CH660124A5

CH660124A5 - Osmotische vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffes.

Info

Publication number: CH660124A5
Application number: CH1055/84A
Authority: CH
Inventors: George V Guittard; Joseph C Deters; Felix Theeuwes; Richard Cortese
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1987-03-31
Also published as: IT8467204A0; DK162470C; IL71112A; DK88884D0; SE8401185L; DK162470B; MX165227B; DE3407873A1; ES8503499A1; NO840725L; NL8400670A; NZ206988A; JPS59167513A; IE56606B1; FR2541896B1; DK88884A; US4576604A; CA1242122A; ATA72784A; BE898820A

Description

Die vorliegende Erfindung bietet viele Vorteile für die Medizin und die Tiermedizin, wie oben im einzelnen beschrieben. Die Erfindung ermöglicht auch Verringerung der Wirkstoffverluste bei Menschen und Tieren, die den Wirkstoffbenötigen, indem ein anfänglicher Wirkstoffstoss vorgesehen wird, um den Wirkstoffverlust zu verringern, der sich aus dem Durchgang des Wirkstoffes in dem Magen-Darm-Trakt ergibt, und um den Wirkstoffverlust zu verringern, der sich aus dem Stoffwechsel des Wirkstoffes in der Leber ergibt. Gleichzeitig ermöglicht die vorliegende Erfindung die Erhöhung der therapeutisch wirksamen Wirkstoffmenge zur Erzeugung eines physiologischen oder pharmakologischen, biologische Vorgänge beeinflussenden Ergebnisses bei Menschen und Tieren, indem sie Wirkstoff bereitstellt, um den in vivo-Verlust zu verringern, der gewöhnlich dem First-pass-Effekt zugeschrieben wird, während sie gleichzeitig Wirkstoff bereitstellt, um die beabsichtigte Wirkung des Wirkstoffes bei der Regulierung von Gesundheit und Krankheit zu erzeugen.

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3 Blatt Zeichnungen

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Osmotische Vorrichtung (10) zur Abgabe von Wirkstoff an ein Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch a) eine Wand (12), die mindestens zum Teil aus einem Material gebildet ist, das für eine äussere Flüssigkeit (17), die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig und für den unter b) hienach gekannten Wirkstoff (16) im wesentlichen undurchlässig ist,

b) eine von dieser Wand (12) umgebene und gebildete Kammer (14), welche eine Formulierung von Wirkstoff (16) enthält,

c) zusätzlichen Wirkstoff (15) in der Wand (12), der daraus freigesetzt wird, wenn die Vorrichtung (10) sich in einem flüssigen Anwendungsmilieu befindet, und d) eine Öffnung (13) in der Wand (12) oder ein zur Bildung einer Öffnung (13) in der Wand (12) unter der Einwirkung des Anwendungsmilieus vorgesehenes Wandelement, das vom Anwendungsmilieu aus der Wand (12) entfernt wird, wobei die Öffnung mit der Kammer (14) und der Umgebung der Vorrichtung (10) kommuniziert, um den Wirkstoff (16), der in der Kammer (14) enthalten ist, aus derselben abzugeben, wenn die Vorrichtung (10) sich in dem Anwendungsmilieu befindet.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand (12) aus einem semipermeablen Material gebildet ist, das den Wirkstoff (15) enthält, der in Form eines Wirkstoffstosses freigesetzt wird.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand (21) ein Laminat ist, das die Kammer (14) umgibt und eine semipermeable Schicht (22) sowie eine mikroporöse Schicht (23) oder eine Schicht (23), die nicht mikroporös ist, die aber im Anwendungsmilieu infolge der lösenden oder auslaugenden Wirkung desselben auf in der Schicht enthaltene lösliche oder auslaugbare Substanzen mikroporös zu werden vermag, aufweist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand ein Laminat ist, das die Kammer (14) umgibt und eine semipermeable Schicht (12) sowie eine wasserlösliche Schicht (19) aufweist, wobei die wasserlösliche Schicht (19) einen Wirkstoff (20) enthält, der in Form eines Wirkstoffstosses freigesetzt wird.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand ein Laminat (21) ist, das die Kammer (14) umgibt und eine semipermeable Schicht (22), eine mikroporöse Schicht (23) oder eine Schicht (23), die nicht mikroporös ist, die aber im Anwendungsmilieu infolge der lösenden oder auslaugenden Wirkung desselben auf in der Schicht enthaltene lösliche oder auslaugbare Substanzen mikroporös zu werden vermag, und eine äussere wasserlösliche Schicht (25) aufweist, wobei die äussere wasserlösliche Schicht (25) einen Wirkstoff (26) enthält, der innerhalb eines kurzen Zeitraums freigesetzt wird.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand ein Laminat (21) ist, das die Kammer (14) umgibt und eine Schicht (22), die aus einem semipermeablen Material gebildet ist, eine Schicht (23), die aus einem einen Wirkstoff (24) enthaltenden mirkroporösen Material oder einem einen Wirkstoff (24) enthaltenden Material, das nicht mikroporös ist, das aber im Anwendungsmilieu infolge der lösenden oder auslaugenden Wirkung desselben auf in dem Material enthaltene lösliche oder auslaugbare Substanzen mikroporös zu werden vermag, gebildet ist, sowie eine Schicht (25), die aus einem einen Wirkstoff (26) enthaltenden wasserlöslichen Material gebildet ist, aufweist.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung des Wirkstoffes (16) eine Arzneimittelformulierung ist, die eine osmotische Druckdifferenz an der Wand (12) gegenüber einer in dem Anwendungsmilieu vorhandenen Flüssigkeit zeigt, wobei die Arzneimittelformulierung eine Dosierungsmenge des Arzneimittels aufweist.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit se-5 mipermeablem Material in der Wand (12), das aus Cellulo-seacylaten, Cellulosediacylaten und Cellulosetriacylaten, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, und Gemischen davon gewählt ist.

• 9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-lo net, dass das semipermeable Material zusätzlich ein Material enthält, das aus Hydroxyniederalkylcellulosen und Hydro-xyniederalkylniederalkylcellulosen, wie Hydroxypropylme-thylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcel-lulbse, sowie Methylcellulose gewählt ist. 15 10. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die aus dem wasserlöslichen Material gebildete Schicht (25) aus Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol gebildet ist.

Osmotische therapeutische Vorrichtungen, die in Form 25 von osmotischen Vorrichtungen für die Präzisionsverabreichung von Arzneimitteln unter Steuerung ihrer Abgabemuster hergestellt sind und verlängerte einsatzbereite Abgabezeiten haben, sind aus den US-PS Nr. 3 845 770 und

3 916 899 der Erfinder Felix Theeuwes und Takeru Higuchi 30 bekannt. Die in diesen Pionierpatenten offenbarten osmotischen Vorrichtungen sind aus einer semipermeablen Wand hergestellt, die einen Speicher umgibt, der den Wirkstoff enthält. Die Wand ist durchlässig für eine äussere Flüssigkeit und undurchlässig für den Wirkstoff, und sie weist eine Öff-

35 nung durch die semipermeable Wand zur Abgabe des Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung auf. Diese Vorrichtungen sind ausserordentlich wirksam für die Abgabe eines Wirkstoffes, der in der Flüssigkeit löslich ist, und auch für die Abgabe eines Wirkstoffes, der eine beschränkte Löslich-40 keit in der Flüssigkeit hat und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung gemischt ist, die in der Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand gegenüber der Flüssigkeit zeigt. Die osmotischen Vorrichtungen setzen den Wirkstoff frei, indem durch die semipermeable 45 Wand Flüssigkeit in den Speicher aufgesaugt wird, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und der osmotischen Druckdifferenz an der Wand abhängt, wobei eine Lösung des löslichen Wirkstoffes oder eine Lösung der löslichen Verbindung, die 50 den Wirkstoff enthält, gebildet wird; diese Lösung wird bei jeder dieser Arbeitsweisen mit einer gesteuerten Geschwindigkeit während eines verlängerten Zeitraumes abgegeben.

Ein nicht naheliegender und unerwarteter Fortschritt auf dem Gebiet der osmotischen Vorrichtungen wurde durch 55 Felix Theeuwes und Atul D. Ayer erzielt, wie in den US-PS Nr. 4 008 719,4 014 334,4 058 122,4 116 241,4 160 452 und

4 256 108 offenbart. In diesen Patenten sind osmotische Vorrichtungen beschrieben, die eine laminierte Wand aufweisen, die aus zwei Schichten, nämlich einer semipermeablen

60 Schicht und einer mikroporösen Schicht, gebildet sind, wobei die Schichten unter Erzielung einer verbesserten gesteuerten Abgabe des Wirkstoffes während eines längeren Zeitraumes zusammenwirken. Die beiden Schichten verändern sich physikalisch und chemisch während der gesteuerten Abgabe 65 des Wirkstoffes nicht, und das Laminat erlaubt eine weitreichendere Steuerung der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff während eines längeren Zeitraums an einen Wirkstoffrezeptor abgegeben wird.

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Obgleich die obigen osmotischen Vorrichtungen, die eine einschichtige semipermeable Wand aufweisen, und die osmotischen Vorrichtungen, die eine laminierte Wand aufweisen, die aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht bestellt, hervorragende und bahnbrechende Fortschritte auf dem Gebiet der osmotischen Abgabe darstellen und obgleich sie für die Abgabe zahlloser Wirkstoffe an das Anwendungsmilieu brauchbar sind, wurde nun gefunden, dass diese osmotischen Vorrichtungen weiter verbessert werden können, um die Kinetik der Wirkstoffabgabe und die Brauchbarkeit der osmotischen Vorrichtungen zu verbessern. Es wurde nämlich nun unerwarteterweise gefunden, dass osmotische Vorrichtungen hergestellt werden können, die zu Anfang einen biologische Vorgänge beeinflussenden Wirkstoff in einer erhöhten Menge abgeben und danach im Laufe der Zeit eine praktisch konstante Menge mit einer gesteuerten Geschwindigkeit abgeben, wodurch der Wirkstoff momentan einem Wirkstoffrezeptor zur Verfügung gestellt wird, indem die Zeit zum Ingangsetzen der Wirkstoffabgabe, die häufig erforderlich ist, um gewisse Wirkstoffe aus osmotischen Vorrichtungen abzugeben, im wesentlichen eliminiert wird. Die durch die vorliegende Erfindung zugänglich gemachten therapeutischen osmotischen Vorrichtungen mit der einzigartigen anfanglichen Wirkstoffabgabe, gefolgt von einer gesteuerten und konstanten längeren Abgabe, funktionieren dadurch gemäss einem vorher gewählten, eingebauten optimalen Programm der Wirkstoffabgabe.

Die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung ist im Patentanspruch 1 definiert.

Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung anhand der Zeichnungen und aus den Ansprüchen ersichtlich werden.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich sind, aber dazu dienen, verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu erläutern, zeigen:

Fig. 1 eine isometrische Darstellung einer osmotischen Vorrichtung, die für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes an den Magen-Darm-Trakt bestimmt ist;

Fig. 2 die Vorrichtung von Fig. 1 in aufgeschnittener Form, wobei Fig. 2 die Struktur der osmotischen Vorrichtung erläutert;

Fig. 3 eine osmotische Vorrichtung in aufgeschnittener Form, wobei die semipermeable Wand der Vorrichtung eine äussere, flüssigkeitslösliche Schicht, die einen Wirkstoff enthält, trägt;

Fig. 4 eine osmotische Vorrichtung mit einem entfernten Sektor zur Darstellung der inneren Struktur und der laminierten Wand, die eine äussere Schicht aufweist, die einen freisetzbaren Wirkstoff enthält;

Fig. 5 eine osmotische Vorrichtung mit einem entfernten Sektor zur Darstellung der Kammer der osmotischen Vorrichtung und ihrer laminierten Wand, die mit einer wasserlöslichen Schicht überzogen ist, die einen Wirkstoff enthält;

Fig. 6 eine osmotische Vorrichtung in Schnittdarstellung zur Erläuterung der Struktur der Vorrichtung, die eine mikroporöse Schicht, die einen Wirkstoff enthält, sowie eine äusserste wasserlösliche Schicht, die einen Wirkstoff enthält, einschliesst;

Fig. 7 eine osmotische Vorrichtung, die für die Abgabe eines Wirkstoffes in eine Körperöffnung, wie die anorektale Öffnung und die Vagina, bestimmt ist;

Fig. 8 die osmotische therapeutische Vorrichtung von Fig. 7 mit teilweise entfernter Aussenwand, um strukturelle Einzelheiten derselben zu erläutern;

Fig. 9 ein Balkendiagramm, das das Geschwindigkeitsprofil für die Freigabe eines Wirkstoffes aus einer semipermeablen Wand einer osmotischen Vorrichtung darstellt;

Fig. 10 das Freigabegeschwindigkeitsprofil für eine erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung;

Fig. 11 die Struktur eines Laminates, das eine semipermeable Schicht aufweist, die an eine Schicht laminiert ist, die einen Wirkstoff zur schnellen Freisetzung enthält;

Fig. 12 ein Laminat, das eine semipermeable Schicht, die einen Wirkstoff enthält, in laminarer Anordnung mit einer wasserlöslichen Schicht, die einen Wirkstoff enthält, aufweist;

Fig. 13 die Wirkstofffreigabe aus einer osmotischen Vorrichtung während eines längeren Zeitraums;

Fig. 14 die kumulative Wirkstoffmenge, die von der osmotischen Vorrichtung von Fig. 13 freigesetzt wird;

Fig. 15 eine stossweise Wirkstofffreigabe, begleitet von einer verlängerten Wirkstofffreigabe aus einer osmotischen Vorrichtung:

Fig. 16 die kumulative Wirkstoffmenge, die aus der osmotischen Vorrichtung von Fig. 15 im Verlauf der Zeit freigesetzt wird;

Fig. 17 das Freigabeprofil für eine andere osmotische Vorrichtung, die die Form einer osmotischen Tablette hat;

Fig. 18 ein Laminat, das eine mikroporöse Schicht, die Wirkstoff enthält, an eine semipermeable Schicht laminiert aufweist;

Fig. 19 das Freigabegeschwindigkeitsprofil für eine osmotische Vorrichtung, die ein Laminat aufweist, das aus drei Schichten, nämlich einer semipermeablen Schicht, einer mikroporösen Schicht, die einen Wirkstoff enthält, und einer wasserlöslichen Schicht, die einen Wirkstoff enthält, gebildet ist;

Fig. 20 ein Laminat, das eine semipermeable Schicht,

eine mikroporöse Schicht, die einen Wirkstoff enthält, und eine wasserlösliche Schicht, die einen Wirkstoff enthält, aufweist; und

Fig. 21 ein Laminat, das eine semipermeable Schicht,

eine mikroporöse Schicht und eine wasserlösliche Schicht, die einen Wirkstoff enthält, aufweist.

In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die weiter oben verwendeten Ausdrücke werden weiter unten detaillierter erläutert.

Die Zeichnungen stellen Beispiele von verschiedenen er-fmdungsgemässen osmotischen Vorrichtungen dar und sollen nicht als Einschränkung angesehen werden. Eine Aus-führungsform einer osmotischen Vorrichtung wird in Fig. 1 mit der Bezugsziffer 10 bezeichnet. In Fig. 1 ist die osmotische Vorrichtung 10 dargestellt als eine orale osmotische Vorrichtung, die eine Hülle 11 aufweist, die so geformt, bemessen, angepasst und konstruiert sein kann, dass sie für die gesteuerte Abgabe eines Wirkstoffes an ein biologisches Milieu leicht in dieses Milieu gebracht und während längerer Zeit darin zurückgehalten werden kann. Die osmotische Vorrichtung 10 weist eine Wand 12 auf mit einer Öffnung 13 durch die Wand 12, die das Innere der osmotischen Vorrichtung 10 mit der Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 verbindet.

In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 in Schnittdarstellung wiedergegeben. In Fig. 2 weist die Vorrichtung 10 eine Hülle 11 mit einer Wand 12, die eine Kammer 14 umgibt und bildet, auf. Die Wand 12 ist aus einem semipermeablen Polymer gebildet, das für eine äussere Flüssigkeit durchlässig und für Wirkstoffe und osmotisch wirksame Mittel im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand 12 enthält einen Wirkstoff 15, der durch Punkte wiedergegeben ist und momentan oder innerhalb einer kurzen Zeit aus der Wand 12 freigesetzt wird, wenn die Vorrichtung 10 sich in einem biologischen Anwendungsmilieu befindet. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 ist im wesentlichen inert, sie verändert

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sich während der Abgabe eines Wirkstoffes physikalisch und chemisch nicht, und sie ist aus einem semipermeablen Material gebildet, das für einen zu behandelnden Menschen oder ein zu behandelndes Tier nicht toxisch ist. Ein Öffnung 13 in der Wand 12 verbindet die Kammer 14 mit der Umgebung der Vorrichtung 10. Die Kammer 14 enthält einen Wirkstoff 16, der in einer durch Striche wiedergegebenen äusseren Flüssigkeit 17, die durch die semipermeable Wand 12 in die Kammer 14 aufgesaugt wird, löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegen eine äussere Flüssigkeit zeigt. Gegebenenfalls enthält die Kammer 14 einen durch gewellte Linien dargestellten, osmotisch wirksamen Stoff 18, der in der Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 zeigt.

Im Betrieb gibt die in Form einer osmotischen Tablette hergestellte osmotische Vorrichtung 10 von Fig. 1 und 2 beim Eintritt in ein biologisches flüssiges Anwendungsmilieu, wie den Magen-Darm-Trakt eines Menschen oder warmblütigen Tieres, zu Anfang Wirkstoff 15 aus der Wand 12 an das Anwendungsmilieu ab. Diese anfängliche Abgabe des Wirkstoffes 15 macht dem zu behandelnden Menschen oder Tier sofort Wirkstoff zugänglich, indem die Zeit zum Ingangsetzen der Wirkstoffabgabe, die erforderlich ist, ehe von der Vorrichtung 10 Wirkstoff abgegeben wird, eliminiert wird. Die Abgabe des Wirkstoffes 15, gewöhnlich während eines Zeitraums von einer Stunde oder mehr, wird unabhängig von der Abgabe des Wirkstoffes 16 durch die Vorrichtung 10 bewirkt. Die Vorrichtung 10 kann den Wirkstoff 16 während des Zeitraumes, in dem der Wirkstoff 15 abgegeben wird, abgeben, oder die Vorrichtung 10 kann den Wirkstoff 16 abgeben, nachdem sie den Wirkstoff 15 abgegeben hat. In einer fakultativen Ausführungsform können der Wirkstoff 15 und der Wirkstoff 16 gleich oder verschieden sein.

Die osmotische Vorrichtung 10 setzt den in der Kammer 14 enthaltenen Wirkstoff 16 dadurch frei, dass Flüssigkeit mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts in die Kammer 14 eingesaugt wird, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wand 12 und die osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand 12 gesteuert wird, so dass kontinuierlich Wirkstoff 16 gelöst wird, der mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit während eines längeren Zeitraumes osmotisch aus der Kammer 14 durch die Öffnung 13 gepumpt wird. Die osmotische Vorrichtung 10 setzt auch Wirkstoff 16 frei, der eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit 17 hat und mit einem osmotisch wirksamen Stoff 18 gemischt ist, indem Flüssigkeit 17 mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts durch die semipermeable Wand 12 in die Kammer 14 eingesaugt wird, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die durch die Permeabilität der Wand 12 und die osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gesteuert wird, so dass der osmotisch wirksame Stoff 18 kontinuierlich gelöst und eine den Wirkstoff 16 enthaltende Lösung desselben gebildet wird, die aus der Vorrichtung 10 durch die Öffnung 13 mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit während eines verlängerten Zeitraums freigesetzt wird.

Fig. 3 stellt eine andere therapeutische osmotische Vorrichtung gemäss der Erfindung für die Verabreichung eines Wirkstoffes an einen Wirkstoffrezeptor dar. In der veranschaulichten Ausführungsform ist die osmotische Vorrichtung 10 mit einem entfernten Sektor dargestellt, und sie um-fasst eine Hülle 11, eine semipermeable Wand 12, eine Öffnung 13, eine einen Wirkstoff 16, eingesaugte Flüssigkeit 17 und einen osmotisch wirksamen Stoff 18 enthaltende Kammer 14. Die Vorrichtung 10 von Fig. 3 weist ausserdem eine Schicht 19 auf, die als Überzug auf die äussere Oberfläche der semipermeablen Wand 12 aufgebracht ist. Die Schicht 19

ist aus einem wasserlöslichen Material, einem in Wasser zerfallenden Material oder dergleichen gebildet und enthält einen Wirkstoff 20. Die den Wirkstoff 20 enthaltende Schicht 19 ist vorgesehen, um augenblicklich Wirkstoff 20 verfügbar s zu machen. Wenn die Vorrichtung 10 in einem flüssigen Milieu in Betrieb ist, löst sich die Schicht 19 oder zerfällt und gibt gleichzeitig den Wirkstoff 20 an einen Wirkstoffrezeptor ab. Dadurch, dass die Schicht 19, die den Wirkstoff 20 enthält, eine augenblickliche Wirkstoffabgabe ermöglicht, wird io die Zeit überbrückt, die erforderlich ist, damit der Wirkstoff 16 aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Eine Zeit zum Ingangsetzen der Wirkstoffabgabe ist häufig erforderlich, um Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 einzusaugen und um einen Wirkstoff mit eingesaugter Flüssigkeit 17 15 zu hydratisieren, der sein Hydratwasser während Trock-nungs- oder Lösungsmittelverdampfungsprozessen verloren hat, die bei der Herstellung der Vorrichtung 10 angewandt wurden. Die den Wirkstoff 20 enthaltende Schicht 19 arbeitet unabhängig von der Vorrichtung 10, die den Wirkstoff 16 20 wie im Zusammenhang mit Fig. 2 beschrieben abgibt. Obgleich in Fig. 3 die Schicht 19 als Wirkstoff 20 enthaltend dargestellt und in Fig. 2 die semipermeable Wand 12 als einen Wirkstoff 15 enthaltend wiedergegeben ist, versteht es sich, dass die Erfindung auch eine osmotische Vorrichtung 25 10 umfasst, die eine einen Wirkstoff 15 enthaltende semipermeable Wand aufweist, die mit einer den Wirkstoff 20 enthaltenden Schicht 19 laminiert ist.

