JPS647047B2 - - Google Patents
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- JPS647047B2 JPS647047B2 JP56208608A JP20860881A JPS647047B2 JP S647047 B2 JPS647047 B2 JP S647047B2 JP 56208608 A JP56208608 A JP 56208608A JP 20860881 A JP20860881 A JP 20860881A JP S647047 B2 JPS647047 B2 JP S647047B2
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- JP
- Japan
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- nicardipine
- methyl methacrylate
- spherical granules
- coated
- granules
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はニカルジピン〔化学名：2.6−ジメチ
ル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステル〕またはその塩の特続性
製剤用球形顆粒およびその製造法に関する。
ル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステル〕またはその塩の特続性
製剤用球形顆粒およびその製造法に関する。
ニカルジピンは冠および脳血管拡張作用を有
し、脳血管障害、高血圧および狭心症の治療薬と
して有用な医薬品である。このニカルジピンおよ
びその塩は日本薬局方第１液に対する溶解性は
良好であるので通常の製剤で充分その薬効を発現
するが、日本薬局方第２液には難溶性であつて
腸溶性に劣るためにその持続性製剤の実現が困難
であつた。
し、脳血管障害、高血圧および狭心症の治療薬と
して有用な医薬品である。このニカルジピンおよ
びその塩は日本薬局方第１液に対する溶解性は
良好であるので通常の製剤で充分その薬効を発現
するが、日本薬局方第２液には難溶性であつて
腸溶性に劣るためにその持続性製剤の実現が困難
であつた。
持続性製剤は薬剤の投与回数の削減、有効血中
濃度の維持など医療上多くの利点を有しているの
で、従来種々の一般的持続性製剤が開発されてお
り、たとえば胃または腸内において崩壊し難い物
質を多量に配合した製剤、薬物の顆粒や錠剤を撥
水性物質でコーテイングした製剤、半透性膜で薬
剤を被覆した製剤、難溶性あるいは親水性の高分
子化合物を薬物と混合または吸着させて薬物を
徐々に放出するようにした製剤などが開発されて
いる。しかしながらニカルジピンおよびその塩の
ように腸液での溶解度が小さい薬物の場合には従
来の持続性製剤形態では持続効果は期待出来ず、
バイオアペラビリテイーの低下をまねくだけのこ
とになりかねなく、このような薬物の場合には腸
液での溶解性を改善するため添加物を配合して溶
出性を高める工夫が必要であつた。
濃度の維持など医療上多くの利点を有しているの
で、従来種々の一般的持続性製剤が開発されてお
り、たとえば胃または腸内において崩壊し難い物
質を多量に配合した製剤、薬物の顆粒や錠剤を撥
水性物質でコーテイングした製剤、半透性膜で薬
剤を被覆した製剤、難溶性あるいは親水性の高分
子化合物を薬物と混合または吸着させて薬物を
徐々に放出するようにした製剤などが開発されて
いる。しかしながらニカルジピンおよびその塩の
ように腸液での溶解度が小さい薬物の場合には従
来の持続性製剤形態では持続効果は期待出来ず、
バイオアペラビリテイーの低下をまねくだけのこ
とになりかねなく、このような薬物の場合には腸
液での溶解性を改善するため添加物を配合して溶
出性を高める工夫が必要であつた。
ニカルジピンの持続性製剤としてはニカルジピ
ンと(a)ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、メチルセルロース（MC）等と更に所望
により(b)ポリエチレングリコール、界面活性剤等
を水または有機溶媒に溶解し、次いで水または有
機溶媒を除去し得られる固形物を必要により粉砕
し、これにポリエチレンオキサイドPEO）を加
えるか、或は最初からニカルジピン(a)(b)にPEO
を加えて水または有機溶媒に溶解後、水または有
機溶媒を除去し得られる固形物を必要により粉砕
したものを用いて持続性製剤とする方法（特開昭
56−49314号）、またニカルジピン結晶を必要によ
り粉砕助剤を用いて摩擦粉砕し、更に粉砕の前後
いずれかにPH依存性添加剤、増粘剤などを加えて
