KR100310552B1 - 류코트리엔길항제로서의디아릴5,6-융합된헤테로사이클릭산 - Google Patents

류코트리엔길항제로서의디아릴5,6-융합된헤테로사이클릭산 Download PDF

Info

Publication number
KR100310552B1
KR100310552B1 KR1019950702546A KR19950702546A KR100310552B1 KR 100310552 B1 KR100310552 B1 KR 100310552B1 KR 1019950702546 A KR1019950702546 A KR 1019950702546A KR 19950702546 A KR19950702546 A KR 19950702546A KR 100310552 B1 KR100310552 B1 KR 100310552B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
methyl
added
etoac
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019950702546A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950704325A (ko
Inventor
로버트엔.영
마크라벨
이베스레블란크
이빈크상
추크엘.로
클라우드두프레슨
이베스가리우
Original Assignee
하우드 버나드
머크 프로스트 캐나다 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하우드 버나드, 머크 프로스트 캐나다 앤드 캄파니 filed Critical 하우드 버나드
Publication of KR950704325A publication Critical patent/KR950704325A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100310552B1 publication Critical patent/KR100310552B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

다음 일반식(I)의 화합물은 류코트리엔 작용의 길항제이다.
이들 화합물은 항천식제, 항알레르기제, 소염제 및 세포보호제로서 유용하다. 또한, 이들 화합물은 앙기나, 뇌경측, 사구체 신염, 간염, 내독소혈증, 포도막염 및 동종이식 거부의 치료시 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
류코트리엔 길항제로서의 디아릴 5,6-융합된 헤테로사이클릭산
[발명의 배경]
류코트리엔은 아라키돈산으로부터 생체계에서 생성된, 국소 작용 호르몬 그룹을 구성한다. 주요 류코트리엔은 류코트리엔 B4(LTB4로 약술), LTC4, LTD4및 LTE4이다. 이들 류코트리엔의 생합성은 아라키돈산에의 효소 5-리폭시 게나제의 작용으로 개시하여 류코트리엔 A4(LTA4)로 공지된 에폭사이드를 생성하며, 이는 연속적인 효소 단계에 의해 다른 류코트리엔으로 전환된다. 류코트리엔의 생합성외에 대사의 세부사항은 또한 문헌[참조 : Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach. Elsevier, Amsterdam (1989)]에서 찾을 수 있다. 생체계에서의 류코트리엔의 작용 및 다양한 질병상태에 대한 이의 기여는 또한 로카치(Rokach)의 문헌에 기술되어 있다.
영(Young)등의 미합중국 특허 제4,957,932호에는 류코트리엔 길항제 및 류코트리엔 생합성 역제제로서의 일반식(1)의 화합물이 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 구조의 왼쪽에 상이한 헤테로사이클릭 환을 지닌다는 점에서 영의 화합물과는 상이하다. 후지카와(Fujikawa)는 EP367,235에서 티에노[2,3-b]-피리딘 2를 기술하고 있으나 본 발명의 화합물과는 결합점 및 주요 치환체의 특성이 상이하다. 무서(Musser)등은 리폭시게나제 억제제이며 소염 활성 및 항-알레르기 활성을 지닌 화합물 3을 미합중국 특허 제4,794,188호에서 기술하고 있다. 그러나, 화합물 3은 본 발명의 화하물과는 근본적으로 Ar1이 본 발명의 HETA 그룹과는 상이하다는 점에서 상이하다. 따라서 본 발명의 화합물은 신규하다.
[참조 : Young, et al. U.S.P. 4,957,932]
[참조 : Fujikawa EP 367,235]
3. Ar1-X-Ar-Z-(R)n'
[참조 : Musser et al. U.S.P. 4,794,188]
[발명의 요지]
본 발명은 류코트리엔 길항제로서 활성이 있는 5, 6-융합된 헤테로사이클릭산, 이의 제조방법 및 포유동물(특히 사람)에서 본 화합물을 사용하기 위한 약제학적 제형에 관한 것이다.