Fig. 4 zeigt in Schnittdarstellung eine osmotische Vorrichtung 10, die in Form einer oralen osmotischen Vorrich-30 tung vorliegt und eine Hülle 11 und eine laminierte Wand 21 aufweist, welch letztere die Kammer 14 umgibt. Die laminierte Wand 21 hat eine Öffnung 13, die mit der Kammer 14 und der Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 kommuniziert. Die Kammer 14 enthält einen Wirkstoff 16, der in 35 äusserer Flüssigkeit 17 löslich ist, die durch die laminierte Wand 21 eingesaugt wird, und der Wirkstoff 16 zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der laminierten Wand 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit. Gegebenenfalls enthält die Kammer 14 einen Wirkstoff mit beschränkter Löslichkeit in 40 der Flüssigkeit, der in der Kammer 14 zusammen mit einem osmotisch wirksamen Stoff 18 vorhanden ist. Der osmotisch wirksame Stoff 18 ist in der Flüssigkeit löslich und zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der laminierten Wand 12.

Die laminierte Wand 21 umfasst eine semipermeable 45 Schicht 22, bei der es sich um die der Kammer 14 zugewandte innere Schicht handelt, und eine mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 23, die von der Kammer 14 abgewandt ist; in der osmotischen Vorrichtung von Fig. 4 ist die mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 23 die äus-50 sere Schicht, die dem Anwendungsmilieu zugewandt ist. Die semipermeable Schicht 22 ist für eine äussere Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff und andere Mittel im wesentlichen undurchlässig. Die semipermeable Schicht 22 ist aus einem Material gebildet, das sich in Gegenwart von 55 Wirkstoff, osmotisch wirksamem Stoff und Flüssigkeit physikalisch und chemisch nicht verändert, sie ist im wesentlichen nicht erodierbar und inert, und sie kann sehr dünn bis dick sein, während sie gleichzeitig die Durchlässigkeit für Flüssigkeit zwecks Einsaugen durch die osmotische Vor-60 richtung 10 steuert. Die mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 23 wirkt in einer Ausführungsform als Träger für die semipermeable Schicht 22, insbesondere wenn die Schicht 22 dünn ist. Die mikroporöse Schicht 23 hat vorgebildete Mikroporen, oder die mikroporös werdende Schicht 65 23 enthält einen mikroporöse Poren bildenden Stoff, der weiter unten beschrieben wird. In dieser Ausführungsform wird die mikroporöse Schicht 23 in situ gebildet, indem die äussere Flüssigkeit den Porenbildner benetzt und auflöst, so

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dass er austritt und sich die mikroporöse Schicht 23 bildet. Die mikroporöse Schicht 23 ist für Flüssigkeit durchlässig, und das Material, das die mikroporös werdende Schicht 23, die den Porenbildner enthält, bildet, verändert sich in dem Anwendungsmilieu physikalisch und chemisch nicht und ist in dem Anwendungsmilieu im wesentlichen nicht erodierbar und inert. Ausserdem enthält die mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 23 in der osmotischen Vorrichtung 10 von Fig. 4 einen Wirkstoff 24, der für eine schnelle, anfängliche Wirkstoffabgabe an einen Wirkstoffrezeptor zur Verfügung steht. In einer Ausführungsform der Erfindung kann der Wirkstoff 24 als einziger Porenbildner wirken, um eine mikroporöse Schicht zu bilden, wenn die Wirkstoffmenge mehr als 40% der Schicht 23 beträgt. Der Wirkstoff 24 kann in Ausführungsformen, bei denen die kombinierte Menge an Wirkstoff und Porenbildner 25 Gew.-% übersteigt, mit einem Porenbildner, der kein Wirkstoff ist, zusammenwirken, um eine mikroporöse Schicht zu bilden. Die Abgabe des Wirkstoffs 24 aus der mikroporösen Schicht 23 tritt zusätzlich zu der Abgabe des Wirkstoffes 16 durch die osmotische Vorrichtung 10 mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit ein.

Fig. 5 erläutert in Schnittdarstellung eine osmotische Vorrichtung 10, die eine ähnliche Struktur hat wie die osmotische Vorrichtung 10 von Fig. 4. In Fig. 5 weist die osmotische Vorrichtung 10 zusätzlich eine Schicht 25 auf, die einen Wirkstoff 26 enthält. Die Schicht 25 liegt als Überzug auf der äusseren Oberfläche der Vorrichtung 10 vor. Die Schicht 25, die äusserste Schicht, ist aus einem wasserlöslichen Material oder einem Material, das in dem Anwendungsmilieu, wie der sauren Flüssigkeit des Magens, löslich ist oder darin zerfällt, gebildet. Die Schicht 25 enthält einen wasserlöslichen Wirkstoff 26 oder einen Wirkstoff 26, der eine beschränkte Löslichkeit in der äusseren Flüssigkeit hat. Die Schicht 25 setzt den Wirkstoff 26 durch Erosion, Auflösung oder dergleichen frei. Die Schicht 25 stellt einen anfänglichen Stoss des Wirkstoffes 26 zur Verfügung, um den Blut-Plasma-Spiegel des Wirkstoffes so schnell wie möglich nach der anfänglichen Abgabe des Wirkstoffes 26 auf einen therapeutischen Wert zu erhöhen. Die anfangliche Dosierung des Wirkstoffes 26 kann eine augenblickliche Abgabe des gesamten Wirkstoffes sein oder im Verlauf eines Zeitraums von 15 bis 75 Minuten erfolgen. Die anfängliche Dosierung des Wirkstoffes 26 verkürzt die Zeit, während der einem zu behandelnden Menschen oder Tier kein Wirkstoff zur Verfügung steht, indem sie Wirkstoff zuführt während der Zeit zum Ingangsetzen der Wirkstoffabgabe, die erforderlich ist, damit die osmotische Vorrichtung 10 Wirkstoff abgibt. Die anfängliche Wirkstoffdosierung kann auch in einer erhöhten Menge zugeführt werden, um die Wirkungen des in vivo-Stoffwechsels zu verringern. Die anfangliche Dosierung wird ausgeführt, ohne dass die Freigabekinetik und die geschwindigkeitsbestimmenden Eigenschaften der osmotischen Vorrichtung 10 beeinflusst werden.

Fig. 6 erläutert in Schnittdarstellung eine osmotische Vorrichtung 10, die eine Ausführungsform der Vorrichtung 10 der Fig. 4 und 5 darstellt. In Fig. 6 umfasst die Vorrichtung 10 eine äusserste Schicht 25, die einen Wirkstoff 26 enthält, und eine mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 23, die einen Wirkstoff 24 enthält. Die den Wirkstoff 26 enthaltende Schicht 25 stellt einen augenblicklichen Stoss des Wirkstoffes 26 zur Verfügung, worauf die mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 23 eine erhöhte Menge des Wirkstoffes 24 zur Verfügung stellt. Der Wirkstoff 24 und der Wirkstoff 26 können gleich oder verschieden sein, und sie werden wegen ihrer therapeutischen Wirkungen verabreicht.

Die Fig. 7 und 8 zeigen eine weitere osmotische therapeutische Vorrichtung 10 gemäss der Erfindung zur Verabreichung eines Wirkstoffes an einen Wirkstoffrezeptor. In der erläuterten Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 für die Abgabe von Wirkstoff in der Vagina oder in der anorektalen Öffnung, die beide nicht dargestellt sind, konstruiert. Die Vorrichtung 10 hat einen langgestreckten Körper 30, an dem eine Schnur befestigt ist, um die Vorrichtung 10 aus einer Körperöffnung zu entfernen. Die Vorrichtung 10 umfasst eine Öffnung 13 und ist mit einer laminierten Wand gebildet, die eine äussere semipermeable Schicht 32 und eine innere mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht 33 aufweist, die beide als gestrichelte Linien in Fig. 7 und in Schnittdarstellung in Fig. 8 dargestellt sind. Die semipermeable Schicht 32 enthält einen Wirkstoff 34, der für die augenblickliche Therapie zur Verfügung steht. Die Menge an Wirkstoff 34 in der semipermeablen Schicht 32 beträgt 0,5 bis 40 Gew.-%, damit die semipermeablen Eigenschaften der Schicht bestehen bleiben. Die laminierte Wand umgibt eine Kammer 35, die einen Wirkstoff 36 enthält. Die osmotische Vorrichtung 10 wirkt in der oben für die Fig. 1 bis 6 beschriebenen Weise.

Die Fig. 1 bis 8 erläutern verschiedene erfindungsgemäs-se osmotische Vorrichtungen 10, doch soll die Erfindung nicht auf diese Vorrichtungen beschränkt sein, da sie eine grosse Vielzahl von Formen und Grössen haben können, die für die Abgabe von Wirkstoffen an verschiedene Anwendungsmilieus geeignet sind. Zum Beispiel eignet sich die osmotische Vorrichtung für das buccale Milieu, als Implantat, für die topische Anwendung, im Milieu der Nase, von künstlichen Drüsen, im Milieu des Rektums, im cervicalen Milieu, im intrauterinen Milieu, im arteriellen Milieu, im venösen Milieu, im Milieu der Ohren und ähnlichen biologischen Milieus. Die Vorrichtungen können auch so ausgebildet werden, dass sie sich für die Abgabe eines Wirkstoffes in Flüssen, Aquarien, Feldern, Fabriken, Tanks, Laboratoriumsapparaturen, Treibhäusern, Krankenhäusern, Tierkliniken, Privatsanatorien, bei chemischen Reaktionen und in anderen Milieus eignen.

Es wurde nun gefunden, dass bei der praktischen Ausführung der Erfindung osmotische Vorrichtungen hergestellt werden können, die (1) eine einen Wirkstoff enthaltende semipermeable Wand, (2) eine einen Wirkstoff enthaltende semipermeable Wand, die mit einer in Flüssigkeiten löslichen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht überzogen ist, (3) eine semipermeable Wand, die mit einer in Flüssigkeiten löslichen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht überzogen ist, (4) eine laminierte Wand, die eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht umfasst, wobei die mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht einen Wirkstoff enthält, (5) eine laminierte Wand, die eine semipermeable Schicht und eine einen Wirkstoff enthaltende mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht umfasst und mit einer in Flüssigkeiten löslichen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht überzogen ist, (6) eine laminierte Wand, die eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht umfasst und mit einer in Flüssigkeiten löslichen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht überzogen ist, (7) eine mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht und eine semipermeable, einen Wirkstoff enthaltende Schicht aufweisen, und ähnliche Vorrichtungen.

