JPS64400B2

JPS64400B2 -

Info

Publication number: JPS64400B2
Application number: JP58172367A
Authority: JP
Inventors: Eepen Geruharuto; Mangarutsu Kaaruuhaintsu; Zaifuriito Noruberuto; Engeru Yurugen; Izaaku Otsutoo
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1982-05-11
Filing date: 1983-09-20
Publication date: 1989-01-06
Also published as: JPS6067491A; CA1202298A; US4435563A; ATA317883A; AT382878B

Description

【発明の詳細な説明】ヘレボルス種の根の中には、ストロンフアツス
配糖体と海葱配糖体との中間位置に属するために
治療的に高められた関心を与える強心配糖体ヘレ
ブリンが含有されている。

クリスマスローズ（Helleborus niger）からジ
ギタリスと同様の作用を有する配糖体を、水性ヘ
レボルス抽出物を石炭で処理し、この石炭吸着物
を有機溶剤で抽出し、かつ得られる抽出液をさら
に精製することにより得ることができることは、
公知である（西ドイツ国特許第605073号明細書）。
石炭処理は、鉛沈殿を先行させることもでき、こ
の場合過剰の鉛は、燐酸塩で除去される
（“Helv.Chim.Acta”、第26巻、第1353頁、1943
年）か又は硫酸塩で除去される（“Farmacia
（Bukarest）”、第407頁、1959年）。この方法は、
不満足なものである。

吸着沈殿の欠点は、１つの新規の方法により、
ヘレボルス抽出物を連続的に種々の溶剤で処理す
る場合に回避することができるはずである。

（チエコスロバキア国特許第101577号明細書）。
しかし、この方法は、溶剤に対して多額の費用を
必要としないが、一般に結晶可能なヘレブリンを
導かないという後処理を生じた。

更に、先行する鉛沈殿を組合せた（“Med.
prom.SSR”、第18巻、第12頁、1964年）か又は
このような鉛沈殿なし（“Planta med.”、第９
巻、第64頁、1961年）の酸化アルミニウムでのヘ
レボルス抽出物のクロマトグラフイー精製も記載
された。しかし、ヘレブリンの収率は、0.04％で
あるにすぎない。

好ましい収率は、珪酸ゲルでのクロマトグラフ
イー処理によつて達成することができる（“Z.
Naturforschg.”、20b、第707頁、1965年；“Acta
Pharm.Jug.”、第17巻、第29頁、1967年）。しか
し、この珪酸ゲルは、適度な走行速度をのみ生ぜ
しめる微粒状珪酸ゲル（粒径0.01〜0.04mm）であ
る。更に、珪酸ゲルカラムの能力は、一般に同じ
寸法の酸化アルミニウムカラムの能力の半分の程
度であるにすぎない。従つて、この分離法は、小
さいヘレブリン量を取得するためにのみ適当であ
る。

新規の方法は、粒径0.15〜10mmを有する粗粒状
珪酸ゲルを使用する（西ドイツ国特許第2038110
号明細書及び同第2123535号明細書）。この場合に
は、例えばヘレブリン含有生薬をクロロホルム―
エタノール（２：１）で抽出することによつて得
られた抽出物が使用され、その際この抽出剤は、
著しく大量が必要とされ、さらにこの抽出は、著
しく長時間、例えば５日間継続される。

本発明は、脱脂したヘレブリン抽出物を抽出
し、抽出残留物をエタノールの存在下で加熱する
ことによつて純粋なヘレブリンを析出することに
より純粋なヘレブリンを製造する方法に関する。

本発明方法によれば、抽出過程で有機溶剤の使
用及びこれまでの大きい時間的費用を減少させ、
さらにこれまで純粋なヘレブリンの製出に対して
常に必要とされた、同様に著しい材料費及び時間
的費用と結び付いたクロマトグラフイー過程を節
約することができる。

本発明方法を実施するためには、ヘレブリン含
有抽出物は、水―C₁〜C₃―アルカノール混合物
又は水―アセトン混合物中でハロゲン化炭化水素
―C₁〜C₃―アルカノール混合物又はハロゲン化
炭化水素―アセトン混合物で液―液抽出される。