持続性製剤とする方法（特開昭56−133217号）が
知られている。しかしながらこれらの方法で得ら
れたものは投与後短時間に有効血中濃度まで上昇
しない、最低有効血中濃度が充分持続しない、血
中濃度の個体間変動が大きい等の欠点がみられ
た。
ンと(a)ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、メチルセルロース（MC）等と更に所望
により(b)ポリエチレングリコール、界面活性剤等
を水または有機溶媒に溶解し、次いで水または有
機溶媒を除去し得られる固形物を必要により粉砕
し、これにポリエチレンオキサイドPEO）を加
えるか、或は最初からニカルジピン(a)(b)にPEO
を加えて水または有機溶媒に溶解後、水または有
機溶媒を除去し得られる固形物を必要により粉砕
したものを用いて持続性製剤とする方法（特開昭
56−49314号）、またニカルジピン結晶を必要によ
り粉砕助剤を用いて摩擦粉砕し、更に粉砕の前後
いずれかにPH依存性添加剤、増粘剤などを加えて
持続性製剤とする方法（特開昭56−133217号）が
知られている。しかしながらこれらの方法で得ら
れたものは投与後短時間に有効血中濃度まで上昇
しない、最低有効血中濃度が充分持続しない、血
中濃度の個体間変動が大きい等の欠点がみられ
た。
本発明者等はこのような技術水準下においてニ
カルジピンの持続性製剤について種々研究を重ね
た結果、 (a) 無定形ニカルジピンまたはその塩と、 (b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタ
レート、メチルメタクリレート・メタクリル酸
コポリマー、セルロース・アセテート・フタレ
ートおよびシエラツクからなる腸溶性基剤の一
または二以上および／またはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる胃溶性基剤の一または二以
上、およびポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油か
らなる界面活性剤の一または二以上を、小粒子
状核に被覆した球形顆粒（顆粒Ａ）、およびそ
れにさらに、 (c) エチルアクリレートとメチルメタアクリレー
トとトリメチルアンモニオエチルメタアクリレ
ートクロライドとの共重合体およびエチルセル
ロースからなる薬物放出制御物質の一または二
を被覆したニカルジピン持続性製剤用球形顆粒
（顆粒Ｂ）が優れた持続効果を示すこと、さら
に、顆粒Ａと顆粒Ｂとを適切な比率で混合する
ことによつて希望する持続効果をもつた組成物
が得られることを見出し、本発明を完成するに
至つた。本発明顆粒によつて、腸液におけるニ
カルジピンの溶出性が顕著に改善され、従来の
ニカルジピン持続性製剤に比し、血中濃度の個
体間変動が小さく、また最低有効血中濃度をよ
り長時間維持することが可能になつた。
カルジピンの持続性製剤について種々研究を重ね
た結果、 (a) 無定形ニカルジピンまたはその塩と、 (b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタ
レート、メチルメタクリレート・メタクリル酸
コポリマー、セルロース・アセテート・フタレ
ートおよびシエラツクからなる腸溶性基剤の一
または二以上および／またはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる胃溶性基剤の一または二以
上、およびポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油か
らなる界面活性剤の一または二以上を、小粒子
状核に被覆した球形顆粒（顆粒Ａ）、およびそ
れにさらに、 (c) エチルアクリレートとメチルメタアクリレー
トとトリメチルアンモニオエチルメタアクリレ
ートクロライドとの共重合体およびエチルセル
ロースからなる薬物放出制御物質の一または二
を被覆したニカルジピン持続性製剤用球形顆粒
（顆粒Ｂ）が優れた持続効果を示すこと、さら
に、顆粒Ａと顆粒Ｂとを適切な比率で混合する
ことによつて希望する持続効果をもつた組成物
が得られることを見出し、本発明を完成するに
至つた。本発明顆粒によつて、腸液におけるニ
カルジピンの溶出性が顕著に改善され、従来の
ニカルジピン持続性製剤に比し、血中濃度の個
体間変動が小さく、また最低有効血中濃度をよ
り長時間維持することが可能になつた。
本発明における顆粒Ａは（a′）ニカルジピンま
たはその塩と、(b)腸溶性基剤および／または胃溶
性基剤およぶ界面活性剤を、有機溶媒に溶解し、
この溶液を小粒子状核に噴霧被覆することによつ
て製造することができ、また顆粒Ｂはこうして得
られる顆粒Ａにさらに薬物放出制御物質を有機溶
