JPS64949B2

JPS64949B2 -

Info

Publication number: JPS64949B2
Application number: JP55073815A
Authority: JP
Inventors: Beshaagen Horusuto; Yunge Boodo; Shutorutefuusu Yurugen; Shumitsuto Derufu; Peetaa Kurauze Hansu; Purusu Warutaa
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1979-06-05
Filing date: 1980-06-03
Publication date: 1989-01-10
Also published as: EP0019899A1; NO852778L; IL60210A; ATE8500T1; SU1017168A3; NO801553L; DE2922760A1; FI801787A7; IE801149L; HU182143B; GR69267B; ZA803330B; JPS55164676A; IL60210A0; EP0019899B1; ES492143A0; US4465684A; PT71308A; CA1146558A; IE50258B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な３，４，５―トリヒドロキシ
ピペリジン化合物、その製造方法並びにその薬
剤、特に糖尿病、過脂肪血症及び脂肪蓄積に対す
る薬剤としての及び飼料を有効に利用し且つ赤身
肉／脂肪比を赤身肉の割合に好都合に影響させる
ための動物の栄養物質における薬剤としての使用
に関する。本発明の方法によれば、一般式式中、R₁，R₁′，R₃及びR₃′は水素原子又はＸ
への直接結合を示し、 R₂及びR₂′は水素原子、C₁〜C₄アルキル又はＸ
への直接結合を示し、但しR₁，R₂及びR₃の一つ
だけ及びR₁′，R₂′及びR₃′の一つだけはＸへの直
接結合を表わし、そしてＸは架橋員である、の３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン誘導
体である化合物が与えられる。好適な架橋員Ｘは一般式 ―(A)_n―（R₄）_o―（Ｙ）_p―（R₅）_q―(B)_r― 式中、Ａ及びＢは互いに独立にCH₂，CH₂―
NH、 CH₂―NH―CO、CH₂―NHCONH、 CH₂NHSO₂NH、CH₂―NHCONR₆、 CH₂―NHSO₂NR₆、CH₂―NH―SO₂、 CH₂―NHCS―NH、CH₂NH―COO、 CH₂―NHCS、

【式】CH₂― Ｏ、CO又はCOO、を示し、 R₄及びR₅は互いに独立に ―（R₁₃）_s―（Ｕ）_t―（R₁₄）_v に相当し、ここで R₁₃及びR₁₄は互いに独立に随時置換されてい
てもよい直鎖状、分岐鎖状もしくは還式の飽和又
は不飽和脂肪族炭化水素基或いは随時置換されて
いてもよい芳香族又は複素環式基或いは随時置換
されていてもよい混合脂肪族／芳香族／複素環式
基を示し、そしてＵはＯ，Ｓ，SO，SO₂，NH，NR₆，CO，
COO，CS，OCOO，NHCOO，CONH，
NHCONH，NHCSNH，CH＝Ｎ，SO₂NH又は
NHSO₂NH、を示し、そしてｓ，ｔ，ｖは互いに独立に０又は１であり、Ｙ
はＵと同義であるか或いはR₁₃及びR₁₄のいずれ
かと同義であり、 R₆はアルキル又はアリール基を示し、そしてｍ，ｎ，ｐ，ｑ及びｒは０又は１であり、但し
ｍ及びｒの合計は１又は２であり且つｐはｎ及
び／又はｑが０のとき０である、に相当する。 R₁₃及びR₁₄は好ましくは炭素原子数１〜30個、
特に１〜18個のアルキリデン基、炭素原子数２〜
18個のモノ又はポリ不飽和アルケニリデン基又は
アルキニリデン基、炭素原子数３〜10個を有し且
つ飽和、モノ不飽和又はジ不飽和であつてもよい
単、二又は三環式基、炭素原子数６又は10個のア
リーリデン基、或いは３〜８個、好ましくは３〜
６個の環員を有し、１〜４個の異種原子、特に
Ｎ，Ｏ又はＳを含有することができ且つベンゼン
環又は上記の種類のもう１つの複素環式基が融合
していてもよい複素環式基を示す。これらの基は
１〜５個、特に１〜３個の置換基を含有していて
もよい。言及しうるアルキリデンに対する置換基の例
は、ヒドロキシル、又は好ましくは炭素原子数１
〜４のアルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ；
アシル基が炭素原子数１〜７個の脂肪族カルボン
酸、随時―OH、―ハロゲン、特にＦ、Cl又は
Br、C₁〜C₄、アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ニ
トロ及び／又はアミノでフエニル基が置換されて
いてもよい芳香族カルボン酸、特にフエニルカル
ボン酸、或いは１〜３個の異種原子（Ｎ，Ｏ又は
Ｓ）を含有し且つ複素環がC₁〜C₄アルキル、塩
素、臭素又はアミノで随時置換されていてもよい
５又は６員の複素環式環化合物から誘導される複
素環式カルボン酸；アミノ、アルキル基当りの炭
素原子数が好ましくは１〜４個のモノアルキルア
ミノ及びジアルキルアミノ、特にモノメチルアミ
ノ、モノエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエ
チルアミノ、或いは炭素原子数１〜７個の脂肪族
カルボン酸、フエニル環が―OH、―ハロゲン、
特にＦ，Cl又はBr、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ア
ルコキシ、ニトロ及び／又はアミノで置換されて
いてもよい芳香族カルボン酸、特にフエニルカル
ボン酸、又は１〜３個の異種原子（Ｎ，Ｏ又は
Ｓ）を含有し且つ複素環がC₁〜C₄アルキル、塩
素、臭素もしくはアミノで随時置換されていても
よい５又は６員の複素環式化合物から誘導される
複素環式カルボン酸に基づくアシル基を含むモノ
アシルアミノ；メルカプト、又は好ましくは炭素
原子数１〜４個のアルキルチオ、特にメチルチオ
及びエチルチオ；ハロゲン、好ましくは弗素、塩
素及び臭素；アルキル基の炭素原子数が好ましく
は１〜４個のアルキルカルボニル；カルボキシ
ル、ニトロ、シアノ、ホルミル又はスルホ；或い
は上述の種類の複素環式基、及び特に糖、特にヘ
キソース又はペントースから誘導され且つ環原子
を介して又は―Ｏ―、―Ｓ―もしくは―NH―橋
を介して直接アルキリデン基に結合していてもよ
い複素環式基；である。アルキリデン基に対する複素環式置換基の例
は、フタリミド、ピリジル、チエニル、フリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、グリコピラノシ
ル、リボフラノシシル及びオキシラニルである。更にアルキリデン基に対する置換基としてはま
た、随時１個又はそれ以上、好ましくは１〜３個
の―OH、―NH₂、C₁〜C₄アルキル―NH―、C₁
〜C₄ジアルキル―Ｎ―、C₁〜C₄アルコキシ、
NO₂、―CN、―COOH、―COO―アルキル（C₁
〜C₄）、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン、特に弗素、
塩素又は臭素、C₁〜C₄アルキルチオ、―SH、C₁
〜C₄アルキルスルホニル、―SO₃H、―SO₂NH₂
及び―SO₂―NH―アルキル（C₁〜C₄）から選択
される同一又は相異なる置換基を有していてもよ
い芳香族基、例えばナフチル及び特にフエニルが
適当である。アルキリデン基はまた、好ましくは炭素原子数
３〜10個を有し且つ順次ヒドロキシル、アミノ、
ハロゲン、特に弗素、塩素もしくは臭素、又は―
COOHで置換されていてもよい単、二又は三環
式置換基を含有することができる。アルキリデン基は、好ましくは置換基、例えば
ヒドロキシル、炭素原子数１〜４個のアルコキ
シ、メルカプト、炭素原子数１〜４個のアルキル
チオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、炭素原子数１
〜４個のモノアルキルアミノ、及びアシル基が炭
素原子数１〜６個の脂肪族カルボン酸から誘導さ
れるアシルアミノを含有する。単、二又は三環式基R₁₃及びR₁₄に対して可能
な置換基は、アルキリデン基に対して言及した置
換基である。アリ―リデン基は、１個又はそれ以上の、好ま
しくは１〜３個の同一又は相異なる置換基を有す
ることができる。言及しうる置換基の例は、炭素原子数１〜10個
を有し且つ順次例えば塩素、ニトロ又はシアノで
置換されていてもよいアルキル；随時置換されて
いてもよい炭素原子数１〜10個のアルケニル基；
ヒドロキシル、又は好ましくは炭素原子数１〜４
個のアルコキシ；アミノ、又はアルキル基当りの
炭素原子数が好ましくは１〜４個のモノアルキル
アミノ及びジアルキルアミノ；メルカプト、又は
好ましくは炭素原子数１〜４個のアルキルチオ；
カルボキシル、好ましくは炭素原子数１〜４個の
カルバルコキシ、スルホ、好ましくは炭素原子数
１〜４個のアルキルスルホニル、又はアリールス
ルホニル、好ましくはフエニルスルホニル；アミ
ノスルホニル、又はアルキル基当りの炭素原子数
が１〜４個のアルキルアミノスルホニル及びジア
ルキルアミノスルホニル；ニトロ、シアノ又はホ
ルミル；好ましくは炭素原子数１〜４個のアルキ
ルカルボニルアミノ；炭素原子数１〜４個のアル
キルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニ
ル又はフエニルエチルカルボニル；である。なお
最後に言及したアルキル、フエニル、ベンジル及
びフエニルエチル基は順次例えば塩素、ニトロ又
はヒドロキシルで置換されていてもよい。複素環式基R₁₃及びR₁₄は、好ましくは１〜３
個の同一又は相異なる異種原子を有する複素―パ
ラフイン族、複素―芳香族又は複素―オレフイン
族の５又は６員環である。この異種原子は酸素、
硫黄又は窒素である。これらの環系は更なる置換