류코트리엔 길황제로서의 이의 활성 때문에, 본 발명의 화합물은 항천식제, 항알레르기제, 소염제 및 세포보호제로서 유용하다. 이들은 또한 앙기나, 뇌경련, 사구체신염, 간염, 내독소혈증, 포도막염 및 이인자형이식 거부를 치료하는데 유용하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 학합물은 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 가장 잘 인지된다 :
상기식에서,
R1은 H 또는 R2이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -CF3, -CH2F, -CHF2, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2또는 CH2CH2Ph(R26)2이거나 동일한 원자에 결합된 2개의 R2그룹은 탄소원자 및 0, S 및 N으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 8원 이하의 환을 형성할 수 있으며;
R3은 H 또는 R2이고;
R4는 R3, 할로겐, -NO2, -CN, -OR3, -SR2, N(R3)2, NR3COR7, S(O)R2또는 S(O)2R-이며;
CR3R22는 표준 아미노산의 라디칼일 수 있고;
R5는 H. 할로겐, -NO2, -N3, -CN, -SR2, -S(O)R2, S(O)2R2, -N(R3)2, -OR3, -COR3또는 저급 알킬이며;
R6은 -(CH2)s-C(R7)2-(CH2)sR8또는 -CH2CON(R20)2이고;
R7은 H 또는 저급 알킬이며;
R8은 (A) 3 내지 12개의 핵 탄소원자 및 N, S 및 0로부터 선택된 1 또는 2개의 핵 헤테로원자를 함유하고 헤테로 사이클릭 라디칼에서 각각의 환은 5 또는 6개의 원자로 형성된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 (B) 라디칼 W-R9이고;
R9은 탄소수가 21 이하이며 (1) 탄화수소 라디칼 또는 (2) 환에 1개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 유기 아사이클릭 또는 모노사이클릭 카복실산의 아실라디칼이며;
R10은 -SR11, -OR15또는 -N(R12)2이고;
R11은 저급 알킬; -COR14, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2또는 CH2CH2Ph(R26)2이며;
R12는 H, R11이거나, 동일한 N에 결합된 2개의 R12그룹은 탄소원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 환을 형성할 수 있고;
R13은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -CF3, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2또는 CH2CH2Ph(R26)2이고;
R14는 H 또는 R13이며;
R15는 H 또는 R11이고;
R16은 H, 저급 알킬 또는 OH이며;
R17은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2또는 CH2CH2Ph(R26)2이고;
R18은 R13이며;
R19는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -CF3, Ph, CH2Ph 또는 CH2CH2Ph 이고;
R20은 H, 저급 알킬, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2또는 CH2CH2Ph(R26)2이거나 동일한 N에 결합된 2개의 R20그룹은 탄소원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 환을 형성할 수 있으며;
R21은 H 또는 R17이고;
R22는 R4, CHR7OR3또는 CHR7SR2이며;
R23, R24및 R25는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -CN, -CF3, COR3, CO2R7, CON(R20)2, OR3, SR2, S(O)R2, S(O)2R2, N(R12)2, 할로겐 또는 전자쌍이고;
R26은 H, 저급 알킬, -SR27, -OR28, -N(R28)2, -CO2R7, CON(R28)2, -COR7, -CN, CF3, NO2, SCF3또는 할로겐이며;
R27은 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R28은 R27, H 또는 COR7이거나, 동일한 N에 결합된 2개의 R28그룹은 탄소원자 및 O, S 또는 N으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 환을 형성할 수 있으며;
m 및 m'는 독립적으로 0 내지 8이고;
p 및 p'는 독립적으로 0 내지 8이며;
m+p는 X2가 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고 Z1이 결합일 경우 1 내지 10이고;
m+p는 Z1이 HET(R23R24R25)일 경우 0 내지 10이며;
m+p는 X2가 CR3R16일 경우 0 내지 10이고;
m'+p'는 X3이 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고 Z2가 결합일 경우 1 내지 10이며;
m'+p'는 Z2가 HET(R23R24R25)일 경우 0 내지 10이고;
m'+p'는 X3가 CR3R16일 경우 0 내지 10이며;
s는 0 내지 3이고;
Q1은 테트라졸-5-일, -CO2R3, -CO2R6, -CONHS(O)2R13, -CN, -CON(R20)2, NR21S(O)2R13, -NR21CON(R20)2, -NR21COR14, OCON(R20)2, -COR19, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2N(R20)2, -NO2, NR21CO2R17, -C(N(R12)2)=NR21, -C(R19)=NOH 또는 C(R3)2OH이거나;
