JPS644489B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬剤の放出量が制御されている投与剤
型、すなわち治療システムに関する。この浸透圧
利用治療システムによれば、有効成分があらかじ
め計画された放出速度で自然に供給される。すな
わち、特定の治療要求に合致するように、初期に
は大量の治療有効量が、以後はある期間、維持量
の薬剤が制御された速度で供給される。この浸透
圧利用システムは薬剤を選ばれた薬剤受容体部位
に供給するのに適した浸透圧利用デバイス剤型に
製造される。 薬剤を制御された供給パターンで、種々の供給
時間にわたり、正確に投与できる浸透圧利用デバ
イスの剤型に製造された浸透圧利用治療システム
はFelix TheeuwesおよびTakeru Higuchiの発
明に係る米国特許第3845770号および第3916899号
によつて公知である。これらの先駆的な特許に開
示された浸透圧利用システムは半透過性の壁部
と、それに囲まれた薬剤貯蔵部からできている。
壁部は外液に対しては透過性を示すが、薬剤の通
過に対しては不透過性で、浸透圧利用システムか
らの薬剤の放出には半透過性壁部を貫通した小孔
通路が設けられている。これらのシステムは、外
液に可溶性の薬剤の供給に、また外液に対して限
られた溶解度しか示さない薬剤の場合は外液に可
溶で浸透圧を誘発できる化合物と混合してその薬
剤の供給にきわめて効果的である。この場合、薬
剤または浸透圧誘発化合物が壁部をはさんで外液
に対し浸透圧勾配を生成する。この浸透圧利用シ
ステムは、半透過性壁部の透過性および壁部をは
さんで生じた浸透圧によつて決定される速度で貯
蔵部内に半透過性壁部を通つて吸収される外液に
よつて薬剤を放出する。この吸収された外液が可
溶性薬剤の溶液または薬剤を含む可溶性化合物の
溶液を生成させ、いずれの場合もこの溶液が長期
にわたり制御された速度で供給されるのである。 その後、浸透圧利用システムには、米国特許第
4008719号、第4014334号、第4058122号、第
4116241号、第4160452号および第4256108号に
Felix TheeuwesおよびAtul D.Ayerによつて開
示されているような改良が行われている。これら
の特許には、半透過性薄層および微孔性薄層の２
層で形成された壁部からなり、この両層がたがい
に協同して長期にわたる薬剤の制御された供給に
改良が加えられた浸透圧利用システムが記載され
ている。この２種の薄層は、薬剤が制御された割
合で放出されている間はその物理的および化学的
統合性を維持し、薬剤の受容体部位への供給速度
を長期にわたり、さらに広範囲に制御することが
可能になつた。 上述の一層の半透過性壁部を有する浸透圧利用
システムおよび半透過性薄層および微孔性薄層か
らなる２層の壁部を有する浸透圧利用システム
は、薬剤の供給技術に著しい先駆的進歩をもたら
し、また、多数の薬剤について使用環境への有用
な供給方法を提供したが、本発明はこれらの浸透
圧利用システムにさらに改良を加え、薬剤の供給
効率および浸透圧利用システムの有用性を高めた
ものである。すなわち、生物作用薬剤を初期には
大量に、以後は長時間制御された速度で一定量を
供給できる、全く予想し得なかつた浸透圧利用シ
ステムを発見し、本発明が完成された。浸透圧利
用システムによつて薬剤を供給する場合回避でき
ないことが多い薬剤供給始動時間をなくして、薬
剤受容体に薬剤を即時に到達させることが可能に
なつた。本発明により、浸透圧利用治療システム
は初期の薬剤供給と以後の制御された、一定の長
期にわたる薬剤供給、すなわち、あらかじめ選択
された既定の至適薬剤供給プログラムに従つた独
特の薬剤供給に利用できるようになつたのであ
る。 したがつて、本発明の直接の目的は、制御され
た薬剤供給、すなわち薬剤受容体部位に初期には
大量、以後は一定量の長期にわたる供給が可能な
改良浸透圧利用システムを提供することにある。 本発明の他の目的は、比較的大量の即時に利用
できる薬剤を含有する半透過性壁部からなり、使
用環境に置いた場合に直ちに薬剤を放出する浸透
圧利用システムを提供することにある。 本発明の他の目的は内部薄層と外部薄層を有す
る積層壁部からなり、外部薄層は瞬動的に即時供
給される薬剤として利用される薬剤を含有し、あ
る種の薬剤の場合に回避できない薬剤供給始動時
間をなくした浸透圧利用システムを提供すること
にある。 本発明の他の目的は、最外層が薬剤と放出性結
合剤を主成分とする組成物からなり、それが薬剤
を直ちに放出して、薬剤がその有益な効果を発揮
する時間を増大させる浸透圧利用デバイスの形に
製造された浸透圧利用システムを提供することに
ある。 本発明のさらに他の目的は、初期の瞬動的薬剤
放出のための薬剤含有最外層を有し、この薬剤が
以後浸透圧利用システムによつて制御された速度
で放出される薬剤と協同して作用する、動物への
薬剤投与に適した浸透圧利用システムを提供する
ことにある。 本発明のさらに他の目的は、浸透圧利用デバイ
スによつて吸収される外液の容量を増大させ、同
時に生物学的環境に利用できる薬剤量を増加させ
るために、生物学的環境において微孔を有する薄
層を形成させる方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、胃腸管における望
ましくない代謝作用または肝臓の薬剤通過による
望ましい代謝作用による薬剤の消失の影響を緩和
するため大量の薬剤を放出する浸透圧利用デバイ
スを用いることによる、有益な効果を発揮する薬
剤の量を増加させる方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、(1)半透過性薄層を
薬剤含有水溶性材料で形成された薄層と重ねた積
層体、(2)薬剤含有半透過性薄層を薬剤含有水溶性
材料で形成された薄層と重ねた積層体、(3)半透過
性薄層を、微孔性をもつ薄層と薬剤含有水溶性ポ
リマーで形成された薄層との積層体と重ねた積層
体、および(4)半透過性薄層を、微孔性をもつ薬剤
含有薄層と薬剤含有水溶性材料で形成された薄層
との積層体と重ねた積層体であつて、いずれも浸
透圧利用システムの製造に有用な積層体を提供す
ることにある。 本発明のその他の目的、特徴および利点は、以
下の本発明の詳細な説明、図面および特許請求の
範囲から、本技術分野の熟練者には自明であろ
う。 図面は一定の比例配分で描かれたものではな
く、本発明の各種の態様を例示したものである。 第１図は、有効成分を経口的に胃腸管内環境に
投与するために設計された浸透圧利用デバイスの
等角投影図であり、第２図は第１図の浸透圧利用
デバイスの部分破断図であつて、浸透圧利用デバ
イスの内部構造を例示したものであり、第３図は
薬剤含有可溶性外部薄層をもつ半透過性壁部を有
する浸透圧利用デバイスの部分破断図であり、第
４図は放出性薬剤内蔵外部薄層からなる積層壁部
と内部構造を示した浸透圧利用デバイスの部分破
断図であり、第５図は浸透圧利用デバイスの貯蔵
部と薬剤含有水溶性薄層で被覆された貯蔵部の積
層壁部を示した浸透圧利用デバイスの部分破断図
であり、第６図は微孔性をもつ薬剤含有薄層と薬
剤含有水溶性最外層薄層からなる浸透圧利用デバ
イスの内部構造を示す浸透圧利用デバイスの部分
破断図であり、第７図は生体内管腔たとえば直腸
および膣に有効薬剤を供給するように設計された
浸透圧利用デバイスを示す図であり、第８図は第
７図の浸透圧利用治療デバイスの内部構造を説明
するため、その壁部を部分破断した図であり、第
９図は浸透圧利用デバイスの半透過性壁部からの
薬剤放出像を示す棒グラフであり、第１０図は本
発明に従つて製造された浸透圧利用デバイスから
の薬剤放出像を示すグラフであり、第１１図は即
時放出用薬剤を含有する薄層で被覆した半透過性
薄層からなる積層体構造の例に示した図であり、
第１２図は薬剤含有半透過性薄層を薬剤含有水溶
性薄層と重ね合わせてなる積層体構造を例示した
図であり、第１３図は浸透圧利用デバイスからの
長時間にわたる薬剤の放出を示す図であり、第１
４図は第１３図における浸透圧利用デバイスから
の薬剤の累積放出量を示す図であり、第１５図は
浸透圧利用デバイスからの薬剤の長期放出に瞬動
的放出を伴つた場合の放出を示す図であり、第１
６図は第１５図における浸透圧利用デバイスから
の薬剤の累積放出量を示す図であり、第１７図は
浸透圧利用錠剤の剤型に製造された他の浸透圧利
用デバイスからの薬剤放出像を示す図であり、第
１８図は半透過性薄層に重ね合わせた微孔性をも
つ薬剤含有薄層からなる積層体を示す図であり、
第１９図は半透過性薄層、微孔性をもつ薬剤含有
薄層および薬剤含有水溶性薄層の三層から形成さ
れた積層体からなる浸透圧利用デバイスにおける
薬剤放出像を示す図であり、第２０図は半透過性
薄層、薬剤含有微孔性薄層および薬剤含有水溶性
薄層からなる積層体を示す図であり、第２１図は
半透過性薄層、微孔性薄層および薬剤含有水溶性
薄層からなる積層体を示す図である。 図面および発明の詳細な説明中では、同一の数
字を付した部分は同一部分を示す。また本明細書
中に用いた語の意味については後に詳述する。 図面には本発明による各種の浸透圧利用システ
ムを示したが、以下に図面を参照しながら各例に
ついて詳述する。しかしながら、これは本発明を
例示するものであつて、本発明を限定するもので
はない。第１図には浸透圧利用システムの一態様
を記号１０で示した。第１図における浸透圧利用
システム１０は、有効成分の使用環境への制御さ
れた供給のために使用環境に容易に配置し長期に
維持できる形状、大きさ、適合性、構造を有する
本体１１からなる経口用浸透圧利用デバイスとし
て製造されている。浸透圧利用デバイス１０は壁
部１２からなり、この壁部１２には浸透圧利用デ
バイス１０の内部と外部を接続するように設けら
れた小孔通路１３がある。 第２図では、浸透圧利用デバイス１０は部分破
断されている。第２図では、デバイス１０は壁部
１２を有する本体１１からなり、壁部に囲まれた
コンパートメント部１４がある。壁部１２は外液
の通過に対しては透過性を示し、薬剤および浸透
