JPS646170B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は注射調剤に使うのに適した各良された
品位を有するアモキシシリンナトリウムの製造
法、および上記化合物を含む投薬量の注射調剤、
およびその製造法に関し、さらに詳しくは凍結乾
燥法による改良された品位のアモキシシリンナト
リウムの製造法に関する。 上記方法はたとえばオランダ公開特許請求出願
第7707494号により既知である。この特許出願は
水および安定剤として水に25℃で少なくとも５重
量％可溶な４または５個の炭素原子を有する少な
くとも１種の第二級または第三級アルカノールを
含む溶剤系中のアモキシシリンナトリウム溶液を
凍結乾燥することからなる方法を明らかにしてお
り、好ましくは第二級または第三級アルカノール
４〜50重量％を存在させる。 第三級アルカノールはtert―ブタノールが好ま
しいが、溶剤系は少量の他の製薬上許容される溶
剤、たとえば第一級アルコールを含むこともでき
ることが示されている。 この調剤の欠点は身体的に異物の溶剤残留物の
存在であり、この残留物は毒物学的に許容される
が、最終の注射調剤の投与後幾つかの望ましくな
い副作用を生じ得る。この溶剤残留物の含量は乾
燥製品で６％までの量であり得る。 非経口投与に適した結晶性セフアロスポリンの
製造法も知られており、これは凍結乾燥により製
造される。たとえば、米国特許第4029655号、さ
らに詳しくはベルギー特許第861135号は２〜10％
のアルコールまたはアセトン含有水溶中中のセフ
アロチンナトリウムの予め調製した溶液の凍結乾
燥による非経口投与用の安定なセフアロチンナト
リウム粉末の製造法に関する。さらには、オラン
ダ公開特許出願第7712823号を挙げることができ、
これははじめの溶液を徐々に冷却しながら２〜25
％のアルカノー含有水溶液の凍結乾燥による結晶
性の容易に溶けるセフアゾリンナトリウムの製造
に関する。しかし、上記のような同一欠点がこう
して得られた調剤に存在する。 他方、通常の十分安定な注射溶液に容易にする
ことができ、またさらに乾燥形で十分安定でなけ
ればならない適当なアモキシシリン調剤の研究に
関する大きな活動が、近年あらわれた多数の特許
公表物にある。当業者の一般に発展させた概念
は、アモキシシリンの注射可能な調剤の製造に
は、アンピシリンのような従来開発された半合成
ペニシリンに適用されるような通常の方法は、ア
モキシシリンの明らかに異なる化学および物理性
のためになにか追加の処置なしには使用できない
ということが上記特許文献から認められる。 そこで、一方ではアモキシシリンおよびその誘
導体の通常のアルカリ金属塩を含んでいる組成物
の適合して製造法を得るためにあらゆる種類の提
案がなされ、他方では当業者は別の陽イオンを有
するアモキシシリン塩を含んでいるよく変えるこ
とのできよく注射可能な調剤の研究にかたむいて
いるようにみえる。 たとえば、オランダ公開特許出願第7509701号
は夫々既知の方法に従うアモキシシリンのコリン
塩およびＮ―メチル―Ｄ―グルカミン塩の製造法
を記載しており、一方オランダ公開特許出願第
7509698号にはアモキシシリンのアルギニン塩の
製造法が明らかにされている。これらのアモキシ
シリン塩を抗生物質性を保つてアモキシシリンの
新規な無毒の非経口投与できる形に導びく必要が
ある。さらに、はつきりと上述したように、現在
まで知られているアモキシシリン自身およびその
塩は満足な方法で非経口投与できない。また特開
昭51―32723の実施例４では、アモキシシリンと