Q1이 CO2H이고 R22가 -OH, -SH, CHR7OH 또는 -NHR3이면 Q1및 R22와 이들이 결합된 탄소원자는 물을 상실함으로써 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
Q2는 H, OR15, 저급 알킬, 할로겐 또는 Q1이고;
W는 O, S 또는 NR3이며;
X1은 O, S, -S(O)-, -S(O)2-, =NR3, -C(R3)2- 또는 결합이고;
X2및 X3은 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, CR3R16또는 결합이며;
Y는 -CR3=CR3, -C(R3)2-X1, -X1-C(R3)2-, -C(R3)2-X1-C(R3)2-, C≡C-, -CO-, -NR3CO-, -CONR3-, O, S 또는 NR3이고;
Z1및 Z2는 독립적으로 HET(R23R24R25) 또는 결합이며;
HET는 벤젠, 피리딘, 푸란, 티오펜 또는 1,2,5-티아디아졸의 이라디칼이고;
HETA는 HE1또는 HE2이며;
HE1은이고;
HE2는이며;
A 및 A1은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고;
B는 O, S 또는 S(O)이며;
D는 N 또는 CR4이고;
E는 D가 CR4인 경우 CR4이며;
E는 D가 N인 경우 CR3이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물이다 :
상기식에서,
B는 S 또는 O이고;
R4는 H, 할로겐, CN, CF3또는 S(O)2R2이며;
R5는 H 또는 할로겐이고;
m 및 m'는 각각 독립적으로 1 내지 6이며;
p'는 0 또는 1이고;
Q1은 CO2R3, CO2R6, -CONHS(O)2R13, 테트라졸-5-일 또는 C(R3)2OH이며;
Q2는 C(R3)2OR3, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
X2-는 S 또는 O이며;
Y는 -CH=CH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -C≡C- 또는 -CH(CH2)CH-이고;
Z2는 HET(R23R24)이며;
HET는 벤젠 또는 티오펜의 이라디칼이고;
나머지 치환체는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
가장 바람직한 일반식(I)의 화합물 그룹은 하기 일반식(Ib)의 화합물이다 :
상기식에서,
R3은 H, 저급 알킬이거나, 동일한 탄소에 결합된 2개의 R3은 임의로 하나의 산소 또는 하나의 황을 함유하는 3 내지 6원 환을 형성할 수 있고;
R4는 H, 할로겐, -CN, CF3또는 -S(O)2R2이며;
R23및 R24는 독립적으로 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
m 및 m'는 독립적으로 1 내지 5이며;
p'는 0 또는 1이고 :
Q1은 - CO2R3, 테트라졸-5-일 또는 -CONHS(O)2R13이며;
Q2는 H, C(R3)2OH 또는 OR15이다.
(정의)
하기 약자는 제시한 의미를 지닌다 :
(알킬 그룹 약자)
용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형, 측쇄 및 사이클릭 구조 및 이의 조합을 의미한다.
용어 "알킬"은 "사이클로알킬" 및 "저급 알킬"을 포함하며 탄소수 20 이하의 탄소 단편을 수용하도록 연장된다. 알킬 그룹의 예에는 옥틸, 노닐, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 에이코실, 3,7-디에틸-2,2-디메틸-4-프로필노닐 등이 포함된다.
"저급 알킬"은 "저급 사이클로알킬"을 포함하며 탄소수 1 내지 7의 알킬 그룹을 의미한다. 저급 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, S- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸등이 포함된다.
"사이클로알킬"은 "저급 사이클로알킬"을 포함하며 탄소수 3 내지 12의 환 하나 이상을 함유하는 총 탄소수가 20 이하인 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로도데실메틸, 2-에틸-1-비사이클로[4.4.0]데실 등이 있다.
"저급 사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 환 하나 이상을 함유하는 총 탄소수가 3 내지 7인 탄화수소를 의미한다. "저급 사이클로알킬" 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로 프로필메틸, 사이클로부틸, 2-사이클로펜틸에틸, 사이클로헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 등이 있다.
용어 "알케닐"은 "사이클로알케닐" 및 "저급 알케닐"을 포함하며 탄소수가 2 내지 20인 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예에는 알킬, 5-데센-1-일, 2-도데센-1-일 등이 포함된다.
"저급 알케닐"은 "저급 알케닐"을 포함하며 탄소수가 2 내지 7인 알케닐 그룹을 의미한다. 저급 알케닐 그룹의 예에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다.
"사이클로알케닐"은 "저급 사이클로알케닐"을 포함하며 탄소수가 3 내지 20이고, 탄소수가 3 내지 12인 환을 포함하며, 알케닐 이중 결합이 구조 중 어느 곳에서도 위치할 수 있는 알케닐을 의미한다. 사이클로알케닐의 예에는 사이클로프로펜-1-일, 사이클로헥센-3-일, 2-비닐아다만트-1-일, 5-메틸렌-도데크-1-일 등이 있다.
