形成すること
によシ製造する方法が提供される。通常は、結晶化の後
、生成物の単離および乾燥が行われる。

適当な塩基塩としては、例えば無機塩基塩、例えばアル
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、および前述のよ
う々有機塩基塩が挙げられる。％に適当な塩基塩はナト
リウム塩である。

出発物質の酸付加塩は、有機または無機酸を用いて形成
することができる。使用できる有機酸としては例えばカ
ルボン酸およびスルホン酸、例えば、蟻酸、トリフルオ
ロ酢酸およびメタンスルホン酸などが挙げられる。使用
できる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸または
硫酸などが挙げられる。

本発明によれば更に、前記目的物質を（６Ｒ１７Ｒ，２
’Ｚ、　Ｓ　）　−７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−Ｃ（カルボキシ）　（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸の酸または塩基塩、また
はその溶媒和物の水性媒体中の溶液から、その声を１．
０〜４．０に調整することによシ結晶化させることがで
きる。

例えば、塩基塩の水性溶液に有機または無機酸を前記範
囲の−となるよう添加することによシ水和物を結晶化さ
せることができる。この結晶化に使用できる適当な酸と
しては、例えば塩酸および硫酸などが挙げられる。ある
いはまた、その所望とする水和物は、酸付加塩の水性溶
液から、有機または無機塩基を前記範囲の適宜の−に添
加することによυ結晶化させることができる。使用でき
る塩基としては、例えば、アルカリまたはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩または酢酸塩、例え
ば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ムまたは酢酸ナトリウムなどが挙げられる。

前記水性媒体は、水混和性の有機溶媒例えばエタノール
またはイソプロノノールのようなアルコール、テトラヒ
Ｐロアランまたはジオキサンのよう々エーテル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミＰ−）：たはＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミドのようたアミｒ１ケトンアセトンのようなケ
トン、またはアセトニトリルのようなニトリルを含有す
ることができる。

結晶化は、望ましくは、周囲温度、例えば０６〜３０℃
、好ましくは１５〜２５℃で行われる。

結晶性生成物は、濾過によシ回収し、洗浄し、そして例
えば空気乾燥によるかまたは減圧下に注意深く乾燥する
ことによる常法によシ乾燥することができる。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。温度は
すべて℃である。Ｎｕｊｏｌおよび８ｏｒｂｓｉｌは商
標である。８ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３０はＪｏｓｅｐｈ　Ｃ
ｒｏｓｆｉｅｌｄａｎｄ　Ｓｏｎ社製のシリカゲルであ
る。特に断らない限）、凪伍スペクトルは、ＤＭＳＯ−
６４中で記録された。Ｘ線回折測定は、Ｓｉｅｍｅｎｓ
　Ｄ−５００回折計でＣｕＫ”放射線を用いて行った。

Ｘ線強度は、２゜〜９０＠の値開において、シンチレー
ションカクンタを用いて５秒間隔で２０の０．０２°増
加分毎に測定した。結果は処理のためにコンピュータに
入力した。

中間体　１ ２−　（３，４−ジオキシカルボニルフェニル）−２−
（フタルイミドオキシ）酢酸 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１４，６Ｆ）およびトリ
エチルアミン（２５ｍ／）のアセトニトリル（５０ｍ７
）中の溶液を２−　（５，４−ジオキシカルボニルフェ
ニル）−２−クロロ酢Ｅ！　（２０，５Ｆ）　＋７）ア
セトニトリル中の攪拌懸濁液に一２°で２０分間かけて
添加した。０°で更に１時間後、濃塩酸（７，５ｍ）の
水（１００ａ／）中の溶液を迅速に添加した。水（１０
０ｄ）を徐々に添加し、最初の油状物がシーディング（
ｓｅｅｄｉｎｇ）によシ助長されて結晶化されつつ遊離
した。その混合物を濾過し、そしてフィルターケークを
水および酢酸エチル−石油エーテル（ｂｐ４０〜６０°
）（１：２）で洗浄し、乾燥して標記化合物（３０■）
、ｍ、ｐ、　１８３〜１８５°を得た。