基、例えばヒドロキシル、アミノ又はC₁〜C₄ア
ルキル基を含有することができ、或いはベンゼン
核、好ましくは上述の種類の６員複素環式環がそ
れに融合していてもよい。特に好適な複素環式基は、例えばフラン、ピラ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾール、イミ
ダゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、
トリアジン、ピロール、ピリジン、ベンズイミダ
ゾール、キノリン、イソキノリン又はプリンから
誘導される。本発明の好適な化合物は、２―ヒドロキシメチ
ル―３，４，５―トリヒドロキシピペリジル基が
次の立体化学式によつて記載され且つ架橋員Ｘが多分アキシヤル
に配列されている式（）の化合物である。２及び６位の炭素原子における立体配置は、分
光学的検討に基づいて決定されるが、絶対的確信
をもつて証明することができなかつた。本発明の特に好適な化合物は、Ａが、ＸがR₂
を介して結合する場合CH₂、或いはＸがR₁又は
R₃を介して結合する場合CH₂―NHCO、
CH₂NHSO₂、CH₂NHCOO、―CH₂NHCSNH
―又はCH₂―NHCONHを示し、Ｂが、ＸがR₂′を介して結合する場合CH₂、或
いはＸがR₁′又はR₃′を介して結合する場合
CH₂NHCO、CH₂NHSO₂、CH₂NHCOO、―
CH₂NHCSNH―又はCH₂NHCONHを示し、 R₁₃及びR₁₄が互い独立にC₁〜C₁₈アルキリデ
ン、C₂〜C₁₈―アルキリデン又はフエニレンを示
し、ＵがＯ，Ｓ，SO，SO₂，NH，CO，CONH，
NHCONH，NHCSNH，SO₂NHを示し、ｓ，
ｔ，ｖは互いに独立に０又は１を示し、ＹがＯ，
SO₂，CO，CH₂，Ｓ，SO，NH，CONH、
NHCONH、NHCSNH、SO₂NH又はCH＝CH、
或いはフエニレン又は随時置換されていてもよい
フエニレン基を示し、ｍ及びｎは１であり、そし
てｒ，ｐ及びｑは互いに独立に０又は１である、
もので、特に好適なものは立体化学式（）に相
当するものである。今回、本発明の新規な化合物はα―グルコシダ
ーゼ、特に二糖類分解酵素に対する有力な抑制剤
であることが判明した。即ち該新規な化合物は多
くの代謝過程に影響を及ぼす有用な薬剤であり、
従つて薬剤としての範囲を拡大する。本発明によれば、さらに、ａ一般式式中、R₁″及びR₃″は水素原子又はCH₂―
NH₂を示し、そして R₂″は水素原子又はC₁〜C₄アルキル基を示
し、CH₂―NH₂の数は０又は１であり、そし
てR₂″はR₁″が水素原子のとき水素原子を示す、の化合物を、水素供与体の在在下に一般式 OHC―Ｚ―CHO ……（）式中、Ｚは架橋員Ｘの欠落員を示す、のジアルデヒドと２：１の比で反応させるか、
或いはｂ上記の式（）の化合物を一般式 R₇―Ｚ―R₇ ……（）式中、Ｚは上記と同義であり、そしてR₇は
アルキル化剤又はアシル化剤の官能基、例えば
ハライド基又はカルボン酸クロライド基であ
る、のアルキル化剤又はアシル化剤と反応させる
か、或いはｃ R₁及びR₁′が水素であり、 R₂及びR₂′が水素又はC₁〜C₄アルキルであ
り、 R₃及びR₃′がＸへの直接結合であり、そしてＸがアルキレン基又はフエニレン基である、
場合には、一般式式中、R₈は保護基、例えばトリメチルシリ
ル基である、の化合物を一般式 BrMg―Z′―MgBr ……（）式中、Z′はアルキレン基又はフエニレン基で
ある、の化合物と反応させてシアノ基を開裂させ、そ
して次いで好ましくは加水分解により保護基を
除去するか、或いはｄ上記の式（）の化合物を一般式 R₉―Ｚ―R₁₀ ……（）式中、Ｚは上記と同義であり、 R₉は―CHO又はR₇を示し、 R₁₀はR₇，R₇へ転化しうる基、又はアルデ
ヒドもしくはケト基を示し、そしてR₇は上記と同義である、の化合物と随時水素供与体の存在下に１：１の
モル比で反応させ、そして中間体生成物の基
R₁₀を、反応条件を変えて、例えば異なる温
度、異なる溶媒中又は酸もしくは塩基の存在下
において或いは基R₇転化した後、随時水素供
与体の存在下に式（）のもう１つの化合物と
反応させる、ことからなる本発明の化合物の製造方法が提供さ
れる。方法態様(a)の反応を、ペンタン―１，５―ジア
ル及び１―デソキシノジリマイシンを用いて例示
すると、反応の過程は次の如く表わすことができ
る：方法態様(b)において使用する式（）の化合物
は、例えば次の種類の物質、アルキルハライド、
スルホン酸エステル、カルボン酸ハライド、スル
ホン酸ハライド、クロル炭酸エステル、イソシア
ネート、イソチオシアネート及び活性化された二
重結合をもつオレフインに属する。式（）の化
合物は２つの随時異なる反応性基を有する。セバシン酸クロリドが出発物質である場合、方
法態様(b)は次の反応式で示すことができる：式（）の化合物は、２つのトリヒドロキシピ
ペリジン単位の結合を異なる数段階で行なう場合
にも得られる。即ち架橋員の第二の官能基を、式
（）の化合物への結合を行なつた後に始めて不
活性な形から生成せしめ、或いは第二の官能基又
は異なる反応基を、反応条件を変化させて始めて
式（）の第二の化合物と反応させる。そのよう
な方法は方法態様(d)である。方法態様(d)は次の例によつて例示することがで
きる：１―デソキシノジリマイシンをアクリロニ
トルに付加させる場合Ｎ―アルキル化化合物が得
られ、これを水素添加することによつてアミノ化
合物を製造し、又はケン化することによつてカル
ボン酸を製造する。次いでアミノ化合物をホスゲン又はカルボニル
―ビスイミダゾール及び１―アミノメチル―１―
デソキシノジリマイシンと反応させて式（）の
化合物とすることができる；カルボン酸はシクロ
ヘキシルカルボジイミド及び１―アノ―メチル―
１―デソキシノジリマイシンと反応させて式
（）の化合物とすることができる。反応態様ａ）ｂ）及びｃ）において出発物質と
して用いられるピペリジン誘導体、即ち１―デソ
キシノジリマイシン、１―アミノメチル―１―デ
ソキシノジリマイシン及び１―シアノ―１―デソ
キシノジリマイシンはヨーロツパ公開出願明細書
（European Published Applicati―on）第947号
から公知である。５―アミノメチル―１―デソキシノジリマイシ
ンは、順次６―アミノ―６―デソキシ―Ｌ―ソル
ボフラノース塩酸塩―水和物（公知）及びシアン
化ナトリウムから0.5N塩酸中室温で製造される
２，６―イミノ―２―ヒドロキシメチル―２，６
―ジデソキシ―Ｌ―イドヘキソニツクアシツドニ
トリルの接触水素添加（ラネ―ニツケル、H₂3.5
バール、溶媒：水）によつて得られる。これらのピペリジン誘導体のＮ―アルキル化に
使用されるカルボニル化合物、アルキルハライド
及びスルホン酸エステルも公知であり、又は公知
の方法で製造することができる。ピペリジン誘導体との反応に用いられる反応性
の酸誘導体も公知であり、又は公知の方法で製造
することができる。反応態様(a)の還元的アルキル化のための水素供
与体としては、触媒で活性化された水素を使用で
きる。可能な触媒は中でもラネ―ニツケルである
が、貴金属触媒も使用しうる。この反応は通常
H₂圧１〜150気圧及び20〜150℃の温度で行なわ
れる。プロトン性の極性溶媒、特にアルコールは
好適な溶媒である。アルカリ金属シアノボロヒドリド、ジアルキル
アミノボラン及びアルカリ金属ボロヒドリドも水
素供与体還元剤として使用される。ナトリウムシ
アノボロヒドリドを用いることは特に好適であ
る。反応は一般に室温で行なわれる。しかしなが
ら、混合物を還流温度まで加熱することも好まし
い。本方法は普通不活性な溶媒中で行なわれる。無
水中性溶媒（例えば還元剤がモルフオリノボラン
の場合テトラヒドロフラン）を使用することは可
能であるけれども、プロトン性溶媒が普通用いら
れる。特に適当なプロトン性溶媒はC₁〜C₆アル
カノールである。しかしながら、水又は水性C₁
〜C₆アルカノール（例えば水性メタノールもし
くはエタノール）又は他の水性溶媒系、例えば水
性ジメチルホルムアミド、水性ヘキサメチル燐酸
トリアミド、水性テトラヒドロフランもしくは水
性エチレングリコールジメチルエーテルを用いる
ことも可能である。本方法は普通PH１〜11で行なわれるが、４〜７
のPH範囲が好適である。ピペリジン誘導体とアルキルハライドとの反応
態様(b)又は(d)は、プロトン性又は中性の極性溶媒
中、適当ならば酸結合剤の存在下、０℃乃至溶媒
の沸点の温度において行なわれる。反応は好ましくはジメチルホルムアミド／
H₂O中において酸結合剤としてのAg₂Oを用い
て、或いはジメチルホルムアミド中において酸結
合剤としてのK₂CO₃を用いて行なわれる。ピペリジン誘導体と反応性の酸誘導体との反応
態様(b)又は(d)は、プロトン性又は中性の極性溶媒
中で行なわれる。適当ならば酸結合剤を添加す
る。反応温度は−70℃乃至沸点である。カルボン
酸クロリドとの反応に好適な溶媒は酢酸エチル、
メタノール及びH₂Oの混合物であり、好ましく
は有機塩基、例えばトリエチルアミンを酸結合剤
として使用する。ピペリジン誘導体とイソシアネートとの反応に
対する好適な溶媒も酢酸エチル、メタノール及び
水の混合物であり、一方スルホン酸クロリドとの
反応に対しては好ましくはジメチルホルムアミド
を溶媒として用い及びK₂CO₃を酸結合剤として
使用する。本発明による化合物は、次の徴候に対する治療
剤として適している：糖尿病前期、胃炎、便泌、
胃脹管の感染、鼓脹、鼓張、カリエス、動脈硬
化、高血圧症、及び特に脂肪蓄積、糖尿病及び過
脂肪血症。その治療範囲を広げるために、互いに作用を補
完するグリコシドヒドロラーゼに対する抑制剤を
組合せることが得策である。この組合せは、本発
明の抑制剤を互いに組合せるか、或いは本発明の
抑制剤をすでに公知の抑制剤と組合せることによ
つて行なわれる。即ち例えば、本発明によるサツ
カラーゼ抑制剤をすでに公知のアミラーゼ抑制剤
と組合せることが適当である。ある場合には、本発明による抑制剤と公知の経
口用の抗糖尿病剤（血糖に作用するβ―シトトロ
ピツク（cytotropic）スルホニル尿素誘導体及