圧誘発剤に対しては不透過性の半透過性ポリマー
によつて形成されている。壁部１２には、デバイ
ス１０が生物学的使用環境で機能しているときに
即時にあるいは短時間内に放出される、点で示し
た薬剤１５を含有している。デバイス１０の壁部
１２は不活性で、有効活性薬剤の放出中もその物
理的、化学的統合性を維持していて、宿主に対し
て毒性を示さない半透過性材料で形成されてい
る。壁部１２に設けた小孔通路１３はコンパート
メント部１４とデバイス１０の外部を接続する。
コンパートメント部１４は半透過性の壁部１２を
通過して浸入する、線で示した外液１７に可溶性
で、壁部１２をはさんで外液との間に浸透圧勾配
を生じる有効な薬剤１６を内蔵する。コンパート
メント部１４には、外液に可溶性で、壁部１２を
はさんで浸透圧勾配を生じる、波線で示した浸透
圧誘発溶質１８を含有させることもできる。 第１図および第２図の錠剤の形状に製造された
浸透圧利用デバイス１０を生物学的液体使用環
境、たとえば温血動物の胃腸管内に置いて機能さ
せると、初期には壁部１２から使用環境へ薬剤１
５が供給される。この薬剤１５の初期の供給によ
り、薬剤が直ちに宿主によつて利用され、薬剤が
デバイス１０によつて供給される前に必要な始動
時間が消失する。通常１時間またはそれ以上程度
続く薬剤１５の供給は、デバイス１０による薬剤
１６の供給とは全く独立に行われる。デバイス１
０は薬剤１５の放出中に薬剤１６の放出が始まる
ようにしてもよく、また薬剤１５の放出後に薬剤
１６の放出が行われるようにしてもよい。薬剤１
５と薬剤１６を同じ薬剤とするのも異種薬剤とす
るのも任意である。 半透過性壁部１２の透過性と半透過性壁部１２
をはさんで生じる浸透圧勾配によつて制御された
速度で、浸透圧平衡を達成しようとコンパートメ
ント部１４内に流入する外液によつて、貯蔵部１
４に内蔵される薬剤１６が連続的に溶解され、こ
の液が浸透圧によりコンパートメント部１４から
小孔通路１３を通つて長時間にわたり制御された
速度で連続的に排出され、結局、浸透圧利用デバ
イス１０は貯蔵部１４に内蔵される薬剤１６を放
出する。外液１７に限られた溶解性しか示さない
薬剤１６の場合は、浸透圧誘発化合物１８と混合
して使用する。半透過性壁部１２の透過性と半透
過性壁部１２をはさんで生じる浸透圧勾配によつ
て制御された速度で、浸透圧平衡を達成しようと
コンパートメント部１４内に流入する外液によつ
て、貯蔵部１４に内蔵される浸透圧誘発化合物１
８が連続的に溶解されて薬剤１６を含有する溶液
を生成し、この液が浸透圧によりコンパートメン
ト部１４から小孔通路１３を通つて長時間にわた
り制御された速度で連続的に排出され、結局、浸
透圧利用デバイス１０は貯蔵部１４に内蔵される
薬剤１６を放出する。 第３図には本発明に従つて製造された、薬剤受
容体に薬剤を投与するための他の浸透圧利用デバ
イスの例を示す。浸透圧利用デバイス１０は部分
破断図で示すように、本体１１、半透過性壁部１
２、小孔通路１３、薬剤１６含有コンパートメン
ト部１４、浸入した外液１７、浸透圧誘発化合物
１８から構成されている。第３図のデバイス１０
には半透過性壁部１２の外表面上を覆う薄層１９
がさらに設けられている。薄層１９は水溶性材
料、水崩壊性材料等で形成され、これは薬剤２０
を含有している。薬剤２０を含有する薄層１９は
即時利用される薬剤２０を提供する。デバイス１
０を液体環境内において機能させると、薄層１９
は溶解または分解して、同時に薬剤受容体へ薬剤
２０を放出する。薬剤２０を含有する薄層１９は
薬剤を即時放出することによつて、デバイス１０
からの薬剤１６の放出に必要な時間をカバーす
る。始動時間は半透過性壁部１２を通して外液が
浸入するために、またはデバイス１０製造の際の
乾燥もしくは溶媒蒸発工程で水和水を失つた薬剤
が浸入した外液１７で水和されるためにしばしば
必要となる。薬剤２０を含む薄層１９は、第２図
に記載したように薬剤１６を放出するデバイス１
０とは全く独立に機能する。第３図には薬剤２０
を含有する薄層１９を、第２図には薬剤１５を含
有する半透過性壁部１２を示したが、本発明に
は、薬剤１５を含有する半透過性壁部１２と薬剤
２０を含有する薄層１９を重ね合わせた浸透圧利
用デバイスも包含される。 第４図には、本体１１と、貯蔵コンパートメン
ト部１４を囲む積層壁部２１からなる経口用浸透
圧利用デバイスとして製造された浸透圧利用シス
テムの１例を部分破断図として示した。積層壁部
２１にはコンパートメント部１４と浸透圧利用デ
バイス１０の外部を連絡する開口または小孔通路
１３が設けられている。コンパートメント部１４
には、積層壁部２１を通過して浸入する外液１７
に可溶性の有益な薬剤１６が含まれていて、薬剤
１６は積層壁部２１をはさんで外液に対し浸透圧
勾配を生じる。また、薬剤１６が外液に対して限
られた溶解度しか示さない場合には、コンパート
メント部１４にさらに浸透圧誘発溶質１８を内蔵
させることもできる。溶質１８は外液に溶解し、
積層壁部２１をはさんで浸透圧勾配が生じる。 積層壁部２１は、コンパートメント部１４に対
面する最内層の半透過性薄層２２、およびコンパ
ートメント部１４から離れて第４図の浸透圧利用
デバイス内に使用環境に対面して最外層の微孔性
薄層２３からなる。半透過性薄層２２は外液の通
過に対しては透過性を示し、薬剤やその他の化合
物に対しては不透過性である。半透過性薄層２２
は薬剤、その他の化合物、外液の存在下にもその
物理的、化学的統合性を維持できる材料で形成さ
れ、非腐蝕性、不活性で、きわめて薄い層から厚
い層まにで任意に調製できるので、同時に浸透圧
利用デバイス１０による外液の透過性を制御する
ことができる。微孔性薄層２３は、一実施態様に
おいては、とくに半透過性薄層２２が薄い場合、
半透過性薄層２２に支持または固定構造を付与す
る機能をはたす。微孔性薄層２３は最初から微孔
性に調製するか、あるいは前述のように微孔性小
孔形成部を含有していてもよい。後者の場合、微
孔性薄層２３は使用時に外液が小孔形成部を湿ら
せ溶かして、後に微孔性薄層２３を残すことによ
り形成される。微孔性微層２３は外液の通過に対
して透過性を有し、小孔形成部を内蔵する微孔性
薄層２３自体を形成する材料は使用環境において
物理的、化学的透合性を維持し、使用環境におい
ては非腐蝕性、不活性である。さらに、第４図の
浸透圧利用デバイスでは、微孔性薄層２３は薬剤
受容体への迅速な初期の薬剤供給に利用される薬
剤２４を含有している。本発明の一態様として、
この薬剤量が薄層２３の40％を超える場合は、薬
剤２４単独で微孔性薄層の微孔性小孔形成部とし
て使用できる。また一態様として、薬剤と非薬剤
性小孔形成体が薄層２３の25重量％以上のときは
薬剤２４と非薬剤性微孔形成体を合して微孔性薄
層の形成に使用する。微孔性薄層２３からの薬剤
２４の放出は、浸透圧利用デバイス１０による制
御された速度での連続的な薬剤１６の放出に付加
的なものである。 第５図は構造的には第４図の浸透圧利用デバイ
ス１０に類似した浸透圧利用デバイス１０の部分
破断図である。第５図の浸透圧利用デバイス１０
は薬剤２６を含む薄層２５がさらに設けられてい
る。薄層２５はデバイス１０の最外層を被覆して
いる。最外層の薄層２５は水溶性または使用環境
の液体たとえば胃内の酸性液に可溶性もしくは崩
壊性を示す材料で形成されている。薄層２５は水
溶性薬剤２６、または外液に限られた溶解性を示
す薬剤２６を含有する。薄層２５は腐蝕、分解等
を受けて薬剤２６を放出する。薄層２５は薬剤２
６の初期の瞬動的放出または投薬を可能にし、服
薬後できる限り速やかに薬剤の血漿濃度を治療レ
ベルまで上昇させる。薬剤２６の初期放出は全放
出を即時に行わせることもできるし、15分から75
分間にわたつて行わせることもできる。薬剤２６
の初期放出は、浸透圧利用デバイス１０からの薬
剤放出に必要な始動時間中に薬剤を供給すること
によつて宿主が薬剤を利用できない時間を短縮さ
せる。薬剤の初期放出では大量の薬剤を供給する
ことができ、生体内での代謝による影響を低下さ
せることも可能である。この初期放出は浸透圧利
用デバイス１０からの薬剤放出動態および放出速
度制御機構には影響しない。 第６図には第４図および第５図のデバイスの一
態様である浸透圧利用デバイス１０の部分破断図
を例示する。第６図では、デバイス１０は薬剤２
６を含有する最外層薄層２５、および薬剤２４を
含有する微孔性薄層２３からなる。薬剤２６を含
有する薄層２５は薬剤２６の即時、大量の瞬動的
放出を提供し、ついで大量の薬剤２４が微孔性薄
層２３から与えられる。薬剤２４と薬剤２６は同
種でも異種でもよく、治療効果を発現する用量投
与される。 第７図および第８図は本発明に従つて製造され
た、薬剤を薬剤受容体に投与するための他の浸透
圧利用システム１０を示している。例示された態
様においては、システム１０は膣または直腸（い
ずれも図には示していない）に薬剤を放出させる
ために設計されたものである。システム１０は細
長い形状の本体３０と、システム１０を体内管腔
から取り出すために設けた紐とからなる。システ
ム１０は開口１３を有し、外層の半透過性薄層３
２と中間層の微孔性薄層３３からなる積層壁部に
よつて形成される。両層は第７図には点線で、第
８図には破断部に示されている。半透過性薄層３
２は初期治療に利用される薬剤３４を含有する。
半透過性薄層３２中の薬剤３４の量は薄層の半透
過性を維持するために0.5〜40重量％とする。積
層壁部は薬剤３６を含有するコンパートメント部
３５を囲んでいる。浸透圧利用デバイス１０は前
述の第１図ないし第６図のデバイスと同様に機能
する。 第１図から第８図までは、本発明に従つて製造
された各種の浸透圧利用デバイス１０を例示した
もので、これらのデバイスは本発明をいかなる意
味でも限定するものではない。デバイスは広範囲
の形状、大きさ、形態は各種の使用環境に薬剤を
供給するのに適合するように選択できる。たとえ
ば、浸透圧利用デバイスには、口内用、移植用、
局部用、鼻腔用、擬具用、腺用、直腸用、頚部
用、子宮内用、動脈用、静脈用、耳用等、各種生
物学的環境用のデバイスが包含される。このデバ
