KR100193003B1 - 압출에 의한 활성성분 과립 제조 방법 및 이로써 얻어진 과립 - Google Patents

Abstract

활성 성분, 및 다이를 통한 혼합물의 통과를 허용하는 양의 용융 가능한 결합제를 함유하는 혼합물의 압출에 의해, 과립을 얻는다. 그리고 나서, 분해없이 유위 통과를 허용하는 중합체로 얻어진 과립을 코우팅할 수 있다. 코우팅 후, 반추 동물의 동물 급식에 과립을 사용한다.

Description

압출에 의한 활성 성분 과립의 제조 방법 및 이로써 얻어진 과립

본 발명은 활성 성분 과립의 제조, 보다 상세하게는 반추동물의 급식 또는 치료를 위한 활성 성분 과립의 제조에 관한 것이다.

예를 들어, 미국 특허 제 4,181,708호, 제 4,181,709호, 및 제 4,181,710호에 의하면, 활성 물질의 핵 및, 유위(rumen)의 중성 pH에 내성이며 추위(abomasum)의 좀더 산성인 pH에서 분해가능한 중합체와 소수성 물질을 기재로한 코우팅물로 구성된, 반추동물에 투여하기 적합한 과립을 제조하는 것이 공지된다.

활성 성분으로 구성된 이러한 과립의 핵은 과립상 형태이다. 이것은 적당할 경우, 중화제와 활성 물질 및 하나 이상의 결합제를 건식 혼합하여 얻는다. 그리고 나서 얻어진 혼합물을 10 내지 20%의 물을 가함에 의해 습윤시키고, 페이스트상 덩어리로 전환시키고, 주위 온도에서 압출에 의해 조쇄하여 구형으로 전환시킨다. 습한 과립을 오븐 또는 유동 베드 내에서 건조시킨다.

상기 언급된 특허에서 서술된 바와 같이, 습한 덩어리를 사용할 때, 압출 및 구형으로서 전환 후 얻어진 과립은 건조 후 완전한 구의 형태를 가지지는 않으며, 연속적인 코우팅 조작을 보다 더 어렵게 하는 표면 거침성 또는 뷸규칙성 및 높은 다공도를 항상 갖는다.

다시 상기 언급된 출원에 따라서, 중합체와 소수성 물질의 혼합물을 사용한 건조 후 얻어진 과립에 직접 이러한 코우팅 조작을 수행한다. 유기 용매 내 이러한 코우팅 혼합물을 용해시키고 나서 과립 상에 분무한다.

활성 성분의 정확한 보호를 얻기 위해서, 조쇄된 활성 물질 100g 당 적어도 25g의 중합체와 지방산 혼합물을 분무하는 것이 필요하며, 코우팅 층은 약 150㎛의 두께를 가진다. (미국 특허 제4,181,710호의 실시예 1을 보라)

본 발명은 활성 성분의 핵을 제조하기 위한 습한 혼합물의 압출을 피하는 수단을 제공한다. 이러한 목적은, 용융상태의 결합제를 함유한 혼합물의 압출에 의해 제조된 과립을, 코우팅될 활성 성분을 함유한 핵으로서 사용함으로써 성취된다. 바람직하게 고형 상태의 활성 성분 및 다이를 통해 통과시키기에 충분한 양의 용융가능한 결합제를 함유한 혼합물의 압출에 의해 활성 성분 핵을 얻는다. 이 양은 바람직하게 과립의 25중량% 미만이다.

사용된 용융 가능한 결합제는, 바람직하게, 폴리에틸렌 왁스, 파라핀, 오일 또는 임의로 수소화된 동물성 지방, C_10-32를 함유한 지방산, 또는 상응하는 에스테르 또는 알콜, 및 아주 특별하게 스테아르산이다. 사실상, 후자는 사료 생성물이며, 코우팅 층의 바람직한 성분 중의 하나인 장점을 가진다.

압출하는 동안 결합제의 삼출을 막기 위해서, 자주 덩어리에 중합제를 가하는 것이 이로우며, 이 중합체는, 비닐피리딘 및 스티렌, 알킬셀룰로스(에틸셀룰로스), 히드록시알킬셀룰로스(히드록시프로필셀룰로스), 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌과 같은 결합제 내에서 바람직하게 가용성이다. 또한 코우팅 층으로 쓰이는 비닐피리딘 및 스티렌 또는 에틸셀룰로스를 기재로 한 공중합체를 사용하는 것이 아주 특별하게 바람직하다.

과립의 밀도를 증가시키기 위해서, 때때로 충진제, 특히 무기 충진제 (예를 들어, 실리카 또는 활석)를 첨가하는 것이 이롭다.

과립의 핵을 형성하기 위한 바람직한 조성물은 중량을 기준으로 하기와 같다 :

훨씬 더 바람직한 조성물은 다음과 같이 구성된다 :

본 발명의 방법에 의해 얻어진 과립은 매트릭스 형태로 있다. 다시 말하면, 활성 성분 입자는 결합제를 경유하여 서로 연결되어 있고, 이러한 입자들은 진동하는 줄의 상태에 있고 모세관 상태의 한계에 있다. (Granulation sherington R. Oliver, Heyden Son, P. 7-18, 1981)

수행의 한 방법에 따라, 압출된 덩어리를, 결합제의 융점 이상으로 가열한 후 바람직한 최종 과립의 직경을 가진 하나 이상의 다이를 구비한 압출기를 통해 압출시킨다. 다이로부터의 출구에서 압출된 생성물을, 필요로 할 경우 회전 절단기에 의해 절단한다.

