JPS647973B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性アルコールの製造に有利な
ケトンの不斉還元方法に関し、更に詳しくは鎖状
又は環状のケトンを光学活性なアミノ酸誘導体お
よび低級脂肪族アルコールの存在下、不活性有機
溶媒中で金属水素化物を用いて還元し、これによ
つて光学活性な二級アルコールを製造するように
したものである。 本発明方法によれば、例えば種々の薬理作用を
示すことが知られているプロスタグランジン類の
製造中間体となる光学活性な４−ヒドロキシシク
ロペンテノン類を高収率で得ることができる。ま
た、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、
イコトリエン類およびその類似化合物の鎖状部分
構造に含まれる光学活性アルコール部分を容易に
得ることができる。更に、農薬のピレスロリン、
制癌剤のアントラサイクリン合成中間体等も効率
よく合成することができるようになる。 従来、ケトン構造を有する化合物のオキソ基を
水酸基に還元する方法として水素化アルミニウム
リチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素ナトリウム等が知られているが、これらの試薬
では生成するアルコール体がラセミ体として得ら
れる。しかし、上述のように医薬や農薬として使
用する場合には、その一方のみが必要であつて他
方は不要な場合が多く、例えばプロスタグランジ
ン類を製造する場合には一方の立体配置のみが顕
著な薬理作用を示すことが知られている。 一方、光学活性アルコールを得る方法が種々提
案されている（“Asymmetric Organic
Reactions”、J.D.Morrison、H.S.Mosher
Practice−Hall、Englewood−Cliffs、N.J
（1972））。 また、最近では、(1)水素化アルミニウムリチウ
ムを修飾する方法（J.Chem.Soc.(c)．、197
（1967）、J.Org.Chem.、38、1870（1973）、
Tetrahedron、32、939（1976）、Heterocycles、
12、499（1979）、J.Am.Chem.Soc.、101、3129
（1979））、(2)ボランを修飾する方法（J.Chem.
Soc.、Chem.Commun.、42、2534、2996
（1977））、(3)酵素や微生物を用いる方法（J.Am.
Chem.Soc.、97（1975））、(1)水素化ホウ素ナトリ
ウムを修飾する方法（J.Chem.Soc.、Chem.
Commun.、926（1978）、438（1976））等が知られ
ている。しかし、これらの方法では、修飾剤の調
製、使用後の回収および分離精製の面で難点があ
つたり、あるいは化学収率、光学収率が低く、工
業的生産に適用するには問題があつた。 本発明者等は、上記問題に鑑みて、入手容易な
化合物を用いて、反応操作および分離精製が簡単
で化学収率、光学収率共に高く、工業的に有利な
ケトンの不斉還元方法を見出すべく鋭意研究を重
ねた結果、工業的に入手容易な光学活性アミノ酸
誘導体およびアルコールの存在下に、ケトンを金
属水素化物と反応せしめて還元することによりケ
トンが選択的に不斉還元され、これによつて光学
活性アルコールを高収率、高純度でしかも容易に
得られると共に反応に使用した光学活性アミノ酸
誘導体を効率よく回収できることを見出し、本発
明を完成するに至つた。 本発明において対象とするケトンは、一般式
（）で表わされる鎖状または還状のケトンであ
る。 （式中、R¹、R²は、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を
示し、R¹とR²とは互に異なつていて、閉環して
いてもよい。） アルキル基、アルケニル基、アルキニル基とし
ては炭素数１〜50の直鎖もしくは分岐状の飽和ま
たは不飽和の炭化水素基で、これらの炭化水素基
は更にハロゲン、アミド、アミン、エーテル、ニ
トリル、ウレタン、ニトロ基等で置換されていて
もよい。アリール基としては、フエニル、ビフエ
ニル、ナフチル基等が挙げれ、フエニル基はハロ
ゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル、ニト
ロ、アミド、アミン、エーテル、ニトリル、ウレ
タン基等の１種または２種以上の置換基を有して
いてもよい。また、アラルキル基としては、１個
または２個以上の水素が上記アリール基で置換さ
れた低級アルキル基を意味する。 このケトン（）を、一般式（） （式中、R³は一般にもちいられるアミノ基の保
護基、R⁴はCOOHまたはCH₂OHを示しＹはＳ、
Ｏ原子またはNHを示す。） で表わされる光学活性アミノ酸誘導体とアルコー
ルの存在下に不活性溶媒中で金属水素化物と反応
せしめる。式（）中のR⁴基およびYH基の活性
水素と金属水素化物との反応により、安定な６員
環構造を有する不斉な金属水素化物が生成する。
ここで用いるアミノ基の保護基としては通常用い
