JPS645596B2 - - Google Patents

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JPS645596B2
JPS645596B2 JP57198313A JP19831382A JPS645596B2 JP S645596 B2 JPS645596 B2 JP S645596B2 JP 57198313 A JP57198313 A JP 57198313A JP 19831382 A JP19831382 A JP 19831382A JP S645596 B2 JPS645596 B2 JP S645596B2
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JP
Japan
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hexamethylenetetramine
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acetylthiazolidine
afp829
emta
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JP57198313A
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JPS58148885A (ja
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De Binchenteiisu Reonarudo
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AUSONIA PHARM Srl
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AUSONIA PHARM Srl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はヘキサメチレンテトラミン・Ｎ−アセ
チルチアゾリジン−４−カルボキシレート、その
製造法およびそれを有効成分とする医薬に関す
る。 さらに詳しくは、式（）： で表わされるヘキサメチレンテトラミン・Ｎ−ア
セチルチアゾリジン−４−カルボキシレート、そ
の製造法およびそれを有効成分とする尿路もしく
は腸管路細菌感染疾患化学療法剤および膀胱もし
くは腸管カタル治療剤に関する。 ヘキサメチレンテトラミンは尿路感染症の治療
のために長年にわたり使用されてきた化学療法剤
である。すなわち、ヘキサメチレンテトラミンは
吸収されやすく、また尿中にその90％が無変化の
まま排泄されるが、酸性の尿中においてはヘキサ
メチレンテトラミン全量のおよそ15％がその薬理
学的に活性な代謝産物、すなわちホルムアルデヒ
ド誘導体に変換される（マルチンダール
（Martindale）The Extra Pharmacopoeia、27、
1006）。 したがつてヘキサメチレンテトラミンを用いた
化学療法の期間中患者の尿が酸性でなければなら
ないことになり、治療にはヘキサメチレンテトラ
ミンの塩が用いられ、とくに馬尿酸もしくはマン
デル酸の塩がよく知られている。 しかしながら、ヘキサメチレンテトラミンの馬
尿酸塩は肝不全の患者には禁忌であり、また尿中
に尿素分解バクテリア（urea−splitting
bacteria）が存在するばあいは常に酸性化剤を併
用する必要がある。またヘキサメチレンテトラミ
ンのマンデル酸塩を治療のために用いているばあ
いも必ず酸性化剤を併用する必要がある。 本発明の式（）で表される付加塩がヘキサメ
チレンテトラミンよりすぐれた抗細菌活性を有し
ているのみならず、すぐれた粘液分泌物溶解
（mucosecretolytic）活性および肝臓疾患に対す
る肝臓保護作用を有しており、とくに急性および
慢性の肝臓病患者の治療に適していることが判明
した。 本発明の製造法はＮ−アセチルチアゾリジン−
４−カルボン酸とヘキサメチレンテトラミンとを
実質的に等モルで反応させ、ついで非極性溶媒を
加えて沈殿させることにより式（）で表わされ
る付加塩を単離することからなる。 極性溶媒としては、低級アルコール、たとえば
メタノール、エタノール、イソプロパノールなど
が好しい。非極性溶媒としては、ジエチルエーテ
ルまたはジイソプロピルエーテルが好ましい。式
（）で表わされる付加塩は溶媒を蒸発させるこ
とにより単離されうる。 つぎに実施例をあげて本発明の製造法を説明す
るが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。 実施例 Ｎ−アセチルチアゾリジン−４−カルボン酸
（1mol）とヘキサメチレンテトラミン（1mol）
とをメタノール１中に溶かし、30分還流してメ
タノールを約800ml留去した。ついで反応混合物
に顕著な濁りがみとめられるまでイソプロピルエ
ーテルを加え、完全に沈殿するまで氷中に置いた
（10〜48時間）。 えられた結晶状の生成物を別し、真空下に約
30℃で乾燥して、ほぼ定量的収量をえた。 えられた式（）で表わされる付加塩の融点は
240〜245℃（分解）であり、水にきわめて溶けや
すく、低級アルコールにも溶けたが、アセトンお
よびエーテルには溶けなかつた。 つぎにえられた付加塩の特性値を示す。 元素分析値：C12H21N5O3S（MW：315.28） 理論値（％）：C45.71 H6.71 N22.20 実測値（％）：C45.58 H6.79 N22.03 IRスペクトル分析（cm-1）：（ヌジヨール） 3400（伸縮Ｏ−Ｈ）、2980〜2810（伸縮Ｃ−Ｈチ
アゾリジン）、2460〜2600（伸縮Ｃ−Ｈヘキサメ
チレンテトラミン）、1650〜1620（伸縮Ｃ＝Ｈア
ミド、カルボキシレート） 1H−NMRスペクトル分析（δ値：ppm）：
（DMSO−d6中、内部標準：TMS） 2.1（ｄ、3H、Ｃ、−ＣH3 ）、3.1〜3.4（ｍ、2H、
Ｓ−ＣH2 −COOH）、4.3〜4.9（ｍ、ヘキサメチ
レンテトラミンの15H、12H、Ｎ−ＣH2 Ｓ、
Ｎ−ＣＨ−COOH）、7.5（ｓ、1Hモービル） つぎに本発明の式（）で表わされる付加塩
（以下、AFP829という）の生物学的特性を示す。 〔毒性〕 AFP829および比較物質としてのチアゾリジン
−４−カルボン酸（以下、TCAという）および
ヘキサメチレンテトラミン（以下、EMTAとい
う）の急性毒性をリツチフイールドおよびウイル
コクソン（Litchfield and Wilcoxon）の方法
（J.Pharm.Exp.Therap.96、99−113（1949））にし
たがつて、スイス種マウス（Swiss mouse）、ウ
イスター種ラツト（Wistar rat）を用いて調べ
た。LD50値を算出して、その結果を第１表に示
す。
〔抗菌活性〕
（in vitroでの活性） 試験に供する近日中に臨床検体から単離した異
なる種類のグラム陽性菌およびグラム陰性菌の90
の菌株を用い、最小阻止濃度（以下、MICとい
う）、すなわち細菌の成長を阻止するのに必要な
最低抗菌濃度を測定することによりAFP829のin
vitroでの抗菌作用を調べた。なお、比較のため