水―C₁〜C₃―アルカノール混合物ないしは水
―アセトン混合物（この場合、ヘレブリン含有抽
出物は他の抽出のために存在するはずである）
は、C₁〜C₃―アルカノール又はアセトン20〜40
容量部、特に25〜30容量部を含有する。C₁〜C₃
―アルカノールは、所定の割合で種々のC₁〜C₃
―アルカノールからなる混合物の形で存在するこ
ともできる。ヘレブリン含有抽出物が生薬を別の
溶剤で抽出することによつて得られた場合には、
この溶剤は、真空下で除去することができ、ヘレ
ブリン含有残留物は、水―C₁〜C₃―アルカノー
ル混合物又は水―アセトン混合物に溶解すること
ができる。C₁〜C₃―アルカノールとしては、殊
に次のものがこれに該当する：メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、特に
エタノール。

水―C₁〜C₃―アルカノール混合物ないしは水
―アセトン混合物中のヘレブリンの含量は、抽出
物溶液1g当りヘレブリン２〜20mg、特にヘレブ
リン４〜10mgでなければならない。

抽出液としては、ジクロルメタン、トリクロル
メタン、テトラクロルメタン又はジクロルエタン
（１，１―ジクロルエタン又は１，２―ジクロル
エタン）及びC₁〜C₃―アルカノールないしはア
セトンからなる混合物が使用される。この混合物
の場合、C₁〜C₃―アルカノール又はアセトンの
割合は、15〜35容量％、殊に20〜30容量％である
ことができる。ハロゲン化炭化水素の割合は、85
〜65容量％、殊に70〜80容量％、例えば75容量％
である。混合物は、唯１つのアルカノールと唯１
つの前記ハロゲン化炭化水素とからなることがで
きるが、それは、アルカノール混合物ならびにジ
クロルメタン、トリクロルメタン、テトラクロル
メタン及びジクロルエタンからの混合物ないしは
前記ハロゲン化炭化水素の３又は２種類からの混
合物からなることもできる。C₁〜C₃―アルカノ
ールとしては、既述した前記のものがこれに該当
する。抽出液としては、クロロホルム／エタノー
ル又は塩化メチレン／エタノール、四塩化炭素／
エタノール又はジクロルエタン／エタノール（ハ
ロゲン化炭化水素／エタノール―65〜75容量％：
35〜25容量％）からの混合物を使用するのが好ま
しい。

ヘレブリン含有出発物質としては、殊に次のも
のがこれに該当する：クリスマスローズ
（Helleborus niger）の根だけでなく、例えばヘ
レボルス・フオエチドウス（Helleborus
foetidus）、ヘレボルス・ムルチフイドウス
（Helleborus multifidus）、ヘレボルス・オドル
ス（Helleborus odorus）、ヘレボルス・オリエ
ンタリス（Helleborus orientalis）、ヘレボル
ス・プルプラセンス｛Helleborus
purpurascens）、ヘレボルス・ビリジス
（Helleborus viridis）のような別のヘレボルス
種の根。

抽出それ自体は、そのために適した普通の抽出
装置中で実施することができ、この場合この装置
は、連続的ないしは半連続的に作業することがで
きる。特に、例えば水平方向又は垂直方向の目皿
を有する非脈動の目皿塔又はミキサーセトラー装
置のように向流法で作業する抽出装置が適当であ
る。

非脈動の目皿塔を使用する場合には、この目皿
塔は、例えば次の特性値によつて定められる：１横断面負荷有機相及び水相の横断面負荷は、５〜20m³／
（m²×ｈ）であることができ、この場合有機相
（ハロゲン化炭化水素相）及び水相に対する横
断面負荷は、特にそれぞれ同じものである。横
断面負荷、水相．／．横断面負荷ハロゲン化炭
化水素相からの商として定められる供給比は、
一般に1.5：１〜１：1.5の値を取ることがで
き、好ましくは値１を有する。

２目皿塔に対する目皿の数は、20〜40、特に30
であることができる。目皿相互の距離は、100
〜250mm、特に150mmであることができる。

目皿を含む塔部分の高さは、３〜６ｍ、特に
4mであり；塔頂部の高さは、0.3〜1m、特に
0.5mであり；塔底部の高さは、0.3〜1m、特に
0.5mである。

３目皿：原則的には、そのために常用される材料から
なる目皿であることができ、好ましくは、プラ
スチツク目皿又はプラスチツク被覆した目皿が
適当であり、この場合プラスチツクとしては、
殊にテフロン又はポリプロピレンがこれに該当
する。