"저급 사이클로알케닐"은 탄소수 3 내지 7이며 탄소수가 3 내지 7인 환을 포함하고 이중결합이 구조 중 어느 곳에서도 위치할 수 있는 알케닐 그룹을 의미한다. 저급 사이클로알케닐의 예에는 사이클로프로펜-1-일, 사이클로헥센-3-일, 2-사이클로펜틸에텐-1-일 등이 있다.
용어 "알키닐"은 "사이클로알키닐" 및 "저급 알키닐"을 포함하며 탄소수 2 내지 20의 알키닐 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 2-펜타데신-l-일, 1-에이코신-1-일 등이 있다.
"저급 알키닐"은 "저급 사이클로알키닐"을 포함하며 탄소수 2 내지 7의 알키닐 그룹을 의미한다· 저급 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 프로파질, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"사이클로알키닐"은 "저급 사이클로알키닐"을 포함하며, 탄소수가 3 내지 20인 환을 포함하는 탄소수 5 내지 20의 알키닐을 의미한다. 이 알키닐 3중 결합은 그룹 중 어느 곳에서도 위치할 수 있으나 단 이것이 환내에 있을 경우, 이와 같은 환은 10원 이상이어야 한다. 사이클로알키닐의 예에는 사이클로도데신-3-일, 3-사이클로헥실-1-프로핀-1-일 등이 있다.
"저급 사이클로알키닐"은 탄소수 3 내지 5의 환을 포함하는 탄소수 5 내지 7의 알키닐 그룹을 의미한다. 저급 사이클로알키닐의 예에는 사이클로프로필에티닐, 3-(사이클로부틸)-1-프로피닐 등이 있다.
"저급 알콕시"는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배위의 탄소수 1 내지 7의 알콕시 그룹을 의미한다. 저급 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다.
"저급 알킬티오"는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배위의 탄소수 1 내지 7의 알킬티오 그룹을 의미한다. 저급 알킬티오 그룹의 예에는 메틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 사이클로헵틸티오 등을 포함한다. 일례로써, 프로필티오 그룹은 -SCH2CH2CH3로 정의된다.
"저급 알킬설포닐"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배위의 탄소수 1 내지 7의 저급 알킬설포닐 그룹을 의미한다. 저급 알킬설포닐 그룹의 예에는 메틸설포닐, 2-부틸설포닐, 사이클로헥실메틸설포닐 등이 있다. 일례로써, 2-부틸설포닐 그룹은 -S(O)2CH(CH3)CH2CH3로 정의된다.
용어 "알킬카보닐"은 "저급 알킬카보닐"을 포함하며 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배위의 탄소수 1 내지 20의 알킬 카보닐 그룹을 의미한다. 알킬 카보닐 그룹의 예에는 포르밀, 2-메틸부타노일, 옥타데카노일, 11-사이클로헥실운데카노일 등이 있다. 즉, 11-사이 클로헥실운데카노일 그룹은 c-Hex-(CH2)10-CO-이다.
"저급 알킬카보닐"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배위의 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 저급 알킬카보닐 그룹의 예에는 포르밀, 2-메틸부타노일, 사이클로헥실아세틸 등이 있다. 일례로써, 2-메틸부타노일은 -COCH(CH3)CH2CH3로 정의된다.
용어 Ph(R26)2는 2개의 R26치환체로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.
할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
특정 분자에서 어떠한 치환체(예 : R7, R12, R26등)의 정의는 분자 중 어느 곳에서도 이의 정의에 따르는 것으로 간주된다. 즉, -N(R12)2는 -NHH, -NHCH3및 -NHC6H5등을 나타낸다.
2개의 R2그룹이 결합하는 경우 형성된 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린 및 피페라진을 포함한다.
R12, R20또는 R27이 함께 N2을 통해 결합되는 경우 형성된 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 피페라진 및 N-메틸피페라진을 포함한다.
Q1및 R22와 이들이 결합된 탄소원자는 환을 형성하며, 이렇게 형성된 환은 락톤, 락탐 및 티오락탐을 포함한다.