Die semipermeable Wand kann aus einem Material gebildet werden, das den Wirkstoff, den osmotisch wirksamen Stoff und die zu behandelnden Menschen oder Tiere nicht nachteilig beeinflusst, für eine äussere Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist und für Wirkstoffe, osmotisch wirksame Stoffe und dergleichen im wesentlichen undurchlässig ist. Die selektiv semipermeablen Materialien sind zweckmässig nicht erodierbar und in Flüs5

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sigkeiten unlöslich. Typische Materialien für die Bildung der Wand 12 in einer Ausführungsform sind Celluloseester, Cel-luloseether und Celluloseester-ether. Diese Cellulosepolyme-re haben einen Substitutionsgrad (D.S.) an der Anhydroglu-coseeinheit, der grösser als 0 bis einschliesslich 3 ist. Unter Substitutionsgrad wird die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen, die ursprünglich in der Anhydrogluco-seeinheit des Cellulosepolymeren vorhanden waren, die durch eine Substituentengruppe ersetzt ist, verstanden. Repräsentative Materialien sind Celluloseacylate, Cellulosedia-cylate und Cellulosetriacylate, wie Celluloseacetat, Cellulo-sediacetat und Cellulosetriacetat, Cellulosemono-, -di- und -tri-alkanoate, Cellulose-mono-, -di- und -tri-aroylate und dergleichen. Beispiele solcher Polymeren sind Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Ace-tylgehalt von bis zu 21%; Celluloseacetate mit einem Acetyl-gehalt von 32 bis 39,8%; Cellulosediacetate mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetate mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%; und dergleichen. Spezifischere Cellulosepolymere umfassen Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Pro-pionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripal-mitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellu-losediacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioc-tanoat, Cellulosedipentanoat und dergleichen.

Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyd-dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Cel-luloseacetatphthalat für die Verwendung in Milieus mit einem niedrigen pH-Wert, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfo-nierte Polystyrole, vernetzte, selektiv semipermeable Polymere, die durch gemeinsame Ausfallung eines Polyanions und eines Polykations gebildet wurden, wie in den US-PS Nr. 3 173 876,3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 offenbart; semipermeable Polymere, wie von Loeb und Sou-rirajan in der US-PS Nr. 3 133 132 offenbart; schwach vernetzte Polystyrolderivate, wie vernetztes Poly-(natriumsty-rolsulfonat), vernetztes Poly-(vinylbenzyltrimethylammo-niumchlorid), semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von ca. 2,5 x 10 ~7 bis ca. 2,5 x 10-3 mm/cm2 x Stunde x bar haben, ausgedrückt unter Bezugnahme auf ein bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz an der semipermeablen Wand. Die Polymere sind dem Fachmann aus der US-PS Nr. 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 sowie aus dem Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio, USA) bekannt.

Die laminierte Wand umfasst z.B. eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse oder mikroporös werdende Schicht, die in laminarer Anordnung vorliegen und unter Bildung einer aus einem Stück bestehenden laminierten Wand zusammenwirken, wobei diese Wand während der ganzen Wirkstofffreisetzung aus einer osmotischen Vorrichtung sich physikalisch und chemisch nicht verändert und sich nicht in die Schichten trennt. Die semipermeable Schicht kann aus einem der oben angegebenen semipermeablen po-lymeren Materialien, wie semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und dergleichen, hergestellt sein.

Mikroporöse oder mikroporös werdende Schichten, die sich für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung eignen, umfassen allgemein vorgebildete mikroporöse polymère Materialien und polymere Materialien, die in dem Anwendungsmilieu eine mikroporöse Schicht zu bilden vermögen. In beiden Ausführungsformen werden die mikroporösen Materialien unter Bildung der laminierten Wand laminiert. Die bevorzugten Materialien für die Herstellung der mikroporösen oder mikroporös werdenden Schicht sind im wesentlichen inert, verändern sich während des Zeitraums der Wirkstofffreisetzung physikalisch und chemisch nicht und können allgemein als Materialien mit einem schwammartigen Aussehen beschrieben werden, die eine Trägerstruktur für eine semipermeable Schicht zur Verfügung stellen und auch eine Trägerstruktur für mikroskopisch kleine, untereinander verbundene Poren oder Hohlräume darstellen. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur durch den ganzen Querschnitt hindurch homogen ist, oder sie können anisotrop sein, wobei die Struktur durch den Querschnitt nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren mit einer Öffnung an beiden Seiten einer mikroporösen Schicht, durch gewundene Wege von regelmässiger und unregelmässiger Form verbundene Poren, einschliesslich gekrümmter, gekrümmt-linearer, zufallig orientierter kontinuierlicher Poren, sterisch gehinderter verbundener Poren und anderer Porenwege, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind, sein. Im allgemeinen werden mikroporöse Schichten durch die Porengrösse, die Anzahl der Poren, die Gewundenheit der mikroporösen Wege und die Porosität, die sich auf die Grösse und die Anzahl der Poren bezieht, definiert. Die Porengrösse einer mikroporösen Schicht kann leicht festgestellt werden, indem man den beobachteten Porendurchmesser an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop misst. Im allgemeinen können Materialien, die 5 bis 95% Poren aufweisen und eine Porengrösse von 1 Nanometer bis 100 Mikrometer haben, für die Herstellung einer mikroporösen Schicht verwendet werden. Die Porengrösse und andere Parameter, die die mikroporöse Struktur kennzeichnen, können auch durch Strömungsmessungen erhalten werden, bei denen ein Flüssigkeitsfluss J durch eine Druckdifferenz AP an der Schicht hervorgerufen wird. Der Flüssigkeitsfluss durch eine Schicht mit Poren von gleichmässigem Radius, die sich durch die Membran erstrecken und senkrecht zu ihrer Oberfläche mit der Fläche A verlaufen, ist durch die Beziehung 1 gegeben:

8 »2 Ax worin J das transportierte Volumen pro Zeiteinheit und pro Schichtfläche, die eine Anzahl von N Poren mit dem Radius r enthält, ist, r| die Viskosität der Flüssigkeit ist und AP die Druckdifferenz an der Schicht mit einer Dicke Ax ist. Für eine Schicht dieses Typs kann die Anzahl der Poren N aus der Beziehung 2:

N = £. ~ (2)

Wr2

berechnet werden, wobei s die Porosität darstellt, die als Verhältnis des Hohlraumvolumens zum Gesamtvolumen der Schicht definiert ist, und A die Querschnittsfläche einer Schicht ist, die N Poren enthält. Der Porenradius wird dann berechnet aus Beziehung 3:

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r = 8rç

jAxZ" a Ap £

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worin J der Volumenfluss durch die Schicht pro Flächeneinheit ist, der durch die Druckdifferenz AP an der Schicht erzeugt wird, r), e und Ax die obigen Bedeutungen haben und x die Gewundenheit ist, die als Verhältnis der Länge des Diffusionsweges in der Schicht zu der Schichtdicke definiert ist. Beziehungen des obigen Typs werden in Transport Pheno-mena In Membranes von N. Lakshminatayanaiah, Kapitel 6,1969, Academic Press, Inc., New York, USA, diskutiert.

Wie in dieser Veröffentlichung auf Seite 336 in Tabelle 6.13 diskutiert wird, kann die Porosität der Schicht mit Porenradien r im Verhältnis zu der Grösse der transportierten Moleküle mit einem Radius a ausgedrückt werden, und in dem Masse, wie das Verhältnis von Molekülradius zu Porenradius a/r abnimmt, wird die Schicht in Bezug auf dieses Molekül porös. Wenn das Verhältnis a/r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, wie durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten a ausgedrückt, der auf unter 0,5 abnimmt. Mikroporöse Schichten mit einem Refle-xionskoeffizienten er im Bereich von weniger als 1, gewöhnlich von 0 bis 0,5, vorzugsweise kleiner als 0,1, bezogen auf den Wirkstoff, eignen sich für die Herstellung der Vorrichtungen. Der Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht bringt und Wasserströmungsmessungen als Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff verursacht wird, ausführt. Die osmotische Druckdifferenz erzeugt einen hydrostatischen Volumenfluss, und der Reflexionskoeffizient wird durch die Beziehung 4:

A HD•OVF A OD-HVF

(4)

ausgedrückt, worin AHD die hydrostatische Druckdifferenz bedeutet, AOD die osmotische Druckdifferenz bedeutet, OVF den osmotischen Volumenfluss bedeutet und HVF den hydrostatischen Volumenfluss bedeutet. Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind in Science, Band 170, Seiten 1302 bis 1305,1970; Nature, Band 214, Seite 285,1967; Polymer Engineering and Science, Band 11, Seiten 284 — 288, 1971; in den US-PS Nr. 3 567 809 und 3 751 536; sowie in Industriai Processing With Membranes von R.E. Lacey und Sidney Loeb, Seiten 131 bis 134,1972, Wiley, Interscience, New York, USA, beschrieben.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich und können mittels dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt werden durch Ätzen von Kernspaltspuren, durch Abkühlen einer Lösung eines fliessfähigen Polymeren unter den Gefrierpunkt, wodurch Lösungsmittel aus der Lösung in Form von Kristallen verdampft, die in dem Polymeren dispergiert sind, und anschliessendes Härten des Polymeren, gefolgt von Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kaltrecken oder Heissrek-ken bei niedriger oder hoher Temperatur, bis Poren gebildet werden, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymeren mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Ionenaustauschreaktion und durch Polyelektrolytprozesse. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind in Synthetic Polymer Membranes von R.E. Kesting, Kapitel 4 und 5,1971, McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Band 18, Seiten 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and Sci., Band 11, Nr. 4, Seiten 284 bis 288, 1971; J. Appi. Poly. Sei., Band 15, Seiten 811 bis 829, 1971; sowie in den US-PS Nr. 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 5 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528 beschrieben.

Mikroporöse Materialien, die sich für die Herstellung der Schicht eignen, umfassen mikroporöse Polycarbonate, die aus linearen Polyestern der Kohlensäure bestehen, bei denen sich Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederholen, mi-io kroporöse Materialien, die durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxyverbindung, wie Bisphenol A, hergestellt sind, mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Modacrylcopolymere, einschliesslich der aus 60% Vinyl-15 chlorid und Acrylnitril gebildeten, Styrol-Acryl-Copolymere und andere Styrolcopolymere, poröse Polysulfone, die durch Diphenylensulfongruppen in linearer Kette gekennzeichnet sind, Polyvinylidenhalogenide, Polychlorether, Acetalpoly-mere, Polyester, die durch Veresterung einer Dicarbonsäure 20 oder eines Dicarbonsäureanhydrids mit einem Alkylenpoly-ol hergestellt sind, Polyalkylensulfide, Phenolpolyester, mikroporöse Polysaccharide, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsubstituierten Anhydroglucoseeinhei-ten, die vorzugsweise eine höhere Permeabilität für Wasser 25 und biologische Flüssigkeiten als die semipermeable Schicht haben, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpo-lymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopo-lymere, Copolymere oder Terpolymere mit einem verringerten Raumgewicht und Materialien, die in den US-PS so Nr. 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 und 3 852 388, in der GB-PS Nr. 1 126 849 und in Chem. Abstr., Band 71,4274F,

22572F, 22573F, 1969, beschrieben sind.