イスはまた、活性成分を流れ、水槽、畑、工場、
貯蔵庫、実験室、温室、病院、家畜診療所、老人
ホーム、化学反応器等、各種環境に供給できるよ
うに製造することもできる。 本発明を実施するにあたつては、浸透圧利用デ
バイスは、(1)薬剤を含有する半透過性壁部、(2)薬
剤を含有する外液可溶性薄層で被覆された薬剤含
有半透過性壁部、(3)薬剤を含有する外液可溶性の
薄層で被覆された半透過性壁部、(4)半透過性薄層
と薬剤含有微孔性薄層とからなる積層壁部、(5)半
透過性薄層と薬剤含有微孔性薄層からなり、薬剤
を含有する外液可溶性の薄層で被覆された積層壁
部、(6)半透過性薄層と微孔性薄層からなり、薬剤
を含有する外液可溶性の薄層で被覆された積層壁
部、(7)微孔性薄層と薬剤含有半透過性薄層等で製
造される。 半透過性壁部は、有効成分もしくは薬剤、浸透
圧誘発物質、動物宿主に悪影響を与えず、外液た
とえば水、生物学的液体の通過に対しては透過性
を示し、有効成分もしくは薬剤、浸透圧誘発物質
等に対しては不透過性の材料で形成される。この
選択透過性を示す材料は非腐蝕性で、外液に対し
て不溶性である。一実施態様において壁部１２を
形成させる代表的に材料はセルロースエステル、
セルロースエーテルおよびセルロースエステル−
エーテルである。これらのセルロース性ポリマー
には脱水グルコース単位上の０から３までの置換
程度を示す置換度D.S.がある。すなわち置換度
は、セルロースポリマーを構成する脱水グルコー
ス単位上にはじめに存在したヒドロキシ基のうち
置換基で置換された数の平均である。 代表的な材料としては、セルロースアシレー
ト、セルロースジアシレート、セルローストリア
シレート、セルロースアセテート、セルロースジ
アセテート、セルローストリアセテート、モノ、
ジおよびトリセルロースアルカニレート、モノ、
ジおよびトリセルロースアロイレート等からなる
群より選ばれる材料を挙げることができる。ポリ
マーの例としてはD.S.1まで、アセチル基含量21
％までのセルロースアセテート、アセチル基含量
32〜39.8％のセルロースアセテート、D.S.1〜２、
アセチル基含量21〜35％のセルロースジアセテー
ト、D.S.2〜３、アセチル基含量35〜44.8％のセ
ルローストリアセテート等がある。さらにその他
のポリマーとして、D.S.1.8、プロピオニル基含
量39.2〜45％、ヒドロキシル基含量2.8〜5.4％の
セルロースプロピオネート；D.S.1.8、アセチル
基含量13〜15％、ブチリル基含量34〜39％のセル
ロースアセテートブチレート；アセチル基含量２
〜29％、ブチリル基含量17〜53％、ヒドロキシル
基含量0.5〜4.7％のセルロースアセテートブチレ
ート；D.S.2.9〜３のセルローストリアシレート、
たとえばセルローストリバレレート、セルロース
トリラウレート、セルローストリパルミテート、
セルローストリスクシネートおよびセルロースト
リオクラノエート；D.S.2.2〜2.6のセルロースジ
アシレート、たとえばセルロースジスクシネー
ト、セルロースジバルミテート、セルロースジオ
クラノエート、セルロースジペンテール等があ
る。 その他、半透過性ポリマーとしては、アセトア
ルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテ
ートエチルカルバメート、セルロースアセテート
フタレートが低PH環境用として、またセルロース
アセテートメチルカルバメート、セルロースアセ
テートジメチルアミノアセテート、半透過性ポリ
アミド、半透過性ポリウレタン、半透過性スルホ
ン化ポリスチレン、米国特許第3173876号、第
3276586号、第3541005号、第3541006号、第
3546142号に開示されているようなポリアニオン
とポリカチオンの共沈殿によつて生成する架橋選
択透過性ポリマー、LoebおよびSourirajanの米
国特許第3133132号に開示されているような半透
過性ポリマー、軽度架橋ポリスチレン誘導体、架
橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、架橋
ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリド）、半透過膜を介した静水圧または浸透圧
差１気圧についての液体透過度で表して10^-5〜
10^-1c.c.・mil／cm²・hr・atmの半透過性ポリマー
が使用できる。この種のポリマーは、米国特許第
3845770号、第3916899号および第4160020号、
Scott、J.R.およびRoff、W.J.著：Handbook of
Common Polymer、CRC Press、Cleveland、
Ohio、1971刊に記載されている。 半透過性薄層および微孔性薄層からなる積層壁
部は両層が重ね合わされていて、両層が共同して
統合性のある積層壁部を形成し、浸透圧利用デバ
イスからの有効成分の放出時を通じて物理的、化
学的統合性を維持し、分離するようなことはな
い。半透過性薄層は上述の半透過性ポリマー材
料、半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマー
等で製造される。 浸透圧利用デバイスの製造に適した微孔性薄層
はあらかじめ形成させた微孔性ポリマー材料、お
よび使用環境で微孔性薄層を形成できるポリマー
材料からなる。いずれの態様においても微孔性材
料を薄層化し、薄層板を形成させる。微孔性薄層
の形成に適したあらかじめ形成された材料は、不
活性で活性成分の放出中は物理的、化学的統合性
を維持し、一般的にはスポンジ様の外観を呈し、
ひとつには半透過性薄層の支持構造として、また
ひとつには顕微鏡的大きさの相互に接続した孔部
または空間の支持構造として働く。材料は断面を
通じて構造が均一なところでは等方性で、また構
造が断面を通じて不均一な場合には異方性であつ
てよい。微孔は微孔性薄層の両面に開口をもつ連
続性微孔で、規則的なまたは不規則な形状の曲が
りくねつた通路で互いに接続した微孔、たとえば
曲線、曲線−直線でランダムな方向に連続した微
孔、底部で接続した微孔、その他顕微鏡で識別で
きる通路をもつた微孔等である。一般的には微孔
性薄層は、微孔の大きさ、微孔の数、微孔通路の
彎曲、および微孔の大きさと数に関係した多孔度
によつて定義される。微孔性薄層の微孔の大きさ
はその材料の表面の微孔の直径を電子顕微鏡下に
測定することにより容易に確認できる。一般的に
は、５％〜95％の微孔を有し、微孔直径10Å〜
100μｍの材料が微孔性薄層の製造に使用できる。
微孔性構造を特徴づける微孔直径および他のパラ
メーターは、薄層を介しての圧力差ΔPで生じる
液体流量Ｊを求める流量測定によつても得られ
る。薄層全体に均一な直径の微孔が存在すると、
表面積Ａに直角な液体流量は式(1)で表される。 Ｊ＝Nπ⁴ΔP／8ηΔx (1) 式中、Ｊは単位時間に、直径ｒの微孔Ｎ個を有
する薄層単位面積を通過する液体容量で、ηは液
体の粘度、ΔPは厚さΔxの薄層の両側の圧力差で
ある。この種の薄層の微孔数Ｎは次式(2)で計算で
きる。 Ｎ＝εxＡ／πγ² (2) 式中εは薄層の空間容量対総容量の比で示され
る多孔度、ＡはＮ個の微孔を有するＡの横断面面
積である。結局微孔の直径は式(3)で計算される。 ｒ＝8ηJΔxτ／AΔPε (3) 式中Ｊは薄層を介して圧力差ΔPがある場合に
薄層単位面積を通過する液体の容量で、εおよび
Δxは先に定義したとおりであり、τは薄層内の
拡散通路長と薄層の厚さの比で定義される彎曲度
である。上述の種類の関係は
Lakshminatayanaiah、Ｎ著：Transport
Phenomena in Membranes、第６章、
Academic Press、Inc.、Mew York、1969年刊
に論じられている。 この本の336頁、表６−13に述べられているよ
うに、微孔直径ｒの薄層の多孔度は直径ａの通過
分子の大きさの比で表わすことができ、分子直径
対微孔直径の比ａ／ｒが減少するほど、薄層はこ
の分子に関して多孔性になる。すなわち、比ａ／
ｒが0.3以下のとき、薄層は浸透圧反射係数σが
0.5以下の微孔性となる。活性成分に関して反射
係数σが１以下、通常０〜0.5、好ましくは0.1以
下の微孔性薄層がシステムの形成に適当である。
反射係数は材料を薄層の形状にし、水の流量測定
を行うことにより、静水圧差の函数として、また
活性成分によつて生じる浸透圧差の函数として決
定される。浸透圧差は静水力学的容量流量を生
じ、反射係数は式(4)で表わされる。 σ＝静水圧差×浸透圧容量流量／浸透圧差×静水容
量流量 微孔性材料の性質はScience、170：1302〜
1305、1970；Nature、214：285、1967、
Polymer Engineering ＆ Science、11：284〜
288、1971、米国特許第3567809号、第3751536号、
Lacey、R.E.およびLoeb、Sidney著：Industrial
Processing with Membranes、131〜134頁、
Wiley、Interscience、New York、1972年刊に
記載されている。 あらかじめ構造が形成されている微孔性材料は
市販品を入手できるし、また公知方法で製造でき
る。微孔性材料は食刻核トラツキング法により製
造できる。流動性ポリマー溶液を氷点以下に冷却
すると、溶媒は溶液からポリマー中に分散した結
晶の形になつて消失し、ついでポリマーを架橋
し、次に溶媒結晶を低温または高温で微孔が形成
されるまで低温または高温圧延し、ポリマーから
可溶性成分を適当な溶媒で、イオン交換反応でお
よび多電解質処理で除去する。微孔性材料の製造
方法については、R.E.Kesting著：Synthetic
Polymer Membranes第４および５章、McGraw
Hill、Inc.、1971年刊、Chemical Reviews、
Ultrafiltration、18：373〜455、1934；Polymer
Eng.＆ Sci.、11(4)：284〜288、1971；J.Appl.