δ５．８４（ｓ、０ＣＨ）、７．５３（ｓ、カテ：１−
Ａ１５−Ｈおよび６−Ｈ）、７．６９（ａ、カテ：７−
Ａ／２−Ｈ）、および７．８５（−ｓ、７タルイミ）’
プロトン） 中間体　２ （ａ）　　（Ｓ）−２−＜　３．４−ジオキシカルボニ
ル７エ二ル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸の（Ｉ
ｌＯ−（→−α−メチルベンジルアミン塩 Ｒ−（＋）　−ｑ−メチルベンジ／ｌ／７ミ７　（１６
，３ｍｅ）のアセトン（１００ａ／）中の溶液を、中間
体１（４５ｆ）のアセトン（１，２５１り中の磁気攪拌
溶液に２１°で窒素下に迅速に添加した。３０分後、そ
の混合物を一過し、そしてその沈殿・をアセトンで十分
洗浄して標記化合物（１６，５７Ｆ）を得た。

〔α冗＋２４２°（ｃｌ、ｏ７．Ｅｔ、ｏＨ）；８１．
４６（ｄ、Ｊ　７Ｈｚ　、ＣＨ３ＣＨ）、５．４８　（
ｓ　、　０ｃＨ）、７．３〜ス６（ｍ、芳香族性プロト
ン）および７．８０（ｓ、フタルイミＰプロトン） （ｂ）　　ジフェニルメチル（Ｓ）−２−（３，４−ジ
オキシカルボニルフェニル）−２−（フタルイミｒオキ
シ）アセテート ２Ｍ塩酸（１０ｍＡ’）を窒素下に２１°で中間体２（
ａ）（５，Ｃ１）の攪拌懸濁液に添加した。２分後に、
１当量を含むジフェニルジアゾメタンのメチレンクロラ
イ）’（１１ｍ７り中の溶液を添加した。

３５分間激しく攪拌した後、有機層を分離しそして攪拌
エタノール（１５０ｍＡりに満願した。その混合物を２
１°で１０分間攪拌し、そして次に４゜で１時間貯蔵し
た。結晶を炉集し、エタノール洗浄しそして乾燥して標
題化合物（３，５９ｒ）　、ｍ、ｐ。

１３５〜１３５．５°を得た。

〔α〕習＋１１２．６°（９１，１８，酢酸エチル）。

中間体　３ （ｓ）　−（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェ
ニルメトキシカルボニル）メトキシアミン中間体２（ｂ
）（ａ７１ｒ）をメタノール（３９０ゴ）中で１Ｍ塩酸
（５，５ｍｌ？）と共に約４０６で４．５時間攪拌した
。その溶液を濃縮し、そしてメチレンクロライｒと混合
した。２回水洗後、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させて泡状物を得た。この泡状物のメチ
レンクロライ）’（１７５ｄ）中の溶液を攪拌しながら
窒素下に一５０°に冷却し、そしてヒドラジン水和物（
ｔ５ｄ）を添加した。その混合物を徐々に２１６に昇温
させそして攪拌した。５．７５時間後、その混合物を一
過し、そしてそのフィルターケークをメチレンクロライ
ｒで浸出した。合一したＦ液を酢酸エチルで希釈し、そ
してクエン酸溶液およびプラインで洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、蒸発させて標記化合物（４，３５Ｐ
）を泡状物として得た。

〔α〕も１＋１７．８°（９１，０３，メタノール）；
δ５．０２　（ａ　、　０ＣＨＣＯ）、６．６８および
６．８１（ｍ、チアゾールＨ、ＯＣＨおよびカテコール
プロトン）７．１〜７．４（ｍ、芳香族性プロト”　）
　９０４　（ｓ　＊　ＯＨ）中間体　４ （Ｚ、８）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）　−２−（（５，４−ジヒＰロキシフェニへ）（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）メトキシイミノ〕酢酸 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸（１，９１？）を中間体３（４，２（１）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２２ｍｊ）中の溶液に３°で攪
拌しなパがら６分間かけて添加した。

氷水冷却しながら更に３０分後、その溶液を１．５時間
かけて２１″に昇温させた後氷水混合物（１１０？）Ｋ
攪拌しながら２０分間滴満願た。その沈殿を炉集し、水
洗しそして乾燥させた。それをメチレンクロライ）’（
４５ｄ）に再懸濁しそして１５分間攪拌後−過した。フ
ィルターケークをメチレンクロライＰで洗浄しそして乾
燥して標記化合物（３，７６９）を得た。