グリシンナトリウム塩とを含む適当な注射可能な
溶液の製造法が明らかにされている。 たとえば、ドイツ公開特許出願第2540523号に
は、満足に注射できるアモキシシリン調剤の製造
の目的と共に、Ｄ―α―カルボキシアミノ―ｐ―
ヒドロキシベンジルペニシリンの塩の製造法が記
載されている。しかし、明らかに上述したよう
に、注射可能なアモキシシリン調剤の製造ははじ
めに当業者が予想したものよりはるかに困難にみ
え、それは水溶液中のアモキシシリン塩の分解に
より生じる、アモキシシリン含有溶液の不安定性
に帰せられた。 この最後に挙げた特許出願に従えば、好ましく
はアモキシシリンのナトリウム塩とＤ―α―カル
ボキシアミノ―ｐ―ヒドロキシベンジルペニシリ
ンの二ナトリウム塩の混合物を使用しなければな
らない。 オランダ公開特許出願第7602180号には、アモ
キシシリンの注射可能な調剤の製造法が記載され
ており、これは良好な安定性を有し、容易に注射
可能な溶液の投与によく耐えられる。この調剤は
水性ビークルの添加により容易に注射可能な調剤
に変えられる粉末からなる。この粉末は分散剤で
被覆したアモキシシリン三水和物の微粒子からな
り、アモキシシリン三水和物と分散剤の比は1000
対１〜20対１でなる。この微粒子は平均2μ〜20μ
の直径をもつべきであり、少なくとも95％は0.5
〜50μの間の直径をもつべきであり、表面の10％
から100％までが分散剤で被覆されている必要が
ある。分散剤として、水に可溶で6000〜40000の
平均分子量を有する少なくとも１種の重合体物質
たとえばポリビニルピロリドン、ビニルピロリド
ン／酢酸ビニル共重合体、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、デキ
ストラン、アルギン酸ナトリウム、好ましくはポ
リビニルピロリドンおよび湿潤剤たとえばレシチ
ン、リン脂質、ソルビタン脂肪酸エステル、特に
レシチンを含む化合物の混合物が提案されてい
る。 同一理由で、身体内で分解し再びアモキシシリ
ンを形成する化学的に変性したアモキシシリン誘
導体の方向も研究された。これに関しては、米国
特許第4035381号およびオランダ公開特許出願第
7701480号を引用できる。 アモキシシリンナトリウムを形成するに要求さ
れる量より９〜15モル％過剰の水酸化ナトリウム
を、アモキシシリン三水和物の水性懸濁液に、該
アモキシシリンが完全に溶解されてしまうまで、
徐々に、しかしできるだけ早く、充分混合しなが
ら添加し、次いで該過剰の塩基の一部分を０〜30
℃の温度に於て（好ましくは20〜25℃に於て）、
当該アモキシシリンに対し３〜５モル％の水酸化
ナトリウムの最終過剰の溶液が得られるよう塩酸
で直ちに中和し、次いで得られた溶液を無菌過
し、さらに該溶液を凍結し、最後に凍結乾燥する
ことによつて、アレルギー反応を起す薬品を含ま
ず安定な十分注射可能な溶液に容易にすることの
できる比較的長い安定性を有する改良されたアモ
キシシリンナトリウム調剤を製造できることが見
出された。好ましくは大過剰の水酸化ナトリウム
を使用し、ついで塩酸溶液の添加により部分的に
中和する。 好ましくは、アモキシシリンナトリウムの最終
濃度2.5〜15重量％、さらに好ましくは５重量％
以下が達せられるように、アモキシシリン三水和
物、水酸化ナトリウム、塩酸のはじめの量を選
ぶ。 本顔発明に於て「徐々に（gradually）添加」
するとは、時々大量の水酸化ナトリウムが高度に
局所的に高濃度になることを、さけるように添加
することを意味する。それははげしく撹きまぜる
ことにより達成される。またこのようにすること