Poly.Sci.、15：811〜829、1971；米国特許第
3565259号、第3615024号、第3751536号、第
3801692号、第3852224号、第3849528号に記載さ
れている。 薄層の製造に有用な微孔性材料としては、線状
のカルボン酸のポリエステルからなり、カルボネ
ート基がポリマー鎖内に反復して表れる微孔性ポ
リカルボネート、ジヒドロキシル芳香環化合物た
とえばビスフエノールのホスゲン化で製造される
微孔性材料、微孔性ポリ（塩化ビニル）、微孔性
ポリアミドたとえばポリヘキサメチレンアジパミ
ド、微孔性モダクリルコポリマーたとえばポリ
（塩化ビニル）60％およびアクリロニトリルのコ
ポリマー、スチレン−アクリル酸およびそのコポ
リマー、ジフエニレンスルホン基が直鎖内にある
ことを特徴とした多孔性ポリスルホン類、ハロゲ
ン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル類、
アセタールポリマー類、アルケンポリオールでジ
カルボン酸または無水物をエステル化して製造し
たポリエステル類、ポリ（アルケンサルフアイ
ド）、フエノール性ポリエステル類、微孔性ポリ
（サツカライド）、置換および非置換脱水グルコー
ス単位を有し、好ましくは半透過性薄層よりも水
や生物学的液体の通過に対し高い透過性を示す微
孔性ポリ（サツカライド）、不斉多孔性ポリマー、
架橋オレフインポリマー、かさ密度の低い疎水性
または親水性微孔性ホモポリマー、コポリマーま
たはインターポリマー、米国特許第3597752号、
第3643178号、第3654066号、第3709774号、第
3718532号、第3803061号、第3852224号、第
3853601号および第3852388号、英国特許第
1126849号、ならびにChem.Abst.、71：4274F、
22572F、22573F、1969に記載された材料等を挙
げることができる。 そのほか微孔性材料としては、ポリ（ウレタ
ン）、架橋、鎖延長ポリ（ウレタン）、米国特許第
3524753号の微孔性ポリ（ウレタン）、ポリ（イミ
ド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン
（窒素含量11％のセルロースナイトレート）、再生
蛋白質、半固体架橋ポリ（ビニルピロリドン）、
米国特許第3565259号に記載されているような多
価カチオンを多電解質ゾル中に拡散させて製造し
た微孔性材料、イオン会合多価電解質の異方性、
透過性、微孔性材料、米国特許第3276589号、第
3541055号、第3541066号および第3546142号に記
載されているようなポリカチオンとポリアニオン
の共沈殿によつて形成された多孔性ポリマー、ポ
リ（スチレン）の誘導体たとえばポリ（スチレン
スルホン酸ナトリウム）およびポリ（ビニルベン
ジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米国特
許第3615024号、第3646178号および第3852224号
に開示された微孔性材料がある。 さらに、本発明の目的に使用される微孔性形成
材料には、システムの機能中に微孔形成体が溶解
または浸出して微孔性薄層を形成する態様も包含
される。微孔形成体は固体でも液体でもよい。本
発明の場合、液体の語には半固体および粘稠な液
体が包含される。微孔形成体は無機物でも有機物
でもよい。本発明に適した微孔形成体はポリマー
に全く化学変化を与えないで抽出できる微孔形成
体である。微孔形成固体の大きさは約0.1〜200ミ
クロンで、たとえばアルカリ金属塩、すなわち食
塩、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウ
ム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム
等でもよい。アルカリ土類金属塩、たとえばリン
酸カルシウム、硝酸カルシウム等も使用できる。
遷移金属塩、たとえば塩化第二鉄、硫酸第一鉄、
硫酸亜鉛、塩化第二銅、フツ化マンガン、フツ化
ケイ酸マンガン等もこの目的に使用できる。微孔
形成体の材料はポリサツカライドのような有機化
合物でもよい。この目的に使用できるポリサツカ
ライドとしては、砂糖、グルコース、フラクトー
ス、マニトール、マンノース、ガラクトース、ア
ルドヘキソース、アルトロース、タロース、ソル
ビトール、ラクトース、モノサツカライドおよび
ジサツカライドを挙げることができる。有機脂肪
族および芳香族油状物、ジオール類およびポリオ
ール類、たとえば多価アルコール、ポリ（アルキ
レングリコール）、ポリグリコール、アルキレン
グリコール、ポリ（α−ω）−アルキレンジオー
ルエステルまたはアルキレングリコール等、水溶
性セルロース性ポリマーたとえばヒドロキシ低級
アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロース、メチルエチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、水溶
性ポリマーたとえばポリビニルピロリドン、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース等、水溶性薬
剤、通常は酸付加塩の形として、プロカインアミ
ド塩酸塩、プロポキシフエン塩酸塩等も使用でき
る。微孔形成体は非毒性で、薄層から除去される
と、薄層に溝が貫通する。好ましい態様において
は、非毒性微孔形成材料は無機および有機塩、炭
水化物、ポリアルキレングリコール類、ポリ（α
−ω）−アルキレンジオール類、アルキレングリ
コールのエステル類、グリコール類および水溶性
セルロースポリマー類等、生物学的環境において
微孔性薄層を形成するのに有用な化合物群から選
択される。一般的には、本発明の目的において、
薄層を形成するポリマーが40重量％以上の微孔形
成体または微孔形成体と薬剤の混合物を含有して
いれば、このポリマーは、微孔形成体または微孔
形成体と薬剤が除去されたとき、実質的に微孔性
の薄層が得られる。濃度がこれ以下の場合には、
この薄層は半透過性の薄層または膜として挙動す
る。半透過性薄層を得る場合には薬剤または薬剤
と微孔形成体の混合物の含量は0.5〜40重量％と
する。 即時治療に利用できる薬剤を含有する薄層の形
成に有用な材料としては、水溶性ポリサツカライ
ドガムたとえばカラゲニン、フーコイジン、イン
ドガム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペ
クチン、キサンタン等；アルキル基は炭素原子１
〜７個を有する直鎖または分枝鎖の水溶性ヒドロ
キシアルキルセルロースたとえばヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等；合成水溶性セル
ロース基材薄層形成材料たとえばメチルセルロー
スおよびそのヒドロキシアルキルメチルセルロー
スセルロース誘導体、たとえばヒドロキシエチル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセ
ルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース等
からなる群より選ばれる化合物；ならびにその他
のセルロースポリマーたとえばナトリウムカルボ
キシメチルセルロースがある。この目的に使用で
きる他の薄層形成材料としては、さらにポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチ
レンオキサイド、ゼラチンとポリビニルピロリド
ンの配合物、ゼラチン、グルコース、サツカライ
ド等を挙げることができる。 本明細書に用いた小孔通路の表現は、浸透圧利
用デバイスから成分または薬剤を放出するのに適
した手段および方法からなる。この表現には、半
透過性壁部または積層壁部を貫通する開口部、穿
孔等の意味が包含される。この通路は機械ドリ
ル、レーザードリル等で形成してもよいし、また
使用環境で侵蝕される成分たとえばゼラチン栓の
侵蝕によつて形成されてもよい。この浸透圧利用
デバイスの小孔通路の詳細、その最小および最大
の大きさについては米国特許第3845770号および
第3916899号に記載されている。 本発明の目的に使用できる浸透圧誘発化合物は
半透過性壁部または積層壁部をはさんで外液に対
して浸透圧勾配を生成できる無機または有機化合
物である。浸透圧誘発化合物はまた浸透圧誘発溶
質またはオスマジエント（osmagent）とも呼ば
れる。この化合物は外液に限られた溶解度しかも
たない活性成分または薬剤と混合して使用され、
この化合物は外液により活性成分を含む溶液を生
成して浸透圧によつてシステムから排出される。
本明細書で用いられる限られた溶解度の語は、有
効成分または薬剤が使用環境に存在する水性液体
に１重量％未満の溶解度しかもたないことを意味
する。浸透圧誘発溶質は活性成分または薬剤と均
一または不均一に混合し、一態様においては貯蔵
部に充填される。溶質は外液を貯蔵部に引き寄
せ、溶質の溶液が生成し、これがシステムから排
出されるとき、同時に活性成分または薬剤を溶解
してまたは不溶のままシステムの外部に輸送す
る。本発明の目的に使用できる浸透圧誘発溶質と
しては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、
食塩、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリ
ウム、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、乳酸