び／又はビグアニド）との及び血中脂質量を低下
させる活性化合物、例えばクロフイブレート
（clofibrate）、ニコチン酸及びコレスチラミンと
の組合せ物も有用である。上述のように、本発明はまた本発明の化合物の
人間及び獣類における薬剤としての使用にも関す
る。本発明は、本発明の化合物を活性成分として、
固体または液化した気体の希釈剤、或いは表面活
性剤が存在する場合を除いて分子量200よりも小
さい（好ましくは50よりも小）溶媒以外の液体希
釈剤との混合物として含有する製薬学的組成物を
提供する。更に本発明は、本発明の化合物を活性成分とし
て無菌の及び／または生理学的等張の水溶液の形
態で含有する製薬学的組成物を提供する。また本発明は、本発明の化合物からなる投与単
位形における薬剤を提供する。また本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒を含む〕、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形の
薬剤を提供する。本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（１／40以上）を各々
含有する医薬投与に適する物理的に分離した一体
の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含
むか或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3も
しくは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそ
れぞれ１日に１回または例えば２，３もしくは４
回となろう。製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、
クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ロー
シヨン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分
の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または
粉末の形をとることができる。本化合物は、稀釈せずに、例えば粉末として又
はゼラチンケースに入れて、或いは製薬学的組成
物における賦形剤と組合せて投与することができ
る。錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために、適合した製薬学的組成物（例えば粒剤）
に用いる稀釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。本発明の製薬学的組成物からつくつた錠剤、糖
衣丸、カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エン
ベロプ及び保護基質を含ませることができ、これ
らは不透明化剤を含むことができる。それらは活
性成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分
において、可能ならば長時間に亘つて放出するよ
うに構成することができる。被覆、エンベロプ及
び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に
用いる希釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例
えばポリエチレングリコール及び脂肪（例えば、
ココア油及び高級エステル〔例えばC₁₆―脂肪酸
とC₁₄―アルコール〕）またはこれらの希釈剤の混
合物であることができる。軟膏、塗布剤、塗布剤、クリーム及びゲルであ
る製薬学的組成物には、例えば普通の希釈剤、例
えば動物性及び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、
殿粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエ
チレングリコール、シリコーン、ベントナイト、
ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、
例えば普通の希釈剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシ
ウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混
合物を含ませることができる。エ―ロゾルスプレ
ーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフフル
オロ炭化水素を含ませることができる。溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例え
ば普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場
合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外
する）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませ
ることができる；かかる希釈剤の特定の例は、
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコー
ル、１，３―ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、
テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル
またはこれらの混合物である。非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。懸濁液である製薬学的組成物には、普通の希釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビツト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈
剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含ませることができる。また全ての本発明による製薬学的組成物には着
色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例え
ばはつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えば
サツカリン）を含ませることができる。本発明による製薬学的組成物は、一般に活性成
分を全組成物の0.1〜99.5重量％で含有する。本発明の化合物に加えて、また本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化
合物を含ませることができる。また該組成物は本
発明の化合物の複数を含むことができる。本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
製薬学的組成物について上に述べたいずれかの希
釈剤であることができる。かかる薬剤は単独の希
釈剤として分子量200よりも小さい溶媒を含むこ
とができる。本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸
剤、糖衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。
これらの形態のあるものは活性成分を徐放性にす
ることができる。カプセル剤の如きものは保護エ
ンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分離
し、そして一体にさせる。上述の製薬学的組成物及び薬剤の製造は技術的
に公知の方法によつて行なわれる。粉剤は、基質を適当な大きさまで粉砕し、これ
を同様に粉砕した製薬学的賦形剤と混合すること
によつて製造される。普通食用可能な炭水化物、
例えば殿粉、ラクトース、サツカロース又はグル
コースがこの目的に使用され、また本発明におい
ても使用できるが、代謝できない炭水化物、例え
ばセルロース誘導体を用いることが望ましい。甘味剤、風味剤、保存剤、分散剤及び着色剤も
共用することができる。カプセル剤は、上述の粉剤混合物を調製し、こ
れをすでに成形したゼラチンケースに充填するこ
とによつて製造することができる。この充填操作
に先立つて、潤滑剤及び崩壊剤、例えば前述した
ものを混合物に添加し、カプセルを摂取したとき
の抑制剤の吸収性を改良することもできる。錠剤は、例えば粗い又は細かい粒径の粉剤混合
物を調製し、潤滑剤及び崩壊剤を添加することに
よつて製造される。粉剤混合物は、適当な方法で
粉剤した物質を混合し及び上述の如き稀釈剤又は
他の賦形剤を補充することによつて調製される。
粉剤混合物は、結合剤、例えばシロツプ、殿粉ペ
ースト又はアカシアの粘液、或いはセルロース物
質又は重合体物質の溶液と一緒に粒状化すること
ができる。次いで生成物を粗いふるいを通過させ
る。これとは別に、粉剤混合物を錠剤成形機で処
理し、得られた不均一な形のものをある粒径まで
粉砕してもよい。得られた粒子に潤滑剤、例えば
ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油
を添加し、それが錠剤成形機のノズルをつまらせ
ないようにする。このように滑りよくした混合物
を錠剤の形に圧縮成形する。活性化合物は、自由
に流動する不活性な賦形剤と組合せてもよく、且
つ粒状化又は粉砕工程を省略して直接錠剤の形に
成形してもよい。生成物は、透明な又は不透明な
保護膜例えばシエラツクのコーテイング、砂糖又
は重合体物質のコーテイング及びワツクスの磨い
た殻を有していてもよい。このコーテイングには
染料を添加して異なる投薬単位を区別してもよ
い。シロツプ剤は適当な風味剤を含有する水溶液中