용융 경로에 의한 압출은, 물 내에 활성 성분의 적어도 부분적인, 압출하는 동안 덩어리의 양태를 변화시키는 경향이 있는 가용성을 방지한다는, 선행 기술의 방법에 비해 잇점을 가진다. 본 발명에 의한 방법으로 얻어진 과립의 구형으로의 전환은, 과립의 표면이 결합제의 표면 용융에 기인한 가소성 특성을 갖기 때문에 쉽게 이루어지는데, 이 특성은 습식 경로에 의해 얻어진 과립 내에는 존재하지 않는다. 구형으로의 전환 후 얻어진 과립은 규칙적이고 매끄러운 표면을 가지며, 따라서 동등한 효율을 위하여 훨씬 더 적은 양의 코우팅 중합체를 필요로 한다.

습식 경로 공정을 사용한 선행 기술과 비교해서, 본 발명의 방법은 또한, 미공질의 형성에 의하여 과립의 밀도를 낮추는(본 발명의 과립에 있어서의 1.2g/ml와 비교했을 때, 1.0 내지 1.1g/ml) 건식 조작을 피하게 하는 잇점을 갖는다. 밀도의 증가는, 씹는 동안 활성 성분의 손실을 막기 위해 1.2의 최소 밀도를 가지는 것이 이로운 것으로 입증되었기 때문에 중요하다.

습식 경로 공정은 또한 압출 이전의 혼합 조작, 특히 온도와 혼합 시간에 매우 민감하지만, 본 발명에 따른 용융 경로 공정은 이러한 불이익을 가지지 않는다.

활성 성분은, 메티오닌, 리신 또는 그의 염, 페닐알라닌, 히스티딘, 아르기닌, 티로신 및 트립토판과 같은 아미노산, 비타민, 항생물질, 및 구충제와 같은 약물, 또는 단백질 등이 될 수 있다.

만약 필요하다면, 구형으로의 전환 후 얻어진 과립을, 200 내지 4000㎛및 바람직하게 500㎛ 내지 2500㎛의 과립 분포를 유지하기 위해 체질한다.

그리고 나서, 유위 내 보호를 공급하는 코우팅 층을, 상기 언급된 미국 특허들에서 서술된 기술에 따라 분무한다.

코우팅물은, 중합체, 공중합체 또는 질소의 비율이 2 내지 14%이고 분자량이 50,000 내지 500,000인 염기성 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 함유한다.

중합체와 공중합체의 정의에 대해서는, 미국 특허 제 4,181,710호의 일곱째 컬럼의 정의가 참고가 될 것이다.

공중합체 가운데, 스티렌/2-비닐피리딘 공중합체(2-비닐피리딘 50 내지 80 중량% 및 스티렌의 20 내지 50 중량%를 함유)를 사용하는 것이 바람직하다.

또한 코우팅물은, C_12-32를 가진 지방산으로부터 선택된 소수성 물질을 함유한다. 이는 또한 미국 특허 제 4,181,710호에 서술된다. 바람직한 소수성 물질은 스테아르산이다.

본 발명에 따른 바람직한 코우팅물은 중량으로 하기의 조성물을 가진다 ;

2-비닐피리딘/스티렌 공중합체 10-30%

스테아르산 70-90%

공중합체 및 소수성 물질을 함유한 코우팅 혼합물을 할로겐화 용매, 알콜, 에테르, 케톤 또는 이들 용매의 혼합물 내에서 용해한다. 에탄올/1,2-디클로로에탄, 에탄올/염화메틸렌 또는 에탄올/아세톤 혼합물을 사용하는 것이 매우 특별히 이롭다.

유동 베드 또는 임의의 다른 분무 장치를 이용하여, 본 발명의 공정에 의해 얻어진 활성 성분 핵 상에 코우팅 혼합물의 용액을 분무한다. 본무의 경우, 예를 들어, WURSTER cell이 장치된 UNIGLATT형 분무-코우팅의 명칭하에 알려진 장치를 이용하는 것이 바람직하다.

과립 핵에 대한 고체로서 표현되는, 사용된 코우팅제의 양은 특히 10 내지 30%, 바람직하게 15 내지 25% 이고, 이것은 500㎛ 내지 16,000㎛의 평균 지름을 가지는 입자에 대해 20 내지 70㎛의 코우팅 두께를 나타낸다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 예증한다.

[실시예 1]

1) 사용된 장비

DITO SAMA 행성형 혼합기

WYSS 단일스크류 압출기, 직경 35mm

PHARMEX 35T

K TRON 스크류를 경유한 압출기의 공급장치

스크류의 측상에 있는 축 및 다이판에 비벼대는 4개의 가요성날을 가진 다양한 속도의 재립 절단기.