カルシウム、ｄ−マニトール、尿素、イノシトー
ル、コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物た
とえばラフイノース、砂糖、グルコース、α−ｄ
−ラクトース一水和物およびそれらの混合物を挙
げることができる。 浸透圧誘発溶質は最初は過剰に存在させる。任
意の物理的形状、たとえば粒子、結晶、ペレツ
ト、錠剤、ストリツプ、フイルムまたは顆粒とし
て使用できる。各種浸透圧誘発化合物または混合
物の水、37℃での飽和溶液の浸透圧を第１表に示
す。

【表】

【表】 表中、浸透圧πは気圧で示されている。浸透圧
は純水と測定すべき溶液の蒸気圧の差を測定する
市販の浸透圧計で測定した。標準熱力学原理に従
つて蒸気圧差を浸透圧差に変換する。第１表には
20〜500気圧の浸透圧を示したが、もちろん本発
明には０〜20気圧、あるいは第１表に示した例よ
りも高い浸透圧も利用できる。この測定に使用し
た浸透圧計はHewlett Packard Co.、
Avonadale、Penna製320B型Vapor Pressure
Osmometerである。 本明細書に用いた活性成分の表現は広い意味で
使用されるもので、システムから供給されて有益
な結果をもたらす任意の化合物または混合物を包
含する。この成分は貯蔵部に浸入する液体に可溶
で浸透圧誘発溶質として働くか、あるいはこの液
体に限られた溶解度しか示さず、この液体に可溶
性の浸透圧誘発溶質と混合して用いられ、システ
ムから放出される。活性成分の語は、初期治療の
ために壁部から放出される任意の化合物について
も用いられる。有益な活性成分には有害生物殺滅
剤、除草剤、殺細菌剤、殺菌剤、殺藻剤、殺鼠
剤、殺黴剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進
剤、植物生長阻害剤、防腐剤、消毒剤、滅菌剤、
触媒、化学反応剤、発酵剤、食品、食品添加物、
栄養剤、化粧料、薬剤、ビタミン、不姙剤、避姙
剤、姙娠促進剤、空気浄化剤、微生物減毒剤、そ
の他環境に利益を与える成分が包含される。 本明細書において用いられる薬剤の語は、哺乳
動物、ヒト、霊長類を含む動物に局部的または全
身的効果を生じる生理学的または薬理学的に活性
な物質を包含する。動物の語には上記のほかに、
家畜、競技用または農耕用動物たとえばヒツジ、
ヤギ、ウシ、ウマ、ブタ、実験用動物たとえばマ
ウス、ラツト、モルモツト、また魚類、鳥類、爬
虫類や動物園の動物等が包含される。本明細書に
おける生理学的の語は正常レベルまたは機能を生
じる薬剤の投与を指す。薬理学的の語は、
Stedman′s Medical Dictionary、Williams ＆
Wilkins、Baltimore、Md.、1966刊、に定義
されているように、治療を含めて、薬剤に反応し
た変化を意味する。本明細書に用いた薬剤処方物
の語は、薬剤が単独でコンパートメント部内に存
在すること、または薬剤が浸透圧誘発溶質、結合
剤、着色剤、それらの混合物等と混合されてコン
パートメント部内に存在することを意味する。供
給される活性薬剤には無機および有機化合物が包
含される。それに限定されるものではないが、た
とえば末梢神経系、交感神経受容体、コリン作動
性受容体、神経系、骨格筋、心脈管系、平滑筋、
循環血液系、シナプス部、神経奏効器接合部、内
分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格
系、オータコイド系、栄養系、排泄系、オータコ
イド阻害およびヒスタミン系に作用する薬剤等で
ある。これらの動物の器官系に作用させるために
供給される活性薬剤としては、抑制薬、催眠薬、
鎮静薬、精神賦活薬、トランキライザー、抗けい
れん薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、
抗炎症薬、局所麻酔薬、筋収縮薬、抗黴薬、抗マ
ラリヤ薬、ホルモン剤、避姙薬、交感神経作動
薬、利尿薬、駆虫薬、抗腫瘍薬、血糖降下薬、眼
用薬、電解質、診断薬および心脈管系薬等であ
る。 中枢神経系に作用する薬剤には催眠薬および鎮
静薬、たとえばペントバルビタールナトリウム、
フエノバルビタール、セコバルビタール、チオペ
ンタールおよびそれらの混合物；異項環催眠薬た
とえばジオキソピペリジンおよびグルタルイミ
ド；アミドドおよび尿素類の催眠、鎮静薬たとえ
ばジエチルイソバレリルアミドおよびα−ブロモ
イソバレリル尿素；ウレタンおよびジスルフアン
類の催眠、鎮静薬；精神賦活薬たとえばイソコボ
キサジド、ニアラミド、フエネルジン、イミプラ
ミン、トラニルシプロミンおよびパルグリエン；
トランキライザーたとえばクロルプロマジン、プ
ロマジン、フルフエナジン、レセルピン、デセル
ピン、メプロバメート、ならびにクロルジアゼポ
キシドのようなベンゾジアセピン類；プリミド
ン、エニタバス、ジフエンヒダントイン、エトル
シヨン、フエネチユリドおよびエトスクシミドの
ような抗けいれん剤；メフエネシン、メトカルバ
モール、トリヘキシルフエニジルおよびビペリデ
ンのような筋弛緩薬および抗パーキンソン薬；降
圧薬たとえばメチルドーパとＬ−β−３，４−ジ
ヒドロキシフエニルアラニンおよびα−メチルド
ーパのピバロイルオキシエチルエステル塩酸塩・
二水和物；鎮痛薬たとえばモルフイン、コデイ
ン、メペリジン、ナロルフイン；解熱消炎薬たと
えばアスピリン、インドメタシン、サリチルアミ
ド、ナプロキセン、コルセリン、フエノプロフエ
ン、サリダツク、ジクロフエナツク、インドプロ
フエンおよびサリチルアミドナトリウム；局所麻
酔薬たとえばプロカイン、リドカイン、メパイ
ン、ピペロカイン、テトラカインおよびジブカ
ン；鎮痙薬および筋収縮薬たとえばアトロピン、
スコポラミン、メトスコポラミン、オキシフエノ
ニウム、パパベリン；プロスタグランジン類たと
えばPGE₁、PGE₂、PGF₁〓、PGF₂〓およびPGA；
抗菌剤たとえばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリ
ン、クロラムフエニコールおよびスルホンアミド
類；抗マラリヤ薬たとえば４−アミノキノリン
類、８−アミノキノリン類およびピリメタミン；
ホルモン剤たとえばプレドニソロン、コーチゾ
ン、コーチゾールおよびトリアムシノロン；アン
ドジエンステロイド類たとえばメチルテステロン
およびフルオキシメステロン；エストロジエンス
テロイドたとえば17β−エストラジオール、α−
エストラジオール、エリスリトール、α−エスト
ラジオール３−ベンゾアートおよび17−エチニル
エストラジオール−３−メチルエーテル；黄体形
成ステロイドたとえばプロゲステロン、19−ノル
−プログナ−４−エン−３，20−ジオン、17−ヒ
ドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−５(10)−エ
ン−20−イン−３−オン、17α−エチニル−17−
ヒドロキシ−５(10)−エストレン−３−オンおよび
9β，10α−プレグナ−４，６−ジエン−３，20−
ジオン；交感神経作動薬たとえばエピネフリン、
アンフエタミン、エフエドリンおよびノルエピネ
フリン；降圧薬たとえばヒドララジン；心脈管系
薬たとえばプロカインアミド、プロカインアミド
塩酸塩、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ジピ
リダモール、硝酸ナトリウムおよびマニトール硝
酸エステル；利尿薬たとえばクロロチアジド、ア
セタゾールアミド、メタゾールアミドおよびフル
メチアジド；駆虫薬たとえばベフエニウム、ヒド
ロキシナフトエート、ジクロロフエンおよびダプ
ソン；抗腫瘍薬たとえばネクロレタミン、ウラシ
ルマスタード、５−フロオロウラシル、６−チオ
グアニンおよびプロカルバジン；β−遮断剤たと
えばピンドロール、プロプラノロール、プラクト
ロール、メトプロロール、オキシプレノロール、
チモロール、アテノロール、アルプレノロールお
よびアセブトロール；血糖降下剤たとえばインス
リン、イソフエインインスリン、プロタミン亜鉛
インスリン懸濁液、グロビン亜鉛インスリン、持
続性インスリン亜鉛懸濁液、トルブタミド、アセ
トヘキサミド、トラザミドおよびクロルプロパミ
ド、抗潰瘍薬たとえばシメチジン、栄養剤たとえ
ばアスコルビン酸、ナイアシン、ニコチン酸アミ
ド、葉酸、コリン、ビオチン、パントテン酸およ
びビタミンB₁₂；必須アミノ酸；必須脂肪；眼薬
たとえばピロカルピン、ピロカルピン硝酸塩、ピ
ロカルピン塩酸塩等のピロカルピン塩、ジクロフ
エナミド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、スコ
ポラミンおよびエセリンサリチレート；ヒスタミ
ン受容体拮抗薬たとえばシメチジン；電解質たと
えばグルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩
化カリウム、硫酸カリウム、食塩、フツ化カリウ
ム、フツ化ナトリウム、乳酸第一鉄、グルコン酸
第一鉄、硫酸第一鉄、フマール酸第一鉄および乳
酸ナトリウム、ならびにα−アドレナリン性受容
体に作用する薬剤たとえばクロニジン塩酸塩があ
る。有益な薬剤については、Remington′s
Pharmaceutical Sciences、14版、Mack
Publishing Co.、Easton、Penna、1970年刊およ
びGoodman ＆ Gilman著：The
Pharmacological Basis of Therapeutics、４
版、The MacMillan Company、London、1970