に活性化合物を溶解することによつて製造でき、
エリキシルは無毒性のアルコール増量剤を用いる
ことによつて得られる。懸濁剤は化合物を無毒性
の賦形剤中に分散させることによつて製造され
る。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イ
ソステアリルアルコール及びポリオキシエチレン
ソルビトールエステル、保存剤、風味改良添加
剤、例えばハツカ油又はサツカリンなども添加す
ることができる。投薬の指示はカプセルに関して示すことができ
る。更に活性化合物を遅効状態で遊離させること
により、投薬を安全にすることも可能である。更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との化合物として、或いは上記薬剤の形で
人間及び人間以外の動物に投与して該動物におけ
る上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）する方法を提供する。一般に効果的な成果を得るために、１〜１×
10⁴サツカラーゼ抑制単位／Kg体重／の量を投与
することが有利であることがわかつた。それにも
かかわらず、時には上記の投薬量からはずれる必
要があり、殊にそのことは処置を受ける人間また
は動物の性質及び体重、処置に対する個々の反
応、活性成分を投与する調製物のタイプ及び投与
方法、並びに病気の進行時点または投与間隔に依
存する。かくして或る場合には上記の最少投薬量
より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合
には所望の成果を得るために上記の上限を超えな
ければならない場合も起るであろう。多量に投与
する場には、１日に数回に分けて投与することが
有利である。上記の薬剤組成物の他に、これらの活性化合物
を含有する食品、例えば砂糖、パン、ジヤガイモ
製品、フルーツジユース、ビール、チヨコレート
及び他の菓子類、及び保存品、例えばジヤムも製
造することができる。この場合には、本発明によ
る抑制剤の少くとも１種が治療上の有効量で製品
に添加される。本発明による活性化合物を用いて製造した食品
は、代謝異常の患者の食事に及び代謝異常を防ぐ
食事という意味において健康な人の栄養に適当で
ある。本発明による抑制剤は、更に動物の望ましから
ぬ脂肪部分と望ましい低脂肪の肉部分（赤味肉）
との関係に対し、脂肪の少ない肉に好ましいよう
に、大きく影響するという性質ももつている。こ
のことは、農業での家畜の飼育に、例えば豚の肥
育に特に重要であり、更に他の家畜及びペツトの
飼育にもかなり重要である。更に本抑制剤を用い
ると、動物の飼育が時間、量及び質の観点からか
なり合理化される。本抑制剤は消化をいくらか遅
らせるから、栄養分の消化管における滞留時間が
延び、この結果随意に飼料を与えることができ、
出費を低減させる。更に本発明の抑制剤を用いれ
ば、多くの場合、有用な蛋白質飼料をかなり節約
することができる。従つて本発明は、本発明による化合物を含んで
なる薬剤配合飼料及び栄養物質を提供する。本活性化合物は、脂肪の蓄積を減ずるための及
び飼料の蛋白質を節約するための薬剤として動物
の栄養に関する実質的にすべての分野で使用する
ことができる。活性化合物の活性は、動物の種及び性に殆んど
無関係である。活性化合物は、普遍的に又は寿命
のある期間において比較的多量の脂肪を蓄積する
傾向のある動物種の場合に特に有用である。次の家畜及びペツトは、脂肪の蓄積を減じ及
び／又は飼料の蛋白質を節約するために抑制剤が
使用できる動物の例として言及することができ
る：温血動物、例えば牛、豚、馬、羊、ヤギ、
猫、犬、ウサギ；毛皮用の動物、例えばミンク及
びチンチラ；他のペツト、例えばモルモツト及び
ハムスター；実験用の動物及び動物園の動物、例
えばラツト、マウス、尾なし猿など、並びに家き
ん、例えばニワトリ、ガチヨウ、アヒル、七面
鳥、ハト、オウム及びカナリマ、及び冷血動物、
例えば鯉の如き魚及びへびの如き爬号類。該活性化合物の望ましい効果を達成するために
動物に投与される活性化合物の量は、実質的に活
性化合物の有利な性質に基づいて変化させうる。
それは１日当り約0.1mg〜1.0ｇ、好ましくは１〜
100mg／飼料Kgである。投与期間は数時間又は数
日間〜数年間であつてよい。活性化合物の適当な
量及び適当な投与期間は飼育の目的に依存する。
特にそれらは動物の種類、年令、性、健康状態及
び飼育方法に依存し、当業者には容易に決定でき
る。本発明による活性化合物は通常の方法に従つて
動物に投与される。投与方法は、特に動物の種
類、挙動及び一般的な状態に依存する。即ち投与
は規則的な又は不規則的な間隔で１日１回又は数
回に亘つて経口的に行ないうる。便宜的な理由の
ために、特に動物による食物及び／又は飲料水の
摂取と時間を合せての経口投与が多くの場合好適
である。活性化合物は、純物質として又は処方物の形
で、即ち望ましい種類の無毒性で不活性な賦形剤
との混合物として、補助飼料の形の全量の一部と
して、或いは使用される混合飼料の混合成分とし
て投与することができる。これには飲料水を用い
る適当な処方物の投与も包含される。随時処方物形態の本活性化合物は、他の栄養及
び活性化合物、例えば鉱物塩、微量元素、ビタミ
ン、蛋白質、エネルギー担体（例えば殿粉、糖、
脂肪）、染料及び／又は風味剤又は他の飼料添加
剤、例えば生成促進剤と一緒に、適当な形で投与
することができる。活性化合物は飼料の摂取前、
中又は後に動物に投与できる。飼料及び／又は飲料水と一緒の経口投与は得策
である。活性化合物は必要とされる飼料及び／又
は飲料水の全量ないし一部に添加される。本活性化合物は、通常の方法に従い、純粋な物
質として、好ましくは微粉砕形態で又は食べられ
る無毒性の賦形剤との混合物としての処方物の形
態で、及び更に随時プレミツクス又は飼料濃厚物
の形態で単に混合する通常の方法により、飼料及
び／又は飲料水に混合することができる。飼料及び／又は飲料水は、本発明による活性化
合物を、例えば約0.001〜5.0％、特に0.02〜2.0％
（重量）の濃度で含有する。飼料及び／又は飲料
水中の活性化合物の濃度の最適量は、特に動物が
摂取する飼料及び／又は飲料水の量に依存し、当
業者には容易に決定することができる。飼料の性質及びその組成はこの場合重要でな
い。好適にはエネルギー物質及び蛋白質をビタミ
ン及び鉱物物質と共にバランスのとれた通常の必
要量で含有する通常の市販の又は特別の飼料組成
物すべてが用いられる。飼料は、例えば植物基
質、例えば油かす片、殻類片及び殻類副産物、及
び更に乾し草、生草、大根及び他の葉植物、動物
基質、例えば肉品及び魚品、骨粉、脂肪、ビタミ
ン、例えばＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋ及びＢ複合体、及び特
別な蛋白源、例えばイースト、及びアミノ酸及び
鉱物物質及び微量元素、例えば燐及び鉄、亜鉛、
マンガン、銅、コバルト、沃素などからなつてい
てもよい。プレミツクスは、好ましくは所望の食べられる
担体及び／又は鉱物塩、例えば炭酸化飼料用石灰
に加えて本発明による活性化合物を約0.1〜50％、
特に0.5〜5.0％（重量）で含有し、通常の混合法
によつて製造される。混合された飼料は、好ましくは通常の混合飼料
の原料成分、例えば穀類片又は穀類副産物、油か
す片、動物蛋白質、鉱物物質、微量元素及びビタ
ミンに加えて、本発明による活性化合物を0.001
〜5.0％、特に0.02〜2.0％（重量）で含有する。
それらは通常の混合法によつて製造することがで
きる。プレミツクス及び混合飼料において、活性化合
物は好ましくはその表面を覆う適当な試剤によ
り、例えば無毒性のワツクス又はゼラチンによ
り、空気、光及び／又は湿気から保護されていて
もよい。次のものは、本発明の活性化合物を含有する家
きん用の最終混合飼料の組成例である：小麦200
ｇ、とうもろこし340ｇ、粉砕大豆360.3ｇ、ビー
フタロウ60ｇ、燐酸二カルシウム15ｇ、炭酸カル
シウム10ｇ、ヨードを加えた塩化ナトリウム４
ｇ、ビタミン／鉱物混合物7.5ｇ及び活性化合物
プレミツクス3.2ｇを注意深く混合して飼料１Kg
を調製する。ビタミン／鉱物混合物は、ビタミンA6000I.
U.、ビタミンD₃1000I.U.ビタミンE10mg、ビタミ
ンK₃1mg、リボフラビン３mg、ピリドキシン２
mg、ビタミンB₁₂20mg、パントテン酸カルシウム
５mg、ニコチン酸30mg、コリン塩化物200mg、
MnSO₄・H₂O200mg、ZnSO₄・7H₂O140mg、
FeSO₄・7H₂O100mg及びCuSO₄・5H₂O20mgから
なる。活性化合物プレミツクスは、例えばＮ―ア
ミノ―１―デソキシノジリマイシンを望ましい量
で、例えば1600mgで含有し、且つ更にDL―メチ
オニン１ｇ並びにプレミツクス3.2ｇが生成する
ような量で大豆を含有する。次のものは式（）の活性化合物を含有する豚
用の混合飼料の組成例である：砕いた殻類飼料
630ｇ（とうもろこし片200ｇ、大麦片150ｇ、か
らす麦片150ｇ及び小麦片130ｇからなる）、魚肉
80ｇ、粉砕大豆60ｇ、タピオカミール60ｇ、醸造
用イースト38ｇ、豚用のビタミン／鉱物混合物
（組成は例えば家きんの飼料と同じ）50ｇ、亜麻
仁油かす30ｇ、とうもろこしグルテン飼料30ｇ、
大豆油10ｇ、砂とうきびの糖密10ｇ及び活性化合
物のプレミツクス（組成は例えば家きんの飼料と
同じ）２ｇを注意深く混合して飼料１Kgを調製す
る。上述の飼料混合物は、ヒヨコ又は豚をそれぞれ
肥育させるために好適であつたが、他の動物の肥
育に対しても同一の又は同様の組成で使用するこ
とができる。本発明の化合物は、単独で又は望ましい相互の
混合物として使用できる。サツカラーゼ抑制剤の試験管内試験サツカラーゼ抑制剤の試験管内試験に従い、可
溶化された脹内二糖類分類酵素複合体の活性を抑
制剤の存在下及び不存在下（所謂100％値）に比
較することにより、本発明によるる物質の酵素に
対する抑制活性を決定することが可能になる。実
質的にグルコースを含まないスクロース（グルコ