自由開孔面積（目皿の全表面積に対する目皿の
全開孔面積の合計）は、１〜４％、特に1.5〜2.5
％である。この場合、自由開孔面積は、下から、
すなわち塔底部から上に向つて、すなわち塔頂部
中の最後の目皿に到るまでに減少しなければなら
ない。この目皿の開孔面積は、絶えず減少するこ
とができるか又は段階的に（例えば、３、４又は
それ以上の段階で）減少することができる。

最下段の目皿の自由開孔面積が例えば４〜2.5
％の範囲内にある場合には、自由開孔面積は、最
後の目皿に到るまで有利に1.5〜１％の範囲に減
少する。最下段の目皿の自由開孔面積は、2.5％
であるのが好ましく、この場合には、さらに例え
ば自由開孔面積は、1.5％（すなわち、塔頂部中
の最後の目皿は、1.5％の自由開孔面積を有する）
に減少しなければならない。開孔径は、1.5〜３
mm、特に２mmである。

全ての目皿は、ハロゲン化炭化水素相（重い
相）に対する溢流管を有する。全ての目皿に対す
ること溢流管の長さは、同じであり、例えば80〜
230mm、特に120mmである。溢流管の横断面積は、
塔の横断面積に対して３〜15％、特に４〜８％で
ある。

抽出塔中の相の平均滞留時間は、非脈動の目皿
塔で１回の通過量に対して例えば0.5〜1.5時間で
ある。

ミキサーセトラー装置を使用する場合には、こ
の装置は、特に数段階で運転され、この場合抽出
に関与した相は、さらに向流で全装置を貫流す
る。しかし、全てのこれらの段を新しい溶剤と反
応作用させる（交又流）こともできる。好ましく
は、２〜６段、殊に４段のミキサーセトラー装置
が使用される。ミキサーセトラー装置中での平均
滞留時間は、例えば0.5〜15時間、殊に３時間で
ある。

ミキサーセトラー装置に対しては、非脈動の目
皿塔に対するのと同じ有機（重い）相対水（軽
い）相の相比率が当てはまる、すなわち重い相対
軽い相の比率は、一般に1.5：１〜１：1.5であ
り、好ましくは、１：１である。

出発物質としては、常法で得られるヘレブリン
含有生薬抽出物が使用される。好ましくは、ヘレ
ブリン含有生薬をC₁〜C₃―アルカノールと水と
からなる混合物、特にメタノール―水、エタノー
ル―水、プロパノール―水、イソプロパノール―
水、ブタノール―水で温度50℃〜200℃、殊に60
℃〜80℃で抽出することによつて得られるヘレブ
リン抽出物が使用される。アルコール―水混合物
の混合比は、例えばC₁〜C₃―アルカノール４〜
12容量部及び水１容量部、殊にアルカノール９容
量部対水１容量部である。この場合、抽出時間
は、一般に２〜40時間、殊に５〜８時間である。
更に、アルコール―水抽出剤は、常法で真空下で
除去することができる。しかし、アルコール性―
水性抽出物を直接に他の処理、例えば引続く脱脂
に対して使用することもできる。使用されるヘレ
ブリン含有生薬抽出物は、本発明によるヘレブリ
ン単離に使用する前に脱脂するのが好ましい。こ
の脱脂は、ヘレブリン含有生薬抽出物を（固体な
いしはシロツプの形で、すなわち溶剤なしに、か
又は溶液で、例えばアルカノール―水溶液で）水
と炭化水素とからなる混合物で温度20℃〜100℃
で２〜40時間処理することによつて行なわれる。
脱脂のためには、詳細には例えば次の薬剤が当て
はまる：水とC₅〜C₁₀―アルカンの比率２：１で
の混合物、水とC₅〜C₇―シクロアルカンの比率
２：１での混合物、水と芳香族炭化水素（例え
ば、ベンゾール、トルオール、キシロール）の比
率２：１での混合物、水と液状C₁〜C₂―塩素化
炭化水素（例えば、CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、１，
２―ジクロルエタン）の比率２：１での混合物。