媒に溶解した溶液を噴霧被覆することによつて製
造することができる。
たはその塩と、(b)腸溶性基剤および／または胃溶
性基剤およぶ界面活性剤を、有機溶媒に溶解し、
この溶液を小粒子状核に噴霧被覆することによつ
て製造することができ、また顆粒Ｂはこうして得
られる顆粒Ａにさらに薬物放出制御物質を有機溶
媒に溶解した溶液を噴霧被覆することによつて製
造することができる。
本発明における腸溶性基剤には、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース・フタレート、セルロー
ス・アセテート・フタレート・オイドラギツト
（Eudragit）−Ｌ（商品名、ローム・アンド・ハー
ス社製、成分：メチルメタクリレート・メタクリ
ル酸コポリマー）等があり、これらはPHの変動に
より溶媒に対する溶解性が変化する性質をもつ。
また胃溶性基剤としては、HPC（商品名、信越化
学社製、成分：ヒドロキシプロピルセルロース）、
マクロゴール（日局Ｘ、成分ポリエチレングリコ
ール）、メトローズ（商品名、信越化学社製、成
分：メチルセルロース）、TC−５（商品名、信越
化学社製、成分：ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等水に溶解する性質のある高分子物質が用
いられる。腸溶性基剤、胃溶性基剤はそれぞれ単
独で用いてもよく、また両者を併用してもよい。
またこれらに界面活性剤を併用することにより、
ニカルジピンの腸管からの持続吸収をはかること
ができる。界面活性剤には、ツイーン（Tween）
80（商品名、花王アトラス社製、成分：ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオリエート）、レネツ
クス（Renex）30（商品名、ICI社製、成分：ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル）、ニツコール
（Nikkol）HCO−60（商品名、ニツコーケミカル
ズ社製、成分：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油）等がある。
ロピルメチルセルロース・フタレート、セルロー
ス・アセテート・フタレート・オイドラギツト
（Eudragit）−Ｌ（商品名、ローム・アンド・ハー
ス社製、成分：メチルメタクリレート・メタクリ
ル酸コポリマー）等があり、これらはPHの変動に
より溶媒に対する溶解性が変化する性質をもつ。
また胃溶性基剤としては、HPC（商品名、信越化
学社製、成分：ヒドロキシプロピルセルロース）、
マクロゴール（日局Ｘ、成分ポリエチレングリコ
ール）、メトローズ（商品名、信越化学社製、成
分：メチルセルロース）、TC−５（商品名、信越
化学社製、成分：ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等水に溶解する性質のある高分子物質が用
いられる。腸溶性基剤、胃溶性基剤はそれぞれ単
独で用いてもよく、また両者を併用してもよい。
またこれらに界面活性剤を併用することにより、
ニカルジピンの腸管からの持続吸収をはかること
ができる。界面活性剤には、ツイーン（Tween）
80（商品名、花王アトラス社製、成分：ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオリエート）、レネツ
クス（Renex）30（商品名、ICI社製、成分：ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル）、ニツコール
（Nikkol）HCO−60（商品名、ニツコーケミカル
ズ社製、成分：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油）等がある。
また薬物放出制御物質としては、オイドラギツ
ト−RLおよびRS（商品名、ローム・アンド・ハ
ース社製、成分：エチルアクリレートとメチルメ
タアクリレートとトリメチルアンモニオエチルメ
タアクリレートクロライドとの共縮重合体）、エ
トセル（商品名、ダウケミカルズ社製、成分：エ
チルセルロース）等これらの物質からニカルジピ
ンが透過する性質の高分子物質が用いられてい
る。これらの物質は、必要に応じて混合して使用
してもよい。
ト−RLおよびRS（商品名、ローム・アンド・ハ
ース社製、成分：エチルアクリレートとメチルメ
タアクリレートとトリメチルアンモニオエチルメ
タアクリレートクロライドとの共縮重合体）、エ
トセル（商品名、ダウケミカルズ社製、成分：エ
チルセルロース）等これらの物質からニカルジピ
ンが透過する性質の高分子物質が用いられてい
る。これらの物質は、必要に応じて混合して使用
してもよい。
小粒子状核は、シヨ糖、結晶セルロース、シヨ