Zusätzliche mikroporöse Materialien sind Polyurethane, 35 vernetzte, kettenverlängerte Polyurethane, mikroporöse Polyurethane nach der US-PS Nr. 3 524 753, Polyimide, Poly-benzimidazole, Kollodium (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfeste vernetzte Polyvinyl-pyrrolidone, mikroporöse Materialien, die durch Diffusion 40 von mehrwertigen Kationen in Polyelektrolytsole hergestellt sind, wie in der US-PS Nr. 3 565 259, anisotrope permeable mikroporöse Materialien aus ionisch assoziierten Polyelek-trolyten, poröse Polymere, die durch gemeinsame Ausfallung eines Polykations und eines Polyanions gebildet sind, 45 wie in den US-PS Nr. 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben, Derivate von Polystyrol, wie Poly-(natriumstyrolsulfonat) und Poly-(vinylbenzyltrimethylam-moniumchlorid), und die mikroporösen Materialien, die in den US-PS Nr. 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224 beschrie-50 ben sind.

Ferner kann die mikroporöse Schicht in einer Ausführungsform in situ gebildet werden, indem ein Porenbildner durch Auflösen oder Auslaugen unter Bildung der mikroporösen Schicht während des Betriebes der Vorrichtung ent-55 fernt wird. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Dabei umfasst der Begriff «flüssig» für die Zwecke der Erfindung halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Zu den für die Zwecke der Erfindung geeigneten Porenbild-60 nern gehören Porenbildner, die ohne irgendeine chemische Veränderung in dem Polymeren extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe haben in der Regel eine Grösse von ca. 0,1 bis 200 Mikrometer und umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlo-65 rid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Na-triumacetat, Natriumeitrat, Kaliumnitrat und dergleichen. Zu den Erdalkalimetallsalzen gehören Calciumphosphat. Calciumnitrat und dergleichen. Die Übergangsmetallsalze

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umfassen Ferrichlorid, Ferrosulfat, Zinksulfat, Cuprichlo-rid, Manganfluorid, Manganfluorosilikat und dergleichen. Die Porenbildner umfassen auch organische Verbindungen, wie Polysaccharide. Zu den Mono- und Polysacchariden gehören die Zucker und Zuckeralkohole Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexosen, wie Altrose, Talose, Sorbit, Lactose, andere Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische und aromatische Alkohole, einschliesslich Diolen und Polyolen, beispielsweise mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglycole, Poly-glycole, Alkylenglycole, Poly-a,G)-alkylendiole, Ester von Al-kylenglycolen und dergleichen, wasserlösliche Cellulosepoly-mere, wie Hydroxyniederalkylcellulosen, z.B. Hydroxypro-pylmethylcellulose, Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen, wasserlösliche Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellu-lose und dergleichen, und wasserlösliche Arzneimittel, gewöhnlich in Form von Additionssalzen, wie Procainamid-hydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid und dergleichen, kommen in Betracht. Die Porenbildner sollen nicht toxisch sein, und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden durch die Schicht hindurchgehende Kanäle gebildet. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die nicht toxischen porenbildenden Mittel aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglycolen, Poly-a,<a-alkylendio-len, Estern von Alkylenglycolen, Glycolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren gewählt, die für die Bildung einer mikroporösen Schicht in einem biologischen Milieu geeignet sind. Wenn das Polymer, das die Schicht bildet, mehr als 40 Gew.-% eines Porenbildners oder eines Gemisches aus einem Porenbildner und einem Wirkstoff enthält, ist das Polymer im allgemeinen für die Zwecke der Erfindung ein Vorläufer einer mikroporösen Schicht, die bei Entfernung des Porenbildners oder des Porenbildners und des Wirkstoffes eine Schicht liefert, die im wesentlichen mikroporös ist; bei geringeren Konzentrationen verhält sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membran. In dieser letzteren Ausführungsform enthält die semipermeable Schicht 0,5 bis 40 Gew.-% Wirkstoff oder eines Gemisches aus Wirkstoff und Porenbildner.

Zu den Materialien, die für die Bildung einer Schicht brauchbar sind, die einen Wirkstoff enthält, der augenblicklich für die sofortige Therapie zur Verfügung steht, gehören wasserlösliche Polysaccharidgummis, wie Carrageenan, Fu-coidin, Ghattigummi, Traganthin, Arabinogalactan, Pectin, Xanthan und dergleichen, wasserlösliche Salze von Polysaccharidgummis, wie Natriumalginat, Natriumtraganthin, das Natriumsalz von Ghattigummi und dergleichen; wasserlösliche Hydroxyalkylcellulosen, deren Alkylrest unverzweigt oder verzweigt ist und 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxy-propylcellulose und dergleichen; synthetische wasserlösliche Schichtbildner auf Cellulosebasis, wie Methylcellulose und die entsprechenden Hydroxyalkylmethylcellulosen, wie Hy-droxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose und dergleichen; und andere Cellulosepolymere, wie Natriumcarboxymethylcellulose. Andere schichtbildende Materialien, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, eine Mischung von Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Glucose, Sacchari-de und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck «Öffnung» umfasst Mittel zur Freisetzung des Wirkstoffes aus dem osmotischen System. Der Ausdruck umfasst grosse und kleine Öffnungen in der semipermeablen Wand oder der laminierten Wand. Die Öffnung kann durch mechanisches Bohren, Bohren mit dem Laserstrahl oder durch Erodieren eines erodierbaren Elementes, wie eines Gelatinepropfens, in dem Anwendungsmilieu gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Abmessungen einer Öffnung sind in den US-PS 5 Nr. 3 845 770 und 3 916 899 offenbart.

Die osmotisch wirksamen Stoffe, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die eine osmotische Druckdifferenz gegenüber einer äusseren Flüssigkeit an der io semipermeablen Wand oder der laminierten Wand zeigen. Die osmotisch wirksamen Stoffe werden z. B. verwendet, indem man sie mit einem Wirkstoff mischt, der eine beschränkte Löslichkeit in der äusseren Flüssigkeit hat, wobei die osmotisch wirksamen Stoffe eine wirkstoffhaltige Lois sung bilden, die osmotisch aus der Vorrichtung abgegeben wird. Der Ausdruck «beschränkte Löslichkeit», wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als etwa 1 Gew.-% in der in dem Milieu vorhandenen wässrigen Flüssigkeit hat. Die osmotisch wirk-20 samen Stoffe werden in einer Ausführungsform verwendet, indem man sie homogen oder heterogen mit dem Wirkstoff mischt und in die Kammer füllt. Die osmotisch wirksamen Stoffe ziehen Flüssigkeit in die Kammer, wodurch eine Lösung von osmotisch wirksamem Stoff gebildet wird, die aus 25 der Vorrichtung abgegeben wird und gleichzeitig ungelösten und gelösten Wirkstoff in die Umgebung der Vorrichtung transportiert. Osmotisch wirksame Stoffe, die für den erstgenannten Zweck verwendet werden können, sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, 30 Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Ma-gnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffmose, Saccharose, Clucose, a-d-Lactosemonohydrat und Gemische davon.

3s Der osmotisch wirksame Stoff ist anfanglich zweckmässig im Überschuss vorhanden und kann in einer beliebigen physikalischen Form vorliegen, wie Partikel, Kristalle, Pellets, Tabletten, Streifen, Folien oder Granulate.

Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen ver-40 schiedener osmotisch wirksamer Stoffe und Stoffgemische bei 37 °C in Wasser ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. In der Tabelle ist der osmotische Druck 7t in bar angegeben. Der osmotische Druck wird in einem im Handel erhältlichen Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz zwi-45 sehen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung misst, und das Dampfdruckverhältnis wird nach genormten thermodynamischen Prinzipien in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet. In der Tabelle sind osmotische Drucke von 20 bar bis 500 bar angegeben. Natürlich umfasst die Er-50 fmdung auch die Anwendung von geringeren osmotischen Drücken von 0 ausgehend und höheren osmotischen Drük-ken als den beispielsweise in der Tabelle angegebenen. Das für die vorliegenden Messungen verwendete Osmometer wird als Modell 320B, Vapor Pressure Osmometer, herge-55 stellt von der Hewlett Packard Co., Avonadale, PA, USA, bezeichnet.

Verbindung Osmotischer Druck oder Gemisch (bar)

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Lactose-Fructose 500

Dextrose-Fructose 450

Saccharose-Fructose 430

Mannit-Fructose 415

«s Natriumchlorid 356

Fructose 355

Lactose-Saccharose 250

Kaliumchlorid 245

9

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Lactose-Dextrose

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Mannit-Dextrose

225

Dextrose-Saccharose

190

Mannit-Saccharose

170

Dextrose

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Kaliumsulfat

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Mannit

38

Na3P04 • 12H20

36

Na2HP04 • 7H20

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Na2HP04 • 12H20

31

Na2HP04

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NaH2P04 • H20

28

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «Wirkstoff» umfasst beliebige Verbindungen oder Gemische von Verbindungen, die aus der Vorrichtung abgegeben werden können, um ein günstiges Ergebnis zu erzielen. Der Wirkstoffkann in Flüssigkeit, die in die Kammer eintritt, löslich sein und als osmotisch wirksamer Stoff wirken, oder er kann eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit haben und mit einem osmotisch wirksamen Stoff gemischt werden, der in der Flüssigkeit löslich ist, die aus der Vorrichtung abgegeben wird. Zu den verwendeten Wirkstoffen gehören auch beliebige Verbindungen, die aus der Wand für die augenblickliche Therapie abgegeben werden können. Zu den Wirkstoffen gehören Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizi-de, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, das Wachstum von Pflanzen fördernde Mittel, das Wachstum von Pflanzen hemmende Mittel, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionsteilnehmer, Fermentierungsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisationsmittel, Fruchtbarkeitshemmstoffe, die Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Abschwächungsmittel für Mikroorganismen und andere Wirkstoffe, die dem Anwendungsmilieu Nutzen bringen.

