JPS648622B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされる化合物
およびその塩類に関する。
〔式〔〕中、RAは水素原子またはフエニル
基を示し、該フエニル基はヒドロキシ基もしくは
ニトロ基で置換されていてもよい。
RBはヒドロキシ基または低級アルコキシ基を
示し、低級アルコキシ基はさらにフエニル基で置
換されていてもよい。
RCはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基または
【式】のいずれかを示す。
Q1は硫黄原子またはメチレン基を示す。
Ａは―Ｘ―Ｙ―Ｚ―を示す。
Ｘはフエニル基で置換されていてもよい直鎖ま
たは分枝の低級アルキレン基を示す。
Ｙは【式】―CO―、―Ｓ―、【式】
―SCH2CO―、【式】または単結合を示
す。
RDは水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基またはフエニル低級アルカノイル基のい
ずれかを示し、低級アルキル基はさらにフエニル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基で置換されていてもよい。
Ｚは直鎖または分枝の低級アルキレン基もしく
は【式】を示し、低級アルキレン基は低級
アルカノイル基、フエニル基、フエニルカルボニ
ル基で置換されていてもよい。
但しＹが―Ｓ―または単結合を示す条件下では
それに隣接する基が低級アルキレン基を示す場
合、該アルキレン基は直鎖の低級アルキレン基を
示さない。しかしRCがヒドロキシアミノ基を示
す場合はこの限りではない。〕
本発明化合物〔〕は酵素―アルドース・レダ
クターゼを阻害し、糖尿病により合併して起こる
諸疾患（例えば、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症等）に対する
予防および治療剤として有用なものである。
糖尿病合併症（例えば、糖尿病性白内障、糖尿
病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症等）
には酵素―アルドース・レダクターゼが関与して
いることが知られている〔J.H.Kinoshita等、
Jap.J.Ophtalmol.，20，399（1976）〕。酵素―アル
ドース・レゼクターゼがアルドース類（グルコー
スおよびガラクトース）を糖アルコールであるポ
リオール類（ソルビトールおよびガラクチトー
ル）に転化し、この糖アルコールの蓄積が、組織
細胞の膨潤を引き起こして障害を与えると考えら
れている〔R.Quan―Ma等、Biochem.Biophys.
Res.Comm.，22，492（1966）〕。例えば、糖尿病
性白内障はこの糖アルコールが水晶体に蓄積する
ことが原因となつている〔R.Gitzelman等、
Exptl.Eye Res.，６，１（1967）〕。
このように、全身的に障害を与える糖アルコー
ルの生成を抑えることは、糖尿病により合併して
起こる諸疾患に対して予防および治療する効果を
有するものである。後述するように本発明化合物
は酵素―アルドース・レダクターゼの活性を抑制
し、糖アルコールの生成を抑制し糖尿病合併症に
対して予防および治療効果を示すものである。
一方、本発明化合物〔〕は上記効果に合わせ
て、アンジオテンシン変換酵素を強力に阻害する
ことから血圧降下作用を有するものであり、医薬
として極めて有用である。ある種のチアゾリジン
またはピロリジン誘導体がアンジオテンシン変換
酵素阻害作用を有することは公知であるが、本発
明化合物〔〕は新規化合物であり、より強力な
アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有すること
が鋭意研究の結果、判明した。さらに本発明化合
物〔〕は簡便な方法で合成することができ、安
定性において極めてすぐれた性質を有している。
本発明化合物〔〕の代表的な製造例を以下に
示す。
ａ 一般式
〔式〔〕中、RAおよびRBが反応性基を含
む場合、適当な保護基（例えば低級アルキル
基、アシル基、アラルキル基、アラルキルオキ
シ基、等々）で保護することができる。〕で表
わされる化合物と一般式
HOOC―Ａ―CO―RC 〔〕
〔式〔〕中、ＡおよびRCが反応性基を含
む場合、適当な保護基（例えば、低級アルキル
基、アシル基、アラルキル基、アラルキルオキ
シ基、等々）で保護することができる。〕で表
わされるカルボン酸化合物の反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、
活性エステル、ラクトン、等々）とをペプチド
合成またはアミド化反応において常用される一
般的方法により反応させたのち、必要ならば標
準的方法（例えば、加水分解、還元、加アンモ
ニア分解、加アルコール分解、等々）によつて
脱保護基反応を行なうことによつて本発明化合
物〔〕を得ることができる。この脱保護基の
操作は以下の製法においても適用される。
ｂ 一般式〔〕で表わされる化合物と一般式
HOOC―A1―Ｌ 〔〕
（式〔〕中、A1は―Ｘ―、―Ｘ―Ｙ―、
または―Ｘ―Ｙ―Ｚ―を示し、ａ）と同様の方
法で保護することができる。Ｌは脱離基（例え
ば、ハロゲン、アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基、等々）を示す。〕で表わされ
る化合物とをａ）と同様の方法で反応させるこ
とにより一般式
で表わされる化合物を得、さらにこの化合物
〔〕に側鎖を形成する適当な基を通常の方法
で反応させることにより本発明化合物〔〕を
得ることができる。
ａ），ｂ）のいずれかの方法で合成した本発明
化合物〔〕の官能基を一般的方法（例えば、エ
ステル化、酸化、オキシム化、等々）により変換
することにより他の希望する本発明化合物〔〕
を得ることができる。尚、詳細な製造例について
は実施例に記載する。
上記の方法により合成した本発明化合物〔〕
は、必要であればナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウ
ム、ジエチルアミンまたはトリエタノールアミン
などの医薬として許容される塩とすることができ
る。
なお、本発明化合物〔〕は１個またはそれ以
上の不整炭素または硫黄原子を有するゆえ立体異
性体が存在する。これらはいずれも本発明の範ち
ゆうに包含されるものである。以下に実施例を示
すが本発明はそれらに限定されない。
なお実施例中のTLC（Rf値）は、シリカゲル
TLCを用いた値であり、展開溶媒は下に列挙し
たとおりである。
＊１；酢酸エチル―エタノール―酢酸
（40：１：１）
＊２；酢酸エチル―クロロホルム―酢酸
（10：５：３）
＊３；酢酸エチル―クロロホルム―酢酸
（７：５：１）
＊４；ベンゼン―酢酸エチル―酢酸
（25：25：１）
＊５；ｎ―ブタノール―酢酸―水
（４：２：１）
＊６；クロロホルム―エタノール―酢酸
（10：２：１）
＊７；ベンゼン―酢酸エチル―エタノール―酢
酸 （14：14：２：１）
＊８；酢酸エチル
＊９；ｎ―プロパノール―濃アンモニア水
（７：３）
＊10；ｎ―ブタノール―酢酸―水
（４：１：２）
実施例 １
（4R）―３―〔３―〔４―（２―カルボキシ
エチル）フエニル〕プロパノイル〕―２―（３
―ニトロフエニル）―４―チアゾリジンカルボ
ン酸の製造
炭酸ナトリウム2.2ｇの水50ml溶液に氷冷下攪
拌しながら（4R）―２―（３―ニトロフエニル）
―４―チアゾリジンカルボン酸2.6ｇのＮ水酸化
ナトリウム10.3ml溶液と、ｐ―フエニレンジプロ
パノイルジクロリド2.6ｇの無水エーテル15ml溶
液を同時滴下する。滴下終了後、室温で１時間攪
拌したのち再び氷冷し、Ｎ塩酸で酸性化して酢酸
エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去
すると油状物を得る。これをシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、標記化合物1.65ｇ（収率36％）
を得る。
〔α〕24 D＋81.7゜（ｃ＝0.9，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3400，1702，1618，1525，
1400，1347
NMR（DMSO―d6，δ）；2.20―3.20（8H，ｍ，
―CO（CH2 ）2―C6H4―（CH2 ）2―CO―）
3.20―3.70（2H，ｍ，C5 (a)―Ｈ）
4.28（ｔ，Ｊ＝７Hz），5.23（ｔ，Ｊ＝５Hz）
（合計1H，C4―Ｈ）
6.33（ｓ），6.60（ｓ）（合計1H，C2―Ｈ）
6.97（ｓ），7.10（ｓ）（合計4H、フエニルＨ）
7.63（ｄ，Ｊ＝８Hz），7.67（ｄ，Ｊ＝８Hz）
（合計1H、ニトロフエニル(b)Ｈ）
8.07（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）（ニトロフエニル(c)
Ｈ）
8.13（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）（ニトロフエニル(d)
Ｈ）
8.53（ｓ），8.70（ｓ）（合計1H、ニトロフエニ
ル(e)Ｈ）10.0以下（br，―COOH）
TLC（Rf値(*1)〕；0.55
注 (a)はNMRスペクトルにおけるCk（ｋ＝１―
５）は、チアゾリジン環またはピロリジン環の
ｋ位の炭素を表わし、(b)，(c)，(d)，(e)は夫々ニ
トロフエニル基の６位、５位、４位、２位を表
わす。以下同じ。
実施例 ２
（4R，4′R）―３，3′―（ｐ―フエニレン―
３，3′―ジプロパノイル）ビス〔２―（３―ニ
トロフエニル）―４―チアゾリジンカルボン
酸〕の製造
（4R）―２―（３―ニトロフエニル）―４―
チアゾリジンカルボン酸2.6ｇを、炭酸ナトリウ
ム2.2ｇの水50ml溶液に溶解する。この溶液に、
氷冷攪拌下ｐ―フエニレンジプロパノイルジクロ
リド2.6ｇの無水エーテル15mlを滴下し、氷冷下
１時間、さらに室温で１時間攪拌する。以後の操
作を実施例１と同様に行ない、シリカゲルカラム
クロマトにより精製して標記化合物3.05ｇ（収率
44％）を得る。
〔α〕24 D＋106.9゜（ｃ＝1.1，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3425，1730，1640，1525，
1400，1350
NMR（DMSO―d6，δ）；2.20―3.20（8H，ｍ，
―CO（CH2 ）2―C6H4―（CH2 ）2―CO―）
3.20―3.70（4H，ｍ，C5―Ｈ，C′5―Ｈ）
4.77（ｔ，Ｊ＝７Hz），5.20（ｔ，Ｊ＝５Hz）
（合計2H，C4―Ｈ，C′4―Ｈ）
6.30（ｓ），6.57（ｓ）（合計2H，C2―Ｈ，C′2
−Ｈ）
6.83（ｓ），6.97（ｓ），7.07（ｓ）（合計4H、フ
エニルＨ）
7.63（ｄ，Ｊ＝８Hz），7.65（ｄ，Ｊ＝８Hz）
（合計2H、ニトロフエニル(b)Ｈ×２）
8.03（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz、ニトロフエニル(c)
Ｈ×２）
8.10（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz、ニトロフエニル(d)
Ｈ×２）
8.50（ｓ），8.68（ｓ）（合計2H、ニトロフエニ
ル(e)Ｈ）
10.0以下（br，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*1)〕；0.38
実施例 ３
（4R）―３―（４―カルボキシ―３，５―ジ
オキソヘキサノイル）―２―（２―ヒドロキシ
フエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸の製
造
（4R）―２―（２―ヒドロキシフエニル）―
４―チアゾリジンカルボン酸2.3ｇを、トリエチ
ルアミン2.8mlの無水アセトン60ml溶液に溶解す
る。この溶液に室温攪拌下３―アセチルテトラヒ
ドロピラン―２，４，６―トリオン1.7ｇを加え、
室温で２時間攪拌する。反応液を氷冷し、Ｎ塩酸
で酸性化したのち、アセトンを減圧留去する。残
渣を酢酸エチルに溶解し水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し標記化合物1.24ｇ（収率31
％）を得る。
〔α〕25 D＋149.2゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（nujol，cm-1）；3000―3600，1743，1720，
1630，1600，1238
NMR(f)（DMSO―d6，δ）；1.83（3H，ｓ，CH3
−Ｃ（OH）＝Ｃ）
2.70―3.70（4H，ｍ，C5―Ｈおよび―COCH2
CO―）
4.63（1H，dd，Ｊ＝6.0，8.0Hz，C4―Ｈ）
6.32（1H，ｓ，C2―Ｈ）
6.50―7.30（3H，ｍ，アリールＨ）
7.93（1H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、アリールＨ）
9.20―10.20（2H，br，フエノールOH，エノ
ールOH）
10.0以下（br，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*1)〕；0.38
注 (f)DMSO中ではほぼ完全にエノール化して
いると考えられる。
実施例 ４
（4R）―３―〔３―（メトキシカルボニル）
―２―メチルプロパノイル〕―２―（２―ヒド
ロキシフエニル）―４―チアゾリジンカルボン
酸の製造
（4R）―２―（２―ヒドロキシフエニル）―
４―チアゾリジンカルボン酸11.3ｇの1M炭酸ナ
トリウム80ml溶液に、氷冷攪拌下３―メトキシカ
ルボニル―２―メチルプロパノイルクロリド8.2
ｇを滴下する。滴下終了後、氷冷下1.5時間攪拌
し、以後の操作を実施例１と同様に行ない、シリ
カゲルカラムクロマトで精製して標記化合物7.8
ｇ（収率44％）を得る。
〔α〕25 D＋161.6゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3380，1723，1624，1235，
1200，1174，764
TLC〔Rf値(*2)〕；0.51
実施例 ５
（4R）―３―（３―カルボキシ―２―メチル
プロパノイル）―２―（２―ヒドロキシフエニ
ル）―４―チアゾリジンカルボン酸の製造
（4R）―３―〔３―（メトキシカルボニル）
―２―メチルプロパノイル〕―２―（２―ヒドロ
キシフエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸
（実施例４の化合物）7.1ｇを2N水酸化ナトリウ
ム溶液40mlに溶解し、室温で１時間攪拌する。反
応溶液を希塩酸で酸性にし、析出する結晶を取
することにより標記化合物5.1ｇ（収率75％）を
得る。
融点163―164℃分解（酢酸エチル）
〔α〕25 D＋174.1゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（nujol，cm-1）；3300，1730，1710，1629，
1280，1234，856，771
NMR（DMSO―d6，δ）；0.66（ｄ，Ｊ＝５Hz），
1.03（ｄ，Ｊ＝７Hz）（合計3H，―COCH
（CH3 ）CH2―）
1.84―3.63（5H，ｍ，C5―Ｈ，―COCH
（CH3）CH2 ―）
4.54（dd，Ｊ＝７，11Hz），5.29（br.）（合計
1H，C4―Ｈ）
6.20（1H，ｓ，C2―Ｈ）
6.41―8.04（4H，ｍ，アリールＨ）
9.76（1H，br.フエノールＯＨ）
12.4（2H，br.―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.41
実施例 ６
（4R）―３―〔３―（Ｎ―ヒドロキシカルバ
モイル）プロパノイル〕―２―（２―ヒドロキ
シフエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸エ
チルエステルの製造
（4R）―３―（３―カルボキシプロパノイル）
―２―（２―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾ
リジンカルボン酸エチルエステル1.06ｇを、Ｎ―
メチルモルホリン0.33mlの無水テトラヒドロフラ
ン20ml溶液に溶解する。この溶液に、−15℃で攪
拌しながらクロル炭酸イソブチルを滴下し、この
温度で２時間攪拌する。次いで−50℃に冷却し、
攪拌しながらヒドロキシルアミン（0.3ｇ）のメ
タノール溶液を滴下する。滴下終了後、室温で１
時間攪拌し、以後の操作を実施例１と同様に行な
い、シリカゲルカラムクロマトで精製して標記化
合物0.7ｇ（収率63％）を得る。
IR（KBr，cm-1）；3220，1727，1625，1595，
1200，1092，753
NMR（アセトン―d6，δ）；1.24（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz，―CO2CH2 CH3 ）
2.17―3.17（4H，ｍ，―COCH2 CH2 CO―）
3.30（1H，ABq（Ａ部），ｄ，Ｊ＝10.0，２
Hz，C5―HA）
3.47（1H，ABq（Ｂ部），ｄ，Ｊ＝10.0，７
Hz，C5―HB）
4.14（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz，―CO2 CH2 CH3）
5.18（1H，dd，Ｊ＝2.0，7.0Hz，C4―Ｈ）
6.40（1H，ｓ，C2―Ｈ）
6.88―7.27（4H，ｍ，アリールＨ）
8.60（2H，br.s，―ＮＨＯＨ）
9.77（1H，br.s，フエノールＯＨ）
TLC〔Rf値(*3)〕；0.25
実施例 ７
（4R）―３―〔（２―カルボキシメチルチオ―
３―フエニル）プロパノイル〕―４―チアゾリ
ジンカルボン酸ＡおよびＢの製造
（4R）―３―〔（２―メルカプト―３―フエニ
ル）プロパノイル〕―４―チアゾリジンカルボン
酸A(g)0.5ｇを炭酸カリウム0.7ｇの水５ml溶液に
溶解する。この溶液にクロル酢酸0.2ｇおよびヨ
ウ化カリウム0.05ｇを加え、室温で６時間攪拌し
たのち、以後の操作を実施例１と同様に行ない、
シリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
A0.4ｇ（収率74％）を得る。（4R）―３―〔（２
―メルカプト―３―フエニル）プロパノイル〕―
４―チアゾリジンカルボン酸B(h)0.5ｇを用い、同
様に操作し標記化合物B0.5ｇ（収率92％）を得
る。
【表】
【表】
実施例 ８
（4R）―３―〔（2s）―２―〔（α―カルボキ
シベンジル）チオ〕プロパノイル〕―４―チア
ゾリジンカルボン酸ＡおよびＢの製造
（4R）―〔（2s）―２―メルカプトプロパノイ
ル〕―４―チアゾリジンカルボン酸0.38ｇを、炭
酸カリウム0.7ｇの水５ml溶液に溶解する。この
溶液にα―ブロモフエニル酢酸0.40ｇを加え、室
温で３時間攪拌したのち、１夜静置する。反応液
を5N塩酸でPH３とし、析出結晶を取し標記化
合物A0.27ｇ（収率44％）を得、この液をさら
に酸性として酢酸エチルで抽出し、以後の操作を
実施例１と同様に行ない、シリカゲルカラムクロ
マトで精製して標記化合物B0.3ｇ（収率49％）
を得る。
【表】
【表】
実施例 ９
（2s）―１―〔（2s）―２―〔１―カルボキシ
―３―フエニルプロピル）チオ〕プロパノイ
ル〕―２―ピロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―メルカプトプロパ
ノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸2.0ｇおよ
