JPS6410515B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、一般的に、新規な化学組成物、同
組成物を製造する方法、およびこれら組成物の細
胞増殖抑制、血圧降下、および鎮痛用の薬剤とし
ての使用に関する。 要約すると、これら組成物は、アルデヒドまた
はケトン１とエンジオール化合物１の割合で混合
し、水溶液中で約１時間室温で混合物を反応させ
て、製造される。精製および滅菌をした後に、癌
細胞を有する動物に投与する。投与後、癌細胞は
分裂を停止し、腫瘍がさらに成長することが阻止
される。患者は、また、痛みが全般的に消失し血
圧が降下する。 長年、科学者達はあらゆる種類の癌に対する有
効な治療法を追求してきた。多大の関心と多くの
重要な発見にもかかわらず、癌の治ゆ、または治
療における重要な突破口を作るために未だにその
ような努力を払わなければならない。 本願発明者の一人であるエイ・セント・ジエル
ジーのタンパク質相互作用に関する生物電子理論
（電子生物学と癌＜Electronic Biology and
Cancer＞、M.デツカー、ニユーヨーク、1976年）
によれば、メチルグリオキサールは、その強力な
電子受容体という特性によつて、細胞分裂の制御
に重要な役割を演じるという。それはタンパク質
の第一級アミノ基を攻撃することにより、（メチ
ルグリオキサールのアルデヒドカルボニル基を用
いて、タンパク質と相互に作用する。この理論が
実際に真実であると証明されるかどうかは別にし
て、メチルグリオキサールによる細胞分裂のその
ような制御は、効果的な化学療法剤の開発に役立
つかもしれない。しかしながら、メチルグリオキ
サールとその関連化合物は、還元型グルタチオン
の存在下でそれをＤ−乳酸に変換させるグリオキ
サラーゼ酵素系の作用により生体内では非常に不
安定である。 したがつて、細胞分裂に対するその効果につい
てメチルグリオキサールのいかなる生体内試験
も、グリオキサラーゼの作用のために、否定的な
ものになるであろう。 アルバート・セントジエルジーはその生物電子
理論を拡張して癌細胞中のタンパク質の電子配置
上の乱れとして癌を説明している（セントジエル
ジー；The Living State and Cancer＜生存状
態と癌＞、印刷中）。 簡略すると、彼は、メチルグリオキサールとそ
の関連化合物は適正なタンパク質の配置を再建し
て癌細胞を増殖という異常な状態から正常な休止
状態”へもどすのと推定している。 メチルグリオキサールから誘導された組成物を
種々の癌の治療に使用することは、フライライヒ
その他により研究されてきた（Cancer
Chemotherapy Reports Vol.16、pp.183〜186、
1962）。彼らはメチルグリオキサール ビス（グ
アニルヒドラゾン）の急性骨髄球性白血病患者に
おける臨床試験について報告し、13人の患者の69
％の完全緩解頻度を観察したが、特に、彼らが指
摘するようにその当時の一般に行なわれていた療
法のすべてが、たつた13％の完全緩解しか生じさ
せることができなかつたということを思い起す
と、その抗腫瘍活性について何らの疑点もなかつ
た。 さらに、米国特許第2893912号でムツサーとア
ンダーウツドは、ある種の環状グリオキサール化
合物、例えば、シクロヘキシルグリオキサール、
ベンジルグリオキサルなどが、抗ウイルス活性を
有することを示すデータを提示している。ある種
の癌は癌細胞中のウイルス性染色体の発生に相関
関係があるという現在の証拠に照らして、これら
の化合物が、ある種の癌を含めたウイルス性疾患
の予防、治ゆ、治療に可能性があると推測できる
だろう。 米国特許第2927054号は、ある種の糖類、例え
ば、グルコース、マンノース、フルクトースなど
とアルデヒドまたはケトンとの縮合で糖の環状ア
セタールが生成されると開示している。その機序
は、アルデヒドまたはケトンのカルボキシル基の
酸素と、糖の２つの水酸基のおのおのからの水素