〔α〕’ｐ　＋　２５．４’　（ｃ　１．０２　ｍメタ
ノール）：Ｊ　５，５９　（ｓ　、　０ＣＨＣＯ）、６
．６Ａ−６，９（ｍ、チアゾールＨ、ＯＣＨ。

およびカテコールプロトン）、７．０〜７．５（ｍ、Ｎ
Ｈ２およびフェニルプロトン）および９０６および９．
１３（２ｓ、ＯＨ）中間体　５ （Ｚ、Ｓ）　−２−（２−ホルムアミＰチアゾールー４
−イル）　−２−（（３，４−ジヒドロキシフェニル）
（ジフェニルメトキシカルボニル）メトキシイミノ〕酢
酸 ２−（２−ホルムアミＰチアゾールー４−イル）グリオ
キシル酸（６，９６Ｆ）を周囲温度で、（（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）（ジフェニルメトキシカルボニル
）〕メトキシアミン（１２，７３ｆ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミ）’（１００ｄ）中の攪拌溶液に添加した
。１５時間後更にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０
ｄ）を添加し、次いで２．５時間目に得られた溶液を水
（７００ｄ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（５Ｘ２５
０ｄ）Ｋ抽出した。合一した抽出液を水（２ｘ２５０ｄ
）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて
固形物を得た。これを酢酸エチル（２０ｄ）、次いでジ
クロロメタン（２００ｄ）で処理して懸濁液を得た。冷
蔵後、固形物を炉集し、ジクロロメタンで洗浄しそして
乾燥して標記化合物（１１３８Ｆ）を得た。ｍ、ｐ、　
１２５〜１２７°；〔α〕０＋２２．２ｅ′（ＣＯ１９
９，メタ、ノール）。

実施例　１ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ　、　８）　−
７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニルメト
キシカルボニル）メトキシイミノ〕アセトアミｒ）セフ
−３−エムー４−カルボキシレート ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノセフ−
３−エム−４−カルボキシレートのトシレート塩（１，
２４Ｆ）を、メチレンクロライｒと水性重炭酸ナトリウ
ム溶液との間に分配することによシ遊離のアミンに変え
た。有機層を水洗し、セして硫哉マグネシウムで乾燥し
た。蒸発させて得られた泡状物（ｆｏａｍ）をＴＨｐ（
２５ｄ）中で中間体４（ｔｃｌ）と攪拌し々がら混合し
、そしてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ）’
　（８３０ダ）およびヒＰロキシペンゾトリアゾール水
和物（２９０＃）を添加した。２１°で１６時間攪拌後
、その混合物を炉遇しそしてフィルターケークを酢酸エ
チルで浸出した。合一した有機溶液を蒸発させて得られ
た泡状物を酢酸エチルに再溶解し、そして酢酸エチル中
の８ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３０（１００２）のカラムを通し
て一過した。適切な溶出液を蒸発させて得られた粗生成
物をクロロホルムに再溶解し、そしてクロロホルム中で
調製された５ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３０（１００ｆ）のカラ
ムにかけた。そのカラムをクロロホルムで溶出し、次い
でクロロホルム中の１％、２％および３％メタノールで
溶出した。適切な溶出液を蒸発させて標記化合物（８０
０■）を泡状物として得た。

〔α］ｐ＋３６．２５’（Ｃ１，１７，ＤＭ８０）：λ
１ｎｆｌ　（ｇｔＯＨ）　２３０．８　（Ｅ　”　３０
３　）　−２９０ＣＪ！、　１１７）ｈ肩 および３００．４％ｍ　ｌ鳳ｓ４） 実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｓ）　−７−Ｃ２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）　（
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセ
トアミｒ）セフ−３−エム−４−カルボン酸、トリフル
オロ酢酸塩 実施例１の化合物（７４０１９）をアニソール（１５ｍ
）と共に攪拌し、そしてトリフルオロ酢酸（７，５１１
Ｉ）を添加した。１分後、ジイソプロピルエーテル（５
０ｄ）を添加した。沈殿をｐ集し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、そして真空乾燥して標記化合物（４５０
Ｗ＃ｇ）を得た。