び２―ブロモ―４―フエニル酪酸2.9ｇを、炭酸
カリウム2.8ｇの水40mlに溶解し、室温で１夜攪
拌する。以後の操作を実施例１と同様に行ない、
シリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物
2.3ｇ（収率62％）を得る。
〔α〕23 D―82.2゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；1740，1720，1610，1455，
1438，1185，748，700
TLC〔Rf値(*2)〕；0.38
実施例 10
（4R）―３―〔〔（カルボキシメチル）アミノ〕
アセチル〕―２―（２―ヒドロキシフエニル）
―４―チアゾリジンカルボン酸の製造
（4R）―３―クロロアセチル―２―（２―ヒ
ドロキシフエニル）―４―チアゾリジンカルボン
酸〔融点148―149℃分解（酢酸エチル）、〔α〕25 D
＋162.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕6.0ｇをグリシ
ン1.5ｇのＮ水酸化ナトリウム80ml溶液に溶解し、
室温で１夜攪拌する。反応液を20％塩酸でPH1.5
に調整し、酢酸エチルで洗浄する。水層をＮ水酸
化ナトリウム溶液でPH3.2に調整し、析出する結
晶を取して標記化合物3.28ｇ（収率48.2％）を
得る。
融点181―182℃分解（水）
〔α〕24 D＋271.2゜（ｃ＝0.5，Ｎ NaOH）
IR（KBr，cm-1）；3400，3200，1740，1672，
1560，1440，1380，1335，1212，752，648
NMR（K2CO3 inD2O，δ）；3.0―4.3（6H，ｍ，
C5―Ｈ，―ＣH2 NHCH2 CO2H）
6.33（ｓ），6.43（ｓ）（合計1H，C2―Ｈ）
6.6―7.3（3H，ｍ，アリールＨ）
7.82（1H，br.d，Ｊ＝８Hz，アリールＨ）
9.0―10.3（2H，br.s，―ＯＨ，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*5)〕；0.25
実施例 11
１―〔〔（１―カルボキシ―３―フエニルプロピ
ル）アミノ〕アセチル〕―５―（２―ヒドロキ
シフエニル）―２―ピロリジンカルボン酸の製
造
１―（クロロアセチル）―５―（２―ヒドロキ
シフエニル）―２―ピロリジンカルボン酸(i)2.8ｇ
を、２―アミノ―４―フエニル酪酸1.8ｇのＮ水
酸化ナトリウム溶液に溶解し、室温で１夜攪拌す
る。反応液を20％塩酸でPH1.5に調整し、酢酸エ
チルで洗浄する。水層をＮ水酸化ナトリウム溶液
でPH3.0に調整して析出する結晶を取し標記化
合物1.0ｇ（収率24％）を得る。
IR（nujol，cm-1）；3425，1735，1625，1588
TLC〔Rf値(*5)〕；0.66
注 (i)融点204―206℃分解
〔α〕24 D＋24.5゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（nujol，cm-1）；3370，1698，1645，1610，
1595，1238，758
実施例 12
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔ビス（エトキシ
カルボニルメチル）〕アミノ〕プロパノイル〕
―２―ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル
の製造
Ｌ―アラニル―Ｌ―プロリンベンジルエステル
ｐ―トルエンスルホン酸塩2.24ｇを、トリエチル
アミン1.53mlの無水塩化メチレン25ml溶液に溶解
する。この溶液に氷冷攪拌下、ブロム酢酸エチル
0.92ｇを滴下したのち室温で２時間攪拌し、さら
に５時間還流する。以後の操作を実施例１と同様
に行ない、シリカゲルカラムクロマトで精製して
標記化合物1.02ｇ（収率45％）を得る。
〔α〕24 D−67.9゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（neat，cm-1）；3460，1742，1642，1428，
1180
NMR（CDCl3，δ）；1.23（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―CO2CH2CH3 ×２）
1.25（3H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz，―COCH（ＣH3 ）
Ｎ―）
1.67―2.40（4H，ｍ，C3，―Ｈ，C4―Ｈ）
3.57（4H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 COOEt×２）
3.50―4.00（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.13（4H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCH2 CH3×
２）
4.10―4.67（2H，ｍ，C2―Ｈ，―COCＨ
（CH3）Ｎ―）
5.03，5.20（2H，ABq，Ｊ＝12Hz，―ＣH3 ―
Ph）
7.03（5H，ｓ，フエニルＨ）
TLC〔Rf値(*1)〕；0.70
実施例 13
（2s）―１―〔（2s）―〔〔ビス（エトキシカル
ボニルメチル）〕アミノ〕プロパノイル〕―２
―ピロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―（2s）―〔〔ビス（エトキシカル
ボニルメチル）〕アミノ〕プロパノイル〕―２―
ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例
11の化合物）0.5ｇのエタノール10ml溶液に10％
パラジウム―炭素50mgの存在下、水素ガスを通じ
ながら室温で１時間攪拌する。触媒を別したの
ち、溶媒を減圧で留去して標記化合物0.40ｇ（定
量的）を得る。
〔α〕24 D−52.2゜（ｃ＝1.1，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1742，1640，1442，1190，
1130，752
NMR（CDCl3，δ）；1.23（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―COOCH2CH3 ×２）
1.25（3H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz，―COCH（ＣH3 ）
Ｎ―）
1.67―2.50（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.53（4H，ｓ，Ｎ―ＣH2 COOEt×２）
3.50―4.00（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.10（4H，ｑ，―COOCH2 CH3×２）
4.10―4.33（1H，ｍ，―COCＨ（CH3）Ｎ―）
4.47（1H，dd，Ｊ＝6.5，5.0Hz，C2―Ｈ）
9.20（1H，br.s，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*1)〕；0.21
実施例 14
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―フエニルアセチル）アミ
ノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジンカルボン
酸ベンジルエステルの製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（エトキシカルボ
ニルメチル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸ベンジルエステル1.1ｇを、ト
リエチルアミン0.47mlの無水アセトン15ml溶液に
溶解する。この溶液に、室温攪拌下フエニルアセ
チルクロリド0.44mlを滴下する。滴下終了後室温
で１時間攪拌し、析出した塩を別したのちアセ
トンを減圧で留去する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、以後の操作を実施例１と同様に行ない、シリ
カゲルカラムクロマトで精製して標記化合物1.3
ｇ（収率89％）を得る。
融点110―110.5℃（ベンゼン―ヘキサン）
〔α〕24 D−114.0゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3460，1739，1635，1436，
1200，1166
NMR（CDCl3，δ）；1.23（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，―COOCH2CH3 ）
1.67―2.50（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.60（2H，ｓ，―COCH2 Ph）
3.33―3.90（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COOCH2 CH3）
4.23（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 COOEt）
4.30―4.60（1H，ｍ，C2―Ｈ）
5.03，5.23（2H，ABq，Ｊ＝12.5Hz，―
COOCH2 Ph）
5.58（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCＨ（CH3）
Ｎ―）
7.23（5H，ｓ，―COCH2―C6 H5 ）
7.30（5H，ｓ，―COOCH2C6 H5 ）
TLC〔Rf値(*4)〕；0.45
実施例 16
（4R）―３―〔３―（Ｎ―ヒドロキシカルバ
モイル）プロパノイル〕―２―（２―ヒドロキ
シフエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸の
製造
（4R）―３―〔３―（Ｎ―ヒドロキシカルバ
モイル）プロパノイル〕―２―（２―ヒドロキシ
フエニル）―４―チアゾリジンカルボン酸エチル
エステル（実施例６の化合物）0.23ｇを用い、実
施例５と同様に操作して標記化合物0.15ｇ（収率
70％）を得る。
融点172―173℃分解（エタノール―水）
IR（KBr，cm-1）；3370，3280，1718，1655，
1623，1600，1590
NMR（DMSO―d6，δ）；1.67―3.58（6H，ｍ，
C5―Ｈ，―COCH2 ＣH2 COOH）
5.06（ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.33（br.s）（合計1H，
C4―Ｈ）
6.20（ｓ），6.23（ｓ）（合計1H，C2―Ｈ）
6.38―7.32（4H，ｍ，アリールＨ）
8.53（2H，br.s，―ＮＨＯＨ）
9.55（ｓ），9.81（ｓ）（合計1H，―ＯＨ）
10.22（1H，br.s，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.22
実施例 17
（4R）―３―〔〔（１―カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル）チオ〕アセチル〕―２―（２―
ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジンカル
ボン酸の製造
（4R）―２―（２―ヒドロキシフエニル）―
３―メルカプトアセチル―４―チアゾリジンカル
ボン酸1.12ｇと２―ブロモ―４―フエニル酪酸
1.0ｇを用いて実施例７と同様に操作し、シリカ
ゲルカラムクロマトで精製して標記化合物1.39ｇ
（収率81％）を得る。
〔α〕25 D＋122.1゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；1710―1720，1625，1600，
1400，1235，752，698
NMR（DMSO―d6，δ）；1.5―2.2（2H，br.，
―ＣH2 CH2Ph）
2.4―3.0（2H，ｍ，―CH2CH2 Ph）
3.0―3.7（5H，ｍ，C5―Ｈ，
【式】
4.64（br.t，Ｊ＝７Hz），5.0―5.4（br.）（合計
1H，C4―Ｈ）
6.35（ｓ），6.46（ｓ）（合計1H，C2―Ｈ）
6.6―8.1（9H，ｍ、アリールＨ）
9.56（br.），9.84（br.s）（合計1H，―ＯＨ）
11.5―13.8（2H，br.，―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.74
実施例 18
（4R）―３―〔〔（2s）―２―（１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル）チオ〕プロパノイ
ル〕―４―チアゾリジンカルボン酸の製造
（4R）―３―〔（2s）―２―メルカプトプロパ
ノイル〕―４―チアゾリジンカルボン酸0.83ｇと
２―ブロモ―４―フエニル酪酸1.0ｇを用いて実
施例７と同様に操作し、シリカゲルカラムクロマ
トで精製して標記化合物0.75ｇ（収率52％）を得
る。
〔α〕25 D−97.9゜（ｃ＝1.1，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；1720，1620，1415，750，
700
NMR（DMSO―d6，δ）；1.35（ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.38（ｄ，Ｊ＝７Hz）（合計3H，―COCH（Ｃ
H3）―Ｓ―
1.7―2.3（2H，ｍ，―ＣH2 CH2Ph）
2.3―2.8（2H，ｍ，―CH2CH2 Ph）
3.1―3.5（3H，ｍ，C5―Ｈ，
【式】）
3.97（ｑ，Ｊ＝７Hz），4.00（ｑ，Ｊ＝７Hz）
（合計1H，―COCＨ（CH3）―Ｓ―）
4.56，4.86（2H，ABq，Ｊ＝８Hz，C2―Ｈ）
4.6―5.0（1H，br.C4―Ｈ）
7.20（5H，ｓ，フエニルＨ）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.65
実施例 19
（4R）―３―〔２―（カルボキシメチル）チ
オ―４―フエニルブタノイル〕―４―チアゾリ
ジンカルボン酸の製造
（4R）―３―（２―メルカプト―４―フエニ
ルブタノイル）―４―チアゾリジンカルボン酸
0.4ｇとクロル酢酸0.13ｇを用い、実施例７と同
様に操作し、シリカゲルカラムクロマトで精製し
て標記化合物0.4ｇ（収率84％）を得る。
〔α〕24 D−61.2゜（ｃ＝1.3，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1735，1630，1615，1420，
1242，1172，1043，702
NMR（CDCl3，δ）；1.73―2.97（4H，ｍ，―Ｃ
H2ＣH2 Ph）
3.00―3.69（5H，ｍ，C5―Ｈ，
【式】）
4.03―4.90（2H，ｍ，C2―Ｈ）
5.07（1H，ｍ，C4―Ｈ）
7.23（5H，ｓ，フエニルＨ）
9.37（2H，ｓ，―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.66
実施例 20
（2s）―１―〔〔（１―エトキシカルボニル―２
―オキソ―２―フエニルエチル）チオ〕アセチ
ル〕―２―ピロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―メルカプトアセチル―２―ピロリ
ジンカルボン酸0.6ｇおよびα―ブロモ―ベンゾ
イル酢酸エチル1.0ｇを用いて実施例９と同様に
操作し、シリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物0.42ｇ（収率36％）を得る。
〔α〕30 D−46.2゜（ｃ＝0.8，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1733，1678，1632，1610，
1447，1258，1187，1025，1001，751，688
NMR（CDCl3，δ）；1.18（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―COOCH2CH3 ）
1.53―2.48（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.07―3.90（4H，ｍ，C5―Ｈ，―COCH2 ―Ｓ
―）
4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COOCH2 CH3）
4.47（1H，ｍ，C2―Ｈ）
5.42(j)（0.8，ｓ，【式】）
7.37―8.20（5H，ｍ，フエニルＨ）
8.56（1H，ｓ，―COOＨ）
13.88(j)（0.2H，br.，【式】）
TLC〔Rf値(*7)〕；0.32
注 (j)この測定条件下（35％in CDCl3）では約
20％エノール型をとる。
実施例 21
（2s）―１―〔〔（１―カルボキシ―２―フエニ
ルプロピル）チオ〕アセチル〕―２―ピロリジ
ンカルボン酸の製造
（2s）―１―メルカプトアセチル―２―ピロリ
ジンカルボン酸0.6ｇおよび２―ブロモ―４―フ
エニル酪酸0.9ｇを用いて実施例９と同様に操作
し、シリカゲルカラムクロマトで精製して標記化
合物0.6ｇ（収率46％）を得る。
〔α〕26 D−48.4゜（ｃ＝1.1，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1730，1610，1450，1240，
1190，750，703
NMR（acetone―d6，δ）；1.67―2.47（6H，
ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ，―ＣH2 CH2Ph）
2.78（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，―CH2CH2 Ph）
3.23―3.95（5H，ｍ，C5―Ｈ，
【式】）
4.30―4.82（1H，ｍ，C2―Ｈ）
7.20（5H，ｓ，フエニルＨ）
9.83（2H，br.s，―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*6)〕；0.72
実施例 22
（2s）―１―〔〔（１―エトキシカルボニル―２
―オキソプロピル）チオ〕アセチル〕―２―ピ
ロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―メルカプトアセチル―２―ピロリ
ジンカルボン酸0.6ｇおよびα―ブロモアセト酢
酸エチル0.8ｇを用いて実施例９と同様に操作し、
シリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物
0.45ｇ（収率45％）を得る。
〔α〕30 D−49.6゜（ｃ＝0.9，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1736，1597，1450，1398，
1378，1333，1250，1191，1047，860，752，
662
NMR（CDCl3，δ）；1.28（ｔ，Ｊ＝7.5Hz），
1.35（ｔ，Ｊ＝７Hz）（合計3H，―CO2CH2C
H3）
1.70―2.28（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
2.32（ｓ），2.37（ｓ）（合計3H，―COCH3 ）
3.13―3.57（2H，ｍ，―COCH2 Ｓ―）
3.67（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz，C5―Ｈ）