にEMTAを用いた。用いた菌株を以下に示す。 グラム陽性菌（35菌株） 株数 スタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcups aureus） 15 ストレプトコツカス・ピオゲネス
（Streptococcus pyogenes） 15 ストレプトコツカス・フアエカリス
（Streptococcus faecalis） ５ グラム陰性菌（55菌株） 株数 サルモネラ spp（Salmonlla spp） 10 シユードモナス・アエルギノーザ
（pseudomonas aeruginosa） 10 プロテアス spp（Proteus spp） 10 エシエリキア・コリ（Esherichia coli） 10 クレプシエラ spp（Klebsiella spp） ７ セラチア spp（Serratia spp） ５ シトロバクター spp（Citrobacter spp） ３ 培養液としては、ミユラー・ヒントン・アガー
（PH5.5）を用いた。供試化合物を生理食塩水に溶
解して希釈したのち、その１mlをペトリ皿に入
れ、ついで細菌を培養したミユラー・ヒントン・
アガー19mlを加えた。 EMTAの最終濃度は、2000、1000、500、250、
125、62.5、31.2、15.6、7.8および3.9μｇ／mlであ
り、AFP829の濃度はEMTAの濃度と等モル濃度
にした。 細菌の接種はマルチポイント（multi point）
接種器を用いて行ない、それぞれブロス培地で18
時間培養した。本発明では細菌接種物は１点あた
り約105コロニー形成単位（colony−forming
units、以下CFUという）であつた。37℃で18時
間培養したのち結果をみた。結果をMIC値で第
２表に示す。 なお表中のMIC値欄の菌株数は累積合計した
数を示す。
【表】
【表】 第２表の結果から明らかなように、AFP829は
用いたグラム陽性菌に対してもグラム陰性菌に対
しても抗菌活性を有しており、125μｇ／mlの
EMTAと同モル濃度以上ではどの細菌も成長が
阻止された。また比較物質のEATAの抗菌活性
はAFP829にわずかに劣つた。 （in vivoでの活性） 尿排泄 一晩絶食させた平均体重300ｇのスプラーグダ
ウリー（Sprague Dawley）ラツトを用いて
AFP829の尿排泄を調べた。なお、比較物質とし
てEMTAを用い、AFP829およびEMTAをそれ
ぞれ水道水に溶かして、１匹あたり等モル量を、
すなわちAFP829は135mg、EMTAは60mgを経口
投与し、ついで生理食塩水50mlを腹腔内投与し
た。投与後、ラツトをメタボリツクケージ
（metabolic cage）に入れ、水は自由に摂取でき
るようにして、０〜1.5時間、1.5〜2.5時間、2.5
〜4.5時間および4.5〜6.5時間後の各時間の間に排
泄された尿を集めた。 ついでブロス基質の作用に対し感受性のあるシ
ユードモナス・アエルギノーザ菌株を約１×
105CFU含む栄養（nutrient）ブロス１ml（PH
5.5）を前記採取した尿１mlまたはAFP829もしく
はEMTAを蒸留水に溶かした標準溶液１ml中に
加えた。ついでこの尿サンプルおよび標準溶液サ
ンプルを前記栄養ブロスを用いて倍希釈して2048
倍まで希釈した。 37℃で一晩インキユベーシヨンしたのち、細菌
成長阻止活性を有する各サンプルの最大希釈（限
界希釈）濃度を求めた。 なお、尿中に含まれる物質の濃度をつぎに示す
式を用いて算出した。 （尿サンプルの限界希釈の濃度）／（標準溶液の
限界希釈の濃度）×（標準溶液の初濃度） 結果を第３表に示す。
〔粘液分泌物溶解活性〕
オスのウイスター種（Wistar）ラツトを用い、
H.マワタリ（H.Mawatari）（鹿児島大学医学雑
試27、561（1976））の方法にしたがつてAFP829
を経口投与して粘液分泌物溶解活性を調べた。な
お、比較のために粘液分泌物溶解活性を有するこ
とが公知であるカルボキシメチルステインを用い
た。 結果を第４表に示す。
〔薬物速度論〕
AFP829を実験動物に経口投与した。なお、比
較のためにAFPと等モル量のEMTAを用いた。 AFP829はEMTAに比べて体内吸収および尿中
排泄が速かつた。 またAFP829およびEMTAは尿中に、それらの
生物活性を有する代謝産物とともに排泄された。 以上のことからAFP829が尿路もしくは腸管路
の化学療法剤として有効であることが強調され
る。 本発明のAFPを有成成分とする尿路もしくは
腸管路細菌感染疾患治療剤および膀胱もしくは腸
管カタル治療剤は、たとえば錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、分包剤（sachets）またはシロツプなどの
形態で経口投与しうる。 つぎに処方例をあげて本発明の薬剤を説明する
が、本発明はかかる処方例のみに限定されるもの
ではない。 （処方例） (a) AFP829 500〜1000mgに製薬企業で一般的に
用いられている賦形剤、崩解剤を配合してなる
錠剤または丸剤。 (b) AFP829 500mgを含むカプセル剤。 (c) それぞれAFP829 500〜1000mgを含む一回投
与用の分包剤。 (d) 製薬企業で一般的に用いられている甘味薬、
矯味矯臭薬または保存薬を含む５〜10％の
AFP829を含むシロツプ剤、懸濁剤またはドロ
ツプ剤。 また成人に対する１日の投与量は5000〜2000mg
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で表わされるヘキサメチレンテトラミン・Ｎ−ア
    セチルチアゾリジン−４−カルボキシレート。 ２ Ｎ−アセチルチアゾリジン−４−カルボン酸
    とヘキサメチレンテトラミンとを実質的に等モル
    用いて極性溶媒中で反応させ、非極性溶媒を加え
    て式（）： で表わされるヘキサメチレンテトラミン・Ｎ−ア
    セチルチアゾリジン−４−カルボキシレートを沈
    殿させて単離することからなる式（）で表わさ
    れるヘキサメチレンテトラミン・Ｎ−アセチルチ
    アゾリジン−４−カルボキシレートの製造法。 ３ 式（）： で表わされるヘキサメチレンテトラミン・Ｎ−ア
    セチルチアゾリジン−４−カルボキシレートを有
    効成分とする尿路もしくはは腸管路疾患の化学療
    法剤および膀胱もしくは腸管カタル治療剤。
JP57198313A 1982-03-01 1982-11-10 ヘキサメチレンテトラミン・ｎ−アセチルチアゾリジン−４−カルボキシレ−ト、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 Granted JPS58148885A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19900A/82 1982-03-01
IT8219900A IT1210859B (it) 1982-03-01 1982-03-01 Composto chemioterapico, procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58148885A JPS58148885A (ja) 1983-09-05
JPS645596B2 true JPS645596B2 (ja) 1989-01-31