により、撹拌の不完全なことにより生ずるアモキ
シシリンの分解がさけられる。 一方、本発明の方法は原則的に、「できるだけ
早く」実施する必要がある。すなわちアモキシシ
リンが高PH溶液中できる限り短かい間、とゞまる
ようにする必要がある。この部分中和の結果、約
10モル％の塩化ナトリウムも溶液中に存在する。 無菌条件下アモキシシリン溶液を過し、凍結
し、フラスコ内でまたはバルクで凍結乾燥しなけ
ればならないことがわかる。 当該溶液をフラスコ内で凍結し凍結乾燥する場
合は、凍結乾燥に特に設計された注射フラスコと
ゴムストツパーを使うのが好ましい。フラスコが
乾燥した最終アモキシシリンナトリウム調剤0.10
〜５ｇ、好ましくは0.25ｇ，0.5ｇ、および１ｇ
を含むようにフラスコをみたす。 この目的に一般に使用できる装置、たとえば
Sec.フロイドSA CH―1024リオラブＤ実験室凍
結乾燥装置またはレイボルド プロダクシヨン凍
結乾燥装置を使つて、凍結および凍結乾燥を実施
できる。実際の凍結乾燥装置外で凍結を実施もで
きることがわかる。 凍結のためには、得られたアモキシシリン溶液
を常圧で好ましくは−20℃〜−70℃で0.5〜2.5時
間、さらに好ましくは−20〜−30℃で0.5〜1.0時
間冷す。ついで圧力を9.0〜12.0N／m²に、好まし
くは10N／m²に下げ、温度を24〜30時間で、好ま
しくは約25時間で０℃に徐々に上げ、その間減圧
は徐々に約8N／m²に上る。その後、減圧を8N／
m²に保ちながら４〜５時間で常温にまで加熱する
ことにより温度を上げる。 本発明の方法の別のさらに好ましい具体化によ
れば、無菌過後のアモキシシリン溶液を無菌条
件下でたとえば共に約４cmまでの高さの直立リム
を有する無菌金属フレームにより支持された無菌
プラスチツク箔の板またはステンレス鋼浅箱にあ
けることによつて、上記溶液の凍結および凍結乾
燥をバルクで行なうこともできる。 溶液と乾燥板の最適接触が得られるようにプラ
スチツク箔を適合させる。液の最終水準は0.5〜
３cmであることができ、好ましくは約１cmであ
る。凍結乾燥装置の乾燥板は約−25℃〜−50℃
に、好ましくは約−40℃に予め冷却するのが好ま
しい。 凍結乾燥装置の冷却容量は、0.5〜３cmの、好
ましくは１〜２cmの水準をもつ溶液を60〜30分以
内に、好ましくは50〜40分以内−10〜−30℃の、
好ましくは−15℃〜−20℃の温度に凍結するのに
十分大きく選ぶ必要がある。アモキシシリン三水
和物の懸濁とフラスコを運ぶかあるいは当該溶液
を板上にあけた後凍結乾燥装置を閉じる間の時間
は好ましくは30分以内であり、一方溶液を調製
し、過し、フラスコにみたしおよび（または）
溶液を凍結乾燥装置に運び、凍結するのに必要な
時間は好ましくは90分以内である。 凍結を実際の凍結乾燥装置外で行なうこともで
きることがわかる。上記のようにバルクでの別の
凍結乾燥の具体化の特別の例によれば、凝縮器の
スイツチを入れ、氷の形成が起り製品の温度が約
−10℃に下つたらすぐに乾燥室の圧力を約
100N／m²に下げる。 同一圧力で0.5〜２時間後、板の冷却を止め、
乾燥板の加熱器のスイツチを入れ、加熱液の温度
は徐々に直線的に60分以内で室温に上る。次の乾
燥時間は20〜40時間、好ましくは約30時間であ
る。全凍結および凍結乾燥工程中、製品、板の加
熱液、凍結板自身、および凝縮器の温度と乾燥
室、凝縮器の圧力を記録する。 後乾燥はたとえば乾燥板の30℃温度で５〜８時
間行なうことができる。 0.2μｍ過器を通し過した乾燥窒素を供給し
て乾燥室の減圧を解き、その後乾燥アモキシシリ