3.96―4.82(k)（3.5H，ｍ，―CO2CH2 CH3，C2
―Ｈ，【式】）
9.93（1H，br.s，―COOＨ）
13.53(k)（0.5H，br.s，【式】）
TLC〔Rf値(*7)〕；0.29
注 (k)この測定条件下（33％in CDCl3）では約
50％エノール型をとる。
実施例 23
（4R）―３―〔〔（カルボキシメチル）アミノ〕
アセチル〕―２―フエニル―４―チアゾリジン
カルボン酸の製造
（4R）―３―クロロアセチル―２―フエニル
―４―チアゾリジンカルボン酸〔融点100―113
℃，〔α〕23 D＋107.3゜（ｃ＝1.0，メタノール）〕4.2
ｇ
およびグリシン0.83ｇを用い実施例11と同様に操
作して標記化合物1.18ｇ（収率33％）を得る。
融点150―155℃
〔α〕23 D＋94.7゜（ｃ＝0.5，Ｎ NaOH）
IR（nujol，cm-1）；3420，3210，1650，839，
790
NMR（K2CO3 in D2O，δ）；3.0―3.5（4H，
ｍ，―NHCH2 COOH，C5―Ｈ）
3.73（2H，ｔ，Ｊ＝7.6Hz，―COCH2 NH―）
6.0（1H，ｓ，C2―Ｈ）
7.0―7.7（5H，ｍ，アリールＨ）
TLC〔Rf値(*10)〕；0.45
実施例 24
（4R）―３―〔〔（４―カルボキシフエニル）
アミノ〕アセチル〕―２―（２―ヒドロキシフ
エニル）―４―チアゾリジンカルボン酸の製造
（4R）―３―クロロアセチル―２―（２―ヒ
ドロキシフエニル―４―チアゾリジンカルボン酸
0.60ｇおよびｐ―アミノ安息香酸0.55ｇを用い、
実施例10と同様に操作して標記化合物0.36ｇ（収
率45％）を得る。
融点150―153℃（エタノール―エーテル）
〔α〕26 D＋86.5゜（ｃ＝0.4，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3370―2900，1655，1602，
1175
NMR（DMSO―d6，δ）；2.8―4.5（4H，ｍ，
C5―Ｈ，―COCH2 NH―）
4.76（br.t，Ｊ＝８Hz），5.33（br.）（合計1H，
C4―Ｈ）
6.0―8.23（9H，ｍ，アリールＨ）
8.5―10.2（1H，br.，―ＯＨ）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.74
実施例 25
（4R）―３―〔〔（２―カルボキシフエニル）
アミノ〕アセチル〕―４―チアゾリジンカルボ
ン酸の製造
（4R）―３―クロロアセチル―２―（２―ヒ
ドロキシフエニル）―４―チアゾリジンカルボン
酸0.90ｇおよびｏ―アミノ安息香酸0.83ｇを用い
実施例10と同様に操作して標記化合物0.40ｇ（収
率50％）を得る。
融点172―173℃分解
〔α〕25 D＋78.9゜（ｃ＝0.8，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3350，1720，1670，1644，
1568，1454，1398，1236，744
NMR（DMSO―d6，δ）；2.9―4.5（4H，ｍ，
C5―Ｈ，―COCH2 NH―）
4.75（br.t，Ｊ＝6.5Hz），5.0―5.6（br.）（合計
1H，C4―Ｈ）
6.0―8.3（9H，ｍ，アリールＨ）
9.4―9.7（br.），9.7―10.3（br.）（合計1H，―
ＯＨ）
TLC〔Rf値(*2)〕；0.69
実施例 26
（4R）―３―〔〔（１―カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル）アミノ〕アセチル〕―２―（２
―ヒドロキシフエニル）―４―チアゾリジンカ
ルボン酸の製造
（4R）―３―クロロアセチル―２―（２―ヒ
ドロキシフエニル）―４―チアゾリジンカルボン
酸2.3ｇおよび２―アミノ―４―フエニル酪酸0.6
ｇを用い、実施例10と同様に操作して標記化合物
0.4ｇ（収率27％）を得る。
融点174―175℃分解（水）
IR（KBr，cm-1）；3400，1720，1660，1610，
1492，1452，1240，752，700
NMR（DMSO―d6，δ）；1.50―2.17（2H，ｍ，
―ＣH2 CH2Ph）
2.33―2.87（2H，ｍ，―CH2CH2 Ph）
2.87―4.00（5H，ｍ，
【式】C5―Ｈ）
4.50―5.17（1H，ｍ，C4―Ｈ）
6.20（ｓ），6.37（ｓ），（合計1H，C2―Ｈ）
6.50―7.43，7.77―8.00（9H，ｍ，アリール
Ｈ）
8.47（4H，br.，―COOＨ×２，―ＮＨ―，
―ＯＨ）
実施例 27
（2s）―１―〔（2s）―２―〔ビス（カルボキ
シメチル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔ビス（エトキシ
カルボニル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸（実施例13の化合物）0.4ｇを
用い、実施例５と同様に操作して標記化合物0.09
ｇ（収率26％）を得る。
〔α〕24 D−32.8゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（nujol，cm-1）；3400，1720，1640，1460，
1380
TLC〔Rf値(*5)〕；0.10
実施例 28
（2s）―１―〔２―〔（２―カルボキシフエニ
ル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジン
カルボン酸ＡおよびＢの製造
（2s）―１―（２―クロロプロパノイル）―２
―ピロリジンカルボン酸2.1ｇおよびアントラニ
ル酸1.4ｇを用いて実施例11と同様に操作し、シ
リカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物
A1.0ｇ（収率33％）を結晶として得る。その母
液より標記化合物B1.38ｇ（収率45％）を得る。
【表】
実施例 29
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―フエニルアセチル）アミ
ノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジンカルボン
酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―フエニルアセチル）アミ
ノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸
ベンジルエステル（実施例14の化合物）1.0ｇを
用い、実施例13と同様に操作して標記化合物0.8
ｇ（定量的）を得る。
〔α〕23 D−99.7゜（ｃ＝1.1，メタノール）
IR（CHCl3，cm-1）；1743，1640，1445，1187
NMR（CDCl3，δ）；1.26（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2CH3 ）
1.67―2.50（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.60（2H，ｓ，―Ｎ―COCH2 Ph）
3.50―3.90（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2 CH3）
4.20（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 CO2Et）
4.30―4.60（1H，ｍ，C2―Ｈ）
5.53（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCＨ（CH3）
Ｎ―）
7.25（5H，ｓ，―COCH2 Ph）
9.80（1H，br.s，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*1)〕；0.35
実施例 30
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―カルボキシ
メチル―Ｎ―フエニルアセチル）アミノ〕プロ
パノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―フエニルアセチル）アミ
ノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸
（実施例29の化合物）0.75ｇを用い、実施例５と
同様に操作して標記化合物0.58ｇ（収率83％）を
得る。
融点205―206℃（酢酸エチル―メタノール）
〔α〕24 D−123.5゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3430，1727，1635，1598，
1426，1184
NMR（DMSO―d6，δ）；1.15（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.50―2.30（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.58（2H，ｓ，―NCOCH2 Ph）
3.77―4.10（1H，ｍ，C2―Ｈ）
4.13（2H，ｓ，―NCH2 COOH）
5.32（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCＨ（CH3）
Ｎ―）
7.23（5H，ｓ，―COCH2C6 H5 ）
10.50―13.50（2H，br.，―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*6)〕；0.38
実施例 31
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―（３―フエニルプロパノ
イル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジ
ンカルボン酸ベンジルエステルの製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（エトキシカルボ
ニルメチル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸ベンジルエステル1.1ｇおよび
３―フエニルプロパノイルクロリド0.56ｇを用い
て実施例14と同様に操作し、シリカゲルカラムク
ロマトで精製して標記化合物1.4ｇ（収率93％）
を得る。
〔α〕24 D−93.2゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1746，1655，1647，1447，
1188
NMR（CDCl3，δ）；1.22（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2CH3 ）
1.67―2.33（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
2.33―2.77（2H，ｍ，―Ｎ―COCH2 CH2Ph）
2.77―3.27（2H，ｍ，―Ｎ―COCH2CH2 Ph）
3.33―3.93（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.13（2H，ｓ，―NCH2 CO2Et）
4.15（2H，ｑ，―CO2CH2 CH3）
4.30―4.60（1H，ｍ，C2―Ｈ）
5.05―5.23（2H，ABq，Ｊ＝12.5Hz，−CO2C
H2Ph）
5.58（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCＨ（CH3）
Ｎ―）
7.20（5H，ｓ，―COCH2CH2C6 H5 ）
7.32（5H，ｓ，―CO2CH2C6 H5 ）
TLC〔Rf値(*4)〕；0.51
実施例 32
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―（３―フエニルプロパノ
イル）〕アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロリ
ジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―（３―フエニルプロパノイ
ル）〕アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジン
カルボン酸ベンジルエステル（実施例31の化合
物）1.2ｇを用い、実施例13と同様に操作して標
記化合物1.0ｇ（定量的）を得る。
〔α〕23 D−94.7゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（CHCl3，cm-1）；1746，1642，1449，1190
NMR（CDCl3，δ）；1.22（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2CH3 ）
1.67―2.33（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
2.33―2.77（2H，ｍ，―NCOCH2 CH2Ph）
2.77―3.27（2H，ｍ，―NCOCH2CH2 Ph）
3.65（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，C5―Ｈ）
4.07（2H，ｓ，―NCH2 CO2Et）
4.10（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2 CH3）
4.20―4.60（1H，ｍ，C2―Ｈ）
5.53（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCＨ（CH3）
Ｎ―）
7.17（5H，ｓ，―COCH2CH2C6 H5 ）
9.88（1H，br.s，―COOＨ）
TLC〔Rf値(*1)〕；0.38
実施例 33
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔Ｎ―カルボキシ
メチル―Ｎ―（３―フエニルプロパノイル）〕
アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジンカル
ボン酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔Ｎ―エトキシカ
ルボニルメチル―Ｎ―（３―フエニルプロパノイ
ル）〕アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロリジン
カルボン酸（実施例32の化合物）0.9ｇを用い、
実施例５と同様に操作して標記化合物0.8ｇ（収
率96％）を得る。
〔α〕24 D−104.3゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3440，1735，1610，1450，
1185
NMR（DMSO―d6，δ）；1.13（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.60―2.33（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
2.33―3.10（4H，ｍ，―NCOCH2 ＣH2 Ph）
3.50（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，C5―Ｈ）
3.87（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，C2―Ｈ）
4.08（2H，ｓ，―NCH2 COOH）
5.35（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―COCＨ（CH3）
Ｎ―）
7.20（5H，ｓ，―COCH2CH2C6 H5 ）
11.00―13.20（2H，br.―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*6)〕；0.45
実施例 34
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―エトキシカルボニルメチル）アミノ〕プロ
パノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸ベンジ
ルエステルの製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（エトキシカルボ
ニルメチル）アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸ベンジルエステル1.1ｇおよび
ベンジルブロミド0.43mlを用いて実施例12と同様
に操作し、シリカゲルカラムクロマトで精製して
標記化合物0.62ｇ（収率46％）を得る。
〔α〕25 D−66.0゜（ｃ＝1.2，メタノール）
IR（CHCl3，cm-1）；1740，1639，1450，1425，
1185
NMR（CDCl3，δ）；1.20（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―CO2CH2CH3 ）
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，―COCH（ＣH3 ）
Ｎ―）
1.67―2.20（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.43（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 Ph）
3.52（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2 CH3）
3.77（2H，ｓ，―NCH2 CO2Et）
3.79（2H，ｔ，Ｊ＝6.2Hz，C5―Ｈ）
4.07（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，―CO2CH2 CH3）
4.52（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，C2―Ｈ）
5.00，5.20（2H，ABq，Ｊ＝12Hz，―CO2C
H2Ph）
7.27（10H，ｓ，―CO2CH2C6 H5 ，―Ｎ―
CH2C6 H5 ）
TLC〔Rf値(*4)〕；0.57
実施例 35
（2s）―１―〔（2s）―２―〔（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―カルボキシメチル）アミノ〕プロパノイ
ル〕―２―ピロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔〔（2s）―２―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―エトキシカルボニルメチル）アミノ〕プロパ
ノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸（実施例34
の化合物）0.30ｇを用い、実施例５と同様に操作
して標記化合物0.19ｇ（収率87％）を得る。
〔α〕25 D−59.0゜（ｃ＝1.1，メタノール）
IR（KBr，cm-1）；3420，1720，1638，1448，
1385
NMR（DMSO―d6，δ）；1.13（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.50―2.30（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.33（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 Ph）