〔α〕も１＋１０２．８１１（立α８８，１細ｏ）；λ
９工（町緩衝剤）　２３６．８％ｍ　（Ｅ　’、！３３
５）、λ１ｎｆ１２ｓｏ、ｏ（Ｅｊ、４２５７）、２７
７．４（Ｅ　は１７３）オよび２９６Ｃ１ｎｍ　（Ｊ！
　１３９） 実施例　３ ジフェニルメチル（（ＳＲ，７Ｒ，２’Ｚ、８）　−７
−Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニル
メトキシカルボニル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート 中間体５（ｔ２１）をメチレンクロライＰ（２〇−）に
窒素下に攪拌しながら懸濁し、セしてＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミ）’（４ｄ）を添加した。その溶液を一２５
°に冷却し、セしてオキシ塩化燐（０，２８ｍ／）を添
加した。−２５″〜−２０°で１時間攪拌後、ジフェニ
ルメチル（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（そのトシレート塩（１，５
５ｆ　）に重炭酸ナトリウム溶液を作用させることによ
シ誘導される）のＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（２ｄ）含
有メチルクロライＩ’　（２Ｃ１ａｎ）中の溶液を添加
した。その反応溶液はその段階で一１０°であり、そし
て次にそれを氷水で囲繞しそしてそのようにして１．７
５時間攪拌した。次にその反応混合物を重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液、希塩酸および水で３回順次洗浄し、その都
度その水性層をメチレンクロライドで抽出しなおした。

合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮
した。メチレンクロライド中の粗生成物を２チ酢酸含有
石油エーテル（ＢＰ４０〜６０°）中の４０チ酢酸エチ
ル中で調製された５ｏｒｂｓｉｌ　Ｕ３０（５０Ｆ）の
カラムにかけた。適切な溶出液を蒸発させて標記化合物
（１５６Ｆ）を得た。

〔α壮＋３６．２＠（ｃ　ｔｏ　５　、　ＤＭＳＯ）　
；λ、ｚ　（ＥｔＯＨ）　２６９２　ｎｍ　（Ｅ鳳１８
４　）λ１ｎｆｌ　２３２．０（Ｅ”２８５）、２６ｏ
、４（ｍ鳳１７９）、および２５６．８ｎｍ（Ｅ４１８
３） 実施例　４ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、８）　−７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−Ｃ
（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニルメトキ
シカルボニル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−
６−エム−４−カルボキシレート実施例３の化合物（ｔ
ｓｒ）を２１＠でメタノール（１５ｄ）と共に攪拌し、
そして６０チ過塩素酸（１ｄ）を添加した。２６５時間
後、その溶液を水と酢酸エチルとの間に分配し、そして
過剰の重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加した。

その水性層を更力る酢酸エチルで抽出し、そして合一し
た有機層をプラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥しそして蒸発させて標記化合物（１，３４９）を得
た。

〔α〕習＋３６．５°（ｃｏ、９ｓ、ＤＭｓｏ）；νｍ
ａｘ　（Ｎｕｊ　ｏｌ）　３６００〜３１００　（幅広
）、１７８５．１７３０および１６８０ｃｆＩ４ 実施例　５ （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｓ）　−７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）（５
，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例２の化合物（１１？）を２１°で攪拌しながらエ
タノール（１１０ｄ）に溶解し、そして飽和酢酸ナトリ
ウム溶液（４，８ｄ）を添加した。１０分後、その混合
物を炉遇し、そしてそのフィルターケークをエタノール
で４回、エーテルで４回よく洗浄し、そして真空乾燥し
て標記化合物（５，４５Ｆ）を得た。その母液に更に飽
和酢酸ナトリウム溶液（２ｄ）を添加することによシ更
なる収量分（２，７３ｆ）を得た。