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfasst der Ausdruck «Arzneimittel» beliebige physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die lokalisierte oder systemische Wirkungen bei Menschen und Tieren, wozu Säugetiere und Primaten gehören, hervorrufen. Zu den Tieren gehören auch Haustiere im Haushalt, Tiere für den Sport oder die Landwirtschaft, wie Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine, Laboratoriumstiere, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, sowie Fische, Vögel, Reptilien und Zootiere. Der Ausdruck «physiologisch», wie er hier verwendet wird, bedeutet die Verabreichung eines Wirkstoffes, um normale Spiegel und Funktionen hervorzurufen. Der Ausdruck «pharmakologisch» bedeutet Variationen in der Reaktion auf Wirkstoffmengen, einschliesslich therapeutischen Mitteln, wie in Stedman's Medicai Dictionary, 1966, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA, definiert. Der Ausdruck «Wirkstofformulierung», wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass der Wirkstoff für sich in der Kammer vorliegt oder dass der Wirkstoff im Gemisch mit einem osmotisch wirksamen Stoff, Bindemittel, Farbstoff oder Gemischen davon und dergleichen in der Kammer vorliegt. Zu den Wirkstoffen, die abgegeben werden können, gehören anorganische und organische Verbindungen ohne irgendwelche Beschränkungen, einschliesslich Arzneimitteln, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatte Muskulatur, das Blutkreislaufsystem, die Synapsen, die Neuroeffektorverbindungsstel-len, endokrine und Hormonsysteme, das immunologische System, die Fortpflanzungsorgane, das Skelett, Organe der inneren Sekretion, die Verdauungs- und Exkretionssysteme,

die Hemmung der inneren Sekretion und das Hystaminsy-stem. einwirken. Die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, um diese Systeme bei Menschen und Tieren zu beeinflussen, umfassen Depressiva, Hypnotika, Sedativa, Psycho-analeptika, Tranquilizer, Anticonvulsiva, Muskelrelaxan-tien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, Antiphlogistika, Lokalanästhetika, muskelkontrahierende Mittel, antimikrobiel-le Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Sympathikomimetika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, Antitumormittel, Antidiabetika, Oph-thalmika, Elektrolyten, diagnostische Mittel und kardiovaskuläre Mittel.

Zu den Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen, gehören Hypnotika und Sedativa, einschliesslich Pentobarbital-Natrium, Phénobarbital, Secobarbital, Thio-pental und Gemischen davon; heterocyclische Hypnotika, wie Dioxopiperidine und Glutarimide; Hypnotika und Sedativa, wie Amide und Harnstoffe, beispielsweise Diethyliso-valeramid und a-Bromisovalerylharnstoff; hypnotische und sedative Urethane und Disulfane; Psychoanaleptika, wie Isocarboxazid, Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Tranylcy-promin und Pargylin-hydrochlorid; Tranquilizer, wie Chloropromazin, Promazin, Fluphenazin, Reserpin, Deser-pidin, Meprobamat und Benzodiazepine, wie Chlordiazep-oxid; Anticonvulsiva, wie Primidon, Diphenylhydantoin, Ethotion, Pheneturide und Ethosuximid; Muskelrelaxantien und Antiparkinsonmittel, wie Mephenesin, Methocarbamol, Trihexylphenidyl und Biperiden; Antihypertensiva, wie Methyldopa und L-ß-3,4-Dihydroxyphenylalanin sowie der Pi-valoyloxyethylester von a-Methyldopa-hydrochlorid-dihy-drat; Analgetika, wie Morphin, Codein, Meperidin und Na-lorphin; Antipyretika und antiinflammatorische Mittel, wie Aspirin, Indomethacin, Salicylamid, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen, Sulindac, Diclofenac, Indoprofen und Na-triumsalicylamid; Lokalanästhetika, wie Procain, Lidokain, Naepain, Piperocain, Tetracain und Dibucain; Apasmolyti-ka und muskelkontrahierende Mittel, wie Atropin, Scopol-amin, Methscopolamin, Oxyphenonium und Papaverin; Prostaglandine, wie PGE), PGE2, PGFlo, PGF2|1 und PGA; antimikrobielle Mittel, wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol und Sulfonamide; Antimalariamittel, wie 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline und Pyrimethamin; hormonelle Mittel, wie Prednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon; androgene Steroide, wie Methyltesteron und Fluoxymesteron; Östrogene Steroide, wie 17ß-Östradiol, a-Östradiol, Östriol, a-Östradiol-3-benzoat und 17-Ethinylöstradiol-3-methylether; gestagene Steroide, wie Progesteron, 19-nor-Pregn-4-en-3,20-dion, 17-Hydroxy-19-nor-17-a-pregn-5( 10)-en-20-in-3-on, 17a-Ethi-nyl-17-hydroxy-5(10)-östren-3-on und 9ß,10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion; Sympathikomimetika, wie Epinephrin, Amphetamin, Ephedrin und Norepinephrin, Hypotensiva, wie Hydralazin, kardiovaskuläre Mittel, wie Procainamid, Pro-cainamidhydrochlorid, Amylnitrit, Nitroglycerin, Dipyrid-amol, Natriumnitrat und Mannitnitrat; Diuretika, wie Chlo-rothiazid, Acetazolamid, Methazolamid und Flumethiazid; Mittel gegen Parasiten, wie Bepheniumhydroxynaphthoat, Dichlorophen und Dapson; Antitumormittel, wie Mechlor-ethamin, Uracil-Mustard, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin und Procarbazin, ß-Rezeptorenblocker, wie Pindolol, Propranolol, Practolol, Metoprolol, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol und Acebutolol; Antidiabetika, wie Insulin, Iso-phane Insulin, Protamine Zinc Insulin Suspension, Globin Zinc Insulin, Extended Insulin Zinc Suspension, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid und Chlorpropamid; Antitumormittel, wie Cimetidin; Nahrungsmittelbestandteile, wie Ascorbinsäure, Niacin, Nicotinamid, Folsäure, Cholin, Biotin, Pantothensäure und Vitamin Bl2; essentielle Aminosäu-

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ren; essentielle Fette; Augenarzneimittel, wie Pilocarpin, Pi-locarpinsalze, wie Pilocarpinnitrat, Pilocarpinhydrochlorid, Diclofenamid, Atropin, Atropinsulfat, Scopolamin und Ese-rinsalicylat; Histaminrezeptorantagonisten, wie Cimetidin; Elektrolyte, wie Calciumgluconat, Calciumlactat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumfluorid, Na-triumfluorid, Ferrolactat, Ferrogluconat, Ferrosulfat, Fer-rofumarat und Natriumlactat; und Arzneimittel, die auf a-adrenergische Rezeptoren einwirken, wie Clonidin-hydro-chlorid. Die Arzneimittel sind dem Fachmann aus Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage, 1970, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA; und The Pharmacologi-cal Basis of Therapeutics von Goodman und Gilman, 4. Auflage, 1970, The MacMillan Company, London (GB), bekannt.

Die Wirkstoffe können in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie Hydrochloride, Hy-drobromide, Sulfate, Laurate, Palmitate, Phosphate, Nitrite, Nitrate, Borate, Acetate, Maleate, Tartrate, Oleate und Sali-cylate. Für saure Wirkstoffe können Salze mit Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternäre Ammoniumionen, verwendet werden. Derivate von Wirkstoffen, wie Ester, Ether und Amide, die für die vorliegende Verwendung geeignete Löslichkeitseigenschaften haben, können allein oder im Gemisch mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Auch kann ein Wirkstoff, der in Wasser unlöslich ist, in Form eines wasserlöslichen Derivates verwendet werden, so dass er in wirksamer Weise als gelöster Stoff vorliegt und bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung wieder in seine ursprüngliche Form oder in eine biologisch aktive Form übergeführt wird durch Einwirkung von Enzymen, Hydrolyse infolge des Körper-pH-Wertes oder anderer Stoffwechselprozesse. Der Wirkstoff kann in der Kammer als Dispersion, Paste, Creme, Partikel, Granulat, Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen. Der Wirkstoff kann auch mit einem Bindemittel, einem Dispergiermittel, einem Emulgator oder Netzmittel, einem Gleitmittel und Farbstoffen gemischt sein.

Die in der Vorrichtung vorhandene Wirkstoffmenge ist anfanglich grösser als die Menge, die in der Flüssigkeit gelöst werden kann, die in die Kammer eintritt In diesem physikalischen Zustand, wenn der Wirkstoff im Überschuss vorliegt, arbeitet das System osmotisch, so dass sich eine praktisch konstante Freigabegeschwindigkeit ergibt. Die Freigabegeschwindigkeit kann auch variiert werden, indem man verschiedene Wirkstoffmengen in die Kammer gibt, so dass sich verschiedene Wirkstoffkonzentrationen enthaltende Lösungen für die Abgabe aus der Vorrichtung bilden. Im allgemeinen kann die Vorrichtung 0,05 ng bis 5 g oder mehr Wirkstoff enthalten, wobei einzelne Vorrichtungen zum Beispiel 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und dergleichen enthalten. Die Wirkstoffmenge in einer semipermeablen Wand beträgt gewöhnlich 0,5 ng bis zu 50 mg, in einer mikroporösen Schicht gewöhnlich ca. 0,5 mg bis zu 85 mg und in einer wasserlöslichen Schicht ca. 0,5 ng bis zu 85 mg. Die osmotische Vorrichtung kann einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden.

Die Löslichkeit eines Stoffes in der Flüssigkeit kann mittels bekannter Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht daraus, dass man eine gesättigte Lösung herstellt, die die Flüssigkeit plus den Stoff enthält, was man durch Analysieren der Menge des Stoffes, die in einer definierten Menge der Flüssigkeit vorhanden ist, feststellt. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht aus einem Reagensglas mittlerer Grösse, das aufrecht in einem Wasserbad befestigt ist und bei konstanter Temperatur und konstantem Druck gehalten wird, wobei die Flüssigkeit und der Stoff in das Reagensglas gegeben und mit einer rotierenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührzeit wird das Gewicht der Flüssigkeit analysiert und das Rühren während eines weiteren Zeitraums fortgesetzt. Wenn die Analyse nach derartigen aufeinanderfolgenden Rührzeiten keine Zunahme der gelösten Menge des Stoffes in Gegenwart eines Überschusses des festen Stoffes in der Flüssigkeit mehr zeigt, ist die Lösung gesättigt, und das Resultat wird als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit bezeichnet. Wenn der Stoff löslich ist, kann es gegebenenfalls nicht erforderlich sein, einen osmotisch wirksamen Stoff zuzusetzen; falls der Stoff eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat, kann ein osmotisch wirksamer Stoff in die Vorrichtung einverleibt werden. Zahlreiche andere Methoden zur Bestimmung der Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit stehen zur Verfügung. Typische Methoden, die für die Messung der Löslichkeit angewandt werden, sind die chemische und elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten über verschiedene Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin Nr. 67 des Hygienic Labora-tory; Encyclopedia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542 bis 556,1971, McGraw-Hill, Inc.; und Encyclopedic Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557,1962, Per-gamon Press, Inc., beschrieben.