年刊に記載されている。 薬剤はどのような形状であつてもよい。すなわ
ち非電荷分子、分子複合体、医薬的に許容される
塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ラウリル
酸、パルミチン酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、ホウ
酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、オレイン酸およ
びサリチル酸等に塩として使用できる。酸性薬剤
の場合には、金属、アミンまたは有機カチオンの
塩、たとえば四級アンモニウム塩として使用でき
る。薬剤の誘導体たとえばエステル、エーテルお
よびアミド等、本発明の目的に適した溶解性を有
する誘導体も単独であるいは他の薬剤と混合して
使用できる。また、水に不溶性の薬剤はその水溶
性誘導体の形で使用して浸透圧誘発溶質として作
用させ、デバイスから放出されたのちに酵素での
変換、生体内PHでの加水分解または他の代謝過程
で、はじめの化合物または生物学的に活性な形に
変えることもできる。有効成分は分散、ペース
ト、クリーム、粒子、顆粒、エマルジヨン、サス
ペンジヨンまたは粉末として貯蔵コンパートメン
ト部に充填できる。有効成分を結合剤、分散剤、
乳化剤もしくは湿潤剤、滑沢剤および着色剤と混
合して用いてもよい。 有効成分ははじめ、貯蔵部に浸入する外液に溶
解する量よりも過剰にシステムに添加される。こ
のような有効成分が過剰な状態で、システムは浸
透圧の利用して機能し、一定の放出速度が達成さ
れる。放出速度も貯蔵部の有効成分の量により、
デバイスから放出される有効成分の濃度が異なる
溶液が生成するので変動する。一般的にはシステ
ムには0.05nｇ〜５ｇまたはそれ以上の有効成分
が内蔵される。各システム内の有効成分の含量は
たとえば25ng、１mg、５mg、125mg、250mg、500
mg、750mg、1.5ｇ等である。半透過性壁部中の薬
剤量は通常0.5nｇから50mgまで、微孔性薄層内は
通常約0.5mg〜85mg程度まで、水溶性薄層中の薬
剤含量は約0.5nｇから85mgまでである。浸透圧利
用デバイスは１日１回から３回投与することがで
きる。 成分の液体中への溶解度は公知技術によつて測
定できる。ひとつの方法は液体と成分からなる飽
和溶液を作成し、液体一定量中に存在する成分量
を分析する方法である。この目的には簡単な装置
があればよい。中程度の大きさの試験管を水浴上
に直立させて固定し、一定の圧力、温度に保持す
る。この試験管に液体と目的の有効成分をとり、
回転ガラススパイラルで撹拌する。所定時間撹拌
したのち、一定重量の液体をとつて分析し、さら
に所定時間撹拌を続ける。分析の結果、過剰の固
定有効成分が液体内に存在するのに撹拌を続けて
も溶解する有効成分が増加しないときは、溶液は
飽和状態で、その結果がその液体中その有効成分
の溶解度である。有効成分が可溶性の場合は、浸
透圧誘発化合物の添加は不要である。有効成分が
限られた溶解度しか示さない場合は、浸透圧誘発
化合物をデバイス中に加える。有効成分の液体中
への溶解度を測定するには、その他の多くの方法
がある。溶解度の測定に用いられる代表的な方法
は化学的および電気的伝導度である。溶解度を測
定する各種方法の詳細は、United States Public
Health Service Bulletin、the Hygenic
Laboratory60号、Encyclopedia of Science
and Technology、12巻、542〜556頁、McGraw
−Hill、Inc.、1971刊およびEncyclopedia
Dictionary of Physics、６巻、547〜557頁、
Pergamon Press、Inc.、1962刊に記載されてい
る。 本発明のシステムは標準的技術によつて製造さ
れる。たとえば、一実施態様においては、コンパ
ートメント部に内蔵する有効成分および他の成
分、ならびに溶媒を、常法たとえばボールミル、
カレンダー、撹拌またはロールミルによつて混合
し、あらかじめ定めた形態に圧縮して固体、半固
体またはゲル形状にする。システムを形成する薄
層は鋳造、スプレーまたは圧縮整型体の壁部形成
材料中への浸漬により適用される。他の態様にお
いては薄層をフイルムに鋳造し、所望の大きさに
型抜きし、外薄層を内薄層にシールしてコンパー
トメント部を包むと、内部に有効成分が充填され
るので、ついで密閉する。このシステムはまずコ
ンパートメント部が空の外壁部を製造し、小孔通
路を通して充填を行うこともできる。２層以上の
薄層から形成されるシステムの場合、各種の接合
技術たとえば高周波電子により接合できる。この
方法によれば縁がきれいで、システムは完全はシ
ールされる。その他、コンパートメント部に積層
体を適用する場合に使用できる現時点での好まし
い技術は気流懸垂法である。この方法は圧縮整型
体を気流および薄層組成物の流れの中に懸垂、回
転させ、薄層を施こすものである。別種の薄層組
成物でこの操作をくり返せば積層壁部が得られ
る。気流懸垂法の操作については、米国特許第
2799241号、J.Am.Pharm.Assoc.、48：451〜
459、1979、同誌、49：82〜84、1960に記載され
ている。また、その他の標準製造操作について
は、Modern Plastics Encyclopedia、46：62〜
70、1969およびRemington著：Pharmaceutical
Sciences、14版、1626〜1678頁、Mack
Publishing Co.、Easton、Penna、1970年刊に記
載されている。 薄層または薄層積層体の製造に適当な溶媒の例
としては、その材料および最終的な薄層壁部に有
害でない不活性の無機および有機溶媒を挙げるこ
とができる。この種の溶媒としては広く、水性溶
媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エー
テル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環
式、芳香環、異項環溶媒およびそれらの混合物が
使用できる。代表的な溶媒はアセタン、ジアセト
ンアルコール、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブ
チル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピル
ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレン
グリコールモノエチルエーテル、エチレングリコ
ールモノエチルアセテート、メチレンジクロリ
ド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリ
ド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパ
ン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオク
タン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水
およびその混合物、たとえばアセトンと水、アセ
トンとメタノール、アセトンとエチルアルコー
ル、メチレンジクロリドとメタノールおよびエチ
レンジクロライドとメタノールである。 次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
るが、これはいかなる意味でも本発明を限定する
ものではない。これらの実施例と他の均等範囲は
本明細書の記載を参考に、本技術分野の熟練者に
は明白であろう。 例 １ 経口的は胃腸管内に投与する浸透圧利用錠剤と
しての形状、大きさ、適合性を有する浸透圧利用
システムを以下のようにして製造した。 インドメタシンナトリウム・三水和物53ｇをマ
ニトール47ｇおよび水33ｇと混合し、均一な配合
物を作る。これを小さな実験室用ブレンダーで30
分間混合し、ついで配合物を20メツシユの篩に通
す。篩過した均一な配合物を50℃のオーブンで約
２時間乾燥し、オーブンから取り出して10メツシ
ユの篩を通す。篩過した顆粒をオーブンに戻し、
50℃でさらに２時間乾燥する。次に乾燥顆粒を２
重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、標
準打錠機で中心錠に打錠する。打錠された中心錠
は直径約6.5mm、重量190mgである。次い中心錠を
インドメタシンナトリウム・三水和物を含有する
半透過性壁部形成組成物で被覆する。この組成物
はインドメタシンナトリウム・三水和物13ｇおよ
びアセチル基含量32％のセルロースアセテート
117ｇを含有する。壁部は水260mlおよびアセトン
2900mlからなる溶媒系により形成される。抗炎症
剤を含む半透過性壁部の形成にはWurster気流懸
垂コーテイング装置を使用する。溶媒は循環空気
乾燥器により50℃に65時間加熱して蒸発させ、つ
いで室温に冷却したのち、レーザードリルで半透
過性壁部を貫通する通路をあける。この通路は浸
透圧利用デバイスの外部と薬剤コンパートメント
部とを連結し、薬剤を放出させる。浸透圧利用デ
バイスの最終製品はコンパートメント部とインド
メタシンナトリウム三水和物52％、マニトール46
％およびステアリン酸マグネシウム２％、半透過
性壁部にアセチル基含量32％のセルロースアセテ
ート90％およびインドメタシンナトリウム三水和
物10％を含有する。％は重量％である。 例 ２ コンパートメント部を囲む半透過性壁部からの