3.77（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 COOH）
3.50―4.33（4H，ｍ，―COCＨ（CH3）Ｎ―，
C2―Ｈ，C5―Ｈ）
7.30（5H，ｓ，―CH2C6 H5 ）
7.50―9.00（2H，br.―COOＨ×２）
TLC〔Rf値(*5)〕；0.17
実施例 36
（2s）―１―〔（2s）―２―〔Ｎ―アセチル―
Ｎ―〔（1s）―１―カルボキシ―３―フエニル
プロピル〕アミノ〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔（2s）―２―〔〔（1s）―１―カ
ルボキシ―３―フエニルプロピル〕アミノ〕プロ
パノイル〕―２―ピロリジンカルボン酸1.4ｇお
よびアセチルクロリド0.45mlを用い、実施例14と
同様に操作して標記化合物0.94ｇ（収率63％）を
得る。
融点195―196℃分解
IR（nujol，cm-1）；1758，1720，1615，1600，
1380，750，700
NMR（CDCl3＋DMSO―d6，δ）；1.03―1.57
（3H，ｍ，―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.57―3.03（9H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ，―Ｃ
H2ＣH2 Ph，【式】）
2.05（3H，ｓ，―COCH3 ）
3.37―4.00（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.03―4.93（2H，ｍ，C2―Ｈ，―COCＨ
（CH3）Ｎ―）
6.33（2H，ｓ，―COOＨ×２）
6.87―7.20（5H，ｍ，アリールＨ）
TLC〔Rf値(*6)〕；0.49
実施例 37
（2s）―１―〔２―〔４―（エトキシカルボニ
ルメチル）ピペラジニル〕プロパノイル〕―２
―ピロリジンカルボン酸ベンジルエステルの製
造
（2s）―１―（２―クロロプロパノイル）―２
―ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル3.1ｇ
およびＮ―（エトキシカルボニルメチル）ピペラ
ジン1.7ｇをベンゼン30mlに溶解し13時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮して得られる油状残渣
をエーテルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液
に塩化水素ガスを飽和させたエーテルを加えて析
出する沈澱を取する。この沈澱を水に溶解し炭
酸ナトリウムで中和したのち、エーテルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧濃縮し標記化合物3.2
ｇ（収率37％）を得る。
〔α〕23 D−46.9゜（ｃ＝0.5，メタノール）
IR（neat，cm-1）；1740，1642，1453，1425，
1170，740
NMR（CDCl3，δ）；1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
―CO2CH2CH3 ）
1.13（ｄ，Ｊ＝5.8Hz），1.16（ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
（合計3H，―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.7―2.2（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
2.2―2.8（8H，ｍ，ピペラジニル）
3.15（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 CO2Et）
3.3―3.8（2H，ｍ，C5―Ｈ）
4.15（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，―CO2CH2 CH3）
4.0―4.7（2H，ｍ，C2―Ｈ，―COCＨ
（CH3）Ｎ―）
5.10（2H，ｓ，―ＣH2 Ph）
7.28（5H，ｓ，―CH2C6 H5 ）
TLC〔Rf値(*8)〕；0.20
実施例 38
（2s）―１―〔２―〔４―（エトキシカルボニ
ルメチル）ピペラジニル〕プロパノイル〕―２
―ピロリジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔２―〔（４―エトキシカルボニ
ルメチル）ピペラジニル〕プロパノイル〕―２―
ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル3.1ｇを
用い、実施例13と同様に操作して標記化合物2.2
ｇ（収率90％）を得る。
〔α〕23 D−35.9゜（ｃ＝0.4，メタノール）
NMR（D2O，δ）；1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―CO2CH2CH3 ）
1.43（ｄ，Ｊ＝6.8Hz），1.50（ｄ，Ｊ＝6.8Hz）
（合計3H，―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.8―2.4（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.46（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 CO2Et）
2.8―4.0（10H，ｍ，ピペラジニル，C5―Ｈ）
4.23（2H，ｑ，Ｊ＝7.2Hz，―ＣH2 CH3）
4.0―4.7（2H，ｍ，―COCＨ（CH3）Ｎ―，
C2―Ｈ）
TLC〔Rf値(*5)〕；0.25
実施例 39
（2s）―１―〔２―〔４―（カルボキシメチ
ル）ピペラジニル〕プロパノイル〕―２―ピロ
リジンカルボン酸の製造
（2s）―１―〔２―〔（４―エトキシカルボニ
ルメチル）ピペラジニル〕プロパノイル〕―２―
ピロリジンカルボン酸1.8ｇを用い、実施例５と
同様に操作して標記化合物1.5ｇ（収率90％）を
得る。
〔α〕23 D−33.9゜（ｃ＝0.4，H2O）
IR（nujol，cm-1）；1720，1610，1305，1228，
1200，680
NMR（D2O，δ）；1.43（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
―COCH（ＣH3 ）Ｎ―）
1.7―2.5（4H，ｍ，C3―Ｈ，C4―Ｈ）
3.76（2H，ｓ，―Ｎ―ＣH2 CO2Et）
3.0―4.0（10H，ｍ，ピペラジニル，C5―Ｈ）
4.1―4.8（2H，ｍ，―COCＨ（CH3）Ｎ―，
C2―Ｈ）
TLC〔Rf値(*9)〕；0.34
薬理試験 １
Hoymanらの方法〔J.Biol.Chem.，240，877
（1965）〕に従つてラツト水晶体より抽出した酵素
―アルドース・レダクターゼを精製し、酵素―ア
ルドース．レダクターゼに対する本発明のチアゾ
リジン化合物の作用をJ.H.Kinoshitaの方法
〔Invest.Ophthal.，13，713（1974）〕に従つて測
定した。アルドース・レダクターゼ活性測定の反
応液は全量3.0ml〔0.007Mリン酸緩衝液（PH6.2），
0.46M硫酸リチウム，５×10-5M NADPH，４
×10-4M DL―グリセルアルデヒド，10Uアルド
ース・レダクターゼ酵素，10-4〜10-10M本発明
化合物〕とし、340nmの吸光度を測定した。その
結果を次表に示す。
【表】
【表】
薬理試験 ２
アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として
は、摘出平滑筋収縮作用または正常動物での血圧
上昇作用を指標として測定する生物学的検定法お
よび動物の肺臓或は他の組織より分離精製した酵
素を用いて化学的に検定する方法とがあるが、
invivoでのアンジオテンシンからアンジオテン
シンへの変換を知るには前者の方法が有利であ
ることが明らかにされている。従つて本実験では
アンジオテンシン作用後に生じるモルモツト摘
出回腸収縮作用を指標とする方法を用いた。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法
常法に準じてモルモツト摘出回腸標本を作成
し、30℃に加温したタイロード液20mlを含む臓器
浴に懸垂させ、95％O2＋５％CO2ガスを通気させ
つつ、10分間隔でアンジオテンシン（最終濃度
0.1μｇ／ml）を添加し、発生する収縮力をFDピ
ツクアツプ（日本光電，ST―1T―Ｈ）を介し90
秒間レクチコーダー（日本光電）に記録した。
被検薬物はアンジオテンシン添加の５分前に
作用させた。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式
より求めた。
Ａ−Ｂ／Ａ×100
Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンの収縮強度
Ｂ：薬物作用後のアンジオテンシンの収縮強度
また、モルモツト回腸収縮作用を有するブラジ
キニンを分解する酵素即ちキニン分解酵素がア
ンジオテンシン変換酵素と同一であることから、
アンジオテンシンの代りにブラジキニン
（0.005μｇ／ml）を収縮物質として用い、被検薬
物のブラジキニン収縮増強効果を上述の方法で検
定した。
結 果
多くの本発明化合物のアンジオテンシン収縮
作用の50％抑制またはブラジキニン収縮作用の50
％増強する濃度は10-7〜10-9Mであつた。
薬理試験 ３
アンジオテンシン変換酵素活性の測定法とし
て、Biochem.Pharmacol.，20．1637（1971）の
分光光度法を用いて測定した。原理は基質にヒプ
リル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシン（HHL）
を用いて、家兎肺から抽出したアンジオテンシン
変換酵素と反応させると馬尿酸が遊離し、この遊
離した馬尿酸の吸光度を測定するものである。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法
下記の反応条件で反応させた。
100mM リン酸緩衝液（PH8.3）
300mM 塩化ナトリウム
5mM HHL
10-3〜10-9M 酵素阻害剤
5mU 酵素液
上記溶液0.25mlを37℃、30分間反応させたの
ち、1N塩酸0.25mlを加えて反応を止め、酢酸エ
チル1.5mlを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル
層1.0mlをとつて蒸発乾固したのち、水1.0mlを加
え、波長228nmにて吸光度を測定する。
アンジオテンシン変換酵素の阻害効果は下記の
式より求めた。
化合物の阻害率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100
Ａ：反応液の吸光度
Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸光度アンジ
オテンシン変換酵素を50％阻害するに要する
化合物の濃度（IC50）
１×10-3Mから１×10-9Mまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上
記式より求め酵素活性を50％阻害するに要する化
合物の濃度（IC50）を計算した。
結 果
多くの本発明化合物のIC50は10-7〜10-10Mの範
囲であつた。
以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は糖尿病合併症の予防および治療剤また
は降圧剤として有用なものである。降圧剤として
使用する場合、現在一般に行なわれているよう
に、場合により利尿剤（たとえばヒドロフロメチ
アジド、フロセミド、ブメタニド、等々）または
プロベネシド、キヤリナマイド等と組合わせるこ
とができる。本発明化合物の投与形態としては経
口投与または非経口投与のいずれでもよく、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤な
どが治療用製剤として挙げられる。これらの製剤
は、特に高血圧の処置の際には通常の充てん剤の
ほかに、抗高血圧剤たとえばレセルピン、α―メ
チルドーパ、グアネチジン、クロニジンまたはヒ
ドララジンなど、またはβ―ブロツカー（例えば
プロプラノロール、アルプレノロール、ピンドロ
ール、ブフエトロール、ブプラノロール、ブニト
ロロール、プラクトロール、オクスプレノロー
ル、インデノロール、チモロール、ブノロール、
等々）を含有できる。また投与量は症状、投与方
法等により異なるが、通常１日１〜5000mgであり
好ましくは１日10〜1000mgを１回または数回に分
けて投与することができる。
次に製剤についてその組成を例示する。
製剤例
(1) 内服用剤
(イ) 錠剤
化合物1※ 50mg
乳糖 120mg
結晶セルロース 60mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg
計 240mg
化合物３ 100mg
乳糖 95mg
結晶セルロース 45mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg
計 250mg
※化合物１は実施例１の標記化合物を示す。
以下同じ。
本錠剤は通常行なわれるフイルムコーテイング
を行なつても差支えなく、更に糖衣を行なうこと
もできる。
(ロ) 顆粒剤
化合物２ 30mg
ポリビニルピロリドン 25mg
乳糖 385mg
ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg
計 500mg
(ハ) 散剤
化合物17 250mg
乳糖 240mg
デンプン 480mgコロイダルシリカ 30mg
計 1000mg
化合物26 300mg
乳糖 230mg
デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg
計 1000mg
(ニ) カプセル剤
化合物10 50mg
乳糖 102mg
結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg
計 210mg
化合物17 100mg
乳糖 60mg
結晶セルロース 38mgコロイダルシリカ ２mg
計 200mg
化合物26 200mg
グリセリン 179.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg
計 380mg
(2) 注射剤
(イ) 化合物18の水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中
に１〜30mg含む。
(ロ) 化合物21の水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中
に１〜30mg含む。
(3) 点眼液
５ml中に次の成分分量を含有する。
化合物１ 50mg
パラオキシ安息香酸プロピル 0.7mg
パラオキシ安息香酸メチル 1.3mg
水酸化ナトリウム 適量（PH6.0）
(4) 軟膏
１ｇ中に次の成分分量を含有する。
化合物２ 20mg
白色ワセリン 889.8mg
流動パラフイン 100mg
パラオキシ安息香酸ブチル 0.2mg
(5) 坐剤
１ｇ中に次の成分分量を含有する。
化合物17 50mg
ポリエチレングリコール1000 800mg
ポリエチレングリコール 150mg DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a compound represented by the following general formula [] and salts thereof. In [Formula [], R A represents a hydrogen atom or a phenyl group, and the phenyl group may be substituted with a hydroxy group or a nitro group. R B represents a hydroxy group or a lower alkoxy group, and the lower alkoxy group may be further substituted with a phenyl group. R C represents either a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a hydroxyamino group or [Formula]. Q 1 represents a sulfur atom or a methylene group. A represents -X-Y-Z-. X represents a linear or branched lower alkylene group which may be substituted with a phenyl group. Y represents [Formula] -CO-, -S-, [Formula] -SCH 2 CO-, [Formula] or a single bond. R D represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, or a phenyl lower alkanoyl group, and the lower alkyl group may be further substituted with a phenyl group, a carboxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group. Z represents a linear or branched lower alkylene group or [Formula], and the lower alkylene group may be substituted with a lower alkanoyl group, phenyl group, or phenylcarbonyl group. However, under the condition that Y represents -S- or a single bond, if the group adjacent thereto represents a lower alkylene group, the alkylene group does not represent a linear lower alkylene group. However, this does not apply when R C represents a hydroxyamino group. ] The compound of the present invention [ ] inhibits the enzyme - aldose reductase, and is effective in preventing various diseases caused by diabetes (e.g., diabetic cataract, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc.). It is useful as a therapeutic agent. Diabetic complications (e.g. diabetic cataracts, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc.)