Die erfindungsgemässen Vorrichtungen können nach Standardmethoden hergestellt werden. Zum Beispiel werden in einer Ausführungsform der Wirkstoff und andere Bestandteile, die in der Kammer enthalten sein können, sowie ein Lösungsmittel unter Bildung eines festen, halbfesten oder gelförmigen Materials gemischt, und zwar unter Anwendung herkömmlicher Methoden, wie Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Walzen und anschliessendes Pressen in eine vorbestimmte Form. Die Schichten, die die Vorrichtung bilden, können durch Formpressen, Sprühen oder Tauchen des gepressten Formlings in die wandbildenden Materialien erzeugt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Schichten zu Folien gegossen und in die gewünschten Abmessungen gebracht werden, wobei eine äussere Schicht an eine innere Schicht gesiegelt wird, um eine Kammer zu begrenzen, die mit dem Wirkstoff gefüllt und dann verschlossen wird. Die Vorrichtung kann auch mit einer leeren Kammer hergestellt werden, die durch die Öffnung hindurch gefüllt wird. Wenn die Vorrichtung aus mehr als einer Schicht gebildet ist, können diese Schichten mit Hilfe verschiedener Verbindungsmethoden, wie Hochfrequenzsiegeln, das saubere Ränder und ein fest versiegeltes System ergibt, verbunden werden. Eine andere und zur Zeit bevorzugte Methode, die angewandt werden kann, um eine Schicht auf eine Kammer aufzubringen, ist das Wirbelschichtüberziehen. Dieses Verfahren besteht darin, dass man den gepressten Wirkstoff in einem Strom aus Luft und einer Schichtmasse suspendiert und umwälzt, bis die Schicht auf den Wirkstoff aufgebracht worden ist. Dieses Verfahren wird mit einer anderen Schicht wiederholt, um das Laminat zu bilden. Das Wirbelschichtüberziehen ist in der US-PS Nr. 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459,1979, und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84,1960 beschrieben. Andere Standard-Herstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seiten 62 bis 70, 1969, und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626 bis 1678, 1780, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, beschrieben.

Beispiele von Lösungsmitteln, die für die Herstellung der Laminate und Schichten geeignet sind, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die als Endprodukt erhaltene laminierte Wand nicht schädigen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässri-ge Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cyclo-

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aliphatische, aromatische oder heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalko-hol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylace-tet, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylke-ton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Ni-troethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopro-pylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine osmotische Vorrichtung, die als eine osmotische Tablette für die orale Einführung in den Magen-Darm-Trakt geformt, bemessen und ausgebildet ist, wird folgendermas-sen hergestellt: Zunächst werden 53 g Natriumindometha-cintrihydrat mit 47 g Mannit und 33 g Wasser zu einer homogenen Mischung gemischt. Die Bestandteile werden in einem kleinen Laboratoriumsmischer 30 Minuten lang gemischt, worauf die Mischimg durch ein Sieb mit 0,84 mm Maschenweite geführt wird. Danach wird die gesiebte, homogene Mischung in einem Ofen bei 50 °C ca. 2 Stunden lang getrocknet, aus dem Ofen entnommen und durch ein Sieb mit 2,00 mm Maschenweite geführt. Das so gesiebte Granulat wird wieder in den Ofen gebracht und weitere 2 Stunden lang bei 50 °C getrocknet. Dann wird das getrocknete Granulat mit 2 Gew.-% Magnesiumstearat gemischt und mit einer Standardtablettenmaschine zu einer Anzahl von Wirkstoffkernen verpresst. Die gepressten Wirkstoffkerne haben jeweils einen Durchmesser von ca. 6,5 mm und ein Gewicht von 190 mg. Die Wirkstoffkerne werden danach mit einer eine semipermeable Wand bildenden Masse, die Natriumindomethacintrihydrat enthält, überzogen. Die Masse enthält 13 g Natriumindomethacintrihydrat und 117g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%. Die Wand wird aus einem Lösungsmittelsystem erzeugt, das 260 ml Wasser und 2900 ml Aceton enthält. Ein «Wurster air suspension coater» wird verwendet, um die den antiphlogistischen Wirkstoff enthaltende semipermeable Wand zu bilden. Das Lösungsmittel wird in einem Zirkulationsluft-ofen bei 50 °C 65 Stunden lang verdampft, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Öffnung mit 0,25 mm Durchmesser mit einem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt. Die Öffnung verbindet die Umgebung der osmotischen Vorrichtung mit der Wirkstoffkammer, um den Wirkstoff freizusetzen. Die am Ende erhaltene osmotische Vorrichtung enthielt 52% Natriumindomethacintrihydrat, 46% Mannit und 2% Magnesiumstearat in der Kammer, und die semipermeable Wand bestand aus 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 10% Natriumindomethacintrihydrat. Die Prozente sind Gewichtsprozente.

Beispiel 2

Eine Reihe von osmotischen Vorrichtungen, die als orale osmotische Tabletten ausgebildet sind, wird folgendennassen hergestellt, um die Freigabe eines Wirkstoffes aus einer semipermeablen Wand, die eine Kammer umgibt, zu erläutern: Zuerst werden 3500 g Kaliumchlorid in einem Mischer ca.30 Minuten lang mit 17,5 g Siliciumdioxid und 1,75 g Magnesiumstearat gemischt. Das Mischen erfolgt bei Raumtemperatur. Dann wird die Mischung in Wirkstoffkerne mit 11 mm Durchmesser übergeführt, indem man die Mischung in die Formhohlräume einer Tablettenpresse einfüllt und eine Presskraft von einer Tonne über einen Stempel ausübt, um den Wirkstoff zusammenzupressen. Als nächstes werden die Wirkstoffkerne mit einer Masse beschichtet, die Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und Natriumindomethacintrihydrat enthält. Die gebildete semipermeable Wand besteht aus 88,5% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 11,5% Natriumindomethacintrihydrat. Die semipermeable Wand ist 0,3 mm dick, und eine Öffnung mit 0,25 mm Durchmesser wird mit einem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt. Die Freigabegeschwindigkeit von Natriumindomethacin in mg pro Stunde in Wasser aus der semipermeablen Wand, gemessen durch die Ultraviolettabsorption, ist in Fig. 9 dargestellt.

Beispiel 3

Eine osmotische, therapeutische Vorrichtung für die momentane Freigabe und die gesteuerte und kontinuierliche Freigabe für die orale Verabreichung eines Appetitzüglers wird folgendermassen hergestellt: Zuerst werden 2284,8 g des sympathikomimetischen Appetitzüglers Phenylpropanol-amin-hydrochlorid durch ein Sieb mit 0,59 mm Maschenweite geführt und in eine Mischschüssel gebracht. Als nächstes werden 91,2 g Hydroxypropylmethylcellulose in einem getrennten Mischer zu 510 ml eines Gemisches von Ethanol und Wasser im Volumen Verhältnis 84 : 16 gegeben und gemischt, bis eine klare Lösung erzeugt worden ist. Dann wird die Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose in Ethanol und Wasser zu dem Phenylpropanolaminhydrochlorid gegeben und eine Stunde lang gemischt, um eine gleichmässige Konsistenz zu erzeugen. Dann wird das feuchte Granulat durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit 0,59 mm Maschenweite geführt, und das Granulat wird auf einem Trog ausgebreitet und in einem Luftzirkulationsofen bei 50 °C ± 2 C getrocknet. Das Granulat wird 20 bis 25 Stunden lang getrocknet, und nach dem Abkühlen auf eine Raumtemperatur von 22,2 °C wird das getrocknete Granulat durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit 0,84 mm Maschenweite geführt. Das Granulat wird wieder in die Mischschüssel gegeben, und 24 g Stearinsäure, die vorher durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit 0,177 mm Maschen weite geführt worden waren, werden in die Mischschüssel gegeben, worauf alle Bestandteile mit geringer Geschwindigkeit 10 Minuten lang gemischt werden. Schliesslich wird eine Anzahl von Wirkstofformulie-rungen, die die Wirkstoffkerne der osmotischen Vorrichtung bilden, hergestellt, indem man die Wirkstofformulierung, die alle Bestandteile enthält, in einem Formhohlraum von 6 mm unter einer Druckbelastung von 900 kg presst. Die am Ende erhaltene Wirkstofformulierung besteht im wesentlichen aus 55 mg Phenylpropanolaminhydrochlorid, 2,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,6 mg Stearinsäure.

Als nächstes wird eine semipermeable Wand um die Wirkstoffkerne herum gebildet, indem man 150 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% mit 2493 ml Methylenchlorid und 456 ml Methanol mischt und die eine semipermeable Wand bildende Masse in einer herkömmlichen Wirbelschichtbeschichtungsvorrichtung durch Sprühbe-schichtung um die Wirkstoffkerne herum aufbringt. Die Wandbildungsbeschichtung wird fortgesetzt, bis die gesamte Beschichtungslösung verbraucht ist, gewöhnlich während eines Zeitraums von 1 bis 2 Stunden. Dann wird eine zweite, ein Laminat bildende Masse, die 352 g trockenes Phenylpro-panolamin-hydrochlorid und 88 g trockene Hydroxypropylmethylcellulose in einem Lösungsmittelsystem aus 2842 ml Methylenchlorid und 2578 ml Methanol aufweist, hergestellt, indem man die trockenen Bestandteile unter kontinuierlichem Mischen während 30 Minuten zu dem Lösungsmittelsystem zugibt, um eine klare Laminatbildungslösung

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zu erzeugen. Die Lösung wird in die Wirbelschichtbeschich-tungsvorrichtung gegeben, und ein Laminat wird auf die semipermeable Wand aufgebracht. Schliesslich werden die beschichteten osmotischen Vorrichtungen auf Tröge aus rostfreiem Stahl gebracht und bei 50 °C 48 Stunden lang getrocknet, worauf mit einem Laserstrahl eine osmotische Öffnung durch die laminierte Wand gebohrt wird. Die osmotische Öffnung hat einen Durchmesser von ca. 0,25 mm. Fig. 10 zeigt das Freigabegeschwindigkeitsprofil für nach diesem Beispiel hergestellte osmotische Vorrichtungen. Die osmotischen Vorrichtungen geben zuerst während einer kurzen Abgabeperiode einen therapeutisch wirksamen Anfangs-wirkstoffstoss ab, begleitet von der Abgabe einer therapeutisch wirksamen Wirkstoffmenge mit einer gesteuerten Geschwindigkeit, und zwar kontinuierlich während eines längeren Zeitraums. Fig. 11 zeigt ein gemäss diesem Beispiel hergestelltes Laminat. Das Laminat könnte auch durch Giessen der Schichten aus einem Lösungsmittel hergestellt werden. Das Laminat weist eine semipermeable Schicht 37 auf, die aus einem Celluloseacylat hergestellt ist, das sich in wässri-gen und biologischen Milieus physikalisch nicht verändert; die Schicht 37 liegt in laminarer Anordnung mit einer Schicht 38 vor, die aus einem Material gebildet ist, das sich in einem wässrigen oder biologischen Milieu physikalisch verändert. Die Schicht 38 enthält den Wirkstoff 39, der aus der Schicht 38 freigesetzt wird, wenn diese sich physikalisch verändert.