ース＜100ppm）を、抑制剤試験の特性を決める
基質として使用する；酵素活性の決定は、グルコ
ースデヒドロゲナーゼ及び共因子としてのニコチ
ンアミド―アデニンジヌクレオチドによつて遊離
したグルコースを分光学的に決定することに基づ
いている。サツカラーゼ抑制剤単位（SIU）とは、定義さ
れた試験において与えられた蔗糖分解活性
（saccharolytic activity）を１単位（サツカラー
ゼ単位＝SU）だけ減少させる抑制剤の活性とし
て定義される。ここにサツカラーゼ単位は、与え
られた条件下においてスクロースを1μモル／分
で開裂し、即ち本試験で定量されるグルコース及
び定量されないフラクトースそれぞれ1μモルを
遊離する酵素活性として定義される。脹内二糖類分解酵素複合体は、豚の小腸の粘膜
をトリプシンの作用で消化させ、66％エタノール
から−20℃で沈殿させ、この沈殿をPH7.0の
100mM燐酸塩緩衝液中に入れ及び最後に同一の
緩衝液に対して透析することによつて得られる。試験バツチの吸光度が少くとも10％、但し25％
よりも高くないように、100％値の吸光度以下に
作られた試料溶液10μlに、腸内二糖類分解酵素複
合体をPH6.25の0.1Mマレイン酸塩緩衝液に加え
た稀釈液100μlを添加し、混合物を37℃で10分間
予備処理する。この二糖類分解酵素複合体の稀釈
液は0.1SU／mlの活性に調節することができる。次いでサツカロース（“SERVA35579”）をPH
6.25の0.1Mマレイン酸塩緩衝液中に加えた0.4M
溶液100μlを添加することによつてサツカラーゼ
分解反応を開始させ、37℃に20分間置いた後グル
コースデヒドロゲナーゼ試薬〔PH7.6の0.5Mトリ
ル緩衝液に溶解した凍結乾燥グルコースデヒドロ
ゲナーゼ／ムタロターゼ混合物
（“MERCK14053”）小瓶１本及びβ―ニコチンア
ミド―アデニンジヌクレオチド（遊離酸、
“BOEHRINGER”、純度Ｉ級）331.7mgからなる
試薬〕１mlを添加することによつて停止させる。
グルコースを定量するために、混合物を37℃に30
分間置き、最後に試薬のブランク試料（酵素を含
むがスクロースを含まない）に対し340nmにおい
て分光学的に定量する。抑制剤の抑制活性の計算は、試薬系の僅かな変
化でさえ、例えば測定毎に僅かに変動する100％
値でさえ最早や無視することのできない影響を試
験結果に与えるという事実によつて困難となる。
これらの問題点は各定量に際して標準の測定を行
なうことによつて克服される。即ち77700SIU／
ｇの比抑制活性を有する式C₂₅H₄₃O₁₈Nのサツカ
ラーゼ抑制剤を標準として使用する。これは、10
〜20nｇの量で試験に用いると上述の大きさの程
度の抑制をもたらす。100％値及び標準剤で抑制
されたバツチ間の340nmにおける吸光度の差が知
らているときには、公知の方法に従い、100％値
及び試料溶液で抑制されたバツチ間の吸光度の差
から抑制剤の使用量を考慮することにより、抑制
剤の比抑制活性をサツカラーゼ抑制剤単位／ｇ
（SIU／ｇ）で計算することが可能である。後記実施例で得られる本発明の代表的な化合物
の上記方法で測定したサツカラーゼ抑制剤活性を
以下に示す。化合物 SIU／mg 実施例１148 ２47 ５117 ６85 19140 23575 26148 3331 351103 3670 40466 41155 42730 43474 また、本発明の化合物、例えば実施例42の化合
物の急性毒性LD₅₀は＞4000mg／Kgp.o.（マウス）、
＞2000mg／Kgi.p.（マウス）、＞2000mg／Kgi.v.（マウ
ス）及び＞2000mg／Kgi.v.（ラツト）である。次の実施例１〜48は本発明の化合物の製造例を
示すものである。実施例１１，５―〔Ｎ，N′―ビス―（１，５―ジデソ
キシ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシト）―イ
ル〕―ペンタンメタノール630ml及び氷酢酸42.5ml中１―デソ
キシノジリマイシン21ｇの溶液に25％ペンタンジ
オール28.4mlを添加し、混合物を約−５℃まで冷
却した。次いでナトリウムシアノボロヒドリド
17.5ｇを添加した。この混合物を０℃で４時間撹
拌した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を
濃縮し、残渣をメタノール／水（容量比８／１）
約200mlに溶解し、得られた溶液を、アンバーラ
イト（Amberlite）IR120（H⁺形）を充填剤とし
て含有する長さ40cm及び巾６cmのカラムに通し
た。このカラムをメタノール／水（８／１）約４
で洗浄し、次いでメタノール／水（８／１）中
５％アンモニアで流出させた。この結果、一つが
１―デソキシノジリマイシンである３種類の物質
の混合物を得た。この集めた画分を濃縮した。僅かに着色した油20.6ｇが得られた。この混合
物を濃水溶液として、セルロースを静置相としそ
してアセトンを移動相として含有する長さ120cm
及び巾６cmのラムに通した。カラムをアセトンで
そして次いで水の割合を漸次連続的に増加させな
がら水性アセトンで流出させた。この場合各画分
を薄層クロマトグラフイーで検査した。副生物を
分離した後、生成物をアセトン／水（３／１）で
得た。純粋な画分を集め及び濃縮した。蒸留残渣
を無水メタノールに溶解し、トンシル（Ton―
sil）及び動物骨炭の添加後混合合物を過し、
液を濃縮した。蒸発残渣を少量の無水メタノー
ル中に入れ、結晶化させた。18時間放置した後、
結晶を別し、メタノールで洗浄した。融点186
〜187℃の無色の結晶10.1ｇを得た。実施例２Ｎ，N′―ビス―〔（１，５―ジデソキシ―１，
５―イミノ―Ｄ―グルシチル）――メチル〕―
３，3′―スルホニル―ベスベンゼンスルホン酸
アミド無水ジメチルホルムアミド20ml中１―アミノエ
チル―１―デソキシノジリマイシン1.92ｇ及び炭
酸カリウム2.76ｇの懸濁液を−10℃まで冷却し、
３，3′―スルホニル―ビスベンゼンスルホニルク
ロリド1.85ｇを添加した。この混合物を夜通し撹
拌し、分離した塩を別し、液を濃縮した。蒸
発残渣を少量の水に溶解し、この溶液を、セルロ
ースを静置相としそしてアセトンを移動相として
含有する長さ120cm及び巾４cmのカラムに通した。
カラムは含水量を増加させながら水性アセトンで
流出せしめた。この場合、各画分を薄層クロマト
グラフイーで検査した。所望の生成物を含有する
画分を集め、濃縮した。 Rf値0.57（Merck社製のシリカゲル60F254をコ
ーテイングした薄層クロマトグラフイー・プレコ
ート・プレート、展開剤：メタノール／クロロホ
ルム／25％濃度アンモニア＝90／60／60）を有す
る無色の泡状物0.9ｇを得た。１―アミノエチル
―１―デソキシノジリマイシンのRf値＝0.26 実施例３ 1¹，N⁴―ビス〔５―（１，５―ジデソキシ―
１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチル〕
―ヘキサメチレン―ビスウレア２―アミノメチル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシピペリジン二塩酸塩
5.3ｇを1N水酸化ナトリウム溶液40mlに溶解し、
この溶液をメタノール80mlで稀釈した。溶液をメ
タノール80mlで稀釈した。溶液を０℃まで冷却
し、酢酸エチル20ml中へキサメチレンジイソシア
ネート1.59mlの溶液を滴々に添加した。混合物を
18時間撹拌し、濃縮し、残渣を無水メタノール中
に入れ、無機塩を別した。この液を濃縮し、
残渣を、セルロースを静置相として及びアセトン
を移動相として含有する長さ120cm及び巾４cmの
カラムに通した。カラムは水の濃度を漸次増加さ
せながら水性アセトンで流出させた。各画分を薄
層クロマトグラフイーで検査してその望ましい化
合物の含量を決定した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮し
た。この結果生成物450mgをRf値0.33の無色の泡
状で得た。流出剤：メタノール／クロロホルム／
25％濃度アンモニア＝３／２／２。２―アミノエチル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジンのRf
値＝0.315 実施例４Ｎ，N′―ビス―〔５―（１，５―ジデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―セバシン酸ジアミド２―アミノメチル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシピペリジン二塩酸塩
5.3ｇを水20ml及びメタノール60mlに溶解し、そ
してトリエチルアミン8.4mlを添加した。次いで
酢酸エチル30ml中セバシン酸ジクロリド2.13mlの
溶液を冷却しながら滴々に添加した。この反応混
合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ア
ンバーライトIR400（OH^-形）を充填剤として含
有する長さ25cm及び巾３cmのカラムを通し、溶液
として過した。このカラムを水で完全に洗浄
し、液を濃縮した。蒸発残渣を、セルロースを
静置相としそしてアセトンを移動相として含有す
る長さ120cm及び巾４cmのカラムに供した。カラ
ムは、最初アセトンで、及び次いで水を段階的に
増量させながら水性アセトンで流出させた。各画
分を薄層クロマトグラフイーで検査した。所望の
生成物を含有する画分を併せ、濃縮した。この結
果、Rf値0.48（流出剤：メタノール／クロロホル
ム／25％濃度アンモニア＝３／２／２）を有する
化合物0.9ｇを固体形として得た。実施例５Ｎ，N′―ビス―〔１―α―（1.5―ジデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―セバシン酸ジアミドメタノール６ml、水２ml及びトリエチルアミン