It is known that the enzyme aldose reductase is involved in this [JHKinoshita et al.
Jap.J.Ophtalmol., 20 , 399 (1976)]. The enzyme aldose resectase converts aldoses (glucose and galactose) into sugar alcohols, polyols (sorbitol and galactitol), and the accumulation of these sugar alcohols is thought to cause tissue cell swelling and damage. [R. Quan-Ma et al., Biochem. Biophys.
Res.Comm., 22 , 492 (1966)]. For example, diabetic cataracts are caused by the accumulation of sugar alcohols in the crystalline lens [R. Gitzelman et al.
Exptl. Eye Res., 6 , 1 (1967)]. Thus, suppressing the production of sugar alcohols that cause systemic damage has the effect of preventing and treating various diseases that occur as a complication of diabetes. As described below, the compound of the present invention suppresses the activity of the enzyme aldose reductase, suppresses the production of sugar alcohol, and exhibits preventive and therapeutic effects on diabetic complications. On the other hand, in addition to the above-mentioned effects, the compound of the present invention [ ] has a blood pressure lowering effect because it strongly inhibits angiotensin-converting enzyme, and is extremely useful as a medicine. Although it is known that certain thiazolidine or pyrrolidine derivatives have angiotensin converting enzyme inhibitory activity, the compound of the present invention [] is a new compound, and as a result of intensive research, it has been found that it has a stronger angiotensin converting enzyme inhibitory activity. found. Furthermore, the compound of the present invention [] can be synthesized by a simple method and has extremely excellent stability. Typical production examples of the compound of the present invention [] are shown below. a General formula In [Formula [], when R A and R B contain a reactive group, they can be protected with a suitable protecting group (eg, lower alkyl group, acyl group, aralkyl group, aralkyloxy group, etc.). ] and the general formula HOOC-A-CO-R C [] [In the formula [], when A and R C contain a reactive group, a suitable protecting group (for example, a lower alkyl group, an acyl group, aralkyl group, aralkyloxy group, etc.). ] Reactive derivatives of carboxylic acid compounds (e.g., acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides,
active esters, lactones, etc.) by general methods commonly used in peptide synthesis or amidation reactions, and then, if necessary, by standard methods (e.g., hydrolysis, reduction, ammonolysis, alcoholysis, etc.). The compound of the present invention [ ] can be obtained by carrying out a deprotection reaction using (etc.). This deprotecting group operation is also applied in the following production method. b Compounds represented by the general formula [] and the general formula HOOC-A 1 -L [] (In the formula [], A 1 is -X-, -X-Y-,
or -X-Y-Z-, and can be protected in the same manner as a). L represents a leaving group (eg, halogen, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, etc.). ] by reacting with the compound represented by the general formula The compound of the present invention [ ] can be obtained by obtaining a compound represented by [ ] and reacting this compound [ ] with an appropriate group forming a side chain using a conventional method. Other desired compounds of the present invention can be obtained by converting the functional groups of the compound of the present invention [] synthesized by either method a) or b) by a general method (e.g., esterification, oxidation, oxime formation, etc.) []
can be obtained. Note that detailed manufacturing examples will be described in Examples. Compound of the present invention synthesized by the above method []
can be a pharmaceutically acceptable salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium, diethylamine or triethanolamine, if desired. Note that the compound of the present invention [] has one or more asymmetric carbon or sulfur atoms, and therefore stereoisomers exist. All of these are included within the scope of the present invention. Examples are shown below, but the present invention is not limited thereto. In addition, TLC (Rf value) in the examples is silica gel
The values are obtained using TLC, and the developing solvents are as listed below. *1; Ethyl acetate-ethanol-acetic acid
(40:1:1) *2; Ethyl acetate-chloroform-acetic acid
(10:5:3) *3; Ethyl acetate-chloroform-acetic acid
(7:5:1) *4; Benzene-ethyl acetate-acetic acid
(25:25:1) *5; n-butanol-acetic acid-water
(4:2:1) *6; Chloroform-ethanol-acetic acid
(10:2:1) *7; Benzene-ethyl acetate-ethanol-acetic acid (14:14:2:1) *8; Ethyl acetate *9; n-propanol-concentrated ammonia water
(7:3) *10; n-butanol-acetic acid-water
(4:1:2) Example 1 (4R)-3-[3-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]propanoyl]-2-(3
-Nitrophenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid Add (4R)-2-(3-nitrophenyl) to a solution of 2.2 g of sodium carbonate in 50 ml of water with stirring under ice cooling.
A solution of 2.6 g of -4-thiazolidinecarboxylic acid in 10.3 ml of N sodium hydroxide and a solution of 2.6 g of p-phenylenedipropanoyl dichloride in 15 ml of anhydrous ether are simultaneously added dropwise. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled again on ice, acidified with N-hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate is distilled off to obtain an oil. This was purified by silica gel column chromatography to yield 1.65 g of the title compound (yield 36%).
get. [α] 24 D +81.7° (c=0.9, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3400, 1702, 1618, 1525,
1400, 1347 NMR (DMSO-d 6 , δ); 2.20-3.20 (8H, m,
-CO ( CH 2 ) 2 - C 6 H 4 - ( CH 2 ) 2 - CO -) 3.20-3.70 (2H, m, C 5 (a) -H) 4.28 (t, J=7Hz), 5.23 (t , J=5Hz)
(Total 1H, C 4 -H) 6.33 (s), 6.60 (s) (Total 1H, C 2 -H) 6.97 (s), 7.10 (s) (Total 4H, Phenyl H) 7.63 (d, J = 8Hz ), 7.67 (d, J = 8Hz)
(Total 1H, Nitrophenyl (b) H) 8.07 (1H, t, J = 8Hz) (Nitrophenyl (c)
H) 8.13 (1H, d, J = 8Hz) (Nitrophenyl (d)
H) 8.53 (s), 8.70 (s) (total 1H, nitrophenyl (e) H) 10.0 or less (br, -COOH) TLC (Rf value (*1) ]; 0.55 Note (a) indicates Ck ( k=1-
5) represents the carbon at position k of the thiazolidine ring or pyrrolidine ring, and (b), (c), (d), and (e) represent the 6th, 5th, 4th, and 2nd positions of the nitrophenyl group, respectively. . same as below. Example 2 (4R, 4′R)-3,3′-(p-phenylene-
Production of 3,3′-dipropanoyl)bis[2-(3-nitrophenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid] (4R)-2-(3-nitrophenyl)-4-
2.6 g of thiazolidinecarboxylic acid are dissolved in a solution of 2.2 g of sodium carbonate in 50 ml of water. In this solution,
While cooling with ice and stirring, 2.6 g of p-phenylene dipropanoyl dichloride and 15 ml of anhydrous ether were added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and then for 1 hour at room temperature. The subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and the title compound was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.05 g (yield:
44%). [α] 24 D +106.9° (c=1.1, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3425, 1730, 1640, 1525,
1400, 1350 NMR (DMSO-d 6 , δ); 2.20-3.20 (8H, m,
-CO( CH 2 ) 2 -C 6 H 4 -( CH 2 ) 2 -CO-) 3.20-3.70 (4H, m, C 5 -H, C' 5 -H) 4.77 (t, J=7Hz), 5.20 (t, J=5Hz)
(Total 2H, C 4 -H, C' 4 -H) 6.30 (s), 6.57 (s) (Total 2H, C 2 -H, C' 2
-H) 6.83 (s), 6.97 (s), 7.07 (s) (total 4H, phenyl H) 7.63 (d, J = 8 Hz), 7.65 (d, J = 8 Hz)
(Total 2H, nitrophenyl (b) H x 2) 8.03 (2H, t, J = 8Hz, nitrophenyl (c)
H×2) 8.10 (2H, d, J=8Hz, nitrophenyl (d)
H x 2) 8.50 (s), 8.68 (s) (total 2H, nitrophenyl (e) H) 10.0 or less (br, -COO H ) TLC [Rf value (*1) ]; 0.38 Example 3 (4R) - Production of 3-(4-carboxy-3,5-dioxohexanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-2-(2-hydroxyphenyl)-
2.3 g of 4-thiazolidinecarboxylic acid are dissolved in a solution of 2.8 ml of triethylamine in 60 ml of anhydrous acetone. To this solution was added 1.7 g of 3-acetyltetrahydropyran-2,4,6-trione while stirring at room temperature.
Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was ice-cooled, acidified with N-hydrochloric acid, and then acetone was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by distilling off ethyl acetate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.24 g of the title compound (yield: 31
%). [α] 25 D +149.2° (c=1.2, methanol) IR (nujol, cm -1 ); 3000−3600, 1743, 1720,
1630, 1600, 1238 NMR (f) (DMSO―d 6 , δ); 1.83 (3H, s, CH 3
−C(OH)=C) 2.70−3.70(4H, m, C 5 −H and −CO CH 2
CO-) 4.63 (1H, dd, J=6.0, 8.0Hz, C 4 -H) 6.32 (1H, s, C 2 -H) 6.50-7.30 (3H, m, aryl H) 7.93 (1H, d, J = 6.5Hz, aryl H) 9.20-10.20 (2H, br, phenol OH, enol OH) 10.0 or less (br, -COO H ) TLC [Rf value (*1) ]; 0.38 Note (f) Almost complete in DMSO It is thought that it is converted into enol. Example 4 (4R)-3-[3-(methoxycarbonyl)
-2-Methylpropanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid production (4R)-2-(2-hydroxyphenyl)-
To a solution of 11.3 g of 4-thiazolidinecarboxylic acid in 80 ml of 1M sodium carbonate was added 8.2 g of 3-methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl chloride while stirring on ice.
Drop g. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling, and the subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and the title compound 7.8 was purified by silica gel column chromatography.
g (yield 44%). [α] 25 D +161.6° (c=1.0, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3380, 1723, 1624, 1235,
1200, 1174, 764 TLC [Rf value (*2) ]; 0.51 Example 5 (4R)-3-(3-carboxy-2-methylpropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidine Production of carboxylic acid (4R)-3-[3-(methoxycarbonyl)
7.1 g of -2-methylpropanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (compound of Example 4) is dissolved in 40 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is made acidic with dilute hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected to obtain 5.1 g (yield: 75%) of the title compound. Melting point 163-164℃ decomposition (ethyl acetate) [α] 25 D +174.1゜ (c = 1.0, methanol) IR (nujol, cm -1 ); 3300, 1730, 1710, 1629,
1280, 1234, 856, 771 NMR (DMSO-d 6 , δ); 0.66 (d, J = 5Hz),
1.03 (d, J=7Hz) (total 3H, - COCH
( CH 3 )CH 2 ―) 1.84―3.63 (5H, m, C 5 ―H, ―COCH
(CH 3 ) CH 2 ―) 4.54 (dd, J=7, 11Hz), 5.29 (br.) (total
1H, C 4 - H) 6.20 (1H, s, C 2 - H) 6.41 - 8.04 (4H, m, aryl H) 9.76 (1H, br. phenol OH ) 12.4 (2H, br. - COO H ×2 ) TLC [Rf value (*2) ]; 0.41 Example 6 (4R)-3-[3-(N-hydroxycarbamoyl)propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid ethyl ester Production of (4R)-3-(3-carboxypropanoyl)
1.06 g of -2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid ethyl ester was added to N-
Dissolve 0.33 ml of methylmorpholine in a solution of 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Isobutyl chlorocarbonate is added dropwise to this solution while stirring at -15°C, and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. Then cooled to -50°C,
A methanol solution of hydroxylamine (0.3 g) is added dropwise with stirring. After the completion of dropping, 1 at room temperature.
The mixture was stirred for an hour, and the subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and the mixture was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.7 g (yield: 63%) of the title compound. IR (KBr, cm -1 ); 3220, 1727, 1625, 1595,
1200, 1092, 753 NMR (acetone-d 6 , δ); 1.24 (3H, t, J
=7.5Hz, -CO 2 CH 2 CH 3 ) 2.17 - 3.17 (4H, m, -CO CH 2 CH 2 CO -) 3.30 (1H, ABq (Part A), d, J = 10.0, 2
Hz, C 5 - HA) 3.47 (1H, ABq (B part), d, J = 10.0, 7
Hz, C 5 - HB) 4.14 (2H, q, J = 7.5Hz, - CO 2 CH 2 CH 3 ) 5.18 (1H, dd, J = 2.0, 7.0Hz, C 4 - H) 6.40 (1H, s, C 2 - H) 6.88 - 7.27 (4H, m, aryl H) 8.60 (2H, br.s, -NH OH ) 9.77 (1H, br.s, phenol OH ) TLC [Rf value (*3) ];0.25 Example 7 (4R)-3-[(2-carboxymethylthio-
Production of 3-phenyl)propanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acids A and B (4R)-3-[(2-mercapto-3-phenyl)propanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid A (g) 0.5g and potassium carbonate Dissolve 0.7 g in 5 ml of water. After adding 0.2 g of chloroacetic acid and 0.05 g of potassium iodide to this solution and stirring at room temperature for 6 hours, the subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1.
The title compound was purified by silica gel column chromatography.