が結合して水を除去することに明らかに関連があ
る。この縮合反応は、酸アセタール化触媒のもと
で、アルデヒドの沸点までその混合物を加熱する
と進行し、開鎖型の糖を促進することを条件とす
る。環状アセタールの環を隣接する２つの炭素原
子が、糖分子の脂肪族側鎖の隣接炭素である。そ
のような環状アセタールの環のいくつかが、同一
糖分子に形成され、ポリ−（環状アセタール類）
を形成する。 この発明の一つの目的は、細胞増殖抑制性、血
圧降下性および鎮痛性を有する新規な化合物を提
供することである。 この発明のもう一つの目的は、癌や高血圧の治
療および痛みの軽減に有効な新規な組成物、およ
びその種の組成物の適用方法を提供することであ
る。 この発明のさらに別の目的は、動物や人間にお
ける抗腫瘍剤として、上記の能力を有するばかり
か他にも有用な組成物を提供することである。 この発明のさらに別の目的は、ここで論述され
ている新規な化合物を合成する方法を提供するこ
とである。 この発明のさらに別の目的は、この発明のアル
デヒド類（またはケトン類）とエンジオール化合
物との水溶性媒体における反応を行うことであ
る。 この発明のその他の目的、利点、および新規な
特色は、以下の詳細な説明から明白になるだろ
う。 この発明の化合物が、その中の１つとして属す
るところの新規な化合物のグループは、一般式 のアルデヒドまたはケトン、ここでR₁は

【式】

【式】および

【式】 から成る群から選択され、こゝでＸは水素、アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロ
キシアリール基またはアリルアルキル基であり、
こゝでR₂は水素、アルキル基、アリール基、ま
たはR₁であるもの、および一般式 のエンジオール化合物、こゝでR₃とR₄は水素、
アルキル基またはアリール基であり、またはエン
ジオール反応体のR₃とR₄が共にして を形成し、こゝでR₅、R₆、R₇およびR₈は水素、
アルキル基、アリール基であり、こゝでR₅とR₆
は共になつて−Ｃ＝Ｏを形成し、さらに、こゝで
R₈が であり、こゝでR₉とR₁₀が水素、アルキル基、ア
リール基であるものの略等量を混合して、水溶性
媒体の中で窒素雰囲気下の略室温で反応させるこ
とにより生成される。 上記の方法で生成された新規な環状アセタール
類は、 を含み、こゝでR₁は

【式】

【式】または

【式】 であり、こゝでＸは水素、アルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基、ヒドロキシアリール基、
またはアリルアルキル基であり、こゝでR₂は水
素、アルキル基、アリール基、またはR₁であり、
こゝでR₃とR₄は水素、アルキル基、アリール基
であるものを含有する。 上記の新規な環状アセタール類は、さらに、
R₃とR₄が共になつて を形成し、こゝでR₅、R₆、R₇およびR₈は水素、
アルキル基、またはアリール基である場合も含有
する。 さらに追加的な生成物には、上記のR₅とR₆が
共になり−Ｃ＝Ｏを形成する場合と、上記R₈が であり、こゝでR₉とR₁₀が水素、アルキル基、ま
たはアリール基である場合が含まれる。 さらに、この発明では、上記のなかに含まれる
新規な化合物の水和化合物をも目的としている。 上述の反応を図に基いて詳細に説明する。 反応物が精製されたメチルグリオキサールとＬ
−アスコルビン酸である場合には、反応は、ヨウ
素により、Ｌ−アスコルビン酸の環元性が原始値
の５％まで減少することにより示される。精製反
応生成物は、カラムクロマトグラフイーあるいは
共沸蒸留に続く真空蒸発により得られる。水化物
は以下AMとして示そう。 精製メチルグリオキサールは、市販品のメチル
グリオキサールの重合抑制物質を含むものまたは
含まないものであつて、水化物あるいはオリゴマ
ー型のメチルグリオキサールを含有するものによ
り代用してもよいことに注目すべきである。 核磁気共鳴（NMR）スペクトルが純粋メチル