られるもので良く、例えばベンゾイル、アセチ
ル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニ
ル、２−ナフトイル、ｐ−ニトロカルボベンゾキ
シ基等を表わす。 これらの光学活性アミノ酸誘導体の好ましい例
としては、アミノ基が通常の保護基であるベンゾ
イルで保護されたセリン、システイン、シスチン
またはそれらのカルボキシル基がアルコールに環
元された誘導体が挙げられる。これらのアミノ酸
誘導体の光学活性体は工業的に容易に入手するこ
とができるうえに、アルカリ水溶液に溶解するの
で反応終了後は洗浄により簡単に回収することが
できる。また、システインの酸化型であるシスチ
ンは、反応系内で還元されてシステインを与える
ので、システインと同様の効果を奏する。従つ
て、比較的高価な光学活性アミノ酸のモル数を半
減することができ、光学収率も高いので有利であ
る。 これらの光学活性アミノ酸誘導体はケトンに対
して１〜５モル倍、好ましくは２〜３モル倍用い
る。そして、Ｌ−アミノ酸を用いた場合とＤ−ア
ミノ酸を用いた場合とでは得られるアルコールの
立体配置（ＲまたはＳ）が逆になる。従つて、用
いるアミノ酸の立体配置は、目的とする生成物の
立体配置に応じて任意に選択することができる。 本発明において使用する直鎖もしくは分岐状の
低級脂肪族アルコールとしては、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等
の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状の低級脂肪
族アルコールが挙げられるが、iso−プロピルア
ルコール、ｔ−ブタノール等の分岐基を有する低
級脂肪族アルコールが好ましい。該アルコールの
使用量はケトンに対し１〜５モル倍、好ましくは
１〜２モル倍である。 また、本発明に使用する還元剤としては、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物が挙
げられるが、好ましくは水素化ホウ素リチウムで
ある。その使用量は、ケトンに対し１〜５モル
倍、好ましくは３〜４モル倍である。 溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒で
あればよく、例えばヘキサン等の炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系
溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げら
れるが、これらは単独もしくは適宜混合して用い
ることができる。 次に、本発明方法はより得られる光学活性アル
コールの調製について説明する。 先ず、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下
で、光学活性アミノ酸誘導体と直鎖もしくは分岐
状の低脂肪族アルコールとを不活性溶媒中に溶解
し、還元剤を加えて必要に応じて加熱（第１反
応）し、次いで反応温度を下げ、ケトンを加える
ことにより還元が進行する（第２反応）。第１反
応では、反応温度は室温ないし溶媒還流温度で10
分〜５時間反応を行わせる。次いで、第２反応で
は反応温度を−150〜０℃、好ましくは−100〜−
30℃として１〜10時間反応させる。 反応は、ケトンの消失を確認した後、１規定の
塩酸水溶液を加えることにより停止し、停当な後
処理、精製により目的とする光学活性アルコール
が得られる。この後処理としては、例えば反応停
止液に５％炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ
水溶液を加えて、PHを10前後に調整し、次いで生
成物をエーテルで抽出し、乾燥する。 このようにして得られた粗生成物は、通常の精
製方法、例えばカラムクロマトグラフイー、再結
晶、蒸留等により精製される。そして、得られた
光学活性アルコールの純度は、（Ｓ）−（−）−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチルフエニル酢酸
のエステルとする公知の方法（MTPA法）に従
い、ガスクロマトグラフイーおよび ¹H−NMR
を用いて決定した。 一方、光学活性アミノ酸誘導体はそのまゝ未反
応の状態で残るので、上記の後処理、精製手段と
組合せることにより効率よく回収することができ
る。例えば、光学活性なＮ−ベンゾイルシステイ
ンを用いた場合には、上記後処理工程におけるエ
ール抽出後の水層を酸性にし、これをエーテルで
抽出することにより高収率で回収される。 本発明によれば、上記のように工業的に入手容
易な光学活性アミノ酸誘導体を用いることによ
り、ケトンが選択的に不斉還元されるので、光学
活性アルコールを対応するケトンから簡単な反応
操作で効率よく製造することができる。 以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。 実施例 １ （Ｒ）−Ｎ−ベンゾイルシステイン540mg（2.4
ｍmol）およびｔ−ブタノール0.15ml（1.6ｍ