糖−デンプン混合物、結晶セルロース−乳糖混合
物等から成形され、この例としては、ノンパレイ
ル（Nonpareil）（商品名、フロイント産業社製）
がある。
糖−デンプン混合物、結晶セルロース−乳糖混合
物等から成形され、この例としては、ノンパレイ
ル（Nonpareil）（商品名、フロイント産業社製）
がある。
本発明においてニカルジピン持続性製剤用球形
顆粒は、次の方法で製造される。すなわち、（a′）
ニカルジピンまたはその塩と、(b)腸液性基剤およ
び／または胃溶性基剤および界面活性剤を有機溶
媒に溶解し、この溶液を小粒子状核に遠心流動コ
ーテイング法、流動層コーテイング法等のスプレ
ーコーテイング法によつて噴霧被覆し、乾燥を行
つて顆粒Ａを得ることができる。
顆粒は、次の方法で製造される。すなわち、（a′）
ニカルジピンまたはその塩と、(b)腸液性基剤およ
び／または胃溶性基剤および界面活性剤を有機溶
媒に溶解し、この溶液を小粒子状核に遠心流動コ
ーテイング法、流動層コーテイング法等のスプレ
ーコーテイング法によつて噴霧被覆し、乾燥を行
つて顆粒Ａを得ることができる。
また、顆粒Ｂは、顆粒Ａに、薬物放出制御物質
を有機溶媒に溶解した溶液をスプレーコーテイン
グし、乾燥を行うことによつて得ることができ
る。
を有機溶媒に溶解した溶液をスプレーコーテイン
グし、乾燥を行うことによつて得ることができ
る。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、塩
化メチレン、ジクロロメタン等が用いられ、これ
らは単独で用いてもよいし適宜混合して用いても
よい。また乾燥は、有機溶媒を除去できる程度の
低温、例えば40℃で数時間行うことが望ましい。
イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、塩
化メチレン、ジクロロメタン等が用いられ、これ
らは単独で用いてもよいし適宜混合して用いても
よい。また乾燥は、有機溶媒を除去できる程度の
低温、例えば40℃で数時間行うことが望ましい。
このような製造過程において、ニカルジピンま
たはその塩は無定形に変化する。
たはその塩は無定形に変化する。
なお、顆粒Ａについては使用する添加剤の種
類、性質により持続性が変化する。例えば腸溶性
基剤を用いた場合は持続性のより高いものが得ら
れる。
類、性質により持続性が変化する。例えば腸溶性
基剤を用いた場合は持続性のより高いものが得ら
れる。
顆粒Ａにおいて、被膜と小粒子状核の比率は
１：0.1〜１：10が、また顆粒Ｂにおいて、薬物
放出制御物質（制御膜）と顆粒Ａの比率は15：85
〜１：99が適当である。
１：0.1〜１：10が、また顆粒Ｂにおいて、薬物
放出制御物質（制御膜）と顆粒Ａの比率は15：85
〜１：99が適当である。
また、顆粒Ａと顆粒Ｂの混合物においては両者
間において溶解速度の違いがあることから、各顆
粒を単独で使用する場合よりもさらにニカルジピ
ンの有効血中濃度を長時間にわたつて持続するこ
とが可能となる。この混合物は顆粒Ａと顆粒Ｂを
１：0.5〜１：19の割合で常法により混合するこ
とによつて得ることができる。
間において溶解速度の違いがあることから、各顆
粒を単独で使用する場合よりもさらにニカルジピ
ンの有効血中濃度を長時間にわたつて持続するこ
とが可能となる。この混合物は顆粒Ａと顆粒Ｂを
１：0.5〜１：19の割合で常法により混合するこ
とによつて得ることができる。
本発明組成物はそのままの剤型で投与すること
もできるし、また通常用いられるカプセルに常法
によつて充填し、カプセル剤にして投与してもよ
い。
もできるし、また通常用いられるカプセルに常法
によつて充填し、カプセル剤にして投与してもよ
い。
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
参考例 １
ノンパレイル（Nonpareil）103（商品名、フロ
イント産業社製、主成分：砂糖）728.6ｇを５Kg
容量の遠心流動装置に入れ、これに塩酸ニカルジ
ピン80ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス・フタレート〔HP−55（商品名：信越化学社
製）〕80ｇおよびツイーンTween）80 20ｇを完
全に溶解したメタノール・塩化メチレン溶液
（１：１、ｗ／ｗ）1.2Kgを常法により噴霧し、球
形顆粒となす。必要により適量のタルクを添加
し、球形顆粒相互の付着を防ぐ、このものを40℃
で４時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、
カプセル剤となす。
イント産業社製、主成分：砂糖）728.6ｇを５Kg
容量の遠心流動装置に入れ、これに塩酸ニカルジ