グリオキサール（第１図）、重水溶媒化メチルグ
リオキサール（第２図）およびAM1水化物（第
３図）について得られた。AM1水化物の赤外線
（IR）スペクトルも得られた。NMRスペクトル
は、２種の異なるメチル−プロトン共鳴、すなわ
ち、１つは（δ2.2で）メチルケトンに予想された
もの、他は（δ1.8で）メチルケトンの水化物に帰
因されるものを示した。 第２図と第３図を比較すると、メチルグリオキ
サールのアルデヒドのプロトンによる、吸収がア
セタール領域まで（δ4.0〜4.5で）転移したよう
に見えることに気が付く。全Ｌ−アスコルビン酸
の全メチルグリオキサールＣ−Ｈプロトンに対す
る比は１：１（または４：４）であることが積分
で示される。 このデータから、アスコルビン酸のエノール型
水酸基（２位と３位）がメチルグリオキサールの
アルデヒドカルボキシル基と反応して次の様な環
状アセタールを生成したものと推論してよい。 構造（式）Ａのケトン型カルボニル基は（約90
％程度まで）水化を受けて構造（式）Ｂの生成物
を形成する。この発明は、いかなる特定の反応機
序にも限定されない。この反応は、メチルグリオ
キサール単水和物とＬ−アスコルビン酸との反
応、あるいはメチルグリオキサールとＬ−アスコ
ルビン酸との反応により進行し、反応生成物がそ
れから水化される。 生成物（AM）の元素分析によれば、Ｃ、
43.91％；Ｈ、5.93％；Ｏ、51.16％（Ｏは間接的
な定量による）であつた。C₉H₁₂O₈は、Ｃ、
43.55％；Ｈ、4.84％；Ｏ、51.61％を必要とする。 メチルグリオキサールに代用したその他のアル
デヒド類またはケトン類から生成された化合物、
および、Ｌ−アスコルビン酸に代用したその他の
エンジオール化合物から生成された化合物につい
て、同様にNMRとIR分析を行つた。すべてのそ
のような場合において、NMRとIRスペクトル
は、生成物が環状アセタールであることに一致し
た。 この発明の反応が水溶液中で進行するというこ
とは意外であり予想外であることに注目すべきで
ある。この分野の有機化学では、アセタール化と
ケタール化の反応は無水媒体中で生じるというこ
とが一般に知られており予想される。さらに、こ
こで論述されているアルデヒド類とケトン類が、
Ｌ−アスコルビン酸の２位と３位の水酸基と選択
的に反応することは意外であり、しかもＬ−アス
コルビン酸からのすべての周知のアセタール類は
（アスコルビン酸の）５位、６位の水酸基で形成
されるものであるからである。 本発明の実施例並びに参考としての同じグルー
プに属する類似化合物についての実施例を次に述
べる。 実施例 １ （同じグループに属する類似の参考化合物の） 100グラムのＬ−アスコルビン酸を400ミリリツ
トル（ml）の酸素を含まない蒸留水に、窒素雰囲
気中で溶解した。205mlのメチルグリオキサール
（40％水溶液をアルドリツチ・ケミカル・カンパ
ニー・インク（ウイスコンシン州ミルオーキー
市）から入手可能）をＬ−アスコルビン酸溶液に
加え、混合物を室温で窒素雰囲気中で約１時間放
置した。フラツシユ蒸発器を窒素で置換してから
混合物を室温で、淡黄色の粘着性の物質になるま
で水分蒸発をさせて恒量となり、130グラムとな
つた。この生成物を薄層クロマトグラフイーのセ
ルロース板上にハン点にして溶媒として酢酸エチ
ル：ベンゼン（２：３）を含むチエンバに入れ
た。メチルグリオキサールが溶媒前面と共に上昇
した。生成物は約0.3のRf値を有し、アスコルビ
ン酸は移動しなかつた。 ヨウ素液で滴定すると、この生成物には５％の
アスコルビン酸すなわち等量の還元性物質が存在
していた。 実施例 ２ （同じグループに属する類似の参考化合物の） 1.52グラム（0.01モル）のフエニールグリオキ
サール１水化物を、1.76グラム（0.01モル）のＬ
−アスコルビン酸の50ml水溶液に加え、窒素雰囲
気中で１時間撹拌を続け、その後真空中で蒸発乾
固した。（代りに、凍結乾燥をしてもよい） 生成物を実施例１のように単離した。主生成物