mol）をTHF8.5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下
に水素化ホウ素リチウムのTHF溶液（1.07M溶
液）3.37ml（3.6ｍmol）を室温で加えた。この混
合物を30分間加熱還流した後、−78℃に冷却し、
プロピオフエノン134mg（１ｍmol）のTHF溶液
２mlを加えた。反応温度を−78℃から−40℃に
徐々に加温しながら反応溶液を4.5時間撹拌した。
反応を１規定塩酸水３mlを加えて停止し、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、液のPHを10に調
整した。生成物をエーテルで抽出し、有機層を５
％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残さ
をシリカゲルのTLCを用いて精製し、無色油状
の（Ｒ）−（＋）−１−フエニルプロパノール96mg
が得られた。 収率71％、b.p107℃／15mmHg、〔α〕²⁰ _D＝＋
41.45゜（ｃ＝5.09、クロロホルム）、光学純度91％
（基準旋光度より算出した）であつた。 一方、エーテル抽出後の水層を酸性にし、次い
でエーテル抽出、乾燥、溶媒留去により原料の
（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイルシステインが459mg回収さ
れた（回収率85％）。 実施例 ２ 実施例１において、プロピオフエノンの代わり
にアセトフエノン120mgを用い、反応温度を−100
℃から−78℃にした以外は全て同様の操作、処理
を行ない、（Ｒ）−（＋）−１−フエニルエタノール
80mgを得た。 収率66％、光学純度87％。 実施例 ３ 実施例１において、（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイルシス
テインの代わりに（Ｒ、R′）−Ｎ，N′−ジベンゾ
イルシスチン548mg（1.2ｍmol）を、プロピオフ
エノンの代わりにメチルβ−フエニルビニルケト
ン148mg（１、１ｍmol）を用いた以外は全て同
様の操作、処理を行ない、（Ｒ）−（＋）−４−フエ
ニル−３−ブテン−２−オール67mgを得た。収率
44％、光学純度76％。 実施例 ４ 実施例１において、プロピオフエノンの代わり
に２−シクロヘキセン−１−オン96mg（１ｍ
mol）を用いた以外は全て同様の操作、処理を行
ない２−シクロヘキセン−１−オール29mgを得
た。収率40％、光学純度73％。 実施例 ５〜14 実施例１において（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイルシス
テインの代わりに（Ｒ，R′）−Ｎ，N′ジベンゾイ
ルシスチン548mg（1.2ｍmol）を、プロピオフエ
ノンの代りに第１表に示したα−、又はβ−ハロ
ケトン（1.0ｍmol）を用いた以外は全て同様の
操作、処理を行つた。各々の原料として用いたα
−、又はβ−ハロケトンに対応する光学活性なハ
ロヒドリンを第１表に示した収率で得た。 実施例 15 （Ｒ，R′）−Ｎ，N′ジベンゾイルシスチンの代
りに（Ｓ，S′）−Ｎ，N′ジベンゾイルシスチンを
用いて実施例６とまつたく同様の操作、処理を行
つた。実施例６の光学対掌体（Ｒ）−２−ブロモ
−１−フエニルエタノールを得た。収率80％、光
学純度82％、旋光度［α］²⁰ _D：−40.1゜（C8.12、
CHCl₃）。 【表】 【表】 実施例 16 実施例３において、ｔ−ブタノールの代わりに
メタール（1.6ｍmol）を用いた以外は全て同様
の操作、処理を行い、（Ｒ）−（＋）−４−フエニル
−３−ブテン−２−オールを111mg得た。収率75
％、光学純度21％。 実施例 17 実施例３において、ｔ−ブタノールの代わりに
エタノール（1.6ｍmol）を用いた以外は全て同
様の操作、処理を行い、（Ｒ）−（＋）−４−フエニ
ル−３−ブテン−２−オールを105mg得た。収率
71％、光学純度49％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ケトンを金属水素化物と反応せしめて還元す
   る方法において、下記一般式（） （式中、R³はアミノ基の保護基、R⁴はCOOH基
   またはCH₂OH基を示し、ＹはＳ、Ｏ原子、また
   はNHを示す。）で表わされる光学活性アミノ酸
   誘導体および直鎖もしくは分岐状の低級脂肪族ア
   ルコールの存在下に反応せしめることを特徴とす
   るケトンの不斉還元方法。 ２ ケトンが一般式（） （式中、R¹、R²はアルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、アリール基またはアラルキル基を
   示し、R¹とR²は互に異なつていて、閉鎖してい
   てもよい。）で表わされる鎖状または環状ケトン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のケトンの不斉還元方法。