ンナトリウムを乾燥室から除去し、無菌条件下０
〜10℃で窒素下に貯蔵する。 最後に、得られたアモキシシリンナトリウムを
無菌条件下２mmのふるいを通過できる粒度に粉砕
し、その後250mg，500mg、または1000mg量を乾燥
した無菌条件下に殺菌した注射フラスコに入れ、
その後常法でフラスコを閉じ、封をする。 驚くことには、望ましくない副反応を起し得る
安定剤または有機溶剤を存在させることなしに、
上記の方法に従つて溶液中と同様に乾燥調剤の形
態で改良された安定性を示す4.5〜3.0重量％の、
好ましくは約3.5重量％の分解生成物を含むアモ
キシシリンナトリウム調剤を製造できることが見
出された。 予めみたしたフラスコを有する本発明の方法の
別の具体化によれば、フラスコに５重量％のアモ
キシシリンナトリウム溶液10mlを入れ、凍結およ
び凍結乾燥することにより、最終乾燥調剤0.5ｇ
を含むフラスコをつくのが好ましく、またはフラ
スコに５重量％のアモキシシリンナトリウム溶液
20mlを入れ、凍結および凍結乾燥することによ
り、最終調剤1.0ｇを含むフラスコをつくる。 アモキシシリンナトリウム調剤500mg当り、最
終調剤中に塩化ナトリウム５〜12mg、好ましくは
７〜８mgが存在する。 たとえばドイツ特許出願第2623835号から、水
酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸
ナトリウムの等モル量または10％まで不足量の水
溶液をアンピシリンの水性懸濁液に４℃以下の温
度で塩基の高すぎる濃度が局所的に起らないよう
にして添加し、得られる溶液を直ちに無菌過
し、液を凍結および凍結乾燥することにより凍
結乾燥法によるアンピシリンナトリウムの製造が
知られている。しかし、アンピシリンとアモキシ
シリンの間の化学的および物理的性質のよく知ら
れた差異からして、アンピシリンナトリウムの製
造に適用できる製造法を類似の形で、実際上純粋
なアモキシシリンナトリウムの製造に使用できる
ことは、当業者にはたしかに予測できなかつた。 非常に多くの努力がすでに失敗し、または一部
分だけの結果を得ているにすぎないから、新規な
方法の適当性の予測は決して議論できない。 アモキシシリンの適当な注射調剤を得るため近
年提案された問題の解決法に述べられまたは絶対
的とみえるように、その当時は確実として示され
たペニシリン化学の当業者の概念も、またはせい
ぜい等モル量の水酸化ナトリウムを使用できて過
剰の塩基の使用は避けねばならないと述べている
ドイツ特許第2623835号の指示も、厳密に必要な
量よりも過剰量の水酸化ナトリウムを使用する考
え方に当業者を導びくことはできない。さらに、
たとえばカナデアン・ジヤーナル・オブ・フアル
マシユーチカル・サイエンス、12巻（1977年）３
号、83頁、右欄の内容から、本発明によるこの処
置はたしかに自明のものをみなすことはできな
い。 上記内容によれば、アモキシシリンの最大安定
性のPHは5.77であり、その分解速度はPHが5.5以
下または6.5以上になるまで増加するようにはみ
えず、アモキシシリン水溶液の安定性に対する最
適条件はクエン酸塩緩衝液を使用下PH5.8〜6.5の
範囲にあり、一方本法にしたがえば一時的に８〜
９のPHに達する。 本発明により得られる調剤は既知の方法により
望む注射水溶液に変えることができる。 本発明を次の実施例で示す。 実施例 １ アモキシシリン三水和物64.5ミリモル（27.06
ｇ）を型Ｘ―1020のIlaホモジナイザーによつて
20〜25℃で５分以内に殺菌した発熱質を含まない