のNMRスペクトルは、δ4.0〜4.5のあたりでアセ
タールＣ−Ｈに特有な吸収を示した。赤外線
（IR）スペクトルは２つの別個のカルボニル基、
１つはラクトンのもので、他はアロイールカルボ
ニル基のものを示した。滴定により約50％のヨウ
素が消費されたが、これは遊離エンジオール基が
部分的に反応していることを示す。さて、この発
明の対象となる前記グループ中に属する新規な化
合物は、 一般式 であり、R₂が水素またはメチル基であるカルボ
ニル化合物と一般式が でR₇が水素、R₈が を形成し、R₉水素、アルキル基またはアリール
基であるエンジオールを持つ化合物を略等量を混
合して、水溶性媒体の中で窒素雰囲気下の略室温
で反応させることにより生成される。 上記の方法で生成された新規な環状アセタール
類は、一般式が であり、R₉が水素、アルキルまたはアリール基
であり、R₂が水素またはメチル基である化合物
である。 実施例 ３ （上記本発明の化合物の） ２−メチル−２、５−ジメトキシ−２、５−ジ
ヒドロフラン（２、５−ジメトキシ−２、５−ジ
ヒドロシルバン）はクラウゾン−カースとリンボ
ルグ（クラウゼン−カース、エヌおよびエフ、リ
ムボルグ、Act.Chem.Scand.、１：619（1977））
によつて記述されたように合成した。この物質10
ｇを窒素雰囲気中でＬ−アスコルビン酸の水溶液
（５ｇ／25ml水）に加えた。10分後に淡黄色の溶
液が得られた。室温で一夜真空蒸発により水を除
去した。滴定すると、Ｌ−アスコルビン酸の２
位、３位水酸基が反応したことを示すヨウ素の消
費はなかつた。粗生成物は、クロロホルム：メタ
ノール（９：１）溶媒を用いると、シリカゲルの
薄層クロマトグラフイー板上に２つのスポツト
（Rf0.65と0.3）を示した。 上記の反応式は次記の如くと解される。 それは、アセトン−d₆中における60メガヘルツ
のNMRスペクトル（第４図）では、図示の如
く、第６図に示す叙上の最終生成物に於いて、
H_A〜Ｅにて表示する各プロトン存在を示してお
り、又、IR（赤外線）スペクトル（ヌジヨール
法、第５図）では同図中の3100〜3600CM−１、
1700−1780CM−１の斜線範囲Ａ、Ｂが前記第６
図中に示されるいくつかのの水酸基とカルボニル
基の存在を示している。 実施例 ４ （参考化合物の） 実施例２で既述したものと同様な実験的手法を
用いて、アクロレイン5.6ｇ（0.1モル）をＬ−ア
スコルビン酸20ｇの水溶液（20ml）に加えた。油
状のアクロレインが消失するとすぐに、モノアセ
タールの無色の沈殿物が分離した。それを濾過
し、通常の方法で、アクロレインを伴うＬ−アス
コルビン酸の２、３−モノアセタールであると断
定した。 実施例 ５ （参考化合物の） 実施例１に記述したようにして得られた黄色生
成物を少量の酢酸エチル：ベンゼン（２：３）に
溶解し、吸着剤としてDEAE−セルロース（ジメ
チルアミノメチルセルロース）を充填したカラム
クロマトグラフイーに加えた。酢酸エチル：ベン
ゼン（２：３）溶媒がカラムを通過するにつれ
て、細帯状の黄色生成物がゆつくりとカラムを下
降した。生成物は少量の濾過液の中に採集した。 実施例 ６ （参考化合物の） 実施例１に記述したようにして得られた黄色生
成物を少量の酢酸エチルに溶解し、セライト（珪
土質あるいは珪藻土質の土質）に吸着させ乾燥し
た。乾燥したセライト粉末を過剰のメチルグリオ
キサールを除去するためクロロホルムで洗浄し
た。 それから酢酸エチルでセライトから生成物を溶
離により溶出した。 実施例 ７ （参考化合物の） 実施例11に記述したようにして得られた黄色生
成物13ｇを酢酸エチル200mlに溶解し、溶媒を室
温で蒸発させた。過剰のメチルグリオキサールは
共沸混合物として除去された。（別法として、ク
ロロホルムあるいは水を酢酸エチルに代用しても
よい）酢酸エチル中のメチルグリオキサールは、
２、４−ジニトロフエニルヒドラゾンとして沈殿
させることによつて定量し、約８％であることが