0.36ml中１―アミノメチル―１―デソキシノジリ
マイシン0.5ｇに、酢酸エチル４ml中セバシン酸
ジクロリド0.28mlを０℃で滴々に添加した。続い
て混合物を室温で２時間撹拌し、沈殿を別し
た。これを酢酸エチルでゆすぎ、乾燥した。精製のために、固体をジメチルホルムアミド／
H₂Oに溶解し、アセトンで沈殿させた。収量：
0.5ｇ。融点：247〜250℃。メタノール／クロロ
ホルム／水性アンモニア＝３：２：２を流出液と
して用いる薄層クロマトグラフイー・プレコー
ト・プレート（Merck社製、シリカゲル60F254
でコーテイング）でのRf値：0.53。１―アミノメチル―１―デソキシノジリマイシ
ンのRf値：0.28。実施例６１，４―〔Ｎ，N′―ビス―（1′，５―ジデソキ
シ―1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕
―ブト―２―エン H₂O12ml及びジメチルホルムアミド12ml中１
―デソキシノジリマイシン２ｇにAg₂Oを添加
し、ジメチルホルムアミド５ml中トランス―１，
４―ジブロムブト―２―エン1.3ｇを０℃で添加
した。この混合物を徐々に室温にもつていき、室温で
３時間撹拌した。次いでこれを水30mlで稀釈し、
塩を別し、水性液を濃縮した。残渣をセルロ
ースを充填したカラムに供した。このカラムを、最初アセトン／水（９：１）
で、次いでアセトン／水（８：２）で及び最後に
アセトン／水（７：３）で流出させた。各画分を
シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフイー
で検査した（展開剤：メタノール／クロロホル
ム／水性アンモニア＝３：２：２）。必要な化合物を含む画分を集め、濃縮した。収
量：0.9ｇ。メタノール／クロロホルム／水性ア
ンモニア＝３：２：２を流出剤として用いるプレ
コート薄層クロマトグラフイープレート（Dar―
mstadtのMerck社、シリカゲル60F254）でのRf
値：0.35。１―デデソキシノジリマイシンのRf値：0.51。実施例７実施例３と同様にして次の化合物を得た： N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―ヘキサメチレン―ビスウレア Rf値：0.39；１―アミノメチル―１―デソキシ
ノジリマイシン：0.28。実施例８ β，β′―〔Ｎ，N′―ビス（１，５―ジデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕―
ジエチルスルホン１―デソキシノジリマイシン6.52ｇ（4.0ミリ
モル）をエタノール60ml及び水30mlの混合物に溶
解し、濃水酸化ナトリウム溶液を１滴添加した後
混合物を０〜５℃まで冷却した。ジビニルスルホ
ン2.3ml（〜22ミリモル）を添加し、次いで混合
物を室温で48時間撹拌した。この反応混合物を濃
縮し、残渣を少量の水に溶解し、この溶液を、セ
ルロースを静置相としそしてアセトンを移動相と
して含有する長さ120cm及び巾６cmのカラムに供
した。カラムは、水を漸次増加させながら、アセ
トンで流出させた。各画分を薄層クロマトグラフ
イーで検査した。副生物を分離した後、容量比
７：３のアセトン／水で流出させることにより所
望の化合物を得た。純粋な生成物を含有する画分
を集め、濃縮した。この結果Rf値0.33（流出剤：
メタノール／クロロホルム／25％濃度アンモニア
＝３／２／２）の無色の泡状物4.6ｇを得た。１
―デソキシノジリマイシンのRf値＝0.52。実施例９ N¹，N⁴―ビス―〔５―（１，５―イミノ―
１，５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―ヘキサメチレン―ビスチオウレア２―アミノメチル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン二塩酸
塩5.3ｇをメタノール180ml及び水60mlの混合物に
溶解し、トリエチルアミン5.6mlを添加した後酢
酸エチル60ml中へキサメチレンジイソチオシアネ
ート2.0ｇの溶液を０〜−５℃で滴々に添加した。
この混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、残渣
を容量比８：１のメタノール／水少量に溶解し
た。この溶液をアンバーライトIR400（OH^-形）
を含む短かいカラムで過し、カラムをメタノー
ル／水＝８：１で完全に洗浄した。液を濃縮
し、残渣を少量のメタノール／水に溶解し、この
溶液を、セルロースを静置相としそしてアセトン
を移動相として含有する長さ100cm及び巾４cmの
カラムに供した。このカラムを、最初アセトン／
水＝９：１で、次いでアセトン／水＝8.5：1.5で
及び最後にアセトン／水＝８：２で流出させた。
各画分をシリカゲルプレート上での薄層クロマト
グラフイーで検査した（展開剤：メタノール／ク
ロロホルム／25％アンモニア＝３：２：２）。純
粋な生成物を含有する画分を集め、濃縮した。こ
の結果Rf値0.56の化合物９の1.4ｇを得た。２―
アミノメチル―２―ヒドロキシルメチル―３，
４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン二塩酸塩の
Rf＝0.34。流出剤：メタノール／クロロホルム／
25％濃度アンモニア、容量比３：２：２。実施例 10 １，６―〔Ｎ，N′―ビス―（1′，5′―ジデソキ
シ―1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕
―ｎ―ヘキサンジメチルホルムアミド50ml中１―デソキシノジ
リマイシン５ｇに、K₂CO₃2.5ｇ及び１，６―ジ
ブロムヘキサン４ｇを20℃で添加した。この混合物を100℃まで温め、15時間撹拌した。
次いでジメチルホルムアミドを真空下に分離し
た。残渣を、セルロースを充填したカラムに供し
た。このカラムを、最初アセトン／水＝９：１
で、次いでアセトン／水＝８：２で、そして最後
にアセトン／水＝７：３で流出させた。各画分をシリカゲルでの薄層クロマトグラフイ
ーで検渣した（展開剤：メタノール／クロロホル
ム／水性アンモニア＝３：２：２）。必要とされる化合物を含有する画分を集め、濃
縮した。収量：2.5ｇ。メタノール／クロロホルム／水
性アンモニア＝３：２：２を流出剤とする薄層ク
ロマトグラフイー・プレコート・プレート（Dar
―mstadtのMerck社製、シリカゲル60F254）で
のRf値：0.525。１―デソキシノジリマイシンのRf値：0.53。実施例 11 実施例10と同様に次の化合物を製造した。１，８―〔Ｎ，N′―ビス―（1′，5′―ジデソキ
シ―1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕
―ｎ―オクタン Rf値：0.63。１―デソキシノジリマイシンのRf値：0.53。実施例 12 ３―（Ｎ―1′，5′―ジデソキシ―1′，5′―イミ
ノ―Ｄ―グルシト―イル）―プロピオン酸〔１
―α―（1″，5″―ジデソキシ―1″，5″―イミノ
―Ｄ―グルシト）―イル〕―メチルアミドピリジン10ml及びH₂O7ml中１―デソキシノジ
リマイシニル―β―プロピオン酸0.59ｇに、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.52ｇを20℃で添加
した。この混合物に、H₂O3ml中１―アミノメチ
ル―１―デソキシノジリマイシン0.48ｇを導入し
混合物を室温で12時間撹拌した。次いでこれを50
℃まで温め、更に20時間撹拌した。この混合物を
濃縮し、残渣をH₂O25ml中に入れた。不溶性物
質を別し、溶液を、アンバーライトJRA400
（OH^-形）を充填物質として含有する長さ25cm及
び巾３cmのカラムに供した。このカラムを水約
250mlで流出させ、水性の流出物を濃縮した。この残渣を、セルロースを静置相及びアセトン
を移動相として含有するカラムに供した。このカ
ラムをアセトン／H₂O＝９：１で、次いでアセ
トン／H₂O＝８：２でそして最後にアセトン／
H₂O＝７：３で流出させた。各画分を薄層クロ
マトグラフイーで検査した。所望の生成物を含有
する画分を集め、濃縮した。実施例 13 ３―（Ｎ―1″，5″―ジデソキシ―1″，5″―イミ
ノ―Ｄ―グルシト―イル）―プロピオン酸3′―
（N′―１，５―ジデソキシ―１，５―
イミノ―Ｄ―グルシト―イル）―ｎ―プロピル
アミド水10ml及びピリジン10mlに溶解した４―ジメチ
ルアミノプリジン0.1ｇ及びγ―アミミノ―Ｎ―
ｎ―プロピル―１―デソキシノジリマイシン3.3
ｇを、撹拌しながら水20ml及びピリジン20ml中１
―デソキシノジリマイシン―β―プロピオン酸３
ｇに添加した。この混合物にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.9ｇを導入し、混合物を20℃で15
時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルを充填し
たカラムに供した。カラムを酢酸エチル／メタノール／水／水性ア
ンモニア＝100：60：５：１で流出させた。各画分をシリカゲルプレート上での薄層クロマ
トグラフイーで検査した（展開剤：酢酸エチル／
メタノール／水／水性アンモニア＝100：60：
25：１）。必要な化合物を含有する画分を併せ、濃縮し
た。収量：1.4ｇ。旋光度：〔α〕₅₈₉＝−0.086。生成物のRf値／１―デソキシノジリマイシニ
ル―β―プロピオン酸のRf値＝１：0.26（Merck
社製薄層クロマトグラフイー・プレコート・プレ
ート：シリカゲル60F254、展開剤：酢酸エチ
ル／メタノール／水／25％アンモニア＝100／
60／25／１）。実施例４と同様にして次の化合物を製造した：

【表】実施例 19 α，α′―〔Ｎ，N′―ビス―（１，５―ジデソ
キシ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシト）―イ