水約350mlに懸濁した。水酸化ナトリウム74.2ミ
リモル（殺菌した発熱質を含まない水50ml中2.97
ｇ）をはげしくかきまぜながら５分以内に滴下し
た。透明溶液を直ちに塩酸6.45ミリモル（0.50N，
12.9ml）で中和した。この溶液を500mlのメスフ
ラスコに移し、正確に容量を調節するため殺菌し
た発熱質を含まない水を加えた。たとえば型AL
―17のサルトリアス空気圧縮機に連結した型
11307の孔寸法0.2μｍを有するサルトリアス膜
過器を備えた型16245のステンレス鋼サルトリア
ス過装置によつて、上記溶液を無菌条件下細菌
を含まないよう過した。過溶液の10ml部分を
無菌条件下型7050―15のブラントデイスペンサに
よつて20mlの注射フラスコにみたした。型リオラ
ブＤのSec.フロイド凍結乾燥装置に付属する感温
器を３個のフラスコにつけた。フラスコに特に凍
結乾燥に指定されているゴムストツプを備えた。
乾燥板を凍結浴により−20〜−25℃に調節後、上
記のみたしたフラスコを乾燥室の３個の乾燥板の
一つに移し、乾燥室を0.2μｍ過器を通し過し
た窒素ガス約600／時間でフラツシユした。感
温器をフラスコを置いた乾燥板に連結した。その
後全工程中、３個のフラスコ、乾燥板の温度を
Sec.フロイド記録計で記録した。 第１図で、製品の温度の経過は曲線ａにより、
乾燥板の温度の経過は曲線ｂにより、絶対圧の経
過は曲線ｃにより示されている。 曲線ｃの点１は真空ポンプにスイツチを入れた
ときを示し、曲線ｂの点２は乾燥板の加熱の開始
を示す。 フラスコで氷の形成が起り、温度が１時間以内
に−20℃に下がつた後、窒素の供給を止めた後乾
燥室を排気し、凝縮器のスイツチを入れた。 乾燥板の冷却をとめると、乾燥板は徐々に温度
が上昇した。乾燥時間は約24時間であつた。製品
温度が10℃以上に上昇し、板温度に等しくなつた
後、およびフラスコ内の氷が目でみえなくなつた
後、板加熱のためサーモスタツトにスイツチを入
れた。サーモスタツトの温度を30℃に調節し、約
５時間乾燥を実施した。サーモスタツト、真空ポ
ンプ、凝縮器の冷却のスイツチを止め、0.2μｍ
過器を通し過した窒素を供給して乾燥室の減圧
を解いた。フラスコを凍結乾燥装置内で閉じた。
凍結乾燥装置から除いた後、フエルムプレス ハ
ンドクリンパー型Ｈ―207によりアルミニウム折
りたたみカプセルでフラスコを密封した。 こうして得られた試料をついでアモキシシリン
ナトリウム含量、分解生成物含量、水含量、塩化
ナトリウム含量、溶液の透明性、溶液のPH、赤外
スペクトル、PMRスペクトルにつき分析した。 つくつたバツチの分析結果は次の通りであつ
た。 アモキシシリンナトリウム含量 93.3％ （微生物法） アモキシシリンナトリウム含量 94.4％ （水銀（）滴定） 分解生成物含量 3.6％ （水銀（）滴定） 溶解度；水中の10ｇ／容量％溶液は少なくとも１
時間透明で残る。 新しく調製した水溶液10ｇ／容量％のPH 8.7 水含量（カールフイツシヤー法） 2.2％ アモキシシリンナトリウムの構造は赤外および
PMRスペクトルで確認した。 実施例 ２ 実施例１と同一の製造法に従つて、アモキシシ
リンナトリウム組成物の数試料をつくつたが、た
だし実施例１の相当するパラメータに比較し多く
のパラメータを変えた。 実施例１および２に従い得られた結果を次の第
１表および第１、第２、第３図に総括した。

【表】 すべての試料の特徴的アモキシシリン構造は赤
外およびPMRスペクトルで確認できた。 アモキシシリン三水和物を室温で水に懸濁し、
ついで水酸化ナトリウム15モル％過剰を加え、塩