次に、本発明による作業法を例えば非脈動の目
皿塔で第１図につき詳説する：水―アルコール混合物ないしは水―アセトン混
合物中に存在する抽出すべき抽出物は、軽い相と
呼称される。大体においてハロゲン化炭化水素を
含有する抽出剤は、重い相と呼称される。

塔１は、目皿２（最下段の目皿２ａ、最上段の
目皿２ｂ）及びそれぞれ所属せる溢流管３を有す
る。第１の目皿２ａの下の塔の部分は、排出管
５、軽い相のための供給管６及び重い相のための
流出管７を有する塔底部４である。流出管７は、
多くの場合に供給管６の下にあり、一般には、供
給管６の20〜50cm、特に30cm下方にある。供給管
６は、一般に第１の目皿２ａの５〜50cm、特に20
cm下方にある。重い相は、溢流部９を有する管路
８を通つて、今やヘレブリンを含有する重い相の
ための捕集容器１０中に流入する。抽出すべき軽
い相は、貯蔵容器１１中に存在し、管路１２を介
してポンプ１３により供給管６を通つて塔底部中
に圧入される。なお全く抽出物を含有しない新し
い重い相は、貯蔵容器１４中に存在し、管路１５
を介してポンプ１６により供給管１７を通つて塔
頂部１８中に圧入される。塔頂部１８の上部に
は、抽出した軽い相のための流出管１９が存在
し、この場合この軽い相は、管路２０を介して容
器２１中に還流する。開口２２は、通気に使用さ
れる。管路８は、個所２３で上に向つて及び下に
向つて摺動可能であり、したがつてそれによつて
溢流部９の高さは調節することができる。これ
は、溢流部９の高さによつて塔頂部中での軽い相
と重い相との間の分離層の調節を制御することが
できるので重要である。この分離層は、特に塔頂
部１８中で形成しなければならない。これは、溢
流部が分離層軽い相／重い相よりも上に存在し、
流出管１９（軽い相用）よりも下に存在する場合
の事例である。重い相がクロロホルム75容量部と
エタノール25容量部との混合物からなり、かつ分
離層軽い相／重い相が塔頂部１８の中位の範囲内
に存在しなければならない場合には、溢流部９
は、例えば分離層よりも10〜20cm、特に15cm高い
高さり調節することができる。重い相が前記のも
の（これは、例えば多量のクロロホルム及び／又
は重いハロゲン化炭化水素を含有する）よりも重
い場合には、溢流部９と分離層との距離は、小さ
く、例えば２〜10cm、特に５cmに選択することが
できる。重い相が前記のものよりも少ないクロロ
ホルムを含有し及び／又は軽いハロゲン化炭化水
素を含有する上記と反対の場合には、溢流部９と
分離層との距離は、大きく、例えば20〜30cm、特
に25cmに選択することができる。

抽出の開始前に塔１は塔底部を含めて、供給管
１７を介して貯蔵容器１４からの重い相で充填さ
れる。抽出の間、重い相は、供給管１７の高さに
よつて定められている静圧下に専ら存在する。と
ころで、軽い相は、供給管６を介して軽い過圧
下、例えば運搬圧力0.5〜１バール、特に0.8バー
ルで塔底部中に圧入される。ところで、軽い相
は、分散された液滴の形でその僅かな比重のため
に目皿の開孔を介して重い相との向流で上に向つ
て上昇し、この場合ヘレブリン及びエタノール
は、重い相に引渡され、この重い相は、個々の目
皿の溢流管を介して最後に流出管７を通じて流出
する。

勿論、第１図の場合には、軽い相及び重い相の
ための容器１０，１１，１４及び２１の例の別の
配置も可能である。例えば、抽出液を含む容器
は、供給管１７と同じ高さに設けることができ；
それは、さらに例えば重い相を供給管１７を介し
て塔中に運搬するためのポンプを節約することが
できる。全く同様に、例えば抽出すべき軽い相を
有する容器１１は、より高く設けることができ、
それによつて場合により同様にこの軽い相を供給
管６を介して塔中に運搬するためのポンプを省略
することができる。