Q의 프로드럭 에스테르(즉, Q가 COOR6인 경우)는 문헌[참조 : Saari et al., J. Med. Chem., 21, No. 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 32, No.6, 2241-2248 (1984) and Bundgaard et al., J. Med. Chem., 30, No. 3. 451-454 (1987)]에 기술된 것과 같은 에스테르를 포함한다. R8의 정의내에 일부 대표적인 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은
2,5-디옥소-1-피롤리디닐,
(3-피리디닐카보닐)아미노,
1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일,
1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일,
2,4-이미다졸린디온-1-일,
2,6-피페리딘디온-1-일,
2-이미다졸릴,
2-옥소-1,3-디윽솔렌-4-일,
피페리딘-1-일,
모르폴린-1-일 및
피페라진-1-일이다.
용어 "표준 아미노산"은 다음 아미노산을 의미한다 : 알라닌, 아스파라긴, 아스파트산, 아르기닌, 시스테인; 글루탐산, 글루타민, 글라이신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 타이로신 및 발린[참조 : F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 1958 (12), p.140].
(광학 이성체 - 부분입체이성체 - 기하 이성체)
본원에 기술된 화합물 열부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로 부분입체이성체 및 광학 이성체를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 이와같이 가능한 부분입체이성체외에 라세미체 및 분할되고, 에난티오머적으로 순수한 형 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함함을 의미한다.
본원에 기술된 화합물 일부는 올레핀성 이중결합을 포함하며, 달리 제시하지 않는 한 E 및 Z의 기하 이성체 모두를 포함한다.
(염)
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하며 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기염기 및 유기염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 언급한다. 무기염기로부터 기원한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 제이망간염, 제일망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 무기 비독성 염기로부터 기원한 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 치환된 천연 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭아민 및 염기성이온 교환 수지(예 : 아르기닌 ; 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필 아민, 라이신, 메틸 글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리메타인)등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이와 같은 산은 아세트산, 벤젠설폰산. 캄포설 폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
이후의 처리방법의 논의, 일반식(I)의 화합물에 대한 참조 문헌은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
(용도)
류코트리엔의 작용을 길항하는 일반식(I)의 화합물의 용도는 사람 환자에 있어서 류코트리엔에 의해 유발된 증후를 예방하거나 회복하는데 유용하다. 류코트리엔 작용의 길항 작용은 본 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 포유동물 및 특히 사람에 있어서 1) 천식, 만성 기관지염 및 관련된 폐쇄성 기도 질환과 같은 질환을 포함하는 폐 질환, 2) 알레르기 및 알레르기성 비염, 접촉성 괴부염, 알레르기성 결막염 등과 같은 알레르기성 반응, 3) 관절염 또는 염증성 장 질환과 같은 피부질환, 4) 동통, 5) 아토피성 습진 등과 같은 피부질환, 6) 앙기나, 심근성 허혈, 고혈압, 혈소판 응집 등과 같은 고혈압 질환, 7) 면역학적 또는 화학적(사이클로스포린) 병인에 의해 유발된 허혈로부터 발생하는 신부전증, 8) 편두통 또는 복합적 두통, 9) 포도막염과 같은 안과 질환, 10) 화학적, 면역학적 또는 감염성 자극의 결과로 인한 간염, 11) 외상 또는 화상, 내독소혈증 등과 같은 쇽 상태, 12) 이인자형 이식거부, 13) 인터루킨 II 및 종양 괴사 인자와 같은 사이토킨의 치료학적 투여와 연관된 부작용의 방지, 14) 낭포성 섬유증, 기관지염 및 기타 크고 작은 기도 질환 및 15) 담낭염을 치료, 예방하거나 완화시키는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 미란성 위염; 미란성 식도염; 설사; 뇌경련; 조기분만; 특발성 유산; 월경곤란증; 허혈; 간, 췌장, 신장 또는 심 조직의 병독성제로 유발된 손상 또는 괴사; CCl4및 D-갈락토스아민과 같은 간독성제에 의해 유발된 간 실질의 손상; 허혈성 신부전; 질병으로 유발된 간 손상; 담즙산염으로 유발된 췌장 또는 위장 손상; 외상- 또는 스트레스로 유발된 세포 손상; 및 글리세롤-유발된 신부전과 같은 포유동물(특히, 사람)의 질환상태를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 이 화합물은 또한 세포보호 작용을 나타낸다.