酸溶液で水酸化ナトリウム５モル％過剰まで中和
し、得られた溶液を0.2μ過器によつて過し、
アモキシシリンナトリウム５重量％溶液10mlを
F20のフラスコに入れ、ついで凍結および凍結乾
燥することによつて、第３図で使つたような凍結
乾燥原料調剤をつくつた。凍結乾燥調剤を含むフ
ラスコを５℃で10週間貯蔵した。 実施例 ３ アモキシシリン三水和物2.58モル（1082ｇ）を
20〜25℃で10分以内にビブロ・ミツシヤーによつ
て発熱質を含まない水約12.5に懸濁した。発熱
質を含まない水２中の水酸化ナトリウム2.97モ
ル（119ｇ）をはげしくかきまぜて約380ml／分の
速度で加えた。透明溶液を直ちに塩酸0.26モル
（0.50N，516ml）で中和した。この溶液を発熱質
を含まない水で20.0（20.28Kg）に調節し、混
合した。溶液を無菌条件下20×20cmの９のEKS
板を有するセイツ過器で過した。液を無菌
条件下４のフラスコに集めた。溶液を無菌条件
下乾燥板上に固定し感温器を固定した殺菌プラス
チツク箔上に移し、乾燥室を閉じた。上記箔は予
め乾燥板上に固定してあり、殺菌した金属フレー
ムにより支持された４cmの高さの直立リムを有し
ており、一方溶液と乾燥板の最適接触が得られる
ように上記箔を固定した。凍結乾燥装置の乾燥板
は−40℃に予め冷すのが好ましい。約１cm水準を
有する溶液を60分以内に−10℃に凍結するのに十
分大きく、凍結乾燥機の冷却容量を選ぶ必要があ
る。アモキシシリン三水和物の懸濁と溶液を板上
にあけた後凍結乾燥装置を閉じる間の時間は30分
を越えなかつた。氷の形成が起り、製品の温度が
約−10℃に下つたらすぐに、凝縮器のスイツチを
入れ、乾燥室の圧力を１トールに下げた。乾燥室
の圧力を１トールに１時間保つた後、板の冷却を
止めた。乾燥板の加熱を開始し、加熱装置の温度
は60分で徐々に直線的に25℃に上つた。約35時間
の乾燥時間中、製品、板加熱器、乾燥板自身、凝
縮器の各温度、乾燥室および凝縮器の圧力を記録
した。乾燥室と凝縮器間の連結を短時間切つて生
じる乾燥室と凝縮器の間の圧力差を測定すること
によつて、製品が実際上乾燥したときを決定し
た。拡散ポンプにより後乾燥を開始し、６時間か
かつた。同時に、乾燥板の加熱を30℃に調節し
た。殺菌した0.2μｍ過器を通し過した乾燥窒
素を供給することにより、乾燥室の減圧を解い
た。乾燥アモキシシリンナトリウムを乾燥室から
除き、無菌条件で５℃で窒素下に貯蔵した。 上記の方法に従つて、３個の追加のアモキシシ
リンナトリウム試料を凍結乾燥した。１Kgの４試
料をペピンクミルのような摩砕機により無菌条件
で２mmのふるいを通過できるまで粉砕した。試料
を集め、250mg，500mg、または1000mg量を乾燥し
た無菌条件下、たとえばホフリツヘル・カルグ充
てん装置によつて殺菌した注射フラスコに入れ
た。同一条件下、フラスコに殺菌したゴムストツ
パーをつけ、アルミニウム折たたみカプセルで密
封した。 つくつた集めた試料の分析結果は次の通りであ
つた。 アモキシシリンナトリウム含量 931μｇ／mg （微生物法） アモキシシリンナトリウム含量 94.1ｇ （水銀（）滴定） 分解生成物含量 3.7％ （水銀（）滴定） 溶解度；水中ｗ／ｖ％溶液は少なくとも１時間
透明で残つた。 新しく調製した水溶液10w／ｖ％のPH 8.8 水含量（カール フイツシヤー法） 2.9％ 比較例 １ 分解生成物１重量％以下を含むアモキシシリン
三水和物2.58モル（1083ｇ）を20〜25℃で10分以
内にビブロ・ミツシヤーによりはげしくかきまぜ
て発熱質を含まない水約14に懸濁した。ついで
