JPH0316942B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、有機合成および医薬品合成中間体と
して有用な光学活性３−ハロ−２−メチルプロピ
ルアミン誘導体の製法に関するものである。更に
詳しくは、一般式

【式】 （ただし、Ｘはハロゲン、※は光学活性を示
す）で表わされる光学活性３−ハロ−２−メチル
プロパノイルハライドと 一般式Ｒ−Ｈ Ｎ −R′ （Ｒ，R′はアルキル基、又はＲとR′のいづれか
がアルキル基と水素）で表わされるアルキルアミ
ンを反応して、生成する一般式

【式】 （Ｘ，Ｒ，R′は上記と同一）で表さわれる光
学活性３−ハロ−２−メチル−プロパン酸アミド
を還元することを特徴とする、一般式

【式】 （Ｘ，Ｒ，R′は上記と同一）で表わされる光
学活性３−ハロ−２−メチルプロピルアミン誘導
体の製法に関するものである。 本発明における光学活性３−ハロ−２−メチル
プロピルアミン誘導体は、３−位の活性なハロゲ
ン基で各種化合物に連絡することができ、光学活
性２−メチルプロピルアミノ基の導入に有用な化
合物である。たとえば、光学活性の神経系薬剤で
あるレボプロマジンやレボメプロマジンに光学活
性の２−メチルプロピルアミノ基が導入されてい
る。 本発明者らは、有用な光学活性３−ハロ−２−
メチルプロピルアミン誘導体の合成法を種々検討
した結果、光学活性の３−ハロ−２−メチルプロ
パノルハライドから変換しうることを見出して本
発明を完成させた。従来、光学活性の３−ハロ−
２−メチル−プロパノイルハライドから対応する
３−ハロ−２−メチルプロピルアミン誘導体を合
成した例はない。 本発明における出発物質の光学活性３−ハロ−
２−メチルプロパノイルハライドは、本発明者ら
が既に明らかにしたように（特開昭56−108734）、
光学活性の３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸から誘導できる。 ハロゲンとしては塩素、臭素、沃素などがあげ
られるが、塩素原子が工業的には好適である。 光学活性の３−ハロ−２−メチルプロパノイル
ハライドとアルキルアミンの反応で、脱ハロゲン
化水素をおこなつて光学活性の３−ハロ−２−メ
チルプロパン酸アミドを取得することができる
が、このときのアルキルアミンとしては、一般式

【式】 （Ｒ，R′はアルキル基、又はＲとR′のいずれ
かがアルキル基と水素）で表わされる第１級アミ
ン又は第２級アミンが挙げられる。アルキル基と
しては、炭素数の鎖長にかかわらず反応は円滑に
進行する。具体的には、メチルアミン、ジメチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピ
ルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミ
ン、ｔ−ブチルアミン、ヘキシルアミン、オクチ
ルアミン等を挙げることができる。 この反応で生成する３−ハロ−２−メチルプロ
パン酸アミド〔