〔α）昭＋１８５．０°（ｃ　Ｏ，７８、ＤＭＳＯ）　
；λｍａｘ（ＰＨ６緩衝剤）２３４．４（Ｅｑ３８６）
；λｉｎｆｌ１％ ２５０．４（Ｅ　１ｃｒｎ２７６）、２７６．８（Ｅ’
、！１８４）および２９４−４　ｎｍ　（Ｋ　は１４８
　）実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｓ）　−７−［：　２−　（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（カルボキシ
）（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 実施例５の化合物（１，Ｏｆ　）を水（４ｄ）と混合し
、溶液形成後だ酢酸ナトリウム（４１１１Ｆ）を添加し
た。この溶液を濾過し、器壁をこする（スフラッチング
）と結晶化が始まった。その混合物を２１°で１４．５
時間貯蔵し、次いで結晶を炉果し、水洗し、そして２１
°で真空乾燥して標記化合物（２５０■）を得た。２Ｎ
塩酸（０，９ｄ）の添加によシ更なる緒品性生成物（３
６０■）を得た。

〔α冗＋１３６．２７°（ｃＯ，５４，ＤＭＳｏ）；λ
ｍａｚ　２３４．４　ｎｍ　（Ｅ　鳳４０８　）、λ１
ｎｆｌ　２４９６　（Ｅ”ｘ二２９５）、２７７．８（
Ｅ１％１９２）および２９５．Ｏｎｍ　（Ｅ　”し開　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｃｒ！！実
施例　７ （６Ｒ，７Ｒ，２’ｚ、ｓ）　−７−Ｃ２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−１：（カルボキシ）（
３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセ
トアミｒ）セフ−３−エム−４−カルボン酸、塩駿塩 実施例４の化合物（２７，４Ｆ　）を２０６で攪拌しな
がら蟻酸（１１０ｄ）Ｋ溶解し、そして濃塩酸（８，２
ｍＪ）３当量を添加した。その混合物を更に１５分間攪
拌し、次いで２０°で攪拌しながらジイソプロピルエー
テル（ｔＩＡりＫ６分間カケテ滴加満願。その沈殿をテ
集し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍ）で洗浄しそ
して真空乾燥して標記化合物（１８，０２Ｆ）を得た。

νｍａｘ　（Ｎｕｊｏｌ）　３６００−２８００（幅広
）および１７８（ｍ−’　；δ！１．３−３．７　（ｍ
、Ｈ−２）、５．０５　（ｄ　、　Ｈ−６）、５．４　
（ｇ　、　Ｃ’ＨＯＮ）。

５．８　（ｍ　、　Ｈ−７）、６．４６（ｍ、Ｈ−３）
および９．６　（ｄ　、　ＮＨＣＯ）実施例　８ （６Ｒ，７Ｒ，２’ｚ、ｓ）　−７−Ｃ２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（カルボキシ）（３
，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 実施例７の化合物（２，６５ｆ）を攪拌し表から２０°
で蒸留水（１０，６ｄ）に添加し、そしてその混合物を
３０分間攪拌する間に結晶化が生じた。