0.4 g (yield 74%) of A is obtained. (4R)-3-[(2
-Mercapto-3-phenyl)propanoyl]-
The same procedure was performed using 0.5 g of 4-thiazolidinecarboxylic acid B (h) to obtain 0.5 g (yield: 92%) of the title compound B. [Table] [Table] Example 8 Production of (4R)-3-[(2s)-2-[(α-carboxybenzyl)thio]propanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acids A and B (4R)-[( 2s) 0.38 g of -2-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid is dissolved in a solution of 0.7 g of potassium carbonate in 5 ml of water. Add 0.40 g of α-bromophenyl acetic acid to this solution, stir at room temperature for 3 hours, and then leave to stand overnight. The reaction solution was adjusted to pH 3 with 5N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected to obtain 0.27 g (yield 44%) of the title compound A. This solution was further acidified and extracted with ethyl acetate, and the subsequent operations were performed in the same manner as in Example 1. and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.3 g of the title compound B (yield 49%).
get. [Table] [Table] Example 9 Production of (2s)-1-[(2s)-2-[1-carboxy-3-phenylpropyl)thio]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1 -2.0 g of [(2s)-2-mercaptopropanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid and 2.9 g of 2-bromo-4-phenylbutyric acid are dissolved in 2.8 g of potassium carbonate and 40 ml of water, and stirred overnight at room temperature. . The subsequent operations were performed in the same manner as in Example 1,
The title compound was purified by silica gel column chromatography.
Obtain 2.3 g (yield 62%). [α] 23 D -82.2° (c=1.2, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 1740, 1720, 1610, 1455,
1438, 1185, 748, 700 TLC [Rf value (*2) ]; 0.38 Example 10 (4R)-3- [[(carboxymethyl)amino]
Acetyl]-2-(2-hydroxyphenyl)
-Production of 4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-3-chloroacetyl-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid [melting point 148-149℃ decomposition (ethyl acetate), [α] 25 D
+162.0゜(c=1.0, methanol)〕6.0g was dissolved in 80ml of N sodium hydroxide solution containing 1.5g of glycine,
Stir overnight at room temperature. The reaction solution was adjusted to PH1.5 with 20% hydrochloric acid.
and wash with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 3.2 with N sodium hydroxide solution, and the precipitated crystals were collected to obtain 3.28 g (yield 48.2%) of the title compound. Melting point 181-182℃ decomposition (water) [α] 24 D +271.2゜ (c=0.5, N NaOH) IR (KBr, cm -1 ); 3400, 3200, 1740, 1672,
1560, 1440, 1380, 1335, 1212, 752, 648 NMR (K 2 CO 3 inD 2 O, δ); 3.0-4.3 (6H, m,
C 5 -H, -C H 2 NHC H 2 CO 2 H) 6.33 (s), 6.43 (s) (total 1H, C 2 -H) 6.6 - 7.3 (3H, m, aryl H) 7.82 (1H, br .d, J=8Hz, Aryl H) 9.0-10.3 (2H, br.s, -OH , -COO H ) TLC [Rf value (*5) ]; 0.25 Example 11 1-[[(1-carboxy Production of -3-phenylpropyl)amino]acetyl]-5-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidinecarboxylic acid 1-(chloroacetyl)-5-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidinecarboxylic acid Acid (i) 2.8g
is dissolved in a solution of 1.8 g of 2-amino-4-phenylbutyric acid in N sodium hydroxide and stirred at room temperature overnight. Adjust the reaction solution to PH1.5 with 20% hydrochloric acid and wash with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 3.0 with N sodium hydroxide solution and the precipitated crystals were collected to obtain 1.0 g (yield 24%) of the title compound. IR (nujol, cm -1 ); 3425, 1735, 1625, 1588 TLC [Rf value (*5) ]; 0.66 Note (i) Melting point 204-206℃ decomposition [α] 24 D +24.5゜ (c = 1.2 , methanol) IR (nujol, cm -1 ); 3370, 1698, 1645, 1610,
1595, 1238, 758 Example 12 (2s)-1-[(2s)-2-[[[bis(ethoxycarbonylmethyl)]amino]propanoyl]
-Production of 2-pyrrolidine carboxylic acid benzyl ester 2.24 g of L-alanyl-L-proline benzyl ester p-toluenesulfonate is dissolved in a solution of 1.53 ml of triethylamine in 25 ml of anhydrous methylene chloride. Add ethyl bromoacetate to this solution while stirring on ice.
After 0.92 g was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and further refluxed for 5 hours. The subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and the product was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.02 g (yield: 45%) of the title compound. [α] 24 D −67.9° (c=1.2, methanol) IR (neat, cm -1 ); 3460, 1742, 1642, 1428,
1180 NMR (CDCl 3 , δ); 1.23 (6H, t, J = 7Hz,
―CO 2 CH 2 C H 3 ×2) 1.25 (3H, d, J = 7.2Hz, ―COCH (CH 3 )
N-) 1.67-2.40 (4H, m, C 3 , -H, C 4 -H) 3.57 (4H, s, -N-C H 2 COOEt×2) 3.50-4.00 (2H, m, C 5 -H ) 4.13 (4H, q, J=7Hz, - COC H 2 CH 3 ×
2) 4.10-4.67 (2H, m, C 2 -H, -COC H
(CH 3 )N-) 5.03, 5.20 (2H, ABq, J=12Hz, -CH 3 -
Ph) 7.03 (5H, s, phenyl H) TLC [Rf value (*1) ]; 0.70 Example 13 (2s) - 1 - [(2s) - [[bis(ethoxycarbonylmethyl)]amino]propanoyl] - 2
-Production of pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1-(2s)-[[bis(ethoxycarbonylmethyl)]amino]propanoyl]-2-
Pyrrolidine carboxylic acid benzyl ester (Example
11 compounds) 10% in a solution of 0.5 g in 10 ml of ethanol
Stir at room temperature for 1 hour while passing hydrogen gas in the presence of 50 mg of palladium-carbon. After removing the catalyst, the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 0.40 g (quantitative) of the title compound. [α] 24 D −52.2° (c=1.1, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1742, 1640, 1442, 1190,
1130, 752 NMR (CDCl 3 , δ); 1.23 (6H, t, J = 7Hz,
―COOCH 2 C H 3 ×2) 1.25 (3H, d, J = 7.2Hz, ―COOCH (C H 3 )
N-) 1.67-2.50 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.53 (4H, s, N-C H 2 COOEt×2) 3.50-4.00 (2H, m, C 5 -H) 4.10 (4H, q, -COOC H 2 CH 3 ×2) 4.10-4.33 (1H, m, -COOC H (CH 3 )N-) 4.47 (1H, dd, J=6.5, 5.0Hz, C 2 -H) 9.20 (1H, br.s, -COO H ) TLC [Rf value (*1) ]; 0.21 Example 14 (2s) -1 - [(2s) -2- [(N-ethoxycarbonylmethyl-N-ph) Production of enylacetyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester (2s)-1-[(2s)-2-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester 1.1g is dissolved in a solution of 0.47 ml of triethylamine in 15 ml of anhydrous acetone. To this solution, 0.44 ml of phenylacetyl chloride is added dropwise while stirring at room temperature. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the precipitated salt was separated, and the acetone was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the subsequent operations were carried out in the same manner as in Example 1, and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 1.3.
g (yield 89%). Melting point 110-110.5°C (benzene-hexane) [α] 24 D -114.0° (c=1.0, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3460, 1739, 1635, 1436,
1200, 1166 NMR (CDCl 3 , δ); 1.23 (3H, d, J = 7Hz,
-COCH(C H 3 )N-) 1.28 (3H, t, J=7Hz, -COOCH 2 C H 3 ) 1.67-2.50 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.60 (2H, s , ―COC H 2 Ph) 3.33―3.90 (2H, m, C 5 ―H) 4.16 (2H, q, J=7Hz, ―COOC H 2 CH 3 ) 4.23 (2H, s, ―N―C H 2 COOEt ) 4.30-4.60 (1H, m, C 2 -H) 5.03, 5.23 (2H, ABq, J=12.5Hz, -
COOC H 2 Ph) 5.58 (1H, q, J=7Hz, - COOC H (CH 3 )
N-) 7.23 (5H, s, - COOCH 2 - C 6 H 5 ) 7.30 (5H, s, - COOCH 2 C 6 H 5 ) TLC [Rf value (*4) ]; 0.45 Example 16 (4R) - Production of 3-[3-(N-hydroxycarbamoyl)propanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-3-[3-(N-hydroxycarbamoyl)propanoyl]-2 Using 0.23 g of -(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid ethyl ester (compound of Example 6), the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain 0.15 g of the title compound (yield
70%). Melting point 172-173℃ decomposition (ethanol-water) IR (KBr, cm -1 ); 3370, 3280, 1718, 1655,
1623, 1600, 1590 NMR (DMSO-d 6 , δ); 1.67-3.58 (6H, m,
C 5 -H, -COC H 2 C H 2 COOH) 5.06 (d, J = 4.5Hz), 5.33 (br.s) (total 1H,
C 4 -H) 6.20 (s), 6.23 (s) (total 1H, C 2 -H) 6.38 - 7.32 (4H, m, aryl H) 8.53 (2H, br.s, -N H O H ) 9.55 ( s), 9.81 (s) (total 1H, -OH ) 10.22 (1H, br.s, -COO H ) TLC [Rf value (*2) ]; 0.22 Example 17 (4R) -3- [[( 1-carboxy-3-phenylpropyl)thio]acetyl]-2-(2-
Production of hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-2-(2-hydroxyphenyl)-
1.12 g of 3-mercaptoacetyl-4-thiazolidinecarboxylic acid and 2-bromo-4-phenylbutyric acid
The same procedure as in Example 7 was carried out using 1.0 g, and the title compound was purified by silica gel column chromatography to give 1.39 g.
(yield 81%). [α] 25 D +122.1° (c=1.2, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 1710−1720, 1625, 1600,
1400, 1235, 752, 698 NMR (DMSO-d 6 , δ); 1.5-2.2 (2H, br.,
-CH 2 CH 2 Ph) 2.4-3.0 (2H, m, -CH 2 C H 2 Ph) 3.0-3.7 (5H, m, C 5 -H,
[Formula] 4.64 (br.t, J=7Hz), 5.0-5.4 (br.) (total
1H, C 4 -H) 6.35 (s), 6.46 (s) (total 1H, C 2 -H) 6.6 - 8.1 (9H, m, aryl H) 9.56 (br.), 9.84 (br.s) (total 1H, -OH ) 11.5-13.8 (2H, br., -COO H ×2) TLC [Rf value (*2) ]; 0.74 Example 18 (4R) -3- [[(2s) -2-( Production of 1-carboxy-3-phenylpropyl)thio]propanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-3-[(2s)-2-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid 0.83g and 2- The same procedure as in Example 7 is carried out using 1.0 g of bromo-4-phenylbutyric acid, and the product is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.75 g (yield: 52%) of the title compound. [α] 25 D −97.9° (c=1.1, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 1720, 1620, 1415, 750,
700 NMR (DMSO- d6 , δ); 1.35 (d, J=7Hz),
1.38 (d, J = 7Hz) (total 3H, - COCH (C
H 3 )—S— 1.7—2.3 (2H, m, —C H 2 CH 2 Ph) 2.3—2.8 (2H, m, —CH 2 C H 2 Ph) 3.1—3.5 (3H, m, C 5 —H ，
[Formula]) 3.97 (q, J = 7Hz), 4.00 (q, J = 7Hz)
(Total 1H, - COC H (CH 3 ) - S -) 4.56, 4.86 (2H, ABq, J=8Hz, C 2 -H) 4.6 - 5.0 (1H, br.C 4 -H) 7.20 (5H, s , phenyl H) TLC [Rf value (*2) ]; 0.65 Example 19 Production of (4R)-3-[2-(carboxymethyl)thio-4-phenylbutanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R) )-3-(2-mercapto-4-phenylbutanoyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid
Using 0.4 g and 0.13 g of chloroacetic acid, the same procedure as in Example 7 was carried out and the title compound was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.4 g (yield: 84%) of the title compound. [α] 24 D −61.2° (c=1.3, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1735, 1630, 1615, 1420,
1242, 1172, 1043, 702 NMR (CDCl 3 , δ); 1.73-2.97 (4H, m, -C
H 2 C H 2 Ph) 3.00-3.69 (5H, m, C 5 -H,
[Formula]) 4.03-4.90 (2H, m, C 2 -H) 5.07 (1H, m, C 4 -H) 7.23 (5H, s, phenyl H) 9.37 (2H, s, -COO H ×2) TLC [Rf value (*2) ]; 0.66 Example 20 (2s)-1-[[(1-ethoxycarbonyl-2
-Production of oxo-2-phenylethyl)thio]acetyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s) Example using 0.6 g of -1-mercaptoacetyl-2-pyrrolidinecarboxylic acid and 1.0 g of ethyl α-bromo-benzoylacetate 9. Purify by silica gel column chromatography to obtain 0.42 g (yield 36%) of the title compound. [α] 30 D −46.2° (c=0.8, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1733, 1678, 1632, 1610,
1447, 1258, 1187, 1025, 1001, 751, 688 NMR (CDCl 3 , δ); 1.18 (3H, t, J = 7Hz,
―COOCH 2 C H 3 ) 1.53―2.48 (4H, m, C 3 ―H, C 4 ―H) 3.07―3.90 (4H, m, C 5 ―H, ―COC H 2 ―S
--) 4.18 (2H, q, J = 7Hz, --COOC H 2 CH 3 ) 4.47 (1H, m, C 2 --H) 5.42 (j) (0.8, s, [formula]) 7.37 -- 8.20 (5H, m , Phenyl H) 8.56 (1H, s, -COO H ) 13.88 (j) (0.2H, br., [Formula]) TLC [Rf value (*7) ]; 0.32 Note (j) Under this measurement condition (35 %in CDCl 3 ) is approx.
Takes 20% enol form. Example 21 Production of (2s)-1-[[(1-carboxy-2-phenylpropyl)thio]acetyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1-mercaptoacetyl-2-pyrrolidinecarboxylic acid 0.6 g The same procedure as in Example 9 was carried out using 0.9 g of 2-bromo-4-phenylbutyric acid and the product was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.6 g (yield: 46%) of the title compound. [α] 26 D −48.4° (c=1.1, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1730, 1610, 1450, 1240,
1190, 750, 703 NMR (acetone-d 6 , δ); 1.67-2.47 (6H,
m, C 3 -H, C 4 -H, -C H 2 CH 2 Ph) 2.78 (2H, t, J = 7.5Hz, - CH 2 C H 2 Ph) 3.23 - 3.95 (5H, m, C 5 - H,
[Formula]) 4.30−4.82 (1H, m, C 2 −H) 7.20 (5H, s, phenyl H) 9.83 (2H, br.s, −COO H ×2) TLC [Rf value (*6) ]; 0.72 Example 22 (2s)-1-[[(1-ethoxycarbonyl-2
Production of -oxopropyl)thio]acetyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s) Operate in the same manner as in Example 9 using 0.6g of -1-mercaptoacetyl-2-pyrrolidinecarboxylic acid and 0.8g of ethyl α-bromoacetoacetate. death,
The title compound was purified by silica gel column chromatography.