ピン80ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス・フタレート〔HP−55（商品名：信越化学社
製）〕80ｇおよびツイーンTween）80 20ｇを完
全に溶解したメタノール・塩化メチレン溶液
（１：１、ｗ／ｗ）1.2Kgを常法により噴霧し、球
形顆粒となす。必要により適量のタルクを添加
し、球形顆粒相互の付着を防ぐ、このものを40℃
で４時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、
カプセル剤となす。
実施例 １
参考例１の球形顆粒を40℃で４時間乾燥後、こ
の500ｇ当りに対して90ｇの８％オイドラギツト
（Eudragit）RL−100・アセトン・イソプロパノ
ール溶液を参考例１と同様に操作し、薬物放出制
御膜を施す。必要により少量のタルクを添加し、
球形顆粒相互の団粒形成を防ぐ。このものを40℃
で４時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、
カプセル剤となす。
の500ｇ当りに対して90ｇの８％オイドラギツト
（Eudragit）RL−100・アセトン・イソプロパノ
ール溶液を参考例１と同様に操作し、薬物放出制
御膜を施す。必要により少量のタルクを添加し、
球形顆粒相互の団粒形成を防ぐ。このものを40℃
で４時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、
カプセル剤となす。
実施例 ２
参考例１および実施例１で調製した球形顆粒を
３：７（ｗ／ｗ）の割合で常法により混合し、カ
プセル剤となす。
３：７（ｗ／ｗ）の割合で常法により混合し、カ
プセル剤となす。
参考例 ２
ノンパレイル（Nonpareil）−103 682ｇに塩酸
ニカルジピン80ｇ、オイドラギツトＬ−100 80ｇ
およびツイーン（Tween）80 20ｇを完全に溶解
したメタノール・塩化メチレン溶液（１：１、
ｗ／ｗ）1.8Kgを参考例１と同様に操作し、球形
顆粒となす。必要により適量のタルクを添加し、
球形顆粒相互の付着を防ぐ。このものを40℃で４
時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、カプ
セル剤となす。
ニカルジピン80ｇ、オイドラギツトＬ−100 80ｇ
およびツイーン（Tween）80 20ｇを完全に溶解
したメタノール・塩化メチレン溶液（１：１、
ｗ／ｗ）1.8Kgを参考例１と同様に操作し、球形
顆粒となす。必要により適量のタルクを添加し、
球形顆粒相互の付着を防ぐ。このものを40℃で４
時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、カプ
セル剤となす。
実施例 ３
参考例２の球形顆粒を40℃で４時間乾燥後、こ
の500ｇ当りに対し、10ｇのオイドラギツトRL−
100を完全に溶解したアセトン・イソプロパノー
ル溶液（１：１、ｗ／ｗ）200ｇを参考例１と同
様に操作し、薬物放出制御膜を施す。必要により
適量のタルクを添加し、球形顆粒相互の付着を防
ぐ。このものを参考例２と同様に乾燥し、常法に
よりカプセルに充填し、カプセル剤となす。
の500ｇ当りに対し、10ｇのオイドラギツトRL−
100を完全に溶解したアセトン・イソプロパノー
ル溶液（１：１、ｗ／ｗ）200ｇを参考例１と同
様に操作し、薬物放出制御膜を施す。必要により
適量のタルクを添加し、球形顆粒相互の付着を防
ぐ。このものを参考例２と同様に乾燥し、常法に
よりカプセルに充填し、カプセル剤となす。
実施例 ４
参考例２および実施例３で調製した球形顆粒を
３：７（ｗ／ｗ）の割合で常法によりよく混合す
る。得られたものを常法によりカプセルに充填
し、カプセル剤となす。
３：７（ｗ／ｗ）の割合で常法によりよく混合す
る。得られたものを常法によりカプセルに充填
し、カプセル剤となす。
参考例 ３
ノンパレイル103（24〜32メツシユ）12Kgを流動
層造粒装置（グラツト WSG15）に入れ、これ
に塩酸ニカルジピン４Kgおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（TC−５）４Kgを完全に溶
解したメタノール・塩化メチレン溶液（１：１、
ｗ／ｗ）53.3Kgを噴霧し、球形顆粒となす。この
ものを40℃で４時間乾燥する。
層造粒装置（グラツト WSG15）に入れ、これ
に塩酸ニカルジピン４Kgおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（TC−５）４Kgを完全に溶
解したメタノール・塩化メチレン溶液（１：１、
ｗ／ｗ）53.3Kgを噴霧し、球形顆粒となす。この
ものを40℃で４時間乾燥する。
実施例 ５