薬剤の放出を検討するため、経口投与用浸透圧利
用錠剤の形の一連の浸透圧利用デバイスを以下の
ように製造する。 塩化カリウム3500ｇをブレンダー中、二酸化ケ
イ素17.5ｇおよびステアリン酸マグネシウム1.75
ｇと約30分間混合する。混合は室温で行う。次に
配合物を打錠機の凹みに充填し、杵に対する打錠
圧１トンで、直径11mmの中心錠に打錠する。中心
錠をついで、アセチル含量32％のセルロースアセ
テートおよびインドメタシンナトリウム三水和物
からなる組成物で被覆する。生成した半透過性壁
部はアセチル基含量32％のセルロースアセテート
88.5％およびインドメタシンナトリウム・三水和
物11.5％からなる。半透過性壁部の厚さは0.3mm
で、レーザードリルで半透過性壁部を貫通する通
路、直径0.25mmを穿設する。半透過性壁部からの
インドメタシンナトリウムの水中への放出速度
（mg／hr）を紫外部吸収により測定する。結果は
第９図に示すとおりである。 例 ３ 有効成分である食欲抑制剤を経口的に投与し、
薬剤の即時放出と制御された連続的放出が行われ
る浸透圧利用治療デバイスを以下のようにして製
造する。 交感神経作動性食欲抑制剤、フエニルプロパノ
ルアミン塩酸塩2284.8ｇをNo.30メツシユの篩に通
し、混合ボウルにとる。次にヒドロキシプロピル
メチルセルロース91.2ｇを容量比84：16のエタノ
ール−水溶媒510mlに加え、別のブレンダーで澄
明な液が得られるまで混合する。ついで、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースのエタノール−水
溶液をフエニルプロパノールアミン塩酸塩に加え
均一な内容物が得られるまで１時間混合する。こ
れをNo.３のステンレス製篩に通して湿つた顆粒を
調製し、これをトレーに広げて、強制風乾オーブ
ンで50±２℃において乾燥する。顆粒を20〜25時
間乾燥し、22.2℃の室温に冷却したのち、乾燥顆
粒をNo.20のステンレス製篩に通す。顆粒を混合ボ
ウルに戻し、あらかじめNo.80ステンレス製篩を通
したステアリン酸24ｇをボウルに加え、全成分を
低速で10分間混合する。全成分を含有する薬剤処
方物を６mmの杵を用い打錠圧600Kgで打錠し、こ
れを浸透圧利用デバイスの薬剤貯蔵部とする。最
終薬剤処方物の成分は、フエニルプロパノールア
ミン塩酸塩55mg、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2.5mgおよびステアリン酸0.6mgである。 次に薬剤中心錠の周囲に半透過性壁部を形成さ
せるため、アセチル基含量39.8％のセルロースア
セテート150ｇをメチレンクロリド2493mlおよび
メタノール456mlと混合し、この半透過性壁部形
成組成物を薬剤中心錠の周囲に、慣用の気流懸垂
被覆装置でスプレーコーテイングする。壁部形成
コーテイングは全部のコーテイング液が消費され
るまで続け、通常１〜２時間を要する。第２の薄
層形成組成物は乾燥フエニルプロパノールアミン
塩酸塩352ｇ、乾燥ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース88ｇおよびメチレンクロリド2842mlとメ
タノール2578mlの溶媒系からなる。溶媒系にたえ
ず撹拌しながら乾燥成分を30分間で添加し、澄明
な薄層形成溶液を調製する。この溶液を気流懸垂
被覆装置により半透過性壁部上にコーテイングす
る。最後にコーテイングされた浸透圧利用デバイ
スをステンレス製トレー上に置いて、50℃で48時
間乾燥し、ついで積層壁部を貫通する通路をレー
ザードリルで穿孔する。この通路の直径は約0.25
mmである。本例により得られた浸透圧利用デバイ
スの薬剤放出像は第１０図に示す。この浸透圧利
用デバイスは治療有効量の薬剤を短時間に瞬動的
に放出し、ついで治療有効量の薬剤が長期、連続
的に制御された速度で放出される。第１１図は本
例により製造された積層構造を示すものである。
この積層構造は薄層の溶媒鋳造法によつても製造
することができる。積層構造はセルロースアセテ
ートで形成され、水性および生物学的環境におい
てその物理的統合性を維持する半透過性薄層３７
と、この薄層３７と重なり合つていて水性および
生物学的環境においてその物理的統合性を失う材
料で形成された薄層３８からなる。薄層３８はそ
の統合性の変化に応じて薄層３８から放出される
薬剤３９を含んでいる。 例 ４ 日中および夜間の基礎胃酸分泌と潰瘍の管理の
ために、ヒスタミンH₂受容体拮抗剤シメチジン
塩酸塩の治療有効量を経口的に投入するための適
合性および形状を有する浸透圧利用錠剤の形の浸
透圧利用治療デバイスを以下のようにして製造す
る。 シメチジン塩酸塩740mg、ポリビニルピロリジ
ン32mg、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース16mgおよびステアリン酸マグネシウム８mgを
含有する薬剤貯蔵部を製造するにあたり、まずポ
リビニルピロリドンを容量比70：30のエタノー
ル：水溶媒系と約15〜20分混合し、溶液を調製す
る。別に、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スとシメチジン塩酸塩を混合し、No.40メツシユの
篩を通す。次に混合ボウル中で、カルボキシメチ
ルセルロース−シメチジン均一配合物に少量ずつ
ポリビニルピロリドン溶液を加え、全成分を20〜
25分間混合して、湿潤ペースト状の粘度の配合物
を得る。湿潤ペーストをNo.10の篩に通し、篩過さ
れた顆粒を50℃で24時間乾燥する。乾燥顆粒を20
メツシユの篩に通し、ステアリン酸マグネシウム
と混合する。混合を５〜10分続け、最終配合物を
打錠機の型に送り、打錠して薬剤含有貯蔵部錠と
する。長軸径3/4インチ、20mmの楕円形錠剤が得
られる。 薬剤中心錠を次に半透過性壁部形成組成物、す
なわち重量％で、アセチル基含量32％のセルロー
スアセテート29.2％、アセチル基含量39.8％のセ
ルロースアセテート30.8％、シメチジン塩酸塩20
％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース14％、
ポリエチレングリコール（4000）６％を、80％メ
チレンクロリドと20％メタノールの溶媒系に加え
た組成物によつてコーテイングし、中心錠の周囲
に半透過性壁部を形成させる。中心錠は気流懸垂
被覆装置でコーテイング液が完全に消費されるま
で被覆する。通常１〜２時間を要する。中心錠の
周囲を包んだ半透過性壁部は最終的には重さ約50
mg、厚さ約0.12mmとなる。半透過性壁部を貫通す
る径0.26mmの排出口をレーザードリルにより穿孔
する。液体環境におくと、この浸透圧利用デバイ
スは壁部から、また排出口を通つて薬剤貯蔵部か
ら、生体の薬剤受容部に薬剤を放出する。 例 ５ 例４と同様に操作してデバイスを製造し、本例
では半透過性壁部の外側に薄層を積層させる。外
側の薄層は水溶性で、シメチジン塩酸塩一水和物
80％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
20％からなる。この薄層はメチレンクロリド：メ
タノールの75：25容量比混合溶媒系により、気流
懸垂被覆装置を用いて半透過性壁部上に積層され
る。浸透圧利用排出口を積層壁部を貫通するよう
にレーザードリルで穿設する。液体環境におく
と、外側の水溶性壁部は瞬時的に薬剤を即時放出
し、ついで半透過性壁部から、続いて薬剤貯蔵部
から排出口を通つて薬剤の放出が行われる。本例
の積層壁部の構造は第１２図に示す。積層壁部は
半透過性薄層４０と水溶性薄層４１が重なり合つ
て構成されている。薄層４０は、薬剤４２が分散
され、セルロースアシレート、セルロースジアシ
レートおよびセルローストリアシレートからなる
群より選ばれる成分から形成され、薄層４１はメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニル
アルコールからならる群より選ばれる成分から形
成され、薬剤４３を含有する。この積層構造は薄
層の連続鋳造によつても製造できる。 例 ６〜７ 本例では例４および５の操作を反復する。本例
の場合、薬剤中心錠はシメチジン塩酸塩一水和物
94％、ポリビニルピロリドン４％およびステアリ
ン酸マグネシウム２％からなり、貯蔵部を囲みそ
れに隣接する微孔性薄層はアセチル基含量39.8％
のセルロースアセテート45％、ポリエチレングリ
コール（4000）27.5％およびヒドロキシプロピル
メチルセルロース27.5％からなり、薬剤貯蔵部の
逆側に微孔性薄層と重なり合つて積層を形成する
半透過性薄層はアセチル基含量32％のセルロース
アセテート29.8％、アセチル基含量39.8％のセル
ロースアセテート10.2％、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース20％からなる。通路の直径は0.26
mmである。第１３図はこのデバイスからの薬剤放
出速度を示し、第１４図は同じデバイスからの薬
剤の累積放出量の時間経過を示している。 外側の薄層に薬剤を含み、以下の組成の浸透圧
利用デバイスを製造する。薬剤中心錠：シメチジ
ン塩酸塩一水和物94％、ポリビニルピロリドン４
％およびステアリン酸マグネシウム２％；中心錠
を囲みそれに隣接した微孔性薄層：アセチル基含
量39.8％のセルロースアセテート45％、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース27.5％およびポリエ
チレングリコール（4000）27.5％；薬剤貯蔵部か