その攪拌懸濁液を氷／水中で１５分間冷却し、次いで結
晶をヂ集し、冷蒸留水（１０ｄ）で洗浄し、３０℃で空
気釜中で乾燥して標記化合物（２，０９ｆ）を得た。

含水率１２　％　（Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ法）ＩＲ
スペクトル（Ｎｕｊｏｌ） シｍａＸ３７００−２１００（幅広）、１７６０．１７
２０　、’ｌ６６０゜１５５５．１５２０．１３５０．
１３００、’１２９０．１２４０．１２１５．１１７０
．１１５５．１１２０．１０３０．１０００．９２０．
８６ｏおよび７５５３−’　；　　Ｘ線回折ＡターＪ（
ｄ間隔（オングストローム単位）およびノぞ−セント強
度（１）として示す） １２．５（２１）　；９．９７（５７）　；９．５１　
（２２）　；６．７９（１１）　；６．３３（３５）　
；５．２９（１０）　；４．７６（３０）　；４．６３
（１００）　；４．３９（５４）　；４．３２（５）　
；４．１８（ｉ　５）　；４．０９（３１）　；３．９
１（２４）　；３．７８（６９）　；３．１５９（１７
）　；３．６１（９）　；３．５２（１２）；３．４８
（２１）　：　３．４２（６）　；　３１．３３（３７
）　；！１．１５（３６）　；３．０７（２２）　；３
．０２（４）　：２．９１５（５（５）　：２．８５（
９）；２．７８（３）　；２．７５（３）　；２．（５
５（１１）　；２．５９（４９）　；２．５０（６）　
；２．４４（９）　；２．３８（（Ｓ）　；２．３１　
（３）　；２．２７（４）　：２．２０（５）　；２．
１６（９）；２．１０（１０）：２．０５（４）；２．
０１（９）実施例　９ ｔａｒｔ−ブチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｓ）　−７−
Ｃ２−（２−ホルムアミ−チアゾール−４−イル）−２
−Ｃ（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニルメ
トキシカルボニル）メトキシイミノ〕アセトアミｒ）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 中間体５（１，５１）を攪拌しながら、メチレンクロラ
イ）’（１５ｄ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ）
’　（２，９ｍ／）に溶解し、そしてその溶液を一３５
°に冷却し、そしてオキシ塩化燐（０，４１ｄ）を添加
した。その混合物を一２５′。〜−２０’で１時間攪拌
し、次いでｔａｒ　ｔ−ブチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレート〔そのト
シレート塩（１，Ｏｆ　）に、実施例１においでジフェ
ニルメチルエステルについて記載したように、水性重炭
酸ナトリウム溶液を作用させることによシ誘導される〕
のＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（２，９ｄ）含有メチレン
クロライｒ（１５ｄ）中の溶液を添加した。その反応混
合物を約０’に１６時間保ち、次いで水、希塩酸（２回
）および水で屓次洗浄し、その都度水性層をメチレンク
ロライｒで抽出しなおした。合一した有機層を濃縮して
得られた泡状物をメチレンクロライド（１５ｍ／）に再
溶解しそしてメチレンクロライド（！ｌ　０ＷＬｔ）で
溶出し々がらｒｓｏｒｂｓｉｌＪＵ３０シリカ（５ｆ）
のカラムを流過させた。その溶出液を濃縮して少量にし
、そしてジイソプロぜルエーテル（１５１Ｒ１）で処理
して標記化合物を白色固形物（１，２ｆ　）として沈殿
させた。

δＣＣＴ：に：：Ａ３）　１−５７　（−ｓ　ｔ　（Ｃ
Ｈ３）５　）、５．７４（ｓ、○ｃｕｃｏ　）、６．１
５（ｍ、Ｈ−７）、６．４９（ａ、Ｈ−３）、８．４−
８．７　（ｍ　、　ＮＨＣＯおよび−ＯＨ） 実施例　１０ ｔａｒｔ−ブチル（６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、Ｓ）　−７−
Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−［
（３，４−ジヒドロキシフェニル）（ジフェニルメトキ
シカルボニル）メトキシイミノ〕アセトアミｒ〕セフ−
３−エム−４−カルボキシレート実施例９の化合物（６
，２９？）をメタノール（６４ｒ！Ｌｌ）および１，４
−ジオキサン（ｉｔｓｄ）中、２０″で攪拌し、そして
６０チ過塩素酸（５，６Ｗ）を添加した。五５時間後、
その溶液を激しく攪拌された重炭酸ナトリウム溶液（２
４０ｍｊ）に添加した。その混合物を更に１時間攪拌後
冷却した。生成物をテ集し、水洗しそして乾燥した。

次にそれを酢酸エチルとメチレンクロライＰ（１：１）
の混合物に溶解し、その溶液を「５ｏｒｂｓｉｌ　Ｊ　
Ｕ３０シリカＣ６５ｆ）のカラムにかけ、更なる溶媒で
溶出した。適切な溶出液画分を蒸発させて標記化合物（
４，Ｃ１）を得た。

δｔｓ（Ｓ、　（ＣＨ３）５）、５．０６　（ｄ　、　
Ｈ−６）、５．６１　（ｓ　、　ＣＨＯＮ）、５．８　
（ｍ　ｌ　Ｈ−７）、６．４１（ｍ、Ｈ−３）、９０（
幅広、　−０Ｈ）、９．５（ｄ　、　ＮＨＣＯ） 実施例　１１ （６Ｒ，ｌ、２’ｚ、ｓ）　−７−Ｃ２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセトア
ミＰ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、塩酸塩 実施例１０の化合物（１，５ｆ）を２０″で攪拌しなが
ら蟻酸（６ｄ）に溶解し、そして濃塩酸（０，３５ｍｊ
、２．１当量）を添加した。その混合物を２時間攪拌し
、次に一過によシ清澄にした後減、圧蒸発させた。残留
物に酢酸エチル（６ｄ）を添加し、そしてその混合物を
再蒸発させて得られた泡状物を酢酸エチル（６ゴ）を用
いて磨砕した。得られた懸濁液を周囲温度で３０分間攪
拌した。固形物を炉果し、酢酸エチルで２回洗浄し、真
空乾燥した結果、実施例７の生成物と同じ標記化合物（
１，３３Ｐ）が得られた。