ル〕―ｐ―キシレン実施例６と同様に、α，α′―ジブロムキシレン
及び１―デソキシノジリマイシンから上記化合物
を得た。Rf値：0.53。11―デソキシマジリマイシ
ンのRf値：0.53（DarmstadtのMerck社製薄層ク
ロマトグラフイー・プレコート・プレート、シリ
カゲル60F254；展開剤：メタノール／クロロホ
ルム／25％アンモニア＝３：２：２）。融点：280〜281℃。特に言及しうる本発明の活性化合物は次のとお
りである。

【表】

【表】｜
C_６H_１３
実施例 20 N¹，N⁴―ビス〔５―（１，５―イミノ―１，
５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル）―メチル〕
―４，4′―オキシ―ビスフエニルウレア Rf値：0.51。２―アミノメチル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシピペリジン二塩酸塩
のRf値＝0.36。流出剤：メタノール／クロロホルム／25％アン
モニア＝３：２：２（容量比）。実施例 21 N¹，N⁴―ビス〔５―（１，５―イミノ―１，
５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル）―メチル〕
―フエニレン―１，４―ビスウレア Rf値：0.3。実施例20と比較。実施例 22 N¹，N⁴―ビス〔５―（１，５―イミノ―１，
５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル）―メチル〕
―（４，６―ジメチル―フエニレン―１，３―
メチレン―ビスウレア） Rf＝0.48。実施例20と比較。実施例 23 N¹，N⁴―ビス〔５―（１，５―イミノ―１，
５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル〕―ジフエニ
ルメタン―４，4′―ビスウレア Rf値：0.55。実施例20と比較。実施例 24 N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―１，４―ビスウイド―シクロヘキサンこの化合物のD₂O中での¹³Cスペクトルを記録
した（標準：

【式】）。上記化合物の10種のＣ原子（標準に対する
ppm）：34.218，38.503，51.326，57.040，58.339，
64.670，74.540，74.865，76.844、及び162.587。実施例 25 N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―４，4′―ビスウレイド―ジフエニルメタ
ン融点：239℃。実施例 26 N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―１，３―フエニレンビスウレアこの化合物の¹³CスペクトルをD₂O中で測定し
た（標準：

【式】）。該化合物の12種のＣ原子（標準に対する
ppm）：38.503，57.073，58.339，64.670，74.571，
74.896，76.844，155.478，118.496，132.360，
141.710及び160.571。実施例 27 N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―α，α′―ビスウレイド―ｍ―キシレン Rf値：0.28。１―アミノメチル―１―デソキシ
ノジリマイシン：0.23（実施例２における如き薄
層クロマトグラフイープレート及び流出剤）。実施例 28 N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―１，５―ビスウレイド―ナフタレン融点：228℃。実施例 29 N¹，N⁴―ビス〔１―α―（１，５―ジデソキ
シ―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―１，４―フエニレンビスウレア Rf値：0.21；１―アミノメチル―１―デソキシ
ノジリマイシン：0.23（実施例２における如き薄
層クロマトグラフイープレート及び流出剤）。実施例 30 実施例12と同様にして、Ｎ―〔（２―ヒドロキ
シメチル―３，４，５―トリヒドロキシ）―ピ
ペリジン―２―メチル〕―１―デソキシノジリ
マイシン―β―プロピオン酸アミドを１―デソキシ―ノジリマイシニル―β―プロピ
オン酸及び２―アミノメチル―２―ヒドロキシメ
チル―３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン
二塩酸塩から製造した。最も重要な質量ピークはｍ／ｅ＝247（Ｍ―
162）；ｍ／ｅ＝162（Ｍ―247）。 Rf値＝0.29。２―アミノメチル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン二塩酸
塩のRf値＝0.36。流出剤：メタノール／クロロホルム／25％濃度
アンモニア＝３：２：２（容量比）。実施例 31 Ｎ，N′―｛３―〔1′，5′―ジデソキシ―1′，
5′―イミノ―Ｄ―グルシト―イル）―プロピオ
ン〕｝―トリメチレン―ジアミド１―デソキシノジリマイシニル―β―プロピオ
ン酸4.7ｇを、１，３―ジアミノプロパン0.86ml
及びジシクロヘキシルカルボジイミド6.24ｇと共
に、無水ピリジン100ml及び水56ml中において５
日間50℃下に撹拌した。混合物を冷却し、過し
た。液を濃縮し、残渣を水に溶解し、溶液を
過し、液を再び少量の水に溶解した。この蒸発
残渣を少量の水に溶解し、生成物を水性アセトン
を用いるセルロースカラムで精製した。純粋な生
成物0.5ｇを泡状の形で得た。 Rf値：0.45。実施例20と比較。次の化合物を同様に製造した。実施例 32 Ｎ，N′―〔１―デソキシノジリマイシニル−
（β―プロピオン酸）〕―ｐ―フエニレン―ビス
アミド Rf値＝0.53。実施例20と比較。実施例 33 Ｎ，N′―ビス〔１，２―（１，５―イミノ―
１，５―ジデソキシ―Ｄ―グルシト―イル）―
メチル〕―ベンゼン―１，３―ジスルホンアミ
ド二塩酸塩１―アミノメチル―１―デソキシノジリマイシ
ン３ｇを水30ml及びアセトン90mlの混合物に溶解
し、トリエチルアミン2.1mlを添加した後アセト
ン30ml中ベンゼン―１，３―ジスルホン酸クロリ
ド2.04ｇの溶液を滴々に添加した。この混合物を
24時間撹拌し、濃縮し、残渣を水約１に溶解
し、水溶液にクロライドがなくなるまでアニオン
交換樹脂アンバーライトIRA400を添加した。次
いで交換樹脂を過し、完全に水洗した。この交
換樹脂を５％塩酸と共に撹拌し、別した。液
を濃縮し、残渣を少量の水に溶解し、生成物を、
水性アセトンを用いるセルロースカラムで精製し
た。純粋な画分を濃縮した。生成物はイソプロパ
ノールの存在下に濃縮したとき結晶化した。この
結果分解を伴なつて118℃で溶融する無色の結晶
2.1ｇを得た。実施例 34 Ｎ，N′―ビス〔β―（Ｎ―１―デソキシノジ
リマイシニル）―（エチル―スルホニルエチ
ル）〕―ピペラジンピペラジン1.94ｇを水15mlに溶解し、水50ml中
Ｎ―（ビニルスルホニルエチル）―１―デソキシ
ノジリマイシン（１―デソキシノジリマイシン及
びジビニルスルホンから製造、融点156℃）12.6
ｇの溶液を滴々に添加した。この混合物を18時間
撹拌し、濃縮し、残渣を少量の水に溶解し、生成
物を水性アセトンを用いるセルロースカラムで精
製した。純粋な画分を集め、濃縮した。蒸発残渣
を温メタノールに溶解し、溶液を過し、液を
濃縮した。この時結晶化が始まつた。残渣をメタ
ノールで撹拌し、別した。この結果、分解を伴
なつて175℃で溶融する無色の結晶10.0ｇを得た。実施例 35 Ｎ，N′―〔３，3′―（１，４―フエニレン）―
ビス（２―プロペニル）〕―ジ（１―デソキシ
―ノジリマイシン）メタノール425ml及び氷酢酸29ml中１―デソキ
シノジリマイシン14.1ｇに、テトラヒドロフラン
270ml中β，β′―フエニレン―ジアクロレン９ｇ
の溶液を添加した。この混合物を０〜５℃に冷却
し、ナトリウムシアノボロヒドリド11.6ｇを一回
に添加した。混合物を夜通し20℃で撹拌し、次い
で濃縮した。蒸発残渣を容量比８：１のメタノー
ル／水400mlに溶解し、この溶液をイオン交換体
アンバライトIR200〔サーバ（Serva）〕を含有す
る長さ30cm及び巾６cmのカラムに供した。このカ
ラムを容量比８：１のメタノール／水で完全に洗
浄し、次いで２％濃度アンモニアで流出させた。
所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮した。
次いで得られた粗生成物を上述の如きセルロース
カラムで精製した。生成物はメタノールの存在下
に濃縮したとき結晶化した。この結果、分解を伴
なう融点258〜260℃の無色の結晶4.1ｇを得た。実施例 36 実施例６と同様にして、１―デソキシノジリマ
イシン及び１，４―ジクロルーブト―２―イン
から次の化合物を製造した：１，４―〔Ｎ，N′―ビス（１，５―ジデソキ
シ―1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕―
ブト―２―イン：融点：225℃（分解）。 Rf値：0.25；１―デソキシノジリマイシン：
0.42（実施例２と同様の薄層クロマトラフイ―プ
レート及び流出剤）。実施例４と同様にして次の化合物を製造した。実施例 37 Ｎ，N′―ビス―〔５―（１，５―イミノ―１，
５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル）―メチル〕
―フマル酸ジアミド Rf値：0.19；２―アミノメチル―３，４，５―
トリヒドロキ―ピペリジン二塩酸塩：0.31（実施
例２と同様の薄層クロマトグラフイープレート及
び流出剤）。実施例 38 Ｎ，N′―ビス―〔５―（１，５―イミノ―１，
５―ジデソキシ―Ｄ―グルシチル）―メチル〕