【式】 （Ｘ，Ｒ，R′は上記と同一）〕は、反応溶媒お
よびアミンのハロゲン化水素塩を除去後、蒸留又
は結晶化により単離でき、その不斉炭素の立体配
置は出発物質の光学活性３−ハロ−２−メチルプ
ロパノイルハライドの立体配置と同一である。つ
いで、この３−ハロ−２−メチルプロパン酸アミ
ドを還元して目的の光学活性３−ハロ−２−メチ
ルプロピルアミン誘導体に変換するが、ハロゲン
は還元しなく、酸アミド基だけを選択的に還元す
ることが必要である。 還元剤として水素化リチウムアルミニウムや水
素化硼素ナトリウム／ピリジンを、基質に対して
0.5〜2.0倍モル使用することにより達成できる。
還元時の溶媒としてはエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ピリジン等から選択すること
ができ、反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で
実施できる。反応後は、水を加え溶液媒を留去
後、エーテル、酢酸エチル等の溶媒で生成物を抽
出し、減圧蒸留により目的を単離することができ
る。 取得される３−ハロ−２−メチルプロピルアミ
ン誘導体の不斉炭素の立体配置は、出発物質の光
学活性の３−ハロ−２−メチルプロパノイルハラ
イドの立体配置と同一である。このように、本発
明によつて工業的に容易に取得できる光学活性３
−ハロ−２−メチルプロパノイルハライドから、
有用な中間体である３−ハロ−２−メチルプロピ
ルアミン誘導体が光学活性を保持して製造できる
ことが明らかにされた。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。 実施例 １ ３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイルクロ
リド40ｇを40％のジメチルアミン水溶液とアセト
ン50mlの混合液に５〜10℃の反応温度を保持しつ
つ滴下し、ついで室温で３時間撹拌後、減圧下で
アセトンを留去し、ついで酢酸エチルを加えて目
的物を抽出した。酢酸エチルを留去し、ついで減
圧蒸留して58〜60℃／２mmＨｇの沸点を有する３
−クロロ−２−Ｄ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプ
ロパン酸アミド37ｇを得た（収率：87モル％）。 〔α〕²⁵ _D＝−41.9゜（ｃ＝5.1，メタノール） ¹H NMR（CDCl₃，90MHz）δppm：1.25（3H，
２重線）3.05（7H，２重線＋多重線）3.30〜3.90
（2H，多重線） 実施例 ２ 実施例１で得た３−クロロ−２−Ｄ−メチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン酸アミン14.7ｇをエチ
ルエーテル40mlに溶解し、これをリチウムアルミ
ニウムハイドライド3.8ｇを含むエチルエーテル
40mlに滴下し、ついで35℃に加熱して８時間反応
を継続した。ついで、冷却下水50mlを加え、１時
間撹拌し、エチルエーテル50mlを添加してエーテ
ル層を分液した。エチルエーテルを留去後、減圧
蒸留して78℃／130mmＨｇの沸点を有する３−ク
ロロ−２−Ｄ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミン9.5ｇを得た（収率：72モル％）。 〔α〕²⁵ _D＝＋13.5゜（ｃ＝3.6、メタノール） ¹H NMR（CDCl₃，90MHz）δppm：1.00（3H，
２重線）1.85〜2.50（3H，多重線）2.25（6H，１
重線）3.45〜3.75（2H，多重線） 実施例 ３ ３−クロロ−２−Ｌ−メチルプロパノイルクロ
リド20ｇを使用して実施例１と同様にジメチルア
ミンと反応させて、59〜61℃／２mmＨｇの沸点を
有する３−クロロ−２−Ｌ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロパン酸アミド18ｇを得た（収率：84モ
ル％） 〔α〕²⁵ _D＝＋41.5゜（ｃ＝5.0、メタノール）、 ¹H NMRは実施例１の３−クロロ−２−Ｄ−
メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン酸アミドと同
一であつた。 実施例 ４ 実施例３で得た３−クロロ−２−Ｌ−メチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン酸アミド15.0ｇを使用
し、実施例２と同様エチルエーテル溶媒中でリチ
ウムアルミニウムハイドライドで還元して76〜78
℃／130mmＨｇの沸点を有する３−クロロ−２−
Ｌ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
10.0ｇを得た（収率：74モル％）。 〔α〕²⁵ _D＝−13.1゜（ｃ＝4.0、メタノール） ¹H NMRは実施例２の３−クロロ−２−Ｄ−
メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンと同一
であつた。 実施例 ５ 実施例３で得た３−クロロ−２−Ｌ−メチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン酸アミド15.0ｇを使用
し、ピリジン溶媒中、水素化硼素ナトリウム7.6
ｇを添加し、100℃に加熱して８時間反応し、つ
いでピリジンを減圧下留去し、PH７のバツフアー
を添加後、エチルエーテルを加え目的物を抽出し
た。エーテルを留去後、減圧蒸留により沸点76〜
78℃／130mmＨｇの３−クロロ−２−Ｌ−メチル
−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン8.0ｇを得た
（収率：63モル％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式【式】 （式中、Ｘはハロゲン、※は光学活性を示す）
   で表わされる光学活性３−ハロ−２−メチルプロ
   パノイルハライドと 一般式Ｒ−Ｈ Ｎ −R′ （Ｒ，R′はアルキル基、又はＲとR′のいづれか
   がアルキル基と水素）で表わされるアルキルアミ
   ンを反応して、生成する一般式
   【式】 （Ｘ，Ｒ，R′は上記と同一）で表わされる光
   学活性３−ハロ−２−メチルプロパン酸アミドを
   還元することを特徴とする、一般式
   【式】 （Ｘ，Ｒ，R′は上記と同一）で表わされる光
   学活性３−ハロ−２−メチルプロピルアミン誘導
   体の製法。 ２ Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第１項記
   載の製法。 ３ アルキルアミンがジメチルアミンである特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の製法。