製剤例 カルボン酸 炭酸ナトリウム（無水）　　　　　　　　　　　　　９
９ｍ９２つの滅菌成分を無菌的にブレンＰし、そして滅
菌バイアルに充填する。バイアルの上部空間を滅菌窒素
でノに一ジし、がム橙および金属製オーバーシール（ク
リンピングによシ適用される）を用いてバイアルを密閉
する。本命は、投与直前に注射用水またはその他の適当
な滅菌ビヒクルに溶解して構成することができる。

試験例 １）最小阻止濃度（ＭＭＣ）の測定（第１表）栄養強化
しまたは栄養強化しないｌ５ｏｓｅｎｓｉ　ｔｅｓ　を
寒天中で調製したばかシの試験溶液の倍々希釈列を作り
、シャーレに注入した。プレートに多点接種器を用いて
接種し、約１０５コロニー形成単位の第１表に示した生
物（その多くは臨床的に単離されたものである）を含む
点液種物を得た。３７℃で１８時間インキュベーション
後、増殖を阻止する最小濃度としてＭＩＣ（μｆ／ｍｌ
　）を読取った。

２）マウス保護試験（ＥＤ５ｏ）（第２宍）１群５匹よ
υ成るマウス群に、０．５ｄの１．５　＊失活酵母懸濁
液中で細菌を腹腔内投与した。投与してから１時間後お
よび５時間後に、０．２−の食塩水中の２種類の処理用
量の供試化合物を皮下投与した。細菌投与５日後に生存
例数を数え、そして供試化合物の活性を５０％効果量と
して表わした。

３）β−ラクタマーゼ安定性（第３表）部分精製酵素の
存在下にβ−ラクタム環（通常２６０〜２６５ｎｍ）の
範囲のＵ’Ｖ吸収消失をモニターすることにより分光光
度計を用いて値の測定を行った。それらを、セファロリ
ジン（Ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）　（各生物に対し
てその安定値を１とする）と比較するととＫよシ表わし
た。