発熱質を含まない水２中の水酸化ナトリウム
2.7モル（108.73ｇ）を含む溶液を、過剰の塩基
が最後に5.3モル％となるように350〜400ml／分
の速度で加えた。透明溶液をかきまぜて発熱質を
含まない水で合計重量20.3Kgに調節し、PHを測定
した。この溶液を無菌条件下20×20cmの９の
EKS板を有するセイツ過器で過した。液
を無菌条件で集め、12個の予め冷し殺菌したステ
ンレス鋼浅箱に移し、各浅箱は溶液1666mlを含
み、浅箱内の液の水準は約１cmであり、浅箱を凍
結乾燥装置の乾燥室に入れた（１個の乾燥板上に
２個の浅箱）。感温器を固定し、乾燥室を閉じた。
凍結乾燥装置の乾燥板は３時間−40〜−45℃に予
め冷すのが好ましい。凍結乾燥機の冷却容量は、
約１cmの水準をもつ溶液を60分以内に−10℃に凍
結するのに十分大きく選ぶ必要がある。アモキシ
シリン三水和物の懸濁と溶液をあけた後凍結乾燥
装置を閉じる間の時間は30分を越えなかつた。常
圧で−40〜−45℃の感温器の示した温度に凍結下
氷の形成が起こつたらすぐに、凝縮器のスイツチ
を入れ、乾燥室の圧力を0.3トールに下げ、その
間板の冷却を続けた。板を更に１時間冷し、その
後加熱液の温度を２時間で＋45℃に上げた。製品
が実際上乾燥するまで乾燥工程を続けた。 拡散ポンプによる後乾燥工程を開始し、約６時
間かかつた。殺菌した0.2μｍ過器を通し過し
た乾燥窒素を供給することにより、乾燥室の減圧
を解いた。乾燥アモキシシリンナトリウムを乾燥
室から除去し、二重壁プラスチツク袋中に無菌条
件下５℃で窒素下に貯蔵し、各板からの試料を望
む無菌の分析対照として採取した。 約30時間の乾燥時間中、製品、板の加熱器、乾
燥板自身、凝縮器の各温度および乾燥室と凝縮器
の圧力を記録した。 乾燥室と凝縮器の間の連結を短時間切つて生じ
る乾燥室と凝縮器の間の圧力差を測定することに
より、製品が実際上乾燥した時を決めた。 上記方法に従い、１Kgのバツチをつくつた。こ
のバツチをペピンク ミルにより無菌条件下２mm
のふるいを通過できるまで粉砕した。 250mg，500mg、または1000mg量を乾いた無菌条
件下ホフリツヘル・アンド・カルグ充てん装置に
よつて殺菌した注射フラスコに入れた。同一条件
で、フラスコに殺菌したゴム ストツパーをつ
け、アルミニウム折たたみカプセルで密封した。 上記でつくつたバツチの分析結果は次の通りで
あつた。 分解生成物含量（水銀（）滴定） 4.1％ 溶解度：水中10w／ｖ％溶液は少なくとも１時間
透明で残り、新しく調製した溶液は水と同程
度透明であつた。 新しく調製した溶液10w／ｖ％の色 Y6 新しく調製した水溶液10w／ｖ％のPH 8.79 新しく調製した溶液20ｇｗ／ｖ％の色 Y5 新しく調製した水溶液20w／ｖ％のPH 8.85 水含量（カール フイツシヤー法） 3.9％ Ｙ値はヨーロツパ薬局法に従つて測定した。 比較例 ２ 比較例１と全く同一方法で、アモキシシリンナ
トリウムの１Kgのバツチをつくり、その分析結果
は次の通りであつた。 分解生成物含量（水銀（）滴定） 3.5％ 溶解度：水中の10w／ｖ％溶液は少なくとも１時
間透明で残り、新しく調製した溶液は水と同
程度透明であつた。 新しく調製した水溶液10w／ｖ％の色 Y6 新しく調製した水溶液10w／ｖ％のPH 8.69 新しく調製した水溶液20w／ｖ％の色 ＜Y5 新しく調製した水溶液20w／ｖ％のPH 8.80 水含量（カール フイツシヤー法） 4.1％ 実施例 ４ 比較例１とほぼ同一の方法で凍結乾燥したアモ
キシシリンナトリウムの１Kgバツチをつくつた