Beispiel 4

Eine therapeutische osmotische Vorrichtung, die als osmotische Tablette für die orale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Histamin-H2-Rezeptoranta-gonisten Cimetidinhydrochlorid zur Regulierung der Grundmagensäuresekretion am Tag und über Nacht und der damit zusammenhängenden Geschwüre geformt und bemessen ist, wird folgendermassen hergestellt: Eine Vielzahl von Wirkstoffkernen, die jeweils 740 mg Cimetidinhydrochlorid, 32 mg Polyvinylpyrrolidon, 16 mg vernetzte Natriumcarb-oxymethyicellulose und 8 mg Magnesiumstearat enthalten, werden gebildet, indem man zunächst das Polyvinylpyrrolidon ca. 15 bis 20 Minuten lang mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser im Volumenverhältnis 70 : 30 mischt, um eine Lösung herzustellen. Getrennt werden die Natriumcarboxymethylcellulose und das Cimetidinhydrochlorid gemischt und durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite geführt. Dann wird die Polyvinylpyrrolidonlösung in kleinen Inkrementen in einer Mischschüssel zu der homogenen Mischung aus Carboxymethylcellulose und Cimetidin gegeben, und alle Bestandteile werden 20 bis 25 Minuten lang gemischt, um eine Mischung mit der Konsistenz einer feuchten Paste herzustellen. Die feuchte Paste wird durch ein Sieb mit 2,00 mm Maschenweite geführt, und das gesiebte Granulat wird 24 Stunden lang bei 50 °C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 0,84 mm Maschenweite geführt, und das Magnesiumstearat wird damit gemischt. Das Mischen wird 5 bis 10 Minuten lang fortgesetzt, und die am Ende erhaltene Mischung wird einer Form zugeführt und zu Arzneimittelkernen mit elliptischer Form, die entlang ihrer längsten Achse 20 mm lang sind, gestanzt.

Als nächstes wird eine semipermeable Wand um die Arzneimittelkerne herum gebildet, indem die Arzneimittelkerne mit einer eine semipermeable Wand bildenden Masse beschichtet werden, die 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 Gew.-%, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 Gew.-%, 20 Gew.-% Cimetidinhydrochlorid, 14 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglycol 4000 in einem Lösungsmittelsystem aus 80 Gew.-% Methylenchlorid und 20 Gew.-

% Methanol enthält. Die Arzneimittelkerne werden in einer Wirbelschichtbeschichtungsmaschine beschichtet, bis die gesamte Beschichtungslösung verbraucht ist, was gewöhnlich 1 bis 2 Stunden lang dauert. Die am Ende erhaltene semipermeable Wand, die den Arzneimittelkern umgibt, wog ca. 50 mg und war ca. 0,12 mm dick. Mit einem Laserstrahl wird eine 0,26 mm-Öffnung durch die semipermeable Wand gebohrt. Ein einem flüssigen Milieu gibt die osmotische Vorrichtung aus der Wand und aus der Kammer durch die Öffnung Arzneimittel an einen biologischen Arzneimittelrezeptor ab.

Beispiel 5

Die Verfahrenweise von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei die Vorrichtung wie beschrieben hergestellt wird, aber in diesem Beispiel wird eine äusserste Schicht auf die semipermeable Wand laminiert. Die äusserste Schicht ist wasserlöslich und enthält 80% Cimetidinhydrochloridmonohydrat und 20% Hydroxypropylmethylcellulose. Die Schicht wird in einer Wirbelschichtbeschichtungsmaschine mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis 75 : 25 auf die semipermeable Wand laminiert. Mit einem Laserstrahl wird eine osmotische Öffnung durch die laminierte Wand gebohrt. In einem flüssigen Milieu gibt die äusserste wasserlösliche Wand momentan einen Wirkstoffstoss ab, worauf der Wirkstoff aus der semipermeablen Wand und aus der Kammer durch die osmotische Öffnung abgegeben wird. Fig. 12 zeigt die in diesem Beispiel erzeugte laminierte Wand. Das Laminat weist eine semipermeable Schicht 40 in laminarer Anordnung mit einer wasserlöslichen Schicht 41 auf. Die Schicht 40 ist aus einem Celluloseacylat, Cellulosediacylat oder Cellulosetriacylat, in dem der Wirkstoff 42 dispergiert ist, gebildet, und die Schicht 41 ist aus einem wasserlöslichen Material, das aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol gewählt ist und den Wirkstoff 43 enthält, gebildet. Das Laminat kann auch durch aufeinanderfolgendes Giessen der Schichten hergestellt werden.

Beispiele 6 und 7

Die Verfahrensweisen der Beispiele 4 und 5 werden in diesen Beispielen wiederholt. Die nach Beispiel 6 hergestellten osmotischen Vorrichtungen enthielten einen Wirkstoffkern, der im wesentlichen aus 94% Cimetidinhydrochlorid-monohydrat, 4% Polyvinylpyrrolidon und 2% Magnesiumstearat bestand, eine Schicht, die im Anwendungsmilieu infolge der lösenden oder auslaugenden Wirkung desselben mikroporös zu werden vermochte und die dem Kern zugewandt war und diesen umgab und 45% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 27,5% Polyethylenglycol 4000 und 27,5% Hydroxypropylmethylcellulose enthielt, sowie eine semipermeable Schicht, die von dem Kern abgewandt war und in laminarer Anordnung mit der mikroporösen Schicht vorlag, wobei die semipermeable Schicht 69,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 20% Hydroxypropylmethylcellulose und 40%) Cimetidinhydrochlorid enthielt. Der Durchmesser der Öffnung beträgt 0,26 mm. Fig. 13 zeigt die Freigabegeschwindigkeit aus dieser Vorrichtung, und in Fig. 14 ist die kumulative freigegebene Menge über die Zeit für die gleiche Vorrichtung aufgetragen.

Eine osmotische Vorrichtung, die einen Wirkstoff in ihrer äusseren Schicht enthält, wird wie beschrieben hergestellt, wobei die Vorrichtung im wesentlichen aus den folgenden Teilen besteht: einen Wirkstoffkern, der im wesentlichen aus 94% Cimetidinhydrochloridmonohydrat, 4% Polyvinylpyrrolidon und 2% Magnesiumstearat besteht, einer

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Schicht, die im Anwendungsmilieu infolge der lösenden oder auslaugenden Wirkung desselben mikroporös zu werden vermag und die dem Wirkstoffkern zugewandt ist und diesen umgibt und 45% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 27,5% Hydroxypropylmethylcellulose und 27,5% Polyethylenglycol 4000 enthält, sowie einer semipermeablen Schicht, die von dem Wirkstoffkern abgewandt ist und im wesentlichen aus 69,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 20% Cimetidinhydrochloridmonohydrat besteht. Der Durchmesser der Öffnung beträgt 0,26 mm. Fig. 15 zeigt die Stossfreigabe von Wirkstoff aus der Schicht und die Abgabegeschwindigkeit durch die Öffnung der Vorrichtung. In Fig. 16 ist die kumulative Menge, die aus der Schicht und dem Wirkstoffkern durch die Öffnung freigegeben wird, über der Zeit aufgetragen.

Beispiel 8

Die Verfahrensweisen der Beispiele 4 und 5 werden in diesem Beispiel befolgt, um eine osmotische Vorrichtung mit einem 720 mg wiegenden Wirkstoffkern herzustellen. Der Wirkstoffkern enthielt 94% Cimetidinhydrochloridmonohy-drat, 4% Polyvinylpyrrolidon und 2% Magnesiumstearat. Die den Wirkstoffkern umgebende semipermeable Wand enthielt 78,5% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 11,5% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 10% Cimetidinhydrochloridmonohydrat. Die semipermeable Wand war 0,05 mm dick, und der Durchmesser der Öffnung betrug 0,26 mm. Die Vorrichtung gab während der ersten Stunde 45 mg Cimetidin, einschliesslich 2 mg aus der Wand, ab und hatte während eines langen Zeitraums von 12 Stunden eine durchschnittliche Freigabegeschwindigkeit von ca. 35 mg Cimetidin pro Stunde.

Beispiel 9

In diesem Beispiel wurde die Verfahrensweise der Beispiele 4 und 5 befolgt, um eine orale osmotische Vorrichtung mit einem 776 mg wiegenden Wirkstoffkern herzustellen. Der Wirkstoffkern enthielt 94% Cimetidinhydrochloridmo-nohydrat, von dem 77,3% als Cimetidin und 16,7% als Hy-drochloridmonohydrat vorlagen, sowie 4% Polyvinylpyrrolidon und 2% Magnesiumstearat. Die den Wirkstoffkern umgebende Wand enthielt eine innere semipermeable Schicht, die aus 69,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2%) Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 20% Hydroxypropylmethylcellulose bestand, in laminarer Anordnung mit einer äusseren mikroporösen Schicht, die im wesentlichen aus 28% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 2% Hydroxypropylmethylcellulose und 70% Cimetidinhydrochloridmonohydrat bestand. Der Durchmesser der Öffnung betrug 0,26 mm, die semipermeable Schicht war 0,04 mm dick, und die mikroporöse Schicht war 0,24 mm dick. Das Freigabegeschwindigkeitsprofil ist in Fig. 17 dargestellt. In Fig. 18 ist ein Laminat dargestellt, das eine semipermeable Schicht 44 und eine einen Wirkstoff 46 enthaltende mikroporöse Schicht 45 aufweist.

Beispiel 10

Die Verfahrensweisen der Beispiele 4 und 5 werden befolgt, um eine osmotische Vorrichtung herzustellen, die einen Wirkstoffkern, der 946 mg wiegt und im wesentlichen aus 94% Cimetidinhydrochloridmonohydrat, 4% Polyvinylpyrrolidon und 2% Magnesiumstearat besteht, eine innere semipermeable Schicht, die im wesentlichen aus 69,8% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 10,2% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 20% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, eine mittlere mikroporöse Schicht, die im wesentlichen aus 45% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 55% Cimetidinhy-drochloridmonohydrat besteht, sowie eine äussere wasserlösliche Schicht, die im wesentlichen aus 80% Cimetidinhy-drochloridmonohydrat und 20% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, aufweist. Der Durchmesser der Öffnung beträgt 0,26 mm. Die Freigabegeschwindigkeit für die Vorrichtung ist in Fig. 19 dargestellt. Das in diesem Beispiel hergestellte Laminat ist in Fig. 20 dargestellt und weist eine semipermeable Schicht 47, eine mikroporöse Schicht 48 und eine wasserlösliche Schicht 49 auf. Die Schicht 48 und die Schicht 49 enthalten den augenblicklich freisetzbaren Wirkstoff 50. Fig. 21 erläutert ein Laminat, das eine semipermeable Schicht 51, eine mikroporöse Schicht 52 und eine wasserlösliche Schicht 53, die einen Wirkstoff 54 enthält, aufweist.

Beispiel 11

Die obigen Verfahren werden in der oben beschriebenen Weise wiederholt, wobei aber der Wirkstoffkern und die Schicht Ranitidinhydrochlorid enthalten.