ノンパレイル103（24〜32メツシユ）9.5Kgを流
動層造粒装置（グラツト WSG15）に入れ、塩
酸ニカルジピン４Kg、オイドラギツトＬ−100 ４
Kgおよびツイーン80 ２Kgを完全に溶解したメタ
ノール・塩化メチレン溶液（１：１、ｗ／ｗ）60
Kgを常法により噴霧し、球形顆粒となす。このも
のを40℃で１時間乾燥する。
動層造粒装置（グラツト WSG15）に入れ、塩
酸ニカルジピン４Kg、オイドラギツトＬ−100 ４
Kgおよびツイーン80 ２Kgを完全に溶解したメタ
ノール・塩化メチレン溶液（１：１、ｗ／ｗ）60
Kgを常法により噴霧し、球形顆粒となす。このも
のを40℃で１時間乾燥する。
この球形顆粒18.5Kgに対し、オイドラギツト
RL−100 670ｇ、マクロゴール400 70Kgを完全に
溶解したメタノール・塩化メチレン溶液（１：
１、ｗ／ｗ）7.4Kgを常法により噴霧コーテイン
グし、薬物放出制御膜を施し、球形顆粒となす。
RL−100 670ｇ、マクロゴール400 70Kgを完全に
溶解したメタノール・塩化メチレン溶液（１：
１、ｗ／ｗ）7.4Kgを常法により噴霧コーテイン
グし、薬物放出制御膜を施し、球形顆粒となす。
実施例 ６
参考例３で得られた顆粒２Kgと実施例５で得ら
れた顆粒８KgとをＶ型混合機に入れ、200ｇのタ
ルクを加えじゆうぶん均一になるまで混合する。
得られた混合物を常法によりカプセルに充填し、
カプセル剤となす。
れた顆粒８KgとをＶ型混合機に入れ、200ｇのタ
ルクを加えじゆうぶん均一になるまで混合する。
得られた混合物を常法によりカプセルに充填し、
カプセル剤となす。
実施例 ７
ノンパレイル103（32メツシユ以下）950ｇを流
動層造粒装置（ユニグラツト）に入れ、これに塩
酸ニカルジピン400ｇ、オイドラギツトＬ−100
400ｇおよびツイーン80 100ｇを分散溶解せしめ
た20％含水メタノール溶液を常法により噴霧コー
テイングし、球形顆粒となす。このものを40℃で
約４時間乾燥する。さらに、この球形顆粒1850ｇ
に対し、エトセルCP−10 50ｇ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（TC−５）50ｇ、および
マクロゴール400 11ｇを溶解したメタノール・塩
化メチレン溶液（１：１、ｗ／ｗ）740ｇを常法
により噴霧コーテイングし、薬物放出制御膜を施
す。
動層造粒装置（ユニグラツト）に入れ、これに塩
酸ニカルジピン400ｇ、オイドラギツトＬ−100
400ｇおよびツイーン80 100ｇを分散溶解せしめ
た20％含水メタノール溶液を常法により噴霧コー
テイングし、球形顆粒となす。このものを40℃で
約４時間乾燥する。さらに、この球形顆粒1850ｇ
に対し、エトセルCP−10 50ｇ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（TC−５）50ｇ、および
マクロゴール400 11ｇを溶解したメタノール・塩
化メチレン溶液（１：１、ｗ／ｗ）740ｇを常法
により噴霧コーテイングし、薬物放出制御膜を施
す。
本実施例における顆粒800ｇと参考例３で得ら
れた顆粒200ｇとを実施例６と同様に操作して均
一に混合し、得られた混合物を常法によりカプセ
ルに充填し、カプセル剤となす。
れた顆粒200ｇとを実施例６と同様に操作して均
一に混合し、得られた混合物を常法によりカプセ
ルに充填し、カプセル剤となす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 無定形ニカルジピンまたはその塩と、 (b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタ
レート、メチルメタクリレート・メタクリル酸
コポリマー、セルロース・アセテート・フタレ
ートおよびシエラツクからなる腸溶性基剤の一
または二以上および／またはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる胃溶性基剤の一または二以
上、およびポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油か
らなる界面活性剤の一または二以上を、小粒子
状核に被覆したものに、さらに、 (c) エチルアクリレートとメチルメタアクリレー
トとトリメチルアンモニオエチルメタアクリレ
ートクロライドとの共重合体およびエチルセル
ロースからなる薬物放出制御物質の一または二
を被覆したニカルジピン持続性製剤用球形顆
粒。 ２ (a) 無定形ニカルジピンまたはその塩と、 (b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタ
レート、メチルメタクリレート・メタクリル酸
コポリマー、セルロース・アセテート・フタレ