軽い相及び重い相を塔に１回通過させると既
に、例１に記載の後処理後に純粋なヘレブリン
300g（収率26％）が得られる。

純粋のヘレブリンのなおより高い収率は、第１
の抽出工程後に還流する軽い相が第１工程の場合
と同じ量の新しい重い相で１回目と同じようにに
正確に２回目で抽出される場合に得られる。更
に、第２工程後に還流する軽い相は、なお３回目
で同じ量の新しい重い相で抽出するのが望まし
く、それによつて元来の抽出物中に存在するヘレ
ブリン約81％を得ることができる。

本発明方法は、勿論完全に連続的に、例えば既
述した特性値を有する３つの非脈動の目皿塔を順
次に接続することにより運転することもできる
（第２図、参照）。この場合、さらに完全に連続的
に運転する場合に容器１１及び１４は、絶えず適
当に充填される。しかし、例えば１つの目皿塔だ
けを使用するように行なうこともでき、この場合
今や流出する軽い相は、場合により部分的な濃縮
後に新しいヘレブリン抽出物を添加され、場合に
よつてはC₁〜C₄―アルカノール及びアセトンを
添加することによつてアルカノールないしはアセ
トン対水の正確な初期比率を調節し、かつ塔中に
連続的に供給される。２つの塔を使用する場合に
も同様に行なうことができる。

第２図中で塔１〜３は、目皿塔１、目皿塔２及
び目皿塔３を表わす。重い相は、貯蔵容器４から
供給され、ヘレブリン水溶液は、貯蔵容器５から
供給される。水相は、塔１〜３の通過後に容器６
中に流れ、重い相は、容器７中で捕集される。

実施例脱脂した生薬抽出物38Kg（ヘレブリン含有量：
抽出物1g当り30.2mg）を水／エタノール200l
（70：30容量部）に稀釈し、非脈動の目皿塔中で
３回クロロホルム／エタノール200l宛（75：25容
量部）で徹底的に液―液抽出する（軽い相対重い
相の同じ相比率、すなわち軽い相及び重い相に対
して同じ横断面負荷）。

水平方向の目皿表面を有する使用される目皿塔
は、次のデータを有する：塔の直径： 50mm 塔の高さ（全体で）：5.5m 目皿の数： 30（材料テフロン）目皿の開孔径：２mm 目皿中の開孔数：目皿１〜８：開孔数16 目皿９〜16：開孔数13 目皿17〜24：開孔数10 目皿の距離： 150mm 個々の目皿に属する溢流管の長さ：120mm 溢流管の内径： 10mm 塔を抽出液クロロホルム―エタノール（重い
相）で塔頂部から充填し；次に、ヘレブリン含有
水―エタノール溶液（軽い相）を塔底部の上部に
運搬圧力1.7バールで圧入する（運搬量＝通過量
毎時12.5l）。分離相軽い相／重い相は、塔頂部の
中位の部分で塔の上縁部の約30cm下に存在する。
重い相の溢流部は、塔の上縁部の約20cm下に存在
する。水―エタノール抽出液全部で200lは、塔を
下から上に向つて通過した後、この溶液は、同じ
方法でさらに新しいクロロホルム―エタノール混
合物200lで重い相として抽出され、引続き再び同
じ量のクロロホルム―エタノール混合物で抽出さ
れる。従つて、全部で約600lの抽出相（重い相）
が得られる。第１の抽出後に得られる重い相200l
は、水―エタノール抽出物中に含有されるヘレブ
リン約300gを含有し；この200lは、例えばクロロ
ホルム69容量部及びエタノール26容量部ならびに
水約５容量％からなる。第２の抽出後に得られる
重い相200l（クロロホルム69容量部及びエタノー
ル26容量部ならびに水約５容量％）は、元来の水
―エタノール抽出物中に含有されるヘレブリン約
300gを含有し、第３の抽出後に得られる重い相
200l（クロロホルム69容量部及びエタノール26容
量部ならびに水約５容量％）は、再び元来の水―
エタノール抽出物中に含有されるヘレブリン約
300gを含有する。３回の抽出は、室温で実施さ
れる。これら３回の抽出の全抽出時間は、約50時
間である。

更に、得られる重い相は、真空下（200ミリバ
ール）で濃縮され；この場合生じるクロロホルム
約55容量部及びエタノール45容量部からなる溶剤
混合物は、場合によつてはクロロホルム又はエタ
ノールを添加した後に適当な混合比率に調節する
ために再び新しい抽出に使用することができる。