判明した。 実施例５あるいは６の方法により精製され後に
蒸発された生成物についてさらに研究した結果、
次のことが判明した。すなわち、 (イ) 生成物は吸湿性で、無定形の物質を形成する
傾向があること、 (ロ) 生成物は（ヨウ素消費量に基づき）５〜８％
のアスコルビン酸を含有すること、 (ハ) 過剰の２、４−ジニトロフエニルヒドラジン
と反応して、メチルグリオキサールの２、４−
ジニトロフエニルヒドラゾンが４日〜５日の期
間に生成すること。２、４−ジニトロフエニル
ヒドラゾンの定量によりＬ−アスコルビン酸と
メチルグリオキサールが生成物の中で１モル：
１モルで連結されていることが示唆される。 実施例 ８ （参考化合物の） 実施例１と５の手順が、新たに蒸留したメチル
グリオキサールを用いて行なわれた。クロマトグ
ラフイー法で精製した後の生成物は無色の白い粉
末で、実施例５の生成物よりも吸湿性が少なかつ
た。 実施例 ９ （参考化合物の） 実施例６の生成物の2.5％水溶液0.25mlをスイ
スアルビノマウス（各25ｇ）に１日２回復腔内投
与（i.p.）した。毒性徴候は観察されなかつた。 実施例７の生成物の5.0％水溶液0.25mlを１日
１回注射したところ、体重減少と、下痢が生じて
最後には死亡した。 実施例 10 （薬効についての） 20匹のスイスアルビノマウス（各25ｇ）にエー
リツヒ癌の細胞４×10⁶個を注射した。別の20匹
にサルコーマ180細胞４×10⁶個を同様に注射し
た。翌日全マウスの半数に実施例７の生成物の
2.5％水溶液0.25mlを２回注射（i.p.）した。注射
は毎日繰り返した。第８日目にマウスを殺し、各
腹腔を食塩水（0.9％）20mlで洗浄した。洗浄液
をまとめて、遠心分離し、沈殿物の体積を測つ
た。この沈殿物は、採取された悪性細胞を含んで
いた。表はマウス20匹の腹腔から得られた細胞
の体積の総計結果を示す。治療をうけたマウスの
腹腔内における少量の出血のほかは、体重減少あ
るいは毒性徴候は観察されなかつた。 表 注射された細胞 未治療 治療 エーリツヒ癌 1.27☆ 0.14 サルコーマ180 1.46 0.05 ☆ 採取された細胞の体質の総計のミリリツトル 実施例 11 （薬効についての） 増悪期の種々の型の癌患者７名にAM250mgを
オレンジジユースにいれ１日４回経口投与し、あ
るいはAM1mg／ml0.9％食塩水を１日の総用量が
１ｇになるように静注して治療した；投力に先立
つて、十分な臨床検査を行つた。注入の全時間に
わたり脈拍、体温、血圧を制御して絶えず観察を
した。日常の生化学検査、血液学検査、肝機能検
査、尿分析、血糖、血清酵素、血液タンパクの検
査を、薬剤の投与前、投与中、投与後に必要によ
り、実施した。腫瘍は、可能なところでは触診、
Ｘ線、写真で測定した。 患者Ａ 女、40才 組織学的診断：複数の転移病巣を伴う右腎未分化
癌。 以前の治療：アドリアマイシン、シクロホスフア
ミド、ビンクリスチン、５−フルオロウラシ
ル、ステロイド剤、ワルフアリンナトリウム、
３コースの治療が行われ、第１コースと第２コ
ースの後だけ部分寛解。 AM療法開始時の状態：患者は重病、呼吸困難、
咳、腹部と胸部の痛み、腹部腫瘍固定、右腎12
×８cm、ウイルヒヨウ腺腫瘍４×２cm固定、頭
頂部の潰瘍病変１×１cmと１×２cm、Ｘ線−肺
に二次病巣。 用量：第０日目24時間にわたり１ｇ静注；第２日
目24時間にわたり１ｇ静注；第４、５、８日目
24時間にわたり１ｇ経口；第15日目から24日目
24時間にわたり１ｇ静注−以後継続。 結果：12時間以内に呼吸上の著しい臨床的改善。
24時間中に痛み消失、48時間中にウイルヒヨウ
結節が深部組織から遊離。結節周囲の炎症な
し。頭部病変乾燥、かさぶた形成（治瘉）周囲
の炎症なし。血圧は開始時の130／90から第３
目日目の75／50に着実に下降。ヘモグロビンは
最初の24時間以内に12.5ｇから9.0ｇまで降下。
関節および仙骨の浮腫を伴ううつ血性心不全の