ートおよびシエラツクからなる腸溶性基剤の一
または二以上および／またはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる胃溶性基剤の一または二以
上、およびポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油か
らなる界面活性剤の一または二以上を、小粒子
状核に被覆した球形顆粒と、それにさらに (c) エチルアクリレートとメチルメタアクリレー
トとトリメチルアンモニオエチルメタアクリレ
ートクロライドとの共重合体およびエチルセル
ロースからなる薬物放出制御物質の一または二
を被覆した球形顆粒を混合したニカルジピン持
続性製剤用球形顆粒。 ３ （a′） ニカルジピンまたはその塩と、 (b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタ
レート、メチルメタアクリレート・メタクリル
酸コポリマー、セルロース・アセテート・フタ
レートおよびシエラツクからなる腸溶性基剤の
一または二以上および／または、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリエチレングリコール、
メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースからなる胃溶性基剤の一または
二以上、およびポリオキシエチレンソルビタン
モノオレオート、ポリオキシエチレンアルキル
エーテルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油からなる界面活性剤の一または二以上を、有
機溶媒に溶解し、この溶液を小粒子状核に噴霧
被覆し、さらにこれに (c) エチルアクリレートとメチルメタアクリレー
トとトリメチルアンモニオエチルメタアクリレ
ートクロライドとの共重合体およびエチルセル
ロースからなる薬物放出制御物質の一または二
を有機溶媒に溶解した溶液を噴霧被覆すること
を特徴とするニカルジピン持続性製剤用球形顆
粒の製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208608A JPS58116414A (ja) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
| MX82101116U MX7567E (es) | 1981-12-23 | 1982-12-16 | Procedimiento para recubrir nicardipina de accion prolongada |
| AT0460682A AT386743B (de) | 1981-12-23 | 1982-12-20 | Verfahren zur herstellung einer langwirkenden nicardipinzubereitung |
| CA000418228A CA1200494A (en) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | Process of producing composition for long acting nicardipine preparation |
| GR70132A GR77096B (ja) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | |
| IT68503/82A IT1200966B (it) | 1981-12-23 | 1982-12-22 | Composizione per preparati di nicardipina a lunga azione in forma di granuli sferici e procedimento per la produzione della composizione |
| ES518487A ES518487A0 (es) | 1981-12-23 | 1982-12-22 | Un procedimiento para producir una composicion para un preparado de accion prolongada de nicardipina. |
| PT76023A PT76023B (en) | 1981-12-23 | 1982-12-22 | A process of producing composition for long acting nicardipine preparation |
| KR8205782A KR860001147B1 (ko) | 1981-12-23 | 1982-12-23 | 지속성 니카르디핀 제제용 조성물의 제조방법 |