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ID=11162179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57198313A Granted JPS58148885A (ja) 1982-03-01 1982-11-10 ヘキサメチレンテトラミン・ｎ−アセチルチアゾリジン−４−カルボキシレ−ト、その製造法およびそれを有効成分とする医薬

Country Status (13)

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US (1) US4469691A (ja)
JP (1) JPS58148885A (ja)
BE (1) BE894951A (ja)
DE (1) DE3241473A1 (ja)
ES (1) ES8401049A1 (ja)
FR (1) FR2522326A1 (ja)
GB (1) GB2115806A (ja)
GR (1) GR77785B (ja)
IT (1) IT1210859B (ja)
LU (1) LU84465A1 (ja)
NL (1) NL8204372A (ja)
PT (1) PT75823A (ja)
ZA (1) ZA828236B (ja)

Families Citing this family (3)

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Also Published As

Publication number Publication date
LU84465A1 (fr) 1983-06-13
ES517348A0 (es) 1983-12-16
IT1210859B (it) 1989-09-29
GB2115806A (en) 1983-09-14
BE894951A (nl) 1983-03-01
US4469691A (en) 1984-09-04
PT75823A (en) 1982-12-01
DE3241473A1 (de) 1983-09-15
ZA828236B (en) 1983-09-28
FR2522326A1 (fr) 1983-09-02
IT8219900A0 (it) 1982-03-01
JPS58148885A (ja) 1983-09-05
NL8204372A (nl) 1983-10-03
ES8401049A1 (es) 1983-12-16
GR77785B (ja) 1984-09-25

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