徴候。肺は基底状態で不活発。呼吸困難なし−
静注療法をやめるとゆつくり改善。血液３単位
投与。腹部膨張と下痢。第15日目静注再開。最
初の24時間に改善なし、その後次の24時間で
除々に回復。痛み消失して、自由に呼吸。腹部
膨張減少、下痢停止。静注継続。ウイルヒヨウ
結節は皮膚に定着した深部組織からさらに遊
離、腹部腫瘍10×６cm。肺Ｘ線腫瘍の大きさ不
変、しかし輪郭は鮮明化。 生化学および血液学検査：ヒドロキシ酪酸脱水素
酵素、アルカリフオスフアターゼ；血清アルブ
ミン；血糖に異常。 患者Ｂ 女、56才 組織学的診断：複数の肝転移を伴う結腸腺癌 以前の治療：外科的切除、結腸造瘻術。５−フル
オロウラシル、レバミゾール、シブロヘプタジ
ン、ワルフアリンナトリウム。 AM療法開始時の状態：患者は重度の黄疽、嘔
吐。肋骨縁下５cmの肝は硬く結節状。腹水症−
両側性胸膜浸出液。肝機能検査異常。 用量：24時間に１ｇ経口。 結果：嘔吐停止、その他は不変。48時間後に急性
うつ血性心不全−死亡。ヘモグロビン濃度不
変。 生化学および血液学検査：ビリルビン、アスパル
テートトランスアミナーゼ、アラニントランス
アミナーゼ、アルカリフオスフアターゼ、白血
球数に異常。 患者Ｃ 女、46才 組織学的診断：乳房腺管内癌。第４期。骨転移。 以前の治療：シクロホスフアミド、５−フルオロ
ウラシル、アドリアマイシン、メトトレキサー
トによる周期的併用化学療法。脊髄二次病巣へ
深部Ｘ線療法。高周波温熱療法。 AM療法開始時の状態：肝、骨転移。重篤な痛
み。モルヒネで軽減。 用量：第０日目、第２日目に24時間にわたり１ｇ
静注。 結果：注入開始６時間後に痛み消失。第０日目注
入完了後12時間にわたり痛み再発。再度の注入
により、注入後24時間にわたり痛み消失。毒作
用なし。ヘモグロビンに対する作用なし。 生化学および血液学検査：赤血球沈降速度に異
常。 患者Ｄ 女、43才 組織学的診断：多数の転移を伴う乳房の進行未分
化癌 以前の治療：深部Ｘ線療法。周期化学療法。ワル
フアリンナトリウム。高周波温熱療法。 AM療法開始時の状態：骨、肺、肝に二次病巣。
背痛、呼吸困難。胸壁の潰瘍病変５×６cmおよ
び２×２cm。 用量：第０日目、第７日目に６時間で１ｇ静注。 結果：痛み、呼吸困難の軽減。第０日目以来鎮痛
剤不要。可視性腫瘍に作用なし。極度に疲労。
第０日目に血圧が130／80から100／60に下降。
第１日目に回腹。第７日目に再び130／90から
100／70に下降。 生化学および血液学検査：ヒドロキシ酪酸脱水
素、酵素、乳酸脱水素酵素に異常。 患者Ｅ 女、40才 組織学的診断：再発性黒色腫。転移性。 以前の治療：B.C.G.、レバミゾール、D.T.I.C.。
外科的切除−塊切開。高周波温熱療法。 AM療法開始時の状態：左そ径部に、１日に100
mlを排出する瘻のある、大きな部分的壊死性病
変14×10cm。痛み。 用量：第０日目６時間にわたり１ｇ。第５日目６
時間にわたり１ｇ。第９日目６時間にわたり１
ｇ。 結果：最初の注入の終りには痛み消失。第０日目
の注入の終りには瘻からの排出停止。腫瘍の大
きさ不変、しかし皮膚の炎症ゆつくり減少。第
７日と第８日目に痛み再発。第５日目注入後に
嘔吐。第６日目から第９日目極度に疲労。血圧
安定。 生化学および血液学検査：血液クレアチニン、ア
スパルテートトランスアミナーゼ、アラニント
ランスアミナーゼ、ヒドロキシ酪酸脱水素酵
素、乳酸脱水素酵素、アルカリフオスフアター
ゼに異常。 患者Ｆ 女、53才 組織学的診断：脳転移を伴う乳房腺癌。再発性。 以前の治療：脳転移部の外科的切除。コバルト照
射療法。周期的併用化学療法。 AM療法開始時の状態：頭痛があり体調不調、頭
蓋内圧増加による放射性嘔吐、うつ血乳頭、多
数の脊髄転移、痛み。 用量：第０、１、２、３、４、５、６、７日目に
24時間にわたり１ｇ静注。その後も継続。 結果：第２日目隔吐停止。痛みは減少したが、腰
部をねじると痛みがあつた。うつ血乳頭減少。
第５日目頭痛消退。副作用なし。第７日目患者