WYSS spheroniser, 직경 300mm, SPHAEROMAT300

2) 조작 조건

압출 : 이중 벽의 온도 130℃

스크류의 회전 속도 150회/분

다이 : 오리피스의 직경 1.5mm,

입구 면 각 60°,

원통형 채널의 길이 3.5mm,

총 두께 5mm

오리피스의 수 84

공급 : 압출 배출량으로 조정된 K-Tron 스크류로부터의 배출

절단 : 축 방향의 4개의 날 회전 절단기 회전속도 500 회/분

구형으로의 전환 : 이중벽의 온도 120℃,

판의 회전 속도 1150회/분

3) 혼합물의 제조

결합제는 순수한 스테아르산(UNICHEMA Prifrac 2981) 및 에틸셀룰로스(DOW 100)로 구성되어 있다. 행성형 혼합기(DITO SAMA)에 1킬로를 충전함으로써 주위 온도에서 15분 동안 교반하여 초기 혼합물을 제조한다. 다양한 성분, 메티오닌 및 결합제를 따로따로 도입한다.

평균 압출 배출량은 6.25kg/시간이고, 구형으로의 전환 후 생성물의 입자 크기 분포는 하기와 같다 :

4) 결합제 비율의 변화

최종 과립 내 결합제의 비율은 10 내지 11%로 변화하며, 결합제는 (94/6) 스테아르산/에틸셀룰로스 혼합물로 구성된다. 표 1에 결과를 나타낸다.

5) 결합제 조성물의 변화

메티오닌에 관한 결합제의 11 중량%로 유지시키면서, 에틸셀룰로스에 관한 스테아르산의 상대적인 비율을 변화시킨다. 표 2에 결과를 나타낸다.

6) 구형으로의 전환

95%의 스테아르 산 및 5%의 에틸셀룰로스로 구성된 11%의 결합제의 비율로 조쇄된 메티오닌 상에서 구형으로의 전환 실험을 수행했다;

표 3에 결과를 나타낸다.

[실시예 2]

동일한 장비, 동일한 조작 조건 및 동일한 결합제인 94/6의 중량 비율 스테아르산/에틸셀룰로스를 사용하지만, 활성 물질로서 다양한 비율의 메티오민 및 리신의 몇가지 혼합물을 사용하여, 실시예 1을 반복한다. 표 4에 실험 결과를 나타낸다.

[실시예 3]

용융 가능한 결합제의 성질을 변화시켜 실시예 1을 반복한다. 압출의 대상인 조성물의 성질을 표 5에 나타낸다. 얻어진 모든 생성물은 아무런 문제 없이 구형으로의 전환을 거쳤다.

Claims (16)

1. 과립의 25 중량% 미만의 용융 가능한 결합제의 존재 하에서, 식이성 또는 치료적 활성 성분의 덩어리를 압출하는 것으로 구성되는, 상기 활성 성분을 과립의 75 중량% 이상으로 포함하는 1.2g/ml의 최소 밀도를 갖는 과립의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 반추 동물의 급식을 위한 약물 또는 아미노산인 방법.
3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 메티오닌 또는 리신 히드로클로라이드인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 가능한 결합제가 폴리에틸렌 왁스, 파라핀, 수소화될 수 있는 오일 또는 지방, C_10-32를 가진 지방산, 또는 상응하는 에스테르 또는 알콜, 또는 그의 혼합물인 방법.
5. 제4항에 있어서, 용융 가능한 결합제가 스테아르산인 방법.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 2 중량% 이하의 양으로 가하여지는 방법.
7. 제6항에 있어서, 사용된 중합체가 스티렌과 비닐피리딘의 공중합체, 알킬셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌인 방법.
8. 제7항에 있어서, 중합체가 스티렌/비닐피리딘 공중합체인 방법.
9. 제7항에 있어서, 중합체가 에틸셀룰로스인 방법.
10. 75 중량% 이상의 하나 이상의 아미노산 및 25 중량% 미만의 용융 가능한 결합제의 매트릭스 혼합물로 구성된 과립.
11. 제10항에 있어서, 중합체를 추가로 포함하는 과립.
12. 제11항에 있어서, 하기로 구성된 과립 : - 하나 이상의 활성 성분 95 내지 80%- 용융 가능한 결합제 5 내지 20%, 및 - 중합체 2% 이하.
13. 제12항에 있어서, 하기로 구성된 과립 : - 하나 이상의 활성 성분 90 내지 84%- 용융 가능한 결합제 10 내지 16%, 및 - 중합체 1% 이하.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 메티오닌 히드로클로라이드, 리신 히드로클로라이드, 또는 이들의 혼합물, 스테아르산 및 스티렌/비닐피리딘 공중합체의 매트릭스 혼합물로 구성된 과립.
15. 제11항 내지 제13항에 있어서, 메티오닌 히드로클로라이드, 리신 히드로클로라이드, 또는 이들의 혼합물, 스테아르산 및 에틸셀룰로스의 매트릭스 혼합물로 구성된 과립.
16. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1.2g/㎤ 이상의 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는 과립.