Obtain 0.45 g (45% yield). [α] 30 D −49.6° (c=0.9, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1736, 1597, 1450, 1398,
1378, 1333, 1250, 1191, 1047, 860, 752,
662 NMR (CDCl 3 , δ); 1.28 (t, J = 7.5Hz),
1.35 (t, J=7Hz) (total 3H, -CO 2 CH 2 C
H 3 ) 1.70-2.28 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 2.32 (s), 2.37 (s) (total 3H, -COC H 3 ) 3.13-3.57 (2H, m, -COC H 2 S-) 3.67 (2H, t, J=5.5Hz, C 5 -H) 3.96-4.82 (k) (3.5H, m, -CO 2 C H 2 CH 3 , C 2
-H, [Formula]) 9.93 (1H, br.s, -COO H ) 13.53 (k) (0.5H, br.s, [Formula]) TLC [Rf value (*7) ]; 0.29 Note (k) Under this measurement condition (33% in CDCl 3 ) approx.
Takes 50% enol form. Example 23 (4R)-3-[[(carboxymethyl)amino]
Production of (4R)-3-chloroacetyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid [melting point 100-113
°C, [α] 23 D +107.3° (c = 1.0, methanol)] 4.2
g
The same procedure as in Example 11 was carried out using 0.83 g of glycine to obtain 1.18 g (yield: 33%) of the title compound. Melting point 150-155℃ [α] 23 D +94.7゜ (c=0.5, N NaOH) IR (nujol, cm -1 ); 3420, 3210, 1650, 839,
790 NMR (K 2 CO 3 in D 2 O, δ); 3.0-3.5 (4H,
m, ―NHC H 2 COOH, C 5 ―H) 3.73 (2H, t, J=7.6Hz, ―COC H 2 NH―) 6.0 (1H, s, C 2 ―H) 7.0―7.7 (5H, m, Aryl H) TLC [Rf value (*10) ]; 0.45 Example 24 (4R)-3-[[(4-carboxyphenyl)
Production of amino]acetyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-3-chloroacetyl-2-(2-hydroxyphenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid
Using 0.60 g and 0.55 g of p-aminobenzoic acid,
The same procedure as in Example 10 was carried out to obtain 0.36 g (yield: 45%) of the title compound. Melting point 150-153℃ (ethanol-ether) [α] 26 D +86.5゜ (c=0.4, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3370-2900, 1655, 1602,
1175 NMR (DMSO-d 6 , δ); 2.8-4.5 (4H, m,
C 5 -H, -COC H 2 NH-) 4.76 (br.t, J=8Hz), 5.33 (br.) (total 1H,
C 4 -H) 6.0-8.23 (9H, m, aryl H) 8.5-10.2 (1H, br., -OH ) TLC [Rf value (*2) ]; 0.74 Example 25 (4R) -3- [ [(2-carboxyphenyl)
Production of amino]acetyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Example using 0.90g of (4R)-3-chloroacetyl-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid and 0.83g of o-aminobenzoic acid Proceed as in step 10 to obtain 0.40 g (yield 50%) of the title compound. Melting point 172-173℃ decomposition [α] 25 D +78.9゜ (c=0.8, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3350, 1720, 1670, 1644,
1568, 1454, 1398, 1236, 744 NMR (DMSO-d 6 , δ); 2.9-4.5 (4H, m,
C 5 -H, -COC H 2 NH-) 4.75 (br.t, J=6.5Hz), 5.0-5.6 (br.) (total
1H, C 4 -H) 6.0-8.3 (9H, m, aryl H) 9.4-9.7 (br.), 9.7-10.3 (br.) (total 1H, -
O H ) TLC [Rf value (*2) ]; 0.69 Example 26 (4R)-3-[[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]acetyl]-2-(2
-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid production (4R)-3-chloroacetyl-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid 2.3g and 2-amino-4-phenylbutyric acid 0.6
Using g, the title compound was prepared in the same manner as in Example 10.
Obtain 0.4 g (27% yield). Melting point 174-175℃ decomposition (water) IR (KBr, cm -1 ); 3400, 1720, 1660, 1610,
1492, 1452, 1240, 752, 700 NMR (DMSO-d 6 , δ); 1.50-2.17 (2H, m,
-CH 2 CH 2 Ph) 2.33-2.87 (2H, m, -CH 2 C H 2 Ph) 2.87-4.00 (5H, m,
[Formula] C 5 - H) 4.50 - 5.17 (1H, m, C 4 - H) 6.20 (s), 6.37 (s), (total 1H, C 2 - H) 6.50 - 7.43, 7.77 - 8.00 (9H, m, aryl H) 8.47 (4H, br., ―COO H ×2, ―NH ―,
-OH ) Example 27 (2s)-1-[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid production (2s)-1-[(2s)-2 Using 0.4 g of -[bis(ethoxycarbonyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (compound of Example 13), the same procedure as in Example 5 was used to obtain 0.09 g of the title compound.
g (yield 26%). [α] 24 D −32.8° (c=1.0, methanol) IR (nujol, cm -1 ); 3400, 1720, 1640, 1460,
1380 TLC [Rf value (*5) ]; 0.10 Example 28 (2s) -1-[2-[(2-carboxyphenyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid A and B production (2s) -1-(2-chloropropanoyl)-2
-Process in the same manner as in Example 11 using 2.1 g of pyrrolidine carboxylic acid and 1.4 g of anthranilic acid, and purify with silica gel column chromatography to obtain the title compound.
1.0 g (yield 33%) of A is obtained as crystals. 1.38 g (yield 45%) of the title compound B is obtained from the mother liquor. [Table] Example 29 Production of (2s)-1-[(2s)-2-[(N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylacetyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1 Using 1.0 g of -[(2s)-2-[(N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylacetyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester (compound of Example 14), the same procedure as that of Example 13 was carried out. Perform the same procedure to obtain 0.8% of the title compound.
g (quantitative). [α] 23 D −99.7° (c = 1.1, methanol) IR (CHCl 3 , cm -1 ); 1743, 1640, 1445, 1187 NMR (CDCl 3 , δ); 1.26 (3H, d, J = 7 Hz,
-COCH(CH3 ) N-) 1.27(3H,t,J=7Hz, -CO2CH2CH3 )1.67-2.50(4H , m, C3 - H, C4- H) 3.60(2H , s, -N-COC H 2 Ph) 3.50-3.90 (2H, m, C 5 -H) 4.17 (2H, q, J=7Hz, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 4.20 (2H, s, - N-C H 2 CO 2 Et) 4.30-4.60 (1H, m, C 2 -H) 5.53 (1H, q, J=7Hz, -COC H (CH 3 )
N-) 7.25 (5H, s, -COC H 2 Ph) 9.80 (1H, br.s, -COO H ) TLC [Rf value (*1) ]; 0.35 Example 30 (2s) -1- [(2s )-2-[(N-carboxymethyl-N-phenylacetyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid production (2s)-1-[(2s)-2-[(N-ethoxycarbonylmethyl- Using 0.75 g of N-phenylacetyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (compound of Example 29), the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain 0.58 g of the title compound (yield: 83%). Melting point 205-206℃ (ethyl acetate-methanol) [α] 24 D −123.5゜ (c=1.0, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3430, 1727, 1635, 1598,
1426, 1184 NMR (DMSO―d 6 , δ); 1.15 (3H, d, J=
7Hz, -COCH(C H 3 )N-) 1.50-2.30 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.58 (2H, s, -NCOC H 2 Ph) 3.77-4.10 (1H, m, C 2 -H) 4.13 (2H, s, -NC H 2 COOH) 5.32 (1H, q, J=7Hz, -COC H (CH 3 )
N-) 7.23 (5H, s, - COCH 2 C 6 H 5 ) 10.50-13.50 (2H, br., -COO H ×2) TLC [Rf value (*6) ]; 0.38 Example 31 (2s) - 1-[(2s)-2-[[N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-phenylpropanoyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester (2s)-1-[(2s )-2-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester (1.1 g) and 3-phenylpropanoyl chloride (0.56 g) were operated in the same manner as in Example 14, and chromatography was carried out using silica gel column chromatography. Purified to give 1.4g of the title compound (yield 93%)
get. [α] 24 D −93.2° (c=1.0, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1746, 1655, 1647, 1447,
1188 NMR (CDCl 3 , δ); 1.22 (3H, d, J = 7Hz,
-COCH(C H 3 )N-) 1.23 (3H, t, J=7Hz, -CO 2 CH 2 C H 3 ) 1.67-2.33 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 2.33-2.77 (2H, m, -N-COC H 2 CH 2 Ph) 2.77-3.27 (2H, m, -N-COCH 2 C H 2 Ph) 3.33-3.93 (2H, m, C 5 -H) 4.13 (2H, s, -NC H 2 CO 2 Et) 4.15 (2H, q, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 4.30 - 4.60 (1H, m, C 2 -H) 5.05 - 5.23 (2H, ABq, J = 12.5Hz , −CO2C
H 2 Ph) 5.58 (1H, q, J = 7Hz, - COC H (CH 3 )
N-) 7.20 (5H, s, - COCH 2 CH 2 C 6 H 5 ) 7.32 (5H, s, - CO 2 CH 2 C 6 H 5 ) TLC [Rf value (*4) ]; 0.51 Example 32 ( 2s)-1-[(2s)-2-[[N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-phenylpropanoyl)]amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid production (2s)-1-[ (2s) -2-[[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(3-phenylpropanoyl)]amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester (compound of Example 31) 1.2g was used. Proceed as in Example 13 to obtain 1.0 g (quantitative) of the title compound. [α] 23 D −94.7° (c = 1.2, methanol) IR (CHCl 3 , cm -1 ); 1746, 1642, 1449, 1190 NMR (CDCl 3 , δ); 1.22 (3H, d, J = 7 Hz,
COCH (C H 3 )N-) 1.23 (3H, t, J=7Hz, -CO 2 CH 2 C H 3 ) 1.67-2.33 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 2.33-2.77 ( 2H, m, ―NCOCH 2 CH 2 Ph) 2.77―3.27 (2H, m, ―NCOCH 2 C H 2 Ph) 3.65 (2H, t, J=6Hz, C 5 ―H) 4.07 (2H, s, ― NC H 2 CO 2 Et) 4.10 (2H, q, J = 7Hz, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 4.20 - 4.60 (1H, m, C 2 -H) 5.53 (1H, q, J = 7Hz, - COC H ( CH3 )
N-) 7.17 (5H, s, -COCH 2 CH 2 C 6 H 5 ) 9.88 (1H, br.s, -COO H ) TLC [Rf value (*1) ]; 0.38 Example 33 (2s) -1 -[(2s)-2-[[N-carboxymethyl-N-(3-phenylpropanoyl)]
Production of amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1-[(2s)-2-[[N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-phenylpropanoyl)]amino]propanoyl]-2 - Using 0.9 g of pyrrolidine carboxylic acid (compound of Example 32),
The same procedure as in Example 5 was carried out to obtain 0.8 g (yield 96%) of the title compound. [α] 24 D −104.3° (c=1.0, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3440, 1735, 1610, 1450,
1185 NMR (DMSO―d 6 , δ); 1.13 (3H, d, J=
7Hz, -COCH (C H 3 ) N -) 1.60 - 2.33 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 2.33 - 3.10 (4H, m, -NCOC H 2 C H 2 Ph) 3.50 (2H , t, J=6Hz, C 5 -H) 3.87 (1H, t, J=6Hz, C 2 -H) 4.08 (2H, s, -NC H 2 COOH) 5.35 (1H, q, J=7Hz, - COC H ( CH3 )
N-) 7.20 (5H, s, - COCH 2 CH 2 C 6 H 5 ) 11.00 - 13.20 (2H, br. - COO H × 2) TLC [Rf value (*6) ]; 0.45 Example 34 (2s) -1-[(2s)-2-[(N-benzyl-
Production of benzyl N-ethoxycarbonylmethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid ester (2s)-1-[(2s)-2-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid benzyl ester The same procedure as in Example 12 is carried out using 1.1 g of ester and 0.43 ml of benzyl bromide, followed by purification by silica gel column chromatography to obtain 0.62 g (yield: 46%) of the title compound. [α] 25 D −66.0° (c=1.2, methanol) IR (CHCl 3 , cm -1 ); 1740, 1639, 1450, 1425,
1185 NMR (CDCl 3 , δ); 1.20 (3H, t, J = 7Hz,
-CO 2 CH 2 C H 3 ) 1.27 (3H, d, J = 7Hz, - COCH (C H 3 )
N-) 1.67-2.20 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.43 (2H, s, -N-C H 2 Ph) 3.52 (1H, q, J=7Hz, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 3.77 (2H, s, -NC H 2 CO 2 Et) 3.79 (2H, t, J=6.2Hz, C 5 -H) 4.07 (2H, q, J=7Hz, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 4.52 (1H, t, J = 7Hz, C 2 -H) 5.00, 5.20 (2H, ABq, J = 12Hz, -CO 2 C
H 2 Ph) 7.27 (10H, s, ―CO 2 CH 2 C 6 H 5 , ―N―
CH 2 C 6 H 5 ) TLC [Rf value (*4) ]; 0.57 Example 35 (2s)-1-[(2s)-2-[(N-benzyl-
Production of N-carboxymethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1-[[(2s)-2-(N-benzyl-
N-ethoxycarbonylmethyl)amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (Example 34
Using 0.30 g of the compound), the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain 0.19 g (yield: 87%) of the title compound. [α] 25 D −59.0° (c=1.1, methanol) IR (KBr, cm -1 ); 3420, 1720, 1638, 1448,
1385 NMR (DMSO-d 6 , δ); 1.13 (3H, d, J=7
Hz, -COCH(C H 3 )N-) 1.50-2.30 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.33 (2H, s, -N-C H 2 Ph) 3.77 (2H, s, -N-C H 2 COOH) 3.50-4.33 (4H, m, -COC H (CH 3 )N-,
C 2 - H, C 5 - H) 7.30 (5H, s, - CH 2 C 6 H 5 ) 7.50 - 9.00 (2H, br. - COO H × 2) TLC [Rf value (*5) ]; 0.17 Implemented Example 36 (2s)-1-[(2s)-2-[N-acetyl-
Production of N-[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-] Using 1.4 g of carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid and 0.45 ml of acetyl chloride, the procedure was repeated in the same manner as in Example 14 to obtain 0.94 g (yield: 63%) of the title compound. Melting point 195-196℃ decomposition IR (nujol, cm -1 ); 1758, 1720, 1615, 1600,
1380, 750, 700 NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 , δ); 1.03-1.57
(3H, m, -COCH (C H 3 ) N -) 1.57 - 3.03 (9H, m, C 3 -H, C 4 -H, -C
H 2 C H 2 Ph, [Formula]) 2.05 (3H, s, - COC H 3 ) 3.37 - 4.00 (2H, m, C 5 - H) 4.03 - 4.93 (2H, m, C 2 - H, - COC H
(CH 3 )N-) 6.33 (2H, s, -COO H ×2) 6.87-7.20 (5H, m, aryl H) TLC [Rf value (*6) ]; 0.49 Example 37 (2s) -1- [2-[4-(ethoxycarbonylmethyl)piperazinyl]propanoyl]-2
-Production of pyrrolidine carboxylic acid benzyl ester (2s)-1-(2-chloropropanoyl)-2
-Pyrrolidine carboxylic acid benzyl ester 3.1g
and 1.7 g of N-(ethoxycarbonylmethyl)piperazine were dissolved in 30 ml of benzene and heated under reflux for 13 hours. The oily residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is dissolved in ether, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Ether saturated with hydrogen chloride gas is added to this solution to remove the precipitate. This precipitate is dissolved in water, neutralized with sodium carbonate, and then extracted with ether. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound 3.2.