| US07/013,326 US4758437A (en) | 1981-12-23 | 1987-02-11 | Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208608A JPS58116414A (ja) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
| US07/013,326 US4758437A (en) | 1981-12-23 | 1987-02-11 | Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58116414A JPS58116414A (ja) | 1983-07-11 |
| JPS647047B2 true JPS647047B2 (ja) | 1989-02-07 |
Family
ID=26516929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56208608A Granted JPS58116414A (ja) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58116414A (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
| JPS61148114A (ja) * | 1984-11-15 | 1986-07-05 | Teijin Ltd | ニフエジピンの顆粒剤 |
| JPS61210025A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 |
| JPS63310827A (ja) * | 1987-06-15 | 1988-12-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤 |
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| YU45837B (sh) * | 1988-01-18 | 1992-07-20 | LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. | Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom |
| JPH0667824B2 (ja) * | 1988-03-30 | 1994-08-31 | 友昭 福田 | マイクロカプセルの製造方法 |
| FR2630647B1 (fr) * | 1988-04-27 | 1991-08-16 | Sanofi Sa | Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant |
| DE3814532A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | Dhp-retard-zubereitung |
| US4938968A (en) * | 1988-07-26 | 1990-07-03 | Norjec Development Associates, Inc. | Controlled release indomethacin |
| TW212139B (ja) * | 1991-04-15 | 1993-09-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| TW407058B (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| ATE404178T1 (de) * | 1999-02-10 | 2008-08-15 | Pfizer Prod Inc | Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE426548B (sv) * | 1978-12-05 | 1983-01-31 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
-
1981
- 1981-12-23 JP JP56208608A patent/JPS58116414A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58116414A (ja) | 1983-07-11 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
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