상기 화합물의 세포보호 활성은 동물 및 사람 모두에 있어서, 예를 들면, 아스피린 또는 인도메타신의 괴양유발 효과와 같은 강한 자극제의 병독성 효과에 대한 위장 점막의 내성의 증가를 인지함에 의해 관측될 수 있다. 위장관에서 비스테로이드성 소염제의 영향을 감소시키는 것외에, 동물 연구는 세포보호성 화합물이 강산, 강염기, 에탄올, 고장성 식염 용액 등의 경구투여에 의해 유발된 위의 병변을 방지함을 나타낸다.
2가지 검정을 사용하여 세포보호 능력을 평가할 수 있다. 이 검정은 (A) 에탄올로 유발된 병변 검정 및 (B) 인도메타신으로 유발된 궤양 검정이며 EP 140,684에 기술되어 있다.
(용량 범위)
일반식(I)의 화합물의 예방적 또는 치료학적 용량의 범위는 물론 치료할 상태의 중증도 특성 및 일반식(I)의 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 변할 수 있다. 또한 이것은 연령; 체중 및 개개 환자의 반응에 따라 가변적이다. 일반적으로, 항천식, 항알레르기 또는 소염 용도 및 일반적으로, 기타 세포 보호 용도를 위한 1일 용량 범위는 단일 또는 분복 용량으로서 약 0.001mg 내지 약 100mg/환자 체중(kg), 바람직하게는 0.01mg 내지 약 10mg/kg 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 1mg/kg 범위이다. 한편, 몇몇 경우 상기 한계 이외의 용량을 사용할 필요가 있을 수 있다.
정맥 투여용 조성물을 사용하는 경우의 용도에 있어서, 항천식, 소염 또는 항알레르기 용도에 적합한 용량 범위는 1일에 체중 kg당 일반식(I)의 화합물 약 0.001mg 내지 약 25mg(바람직하게는 0.01mg 내지 1mg)이며 세포보호 용도에 있어서의 용량 범위는 1일에 체중 kg당 일반식(I)의 화합물 약 0.1mg 내지 100mg(바람직하게는 약 1mg 내지 약 100mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg)이다.
경구용 조성물을 사용하는 경우, 항천식, 소염 또는 항알레르기 용도에 적합한 용량 범위는 1일에 체중 kg당 일반식(I)의 화합물 약 0.01mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 10mg/kg이고, 세포보호 용도에 있어서의 용량 범위는 1일에 체중 kg당 일반식(I)의 화합물 약 0.1mg 내지 약 100mg(바람직하게는 약 1mg 내지 약 100mg, 더욱 바람직하게는 약 10mg 내지 약 100mg)이다.
안 질환의 치료에 있어 허용되는 안과용 제형중 액제 또는 현탁제 중량당 일반식(I)의 화합물 0.001 내지 1%를 함유하는 안투여용 안과 제제를 사용할 수 있다.
세포보호제로서 사용되는 일반식(I)의 화합물의 정확한 양은 특히 손상된 세포의 치유를 위해 투여되거나 추가의 손상을 방지하기 위해 투여되는 경우, 손상된 세포의 특성(예; 위장 궤양 대 신장 괴사) 및 원인 제제의 특성에 따를 것이다. 추가의 손상을 방지함에 있어 일반식(I)의 화합물의 사용 예는 일반식(I)의 화합물과 이와 같은 손상을 유발할 수 있는 NSAID (예 : 인도메타신)를 공-투여하는 것이다. 이와 같은 용도를 위해서는, 일반식(I)의 화합물을 NSAID의 투여후 30분 이내에 투여한다. 바람직하게는 이것을 NSAID와 동시에(예를 들면, 배합 제형) 또는 NSAID 투여전에 투여한다.
(약제학적 조성물)
포유동물, 특히 사람에게 본 발명의 화합물 유효 용량을 제공하기 위해 어떠한 적합한 투여 경로도 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안, 폐, 비내 투여 경로를 사용할 수 있다. 제형은 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 크림제, 연고, 에어로졸제 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료학적 성분을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 언급한다.