g (yield 37%). [α] 23 D −46.9° (c=0.5, methanol) IR (neat, cm -1 ); 1740, 1642, 1453, 1425,
1170, 740 NMR (CDCl 3 , δ); 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz,
―CO 2 CH 2 CH 3 ) 1.13 (d, J = 5.8 Hz), 1.16 (d, J = 8.5 Hz)
(Total 3H, -COCH(C H 3 )N-) 1.7-2.2 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 2.2-2.8 (8H, m, piperazinyl) 3.15 (2H, s, -N -C H 2 CO 2 Et) 3.3-3.8 (2H, m, C 5 -H) 4.15 (2H, q, J=7.0Hz, -CO 2 C H 2 CH 3 ) 4.0-4.7 (2H, m, C 2 -H, -COC H
(CH 3 )N-) 5.10 (2H, s, -C H 2 Ph) 7.28 (5H, s, -CH 2 C 6 H 5 ) TLC [Rf value (*8) ]; 0.20 Example 38 (2s) -1-[2-[4-(ethoxycarbonylmethyl)piperazinyl]propanoyl]-2
-Production of pyrrolidinecarboxylic acid (2s)-1-[2-[(4-ethoxycarbonylmethyl)piperazinyl]propanoyl]-2-
Using 3.1 g of pyrrolidine carboxylic acid benzyl ester, the title compound 2.2 was prepared in the same manner as in Example 13.
g (yield 90%). [α] 23 D −35.9° (c=0.4, methanol) NMR (D 2 O, δ); 1.23 (3H, t, J=7Hz,
―CO 2 CH 2 CH 3 ) 1.43 (d, J = 6.8 Hz), 1.50 (d, J = 6.8 Hz)
(Total 3H, -COCH(C H 3 )N-) 1.8-2.4 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.46 (2H, s, -N-C H 2 CO 2 Et) 2.8- 4.0 (10H, m, piperazinyl, C 5 -H) 4.23 (2H, q, J = 7.2Hz, -CH 2 CH 3 ) 4.0-4.7 (2H, m, -COC H (CH 3 )N-,
C 2 -H) TLC [Rf value (*5) ]; 0.25 Example 39 (2s) Production of -1-[2-[4-(carboxymethyl)piperazinyl]propanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid (2s) -1-[2-[(4-ethoxycarbonylmethyl)piperazinyl]propanoyl]-2-
Using 1.8 g of pyrrolidine carboxylic acid, the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain 1.5 g (yield: 90%) of the title compound. [α] 23 D −33.9° (c=0.4, H 2 O) IR (nujol, cm -1 ); 1720, 1610, 1305, 1228,
1200, 680 NMR (D 2 O, δ); 1.43 (3H, d, J = 6.5Hz,
-COCH(C H 3 )N-) 1.7-2.5 (4H, m, C 3 -H, C 4 -H) 3.76 (2H, s, -N-C H 2 CO 2 Et) 3.0-4.0 (10H, m, piperazinyl, C 5 -H) 4.1-4.8 (2H, m, -COC H (CH 3 )N-,
C 2 -H) TLC [Rf value (*9) ]; 0.34 Pharmacological test 1 Hoyman et al.'s method [J.Biol.Chem., 240 , 877
(1965)], the enzyme-aldose reductase extracted from rat lens was purified. The effect of the thiazolidine compounds of the present invention on reductase was measured according to the method of JHKinoshita [Invest. Ophthal., 13 , 713 (1974)]. The total volume of the reaction solution for measuring aldose reductase activity was 3.0 ml [0.007M phosphate buffer (PH6.2),
0.46M lithium sulfate, 5×10 -5 M NADPH, 4
×10 −4 M DL-glyceraldehyde, 10 U aldose reductase enzyme, 10 −4 to 10 −10 M compound of the present invention], and the absorbance at 340 nm was measured. The results are shown in the table below. [Table] [Table] Pharmacological Test 2 Methods for measuring angiotensin converting enzyme activity include biological assays that measure isolated smooth muscle contraction activity or blood pressure increase effects in normal animals, and animal lung or other There is a chemical assay method using enzymes isolated and purified from tissue.
It has been revealed that the former method is advantageous for understanding the conversion of angiotensin to angiotensin in vivo. Therefore, in this experiment, a method was used in which the contraction of the guinea pig's isolated ileum, which occurs after the action of angiotensin, was used as an index. Angiotensin-converting enzyme inhibition effect measurement method A guinea pig isolated ileum specimen was prepared according to a conventional method, suspended in an organ bath containing 20 ml of Tyrode's solution heated to 30°C, and 95% O 2 + 5% CO 2 gas was aerated. angiotensin (final concentration) at 10 minute intervals.
0.1 μg/ml) and the generated contractile force was measured at 90°C via an FD pickup (Nihon Kohden, ST-1T-H).
The time was recorded on a second recticcorder (Nihon Kohden). The test drug was applied 5 minutes before the addition of angiotensin. The angiotensin converting enzyme inhibitory effect was determined using the following formula. A-B/A×100 A: Contraction strength of angiotensin before drug action B: Contraction strength of angiotensin after drug action In addition, the enzyme that decomposes bradykinin, which has the effect of contracting the guinea pig ileum, that is, kinin-degrading enzyme, is the same as angiotensin-converting enzyme. Since it is,
Bradykinin (0.005 μg/ml) was used as a contractile substance instead of angiotensin, and the bradykinin contractility enhancing effect of the test drug was assayed by the method described above. Results 50% inhibition of angiotensin contractile action or 50% inhibition of bradykinin contractile action of many compounds of the present invention.
The concentration of % enhancement was between 10 -7 and 10 -9 M. Pharmacological Test 3 As a method for measuring angiotensin converting enzyme activity, Biochem.Pharmacol., 20 . 1637 (1971) using the spectrophotometric method. The principle is hipryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) as a substrate.
When it is reacted with angiotensin-converting enzyme extracted from rabbit lung, hippuric acid is liberated, and the absorbance of the liberated hippuric acid is measured. Method for Measuring Angiotensin Converting Enzyme Inhibition Effect The reaction was carried out under the following reaction conditions. 100mM phosphate buffer (PH8.3) 300mM sodium chloride 5mM HHL 10 -3 - 10 -9 M Enzyme inhibitor 5mU Enzyme solution After reacting 0.25ml of the above solution at 37℃ for 30 minutes, add 0.25ml of 1N hydrochloric acid. Stop the reaction, add 1.5 ml of ethyl acetate to extract hippuric acid, take 1.0 ml of the ethyl acetate layer, evaporate to dryness, add 1.0 ml of water, and measure the absorbance at a wavelength of 228 nm. The inhibitory effect on angiotensin converting enzyme was determined using the following formula. Inhibition rate of compound = AB/A x 100 A: Absorbance of reaction solution B: Absorbance when compound is added to reaction solution Concentration of compound required to inhibit angiotensin converting enzyme by 50% (IC 50 ) 1 x 10 Add and react compounds at various concentrations from -3 M to 1 x 10 -9 M, calculate the inhibition rate at each concentration using the above formula, and calculate the concentration of the compound required to inhibit the enzyme activity by 50% (IC 50 ). did. Results The IC 50 of many of the compounds of the invention was in the range of 10 −7 to 10 −10 M. As is clear from the above pharmacological tests, the compounds of the present invention [] are useful as preventive and therapeutic agents for diabetic complications or as antihypertensive agents. When used as an antihypertensive agent, it may optionally be combined with diuretics (eg hydroflomethiazide, furosemide, bumetanide, etc.) or probenecid, canalinamide, etc., as is currently common practice. The administration form of the compound of the present invention may be either oral or parenteral administration, and therapeutic preparations include tablets, capsules, granules, powders, suppositories, and injections. In addition to the usual fillers, especially in the treatment of hypertension, these preparations contain antihypertensive agents such as reserpine, α-methyldopa, guanethidine, clonidine or hydralazine, or β-blockers such as propranolol, alprenolol, Pindolol, Bufetrol, Bupranolol, Bunitrol, Practorol, Oxprenolol, Indenolol, Timolol, Bunolol,
etc.). Although the dosage varies depending on symptoms, administration method, etc., it is usually 1 to 5,000 mg per day, preferably 10 to 1,000 mg per day, which can be administered once or divided into several doses. Next, the composition of the preparation will be illustrated. Formulation example (1) Oral medication (a) Tablet Compound 1* 50mg Lactose 120mg Crystalline cellulose 60mg Carboxymethylcellulose calcium 7mg Magnesium stearate 3mg Total 240mg Compound 3 100mg Lactose 95mg Crystalline cellulose 45mg Carboxymethylcellulose calcium 7mg Magnesium stearate 3mg Total 250mg * Compound 1 represents the title compound of Example 1.
same as below. The present tablets may be subjected to the usual film coating, and may also be sugar-coated. (b) Granule Compound 2 30mg Polyvinylpyrrolidone 25mg Lactose 385mg Hydroxypropylcellulose 50mg Talc 10mg Total 500mg (C) Powder Compound 17 250mg Lactose 240mg Starch 480mg Colloidal Silica 30mg Total 1000mg Compound 26 300mg Lactose 230mg Den Pun 440mg Colloidal Silica 30mg Total 1000mg ( D) Capsule Compound 10 50mg Lactose 102mg Crystalline cellulose 56mg Colloidal silica 2mg total 210mg Compound 17 100mg Lactose 60mg Crystalline cellulose 38mg Colloidal silica 2mg total 200mg Compound 26 200mg Glycerin 179.98mg Butyl paraoxybenzoate 0.02mg total 380 mg (2) Injection ( b) An aqueous solution of Compound 18 (PH6.5-7.0) containing 1-30mg per ml. (b) An aqueous solution of Compound 21 (PH6.5-7.0) containing 1-30mg per ml. (3) Eye drops 5ml contains the following ingredients. Compound 1 50mg Propyl paraoxybenzoate 0.7mg Methyl paraoxybenzoate 1.3mg Sodium hydroxide Appropriate amount (PH6.0) (4) Ointment 1g contains the following ingredients. Compound 2 20mg White petrolatum 889.8mg Liquid paraffin 100mg Butyl paraoxybenzoate 0.2mg (5) Suppository 1g contains the following ingredients. Compound 17 50mg Polyethylene glycol 1000 800mg Polyethylene glycol 150mg
Claims (1)
その塩類。 〔式〔〕中、RAは水素原子またはフエニル
基を示し、該フエニル基はヒドロキシ基もしくは
ニトロ基で置換されていてもよい。 RBはヒドロキシ基または低級アルコキシ基を
示し、低級アルコキシ基はさらにフエニル基で置
換されていてもよい。 RCはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基または
【式】のいずれかを示す。 Q1は硫黄原子またはメチレン基を示す。 Ａは―Ｘ―Ｙ―Ｚ―を示す。 Ｘはフエニル基で置換されていてもよい直鎖ま
たは分枝の低級アルキレン基を示す。 Ｙは【式】―CO―、―Ｓ―、【式】 ―SCH2CO―、【式】または単結合を示 す。 RDは水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基またはフエニル低級アルカノイル基のい
ずれかを示し、低級アルキル基はさらにフエニル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基で置換されていてもよい。 Ｚは直鎖または分枝の低級アルキレン基もしく
は【式】を示し、低級アルキレン基は低級 アルカノイル基、フエニル基、フエニルカルボニ
ル基で置換されていてもよい。 但しＹが―Ｓ―または単結合を示す条件下では
それに隣接する基が低級アルキレン基を示す場
合、該アルキレン基は直鎖の低級アルキレン基を
示さない。しかしRCがヒドロキシアミノ基を示
す場合はこの限りではない。〕[Claims] 1. Compounds represented by the following general formula [] and salts thereof. In [Formula [], R A represents a hydrogen atom or a phenyl group, and the phenyl group may be substituted with a hydroxy group or a nitro group. R B represents a hydroxy group or a lower alkoxy group, and the lower alkoxy group may be further substituted with a phenyl group. R C represents either a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a hydroxyamino group or [Formula]. Q 1 represents a sulfur atom or a methylene group. A represents -X-Y-Z-. X represents a linear or branched lower alkylene group which may be substituted with a phenyl group. Y represents [Formula] -CO-, -S-, [Formula] -SCH 2 CO-, [Formula] or a single bond. R D represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, or a phenyl lower alkanoyl group, and the lower alkyl group may be further substituted with a phenyl group, a carboxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group. Z represents a linear or branched lower alkylene group or [Formula], and the lower alkylene group may be substituted with a lower alkanoyl group, phenyl group, or phenylcarbonyl group. However, under conditions where Y represents -S- or a single bond, if the group adjacent thereto represents a lower alkylene group, the alkylene group does not represent a linear lower alkylene group. However, this does not apply when R C represents a hydroxyamino group. ]
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (1)
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