は明るく快活。血圧維持。 生化学および血液学検査：アルカリフオスフアタ
ーゼ、血清アルブミンに異常。 患者Ｇ 男、73才 組織学的診断：肺の扁平上皮癌、手術不可能。慢
性気管支炎、気腫。 以前の治療：高周波過温療法。 AM療法開始時の状態：カルノフスキー氏分類Ｏ
悪化。重度の呼吸困難。鎮痛剤により胸痛軽
減。 用量：24時間に１ｇ静注。 結果：24時間にわたる胸痛の軽減を除いては皆
無。患者は悪化し続け、第３日目に死亡。ヘモ
グロビン濃度安定。 生化学および血液学検査：白血球数、赤血球沈降
速度、血液尿素、血清ナトリウム、血清塩化
物、血清カルシウム、アスパルテートトランス
アミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、ア
ルカリフオスフアターゼに異常。 以上の臨床試験は、AMが種々の型の癌の治療
に有用であることを確証している。連続的な静注
は腫瘍活性を抑制し、疾患の一般的寛解をもたら
す。さらに、この発明の化合物は高血圧と痛みの
軽減に有用である。 癌細胞の急速な増殖により、腫瘍を取り囲む組
織の中や全身にわたる毒性物質の蓄積が生じるこ
とが知られている。これらの毒性生成物が、多く
の型の癌に併発する全身の痛みの原因となるもの
と推測されてきた。この発明の薬剤を用いた臨床
試験で患者が経験した一般的な痛みの軽減は、こ
れらの毒性代謝物の生成停止によるものであろ
う。 細胞増殖抑制、血圧降下、鎮痛の諸作用に関す
るこの発明による化合物の作用機序は、この時点
において明らかでない。しかし細胞がこれらの化
合物にさらされると増殖を停止するという経験的
観察により、癌のように重病で、これまでは治療
できない、しばしば致命的な疾患の治療に同化合
物を使用をするための理由は十分にある。これら
の薬剤の作用機序が解明され、その安全性が確定
した後には、高血圧や痛みの軽減のための、効果
的な薬剤としても役立つであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は純粋のメチルグリオキサールの核磁気
共鳴（NMR）スペクトルを示す。第２図は酸化
ジユテリウム溶媒化メチルグリオキサールの
NMRスペクトルを示す。第３図はＬ−アスコル
ビン酸とメチルグリオキサールとの反応による
（アセトンD₆における）生成物のNMRスペクト
ルを示す。第４図は本発明実施例の生成物の
NMRスペクトルを示す。第５図は本発明実施例
の生成物の赤外線スペクトル、第６図は本発明反
応に於ける最終生成物に於ける各プロトン識別表
示用図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式が であり、R₉が水素、アルキル基またはアリール
   基であり、R₂が水素またはメチル基である化合
   物。 ２ R₉が水素、R₂がメチル基である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式が であり、R₂が水素またはメチル基であるカルボ
   ニル化合物と、 一般式が で、R₇が水素、R₈が を形成し、R₉が水素、アルキル基またはアリー
   ル基であるエンジオールを持つ化合物を窒素雰囲
   気において反応させて製造する特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ４ エンジオールがアスコルビン酸である特許請
   求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ 一般式が であり、R₂が水素またはメチル基であるカルボ
   ニル化合物と、 一般式が でR₇が水素、R₈が を形成し、R₉が水素、アルキル基またはアリー
   ル基であるエンジオールを持つ化合物を窒素雰囲
   気において反応させる一般式が である化合物の製造方法。 ６ エンジオールを持つ化合物がアスコルビン酸
   である特許請求の範囲第５項に記載の製造方法。