ら遠い側の半透過性薄層：アセチル基含量32％の
セルロースアセテート69.8％、アセチル基含量
39.8のセルロースアセテート10.2％およびシメチ
ジン塩酸塩一水和物20％。通路の直径は0.26mmで
ある。第１５図は薄層からの薬剤の瞬動的放出お
よびデバイスからの通路を通つての放出速度を示
している。第１６図は薄層からおよび通路を通つ
て貯蔵部からの薬剤の累積放出量の経時的変化を
示している。 例 ８ 例４および５と同様に操作し、本例では貯蔵部
重量720mgの浸透圧利用デバイスを製造する。薬
剤貯蔵部はシメチジン塩酸塩一水和物94％、ポリ
ビニルピロリドン４％およびステアリン酸マグネ
シウム２％からなる。薬剤貯蔵部を囲む半透過性
壁部はアセチル基含量32％のセルロースアセテー
ト78.5％、アセチル基含量39.8％のセルロースア
セテート11.5％およびシメチジン塩酸塩一水和物
10％からなる。半透過性壁部の厚さは2mil（0.05
mm）、通路の直径は0.26mmである。このデバイス
は最初の１時間にシメチジン45mgを放出し、この
うち２mgは壁部からのものである。以後12時間に
わたつて、このデバイスは１時間平均35mgの放出
速度でシメチジンを放出する。 例 ９ 例４および５と同様に操作し、本例では貯蔵部
重量776mgの浸透圧利用デバイスを製造する。薬
剤貯蔵部の94％はシメチジン塩酸塩一水和物で、
77.3％はシメチジン、16.7％は塩酸塩一水和物と
して存在する。貯蔵部にはさらにポリビニルピロ
リドン４％およびステアリン酸マグネシウム２％
を含有する。薬剤貯蔵部を囲む内側の半透過性薄
層はアセチル基含量32％のセルロースアセテート
69.8％、アセチル基含量39.8％のセルロースアセ
テート10.2％およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース20％からなる。これと外側に重なる微孔
性壁部はアセチル基含量39.8％のセルロースアセ
テート28％、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２％およびシメチジン塩酸塩一水和物70％から
なる。通路の直径は0.26mm、半透過性壁部の厚さ
0.04mm、微孔性壁部の厚さ0.24mmである。薬剤放
出像は第１７図に例示する。第１８図には半透過
性薄層４４と薬剤４６含有微孔性薄層４５からな
る積層構造を示す。 例 10 例４および５と同様に操作し、本例では薬剤貯
蔵部重量946mgの浸透圧利用デバイスを製造する。
薬剤貯蔵部はシメチジン塩酸塩一水和物94％、ポ
リビニルピロリドン４％およびステアリン酸マグ
ネシウム２％からなる。薬剤貯蔵部を囲む内側の
半透過性薄層はアセチル基含量32％のセルロース
アセテート69.8、アセチル基含量39.8％のセルロ
ースアセテート10.2％およびヒドロキシプロピル
メチルセルロース20％からなり、中央の微孔性薄
層はアセチル基含量39.8％のセルロースアセテー
ト45％およびシメチジン塩酸塩一水和物55％から
なり、外側の水溶性薄層はシメチジン塩酸塩一水
和物80％およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース20％からなる。通路の直径は0.26mmである。
このデバイスからの薬剤放出速度は第１９図に示
す。本例によつて得られた積層壁部は第２０図に
示すとおりで、半透過性薄層４７、微孔性薄層４
８および水溶性薄層４９からなる。薄層４８と薄
層４９は即時放出される薬剤５０を含有する。第
２１図は半透過性薄層５１、微孔性薄層５２およ
び薬剤５４を含有する水溶性薄層５３が示されて
いる。 例 11 薬剤貯蔵部および薄層がラニチジン塩酸塩を含
有するほかは全く同様の操作を反復する。 本発明は上述のように、医学および獣医学の分
野に多くの利点を提供するものである。本発明は
初期の瞬動的薬剤放出を与えることにより、薬剤
の胃腸管通過および肝臓における薬物代謝による
薬物の損失を減少させることにより、薬剤を必要
とする動物における薬物の損失を低下させる方法
を提供する。同時に本発明は、通常の初期通過効
果による生体内での薬物の損失を低下させること
により、動物に生理学的、薬理学的効果を生じる
のに利用できる薬剤の量を増加させて治療効果を
高めることができるとともに、健康および疾患の
管理のために期待した薬剤の効果を十分発揮させ
ることができる。以上の開示から、本発明には多
くの改変、変更が可能なことは自明であろう。本
明細書に例示した以外にも本発明の範囲内に包含
される実施態様が可能であるを理解すべきであ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は有効成分を経口的に胃腸管内環境に投
与するために設計された浸透圧利用デバイスの等
角投影図であり、第２図は第１図の浸透圧利用デ
バイスの部分破断図であり、第３図は薬剤含有可
溶性薄層を有する浸透圧利用デバイスの部分破断
図であり、第４図は積層構造の壁部を有する浸透
圧利用デバイスの部分破断図であり、第５図は積
層構造の壁部を有する浸透圧利用デバイスの他の
例の部分破断図であり、第６図は微孔性薄層を有
する浸透圧利用デバイスの部分破断図であり、第
７図は直腸および膣に適用するように設計された
浸透圧利用デバイスの外観を示す図であり、第８
図は第７図のデバイスの部分破断図であり、第９
図は浸透圧利用デバイスの半透過性壁部からの薬
剤放出像を示す棒グラフであり、第１０図は本発
明に従つて製造された浸透圧利用デバイスからの
薬剤放出像を示すグラフであり、第１１図は即時
放出薬剤含有薄層を有するデバイスの積層壁部の
構造を示す図であり、第１２図は即時放出薬剤含
有薄層を有するデバイスの他の積層壁部の構造の
例を示す図であり、第１３図および第１４図は浸
透圧利用デバイスからの薬剤放出速度および累積
薬剤放出量をそれぞれ示す図であり、第１５図お
よび第１６図はそれぞれデバイスからの長期放出
に瞬動的放出を伴つた場合の薬剤放出速度および
累積薬剤放出量を示す図であり、第１７図は錠剤
の形に成型された浸透圧利用デバイスからの薬剤
放出像を示すグラフであり、第１８図から第２１
図までは本発明の浸透圧利用デバイスの積層壁部
の構造の各種態様を示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 使用環境に有効成分を供給するための浸透圧
   利用デバイスにおいて、(a)少なくともその一部
   は、使用環境に存在する外液の通過に対して透過
   性を有しかつ有効成分の通過に対して非透過性の
   材料で形成された壁部と(b)壁部に囲まれ、有効成
   分処方物を含有するコンパートメント部からな
   り、(c)壁部は、このデバイスを使用液体環境に置
   いたときに放出される有効成分を含有し、また(d)
   壁部には、このデバイスを使用環境に置いたとき
   コンパートメント部から有効成分を放出するため
   の、コンパートメント部とデバイス外部を連絡す
   る小孔通路を設けることを特徴とする浸透圧利用
   有効成分放出システム。 ２ 壁部は、瞬動的に放出される有効成分を含有
   する半透過性材料で形成される特許請求の範囲第
   １項記載の浸透圧利用有効成分放出システム。 ３ 壁部はコンパートメント部を囲む積層体であ
   り、半透過性薄層および微孔性薄層からなる特許
   請求の範囲第１項記載の浸透圧利用有効成分放出
   システム。 ４ 壁部はコンパートメント部を囲む積層体であ
   り、半透過性薄層および水溶性薄層からなり、水
   溶性薄層は瞬動的に放出される有効成分を含有す
   る特許請求の範囲第１項記載の浸透圧利用有効成
   分放出システム。 ５ 壁部はコンパートメント部を囲む積層体であ
   り、半透過性薄層、微孔性薄層および短時間に放
   出される有効成分を含有する水溶性薄層からなる
   特許請求の範囲第１項記載の浸透圧利用有効成分
   放出システム。 ６ 壁部はコンパートメント部を囲む積層体であ
   り、半透過性材料で形成された薄層、有効成分を
   含有する微孔性材料で形成された薄層、および有
   効成分を含有する水溶性材料で形成された薄層か
   らなる特許請求の範囲第１項記載の浸透圧利用有
   効成分放出システム。 ７ 有効成分は壁部をはさんで使用環境に存在す
   る液体に対して浸透圧勾配を生じる薬剤処方物で
   あり、薬剤処方物は所定の投与量の薬剤からなる
   特許請求の範囲第１項記載の浸透圧利用有効成分
   放出システム。 ８ 壁部は、少なくともその一部は、セルロース
   アシレート、セルロースジアシレート、セルロー
   ストリアシレート、セルロースアセテート、セル
   ロースジアセテート、セルローストリアセテート
   およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる半
   透過性材料で形成された特許請求の範囲第１項記
   載の浸透圧利用有効成分制御放出システム。 ９ 半透過性材料にはさらに、主としてヒドロキ
   シ低級アルキルセルロース、ヒドロキシ低級アル
   キル低級アルキルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチル
   セルロースよりなる群から選ばれる成分を含有す
   る特許請求の範囲第８項記載の浸透圧利用有効成
   分制御放出システム。 １０ 水溶性材料から形成される薄層はポリビニ
   ルピロリドンまたはポリビニルアルコールから形
   成される特許請求の範囲第６項記載の浸透圧利用
   有効成分制御放出システム。