供試化合物 （６Ｒ，７Ｒ，２’Ｚ、８）　−７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（カルボキシ）（３
，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセト
アミｒ）セフ−６−エム−４−カル第　　１　　表 第　　２　　表 第　　３　　表 毒性 セファロスゾリン類の毒性レベルが低いことは一般的に
知られている。すなわち、例えば、供試化合物を３ｆ／
に９（１回用量）皮下注射して処理されたマウスに死亡
例および異常例は全くみられなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるかまたは異なり、各々
   水素原子またはカルボキシル保護基を表わし； Ｒ＾３は水素原子またはアミノ保護基を表わし；Ｒ＾４
   およびＲ＾５はそれぞれヒドロキシまたは置換ヒドロキ
   シ基を表わすか、あるいはＲ＾４およびＲ＾５が一緒に
   なつて環状の保護されたジオール基を表わし： Ｚは−Ｓ−または−ＳＯ−（α−またはβ−）であり、
   そして２−、３−および４−位を結ぶ点線は、その化合
   物がセフ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物である
   ことを示す〕で示される化合物、およびそれらの塩およ
   び溶媒和物（水和物を含む）。 ２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾４＾ａはヒドロキシまたはアセトキシ基で
   あり； Ｒ＾５＾ａはヒドロキシまたはアセトキシ基である） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物、および
   それらの無毒性の塩、溶媒和物 （水和物を含む）および代謝的に不安定なエステル。 ３）オキシムエーテル化基がＳ−配置を有する特許請求
   の範囲第２項記載の式（ I ａ）で示される化合物。 ４）（６Ｒ，７Ｒ，２′Ｚ，Ｓ）−７−〔２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（カルボキシ）（
   ３，４−ジヒドロキシフエニル）メトキシイミノ〕アセ
   トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸である特許
   請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物およ
   びそれらの無毒性の塩、溶媒和物（水和物を含む）およ
   び代謝的に不安定なエステル。 ５）結晶性で水和された形の特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６）３７００−２１００（幅広）、１７６０、１７２０
   、１６６０、１５５５、１５２０、１３５０、１３００
   、１２９０、１２４０、１２１５、１１７０、１１５５
   、１１２０、１０３０、１０００、９２０、８６０およ
   び７５５ｃｍ＾−＾１に吸収帯を含む赤外線スペクトル
   により特徴付けられる特許請求の範囲第５項記載の結晶
   性で水和された化合物。 ７）次のとおりの、すなわち １２．５（２１）；９．９７（３７）；９５１（２２）
   ；６．７９（１１）；６．３３（３５）５．２９（１０
   ）；４．７６（３０）；４．６３（１００）；４．３９
   （５４）；４．３２（５）；４．１８（１５）；４．０
   ９（３１）；３．９１（２４）；３．７８（６９）；３
   ．６９（１７）；３．６１（９）；３．５２（１２）；
   ３．４８（２１）；３．４２（６）；３．３３（３７）
   ；３．１５（３６）；３．０７（２２）；３．０２（４
   ）；２．９６（３６）；２．８５（９）；２．７８（３
   ）；２．７５（３）；２．６５（１１）；２．５９（４
   ９）；２．５０（６）；２．４４（９）；２．３８（６
   ）；２．３１（３）；２．２７（４）；２．２０（５）
   ；２．１６（９）；２．１０（１０）；２．０５（４）
   ；２．０１（９）なるＸ線回折パターン（ｄ間隔（オン
   グストローム単位）およびパーセンテージ強度として表
   わされる）により特徴付けられる特許請求の範囲第５項
   記載の結晶性で水和された化合物。 ８）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示される
   化合物またはその塩、または溶媒和物を製造するにあた
   り、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｚおよび点線は、特許請求の範囲第１
   項において定義されたとおりである）で示される化合物
   またはその塩または７−Ｎ−シリル誘導体を、式（III
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、特許
   請求の範囲第１項において定義されたとおりである） で示される化合物またはその塩を用いてまたはそれに相
   当するアシル化剤を用いてアシル化し； 次いで、各々の場合において必要ならばおよび／または
   所望の場合には以下に掲げる任意の反応、すなわち ｉ）Δ＾２−異性体の所望のΔ＾３−異性体への変換、
   ｉｉ）Ｚが−ＳＯ−である化合物のＺが−Ｓ−である化
   合物への還元、 ｉｉｉ）カルボキシル基の、無毒性で代謝的に不安定な
   エステル官能基への変換、 ｉｖ）無毒性の塩または溶媒和物の形成、 ｖ）任意のカルボキシル保護基および／またはＮ−保護
   基の除去、および ｖｉ）任意のヒドロキシ保護基の除去 を任意の適宜の順序で行うことより成る方法。 ９）特許請求の範囲第５項記載の結晶性水和物を製造す
   るにあたり、（６Ｒ，７Ｒ，２′Ｚ，Ｓ）−７−〔２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（カルボ
   キシ）（３，４−ジヒドロキシフエニル）メトキシイミ
   ノ〕アセトアミド〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸
   、またはその酸付加塩または塩基塩、または該塩の溶媒
   和物の水性溶液を形成し、そしてそこから水和物を結晶
   化させる方法。 １０）特許請求の範囲第５項記載の結晶性水和物を製造
   するにあたり、（６Ｒ，７Ｒ，２′Ｚ，Ｓ）−７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（カル
   ボキシ）（３，４−ジヒドロキシフエニル）メトキシイ
   ミノ〕アセトアミド〕−セフ−３−エム−４−カルボン
   酸の酸付加塩または塩基塩、またはその溶媒和物の水性
   溶液を形成し、そして該溶液のｐＨを１．０〜４．０に
   調整する方法。 １１）活性成分として、特許請求の範囲第２項に記載の
   式（ I ａ）で示される化合物を含有する医薬組成物。 １２）活性成分が特許請求の範囲第４項記載の化合物で
   ある特許請求の範囲第１１項記載の医薬組成物。 １３）活性成分が特許請求の範囲第５項記載の結晶性で
   水和された化合物である特許請求の範囲第１２項記載の
   医薬組成物。