―３―ヘキセンジカルボン酸ジアミド Rf値：0.23。実施例９と同様にして次の化合物を製造した。実施例 39 N¹，N⁴―ビス―〔５―（１，５―ジデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―１，５―ビスウレイド―ナフタレン融点：232℃。 Rf値：0.31。実施例 40 N¹，N⁴―ビス―〔５―（１，５―ジデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―４―フエノキシ―１，３―フエニレンビ
スウレア Rf値：0.37。実施例 41 N¹，N⁴―ビス―〔５―（１，５―ジデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ―グルシチル）―メチ
ル〕―１，４―ビスウレイド―シクロヘキサン Rf値：0.30。実施例10に従い、１，６―ジプロム―ヘキサジ
エン―２，４を出発物質として用いることにより
次の化合物を製造した。実施例 42 １，６―〔Ｎ，N′―ビス―（1′，5′―ジデソキ
シ―1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕
―ヘキサジエン―２，４ Rf値：0.48。１―デソキシノジリマイシンRf値：0.53。実施例 43 １，４―ビス｛２〔Ｎ―1′，5′―ジデソキシ―
1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕―エ
トキシ｝―ベンゼン１―デソキシノジリマイシン2.95ｇを無水
DMF25ml中において苛性カリ５ｇ及びビス（２
―ブロムエトキシ）―ベンゼン2.9ｇと共に100℃
で５時間撹拌した。この熱溶液を吸引過し、
液から溶媒を除去した。残渣を少量のメタノー
ル／水に溶解し、セルロース／アセトンカラムで
精製した。水から再結晶の後、融点226〜228℃の
無色の結晶1.1ｇを得た。同様にして次の化合物を製造した：実施例 44 ４，4′―ビス｛２〔Ｎ―（1′，5′―ジデソキシ―
1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕―エ
トキシ｝―ジフエニル融点：238℃（分解）。実施例 45 ４，4′―ビス｛２―〔Ｎ―（1′，5′―ジデソキ
シ―1′，5′―イミノ―Ｄ―グルシト）―イル〕
―エトキシ―安息香酸ベンジルアミド Rf値：0.68；デソキシノジリマイシンのRf 値：0.54（流出剤、メタノール／クロロホル
ム／アンモニア25％＝３：２：２）。実施例 46 Ｎ―｛４〔２―（N′―＜1′，5′―ジデソキシ―
1′―5′―イミノ―Ｄ―グルシト＞―イル）―エ
トキシ〕―ベンジル｝―１―デソキシノジリマ
イシン実施例35に記述した方法に従い、４―（β―ブ
ロムエトキシ）―ベンズアルデヒドを１―デソキ
シノジリマイシンと反応させてＮ―｛４〔β―ブ
ロムエトキシ〕―ベンジル｝―１―デソキシノジ
リマイシンを製造し、続いて実施例43に記述した
条件下に１―デソキシノジリマイシンと反応させ
ることによつて上記化合物を得た。融点：155℃（分解）。実施例 47 １―｛４―〔２（Ｎ＜1′，5′―ジデソキシ―1′，
5′―イミノ―Ｄ―グルシト＞―イル）―エトキ
シ〕―ベンズアミドメチル｝―１―デソキシノ
ジリマイシン Rf値：0.45（実施例45と同様の流出剤）。実施例 48 ５―｛４―〔２（Ｎ＜1′，5′―ジデソキシ―1′，
5′―イミノ―Ｄ―グルシト＞―イル）―エトキ
シ〕―ベンズアミドメチル｝―１―デソキシノ
ジリマイシン Rf値：0.47（実施例45と同様の流出剤）。本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許
容しうる生物学的前駆体も含んでなる。本明細書において、本発明の活性化合物の「製
薬学的に許容しうる生物学的前駆体（bioprecur
―sor）」とは、活性化合物と異なる構造式を有す
るが、動物又は人間に投与したとき患者の体内で
活性化合物に転化される化合物を意味する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、R₁、R₁′、R₃及びR₃′は水素原子又はＸ
への直接結合を示し、 R₂及びR₂′は水素原子、C₁〜C₄アルキル又はＸ
への直接結合を示し、但し基R₁、R₂及びR₃の一
つだけ及び基R₁′、R₂′及びR₃′の一つだけがＸへ
の直接結合を表わし、そしてＸは架橋員であり、一般式 ―（Ａ）_n―（R₄）_o―（Ｙ）_p―（R₅）_q―(B)_r― 式中、Ａ及びＢは互に独立にCH₂、CH₂―
NH、CH₂―NH―CO、CH₂―NHCONH、CH₂
―NHSO₂NH、CH₂―NHCONR₆、CH₂―
NHSO₂NR₆、CH₂―NH―SO₂、CH₂―
NHCSNH、CH₂―NH―COO、CH₂―NHCS、
【式】、CH₂―Ｏ、CO又は COOを示し、 R₄及びR₅は互に独立に ―（R₁₃）_s―（Ｕ）_t―（R₁₄）_v に相当し、ここで R₁₃及びR₁₄は互に独立に随時置換されていて
もよい直鎖状、分岐鎖状もしくは環式の飽和又は
不飽和脂肪族炭化水素基或いは随時置換されてい
てもよい芳香族又は複素環式基或いは随時置換さ
れていてもよい混合脂肪族／芳香族／複素環式基
を示し、そしてＵはＯ，Ｓ，SO，SO₂，NH，NR₆，CO，
COO，CS，OCOO，NHCOO，CONH，
NHCONH，NHCSNH，CH＝Ｎ、SO₂NH又は
NHSO₂NHを示し、そしてｓ，ｔ，ｖは互いに独立に０又は１であり、Ｙ
はＵと同義であるか或いはR₁₃及びR₁₄のいずれ
かと同義であり、 R₆はアルキル又はアリール基を示し、そしてｍ，ｎ，ｐ，ｑ及びｒは０又は１であり、但し
ｍ及びｒの合計は１又は２であり且つｐはｎ及
び／又はｑが０のとき０である、に相当する、の３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン誘導
体である化合物。２Ａが、ＸがR₂を通して結合する場合CH₂、
或いはＸがR₁又はR₃を介して結合する場合CH₂
―NHCO、CH₂NHSO₂、CH₂NHCOO、―
CH₂NHCSNH―又はCH₂―NHCSNHを示し、Ｂが、ＸがR₂′を介して結合する場合CH₂、或
いはＸがR₁′又はR₃′を介して結合する場合
CH₂NHCO、CH₂NHSO₂、CH₂NHCOO、―
CH₂NHCSNH―又はCH₂NHCONHを示し、 R₁₃及びR₁₄がC₁〜C₁₈アルキリデン、C₁〜C₁₈
―アルケニリデン又はフエニレンを示し、Ｕ，ＹがＯ，SO₂，CO，CH₂，Ｓ，SO，NH，
CONH，NHCONH，NHCSNH，SO₂NH又は
CH＝CH、或いはフエニレン又は随時置換され
ていてもよいフエニレン基を示し、そしてｒ，ｐ及びｑが０又は１を示す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３Ａが、ＸがR₂を介して結合する場合CH₂、
或いはＸがR₁又はR₃を介して結合する場合CH₂
―NH―CO、CH₂―NH―SO₂、CH₂―NH―
COO又はCH₂―NHCONHを示し、そしてＢが、ＸがR₂′を介して結合する場合CH₂、或
いはＸがR₁′又はR₃′を介して結合する場合CH₂―
NH―CO、CH₂―NH―SO₂、CH₂―NH―COO
又はCH₂―NHCONHを示す、特許請求の範囲第２項記載の化合物。４式を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。５式を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。６一般式式中、R₁，R₁′、R₃及びR₃′は水素原子又はＸ
への直接結合を示し、 R₂及びR₂′は水素原子、C₁〜C₄アルキル又はＸ
への直接結合を示し、但し基R₁，R₂及びR₃の一
つだけ及び基R₁′，R₂′及びR₃′の一つだけがＸへ
の直接結合を表わし、そしてＸは架橋員であり、一般式 ―(A)_n―（R₄）_o―（Ｙ）_p―（R₅）_q―(B)_r― 式中、Ａ及びＢは互に独立にCH₂、CH₂―
NH、CH₂―NH―CO、CH₂―NHCONH、CH₂
―NHSO₂NH、CH₂―NHCONR₆、CH₂―
NHSO₂NR₆、CH₂―NH―SO₂、CH₂―
NHCSNH、CH₂―NH―COO、CH₂―NHCS、
【式】、CH₂―Ｏ、CO又は COOを示し、 R₄及びR₅は互に独立に ―（R₁₃）_s―（Ｕ）_t―（R₁₄）_v に相当し、ここで R₁₃及びR₁₄は互に独立に随時置換されていて
もよい直鎖状、分岐鎖状もしくは環式の飽和又は
不飽和脂肪族炭化水素基或いは随時置換されてい
てもよい芳香族又は複素環式基或いは随時置換さ
れていてもよい混合脂肪族／芳香族／複素環式基
を示し、そしてＵはＯ，Ｓ，SO，SO₂，NH，NR₆，CO，
COO，CS，OCOO，NHCOO，CONH，
NHCONH，NHCSNH，CH＝Ｎ、SO₂NH又は
NHSO₂NHを示し、そしてｓ，ｔ，ｖは互いに独立に０又は１であり、Ｙ
はＵと同義であるか或いはR₁₃及びR₁₄のいずれ
かと同義であり、 R₆はアルキル又はアリール基を示し、そしてｍ，ｎ，ｐ，ｑ及びｒは０又は１であり、但し
ｍ及びｒの合計は１又は２であり且つｐはｎ及
び／又はｑが０のとき０である、に相当する、の３，４，５―トリヒドロキシ―ピペリジン誘導
体を有効成分として含有することを特徴とする抗
糖尿病剤。７固体もしくは液化した気体の希釈剤との混合
物として、または表面活性剤が存在する場合を除
いて分子量が200よりも小さい溶媒以外の液体希
釈剤との混合物として、一般式（）の化合物を
活性成分として含有する特許請求の範囲第６項記
載の抗糖尿病剤。８無菌のまたは生理学的に等張の水溶液の形態
で一般式（）の化合物を活性成分として含有す
る特許請求の範囲第６項記載の抗糖尿病剤。９該活性成分を0.1〜99.5重量％含む特許請求
の範囲第７または８項記載の抗糖尿病剤。１０投与単位形態である特許請求の範囲第６項
記載の抗糖尿病剤。１１錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、アンプ
ル剤または坐薬である特許請求の範囲第６項記載
の抗糖尿病剤。