ところで、得られるシロツプ状残留物（7.5Kg）
にエタノール8lを添加し、この全部を全部の残留
物が溶解しかつ第１のヘレブリン結晶が析出し始
めるまで（約３〜４時間）還流下で加熱する。冷
却の際、ヘレブリンは、微晶質沈殿物として沈殿
する。このヘレブリンを吸引濾過し、３回エタノ
ールで後洗浄する。

結晶ヘレブリンの収率：70％（＝720g）。出発
物質として使用される生薬抽出物は、次のように
して得られる：乾燥した粉砕生薬20Kg（粒径１〜３mm）を240l
のV₂A―鋼装置（重要なことは、直径少なくと
も100mmを有する底面排出口―玉弁にある）中で
メタノール135l及び水15lの混合物（比率メタノ
ール／水＝９：１）で撹拌下及び還流下で６時間
加熱する（この場合、激しい発泡形成が起こりう
る）。約50℃への冷却後、ここの混合物を撹拌機
を運転しながら排出し、直ちに遠心分離する。こ
の残留物をメタノール10lで洗浄した後、この抽
出液を回転蒸発器中で約15lに濃縮する。抽出率
は、92％である（ヘレブリン418g）。

生薬抽出物の脱脂：前記の濃厚抽出液15Kgに水15lを添加し、これ
を１時間強力に撹拌する。次に、塩化メチレン
7.5lを添加し、さらに２時間撹拌する。次に、相
を分離するために16〜20時間停止させる。下の有
機相は、蝋分及び脂肪分を含有する。この有機相
は、タール状中間層と一緒に廃棄されるか又はジ
クロルメタンを回収するために濃縮される。水相
は、別の物質とともに所望の粗製ヘレブリンを含
有し、乾燥物質約50％に濃縮される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明方法の１実施例を示す系統図
であり、第２図は、本発明方法の別の実施例を示
す系統図である。第１図：１……目皿塔、２……目皿、２ａ……
最下段の目皿、２ｂ……最上段の目皿、３……溢
流管、４………塔底部、５……排出管、６，１７
……供給管、７，１９……流出管、８，１２，１
５，２０……管路、９……溢流部、１０……捕集
容器、１１，１４……貯蔵容器、１３，１６……
ポンプ、１８……塔頂部、２１……容器、２２…
…開口、２３……個所、第２図：１，２，３……目皿塔、４，５……貯蔵
容器、６，７……容器。

Claims

【特許請求の範囲】１脱脂したヘレブリン抽出物を抽出し、抽出残
留物をエタノールの存在下で加熱することによつ
て純粋なヘレブリンを析出することにより純粋な
ヘレブリンを製造する方法において、脱脂したヘ
レブリン含有抽出物を水―C₁〜C₃―アルカノー
ル混合物又は水―アセトン混合物中でC₁〜C₃―
アルカノール及びジクロルメタン、トリクロルメ
タン、テトラクロルメタン又はジクロルエタンか
らなる混合物、又はアセトン及びジクロルメタ
ン、トリクロルメタン、テトラクロルメタン又は
ジクロルエタンからなる混合物で抽出し、引続き
ヘレブリンを含有する塩素化炭化水素相を真空下
で濃縮し、こうして得られるシロツプ状残留物を
エタノール中で、この残留物が完全に溶解しかつ
第１のヘレブリン結晶が析出し始めるまで還流下
で加熱することを特徴とする、純粋なヘレブリン
の製造法。２水―C₁〜C₃―アルカノール混合物又は水―
アセトン混合物はC₁〜C₃―アルカノール又はア
セトン20〜40容量部を含有し、C₁〜C₃―アルカ
ノールないしはアセトン及びジクロルメタン、ト
リクロルメタン、テトラクロルメタン又はジクロ
ルエタンからなる混合物はC₁〜C₃―アルカノー
ル又はアセトン15〜35容量％及びハロゲン化炭化
水素85〜65容量％を含有する、特許請求の範囲第
１項記載の方法。３ヘレブリン含有生薬抽出物を水―エタノール
混合物中でクロロホルム―エタノール混合物で抽
出する、特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
の方法。４抽出を非脈動の目皿塔又はミキサーセトラー
装置中で実施する、特許請求の範囲第１項〜第３
項のいずれか１項に記載の方法。