が、ただし発熱質を含まない水２中に水酸化ナ
トリウム118.7ｇを含む溶液を350〜400ml／分の
速度で添加後、はげしくかきまぜて0.50N塩酸溶
液500mlを約１分で添加して直ちに水酸化ナトリ
ウムの一部分を中和し、水酸化ナトリウムの最終
過剰を5.3モル％とし、その後透明溶液を発熱質
を含まない水で全重量20.3Kgに調節し、PHを測定
した点が比較例１と本質的に異なる。 得られたバツチの分析結果は次の通りであつ
た。 分解生成物含量（水銀（）滴定） 4.3％ 溶解度：水中のｗ／ｖ％溶液は少なくとも１時間
透明で残り、新しく調製した溶液は水と同程
度透明であつた。 新しく調製した水溶液10w／ｖ％の色 ＜Y5 新しく調製した水溶液10w／ｖ％のPH 8.75 新しく調製した水溶液20w／ｖ％の色 ＜Y5 新しく調製した水溶液20w／ｖ％のPH 8.78 水含量（カール フイツシヤー法） 3.85％ 実施例 ５ 実施例４と全く同一方法で、アモキシシリンナ
トリウムの１Kgバツチをつくり、その分析結果は
次の通りであつた。 分解生成物含量（水銀（）滴定） 3.5％ 溶解度：水中の10w／ｖ％溶液は少なくとも１時
間透明で残り、新しく調節した溶液は水と同
程度透明であつた。 新しく調製した水溶液10w／ｖ％の色 ＜Y6 新しく調製した水溶液10w／ｖ％のPH 8.80 新しく調製した水溶液20w／ｖ％の色 Y6 新しく調製した水溶液20w／ｖ％のPH 8.88 水含量（カール フイツシヤー法） 3.3％

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の夫々製品の温度、乾燥板の
温度、絶対圧の時間による経過を、本法の特徴例
として凍結の開始から示したものである。第２図
は凍結および凍結乾燥前のアモキシシリンナトリ
ウムの５重量％，10重量％溶液の安定性と時間の
関係を示したもので、曲線ｄはアモキシシリンナ
トリウムの10重量％溶液、曲線ｅは５重量％溶液
のものである。第３図は水に溶かした凍結乾燥ア
モキシシリンナトリウムの安定性と時間の関係を
示したもので、曲線ｆは20重量％溶液、曲線ｇは
10重量％溶液、曲線ｈは５重量％溶液のものであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 過剰の水酸化ナトリウムを添加してアモキシ
   シリン三水和物を溶解し、該アモキシシリンに対
   し３〜５モル％の水酸化ナトリウムの最終過剰を
   有する溶液を生成し、さらに該溶液を凍結乾燥す
   ることからなる、注射液に容易に変えることので
   きる乾燥アモキシシリンナトリウム調剤の製造方
   法において、 アモキシシリンナトリウムを形成するに要求さ
   れる量より９〜15モル％過剰の水酸化ナトリウム
   を、アモキシシリン三水和物の水性懸濁液に、該
   アモキシシリンが完全に溶解されてしまうまで、
   徐々に、しかしできるだけ早く、十分混合しなが
   ら添加し、次いで該過剰の水酸化ナトリウムの一
   部分を０〜30℃の間の温度において、該最終の過
   剰まで、塩酸で直ちに中和することを特徴とす
   る、アモキシシリンナトリウム調剤の改良製造方
   法。 ２ アモキシシリン三水和物、水酸化ナトリウ
   ム、および塩酸の量が、凍結されるべき溶液中の
   アモキシシリンナトリウムの濃度を５重量％以上
   にしない様に選択されることを特徴とする特許請
   求の範囲１に記載の方法。 ３ 溶液の調製から凍結までの工程が90分以内に
   完了することを特徴とする特許請求の範囲１また
   は２に記載の方法。