비록 어떠한 경우에 있어서 가장 적합한 투여 경로는 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 활성 성분의 특성에 따른다해도, 상기 조성물은 경구, 직장내, 국소, 비경구(경피, 근육내 및 정맥 투여를 포함). 눈(안과적), 폐(비내 또는 구강 흡입) 또는 비내 투여를 포함한다. 이들은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있으며 약학분야에 잘 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 있어, 본 발명의 화합물은 편리하게는 가압 팩(pack) 또는 네불라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 수송된다. 이 화합물은 또한 제형화될 수 있는 산제로서 수송되며 산제 조성물은 분말주입식 흡입기 장치(insufflation powder inhaler device)의 도움으로 흡입시킬 수 있다. 흡입용으로 바람직한 수송 시스템은 계측 용량 흡입(DMI) 에어로졸이며, 이는 적합한 추진제(예 : 탄화불소 또는 탄화수소)중의 일반식(I)의 화합물의 현탁제 또는 액제로서 제형화될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 적합한 국소 제형은 경피장치, 에어로졸제, 크림제, 연고제, 로션제, 미분 산제등을 포함한다.
실제적인 사용에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 약제학적 담체와 치밀하게 혼합하여 활성 성분으로서 배합할 수 있다. 담체는 투여(예 : 경구 또는 정맥투여를 포함하는 비경구 투여)용으로 바람직한 제제 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형용의 조성물을 제조하는데 있어서는, 모든 일반적인 약제학적 매질, 예를 들면, 경구용 액체 제제(예; 현탁제, 엘릭실제 및 액제)의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등 : 또는 경구용 고체 제제(예 : 산제, 캡슐제 및 정제)의 경우, 전분, 설탕, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 액체 제제보다 경구용 고체 제제에 바람직하게 사용할 수 있다. 투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐제는 경구 단위 제형으로서 가장 유리하며 이 경우 약제학적 고체 담체가 확실히 사용된다. 경우에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술로써 제피할 수 있다.
상술한 일반적인 제형외에, 일반식(I)의 화합물은 제어 방출수단 및/또는 수송장치[참조 : 본원에서 인용한 문헌인 미합중국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 의해 투여할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 예정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 개별 단위, 산제 또는 과립제, 또는 수성 액제, 비-수성 액제, 수중유 유제 또는 유중수 유제의 액제 또는 현탁제로서 존재할 수 있다. 이와 같은 조성물은 조제의 어떠한 방법에 의해 제조할 수 있으나 모든 방법은 활성성분과 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체를 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체와 또는 이들 모두와 균일하게 및 친밀하게 혼합시킨 후, 필요할 경우, 생성물을 목적하는 형태로 형체화시킴에 의해 제조한다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 보조성분과 함께 압착 또는 성형시켜 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계내에서 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 화합물 분말의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 각각의 정제는 활성 성분 약 1mg 내지 약 500mg을 함유하며 각각의 카세제 또는 캡슐제는 활성성분 약 1 내지 약 500mg을 함유한다.
하기는 일반식(I)의 화합물에 대한 대표적인 약제학적 제형의 예이다 :
(기타 약물과의 배합)
일반식(I)의 화합물외에 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 사이클로옥시게나제 억제제, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 말초 진통제(예 : 조메피락 디플루니살 등)와 같은 기타 활성 성분을 포함한다. 제2 활성 성분에 대한 일반식(I)의 화합물의 중량비는 변할 수 있으나 각각의 성분의 유효량에 따른다. 일반적으로 각각의 유효량이 사용되는데, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물이 NSAID와 배합될 경우 NSAID에 대한 일반식(I)의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000 : 1 내지 약 1 : 1000, 바람직하게는 약 200 : 1 내지 약 1 : 200의 범위이다. 일반식(I)의 화합물과 기타 활성 성분의 배합물은 일반적으로 상술한 범위이내 일 것이나, 각 경우에 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
NSAIDs는 5개의 그룹, 즉
(1) 프로피온산 유도체;
(2) 아세트산 유도체;
(3) 페남산 유도체;
(4) 옥사캄; 및
(5) 비페닐카복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 특징화될 수 있다.
사용될 수 있는 프로피온산 유도체는 아미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노-프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥시프로펜을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 지닌 구조적으로 관련된 프로피온산 유도체도 상기 그룹을 포함하는 것으로 간주된다.
즉, 본원에서 정의한 "프로피온산 유도체"는 통상적으로 직접 또는 카보닐 작용기를 통해 환 시스템, 바람직하게는 방향족 환 시스템에 결합된, 유리 -CH(CH3)COOH 또는 -CH2CH2COOH 그룹[이들은 임의로 약제학적으로 허용되는 그룹, 즉 -CH(CH3)COO-Na+또는 -CH2CH2COO-Na+의 형태일 수 있다]을 지닌 비마약성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
사용될 수 있는 아세트산 유도체는 바람직한 NSAID인 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 지닌 구조적으로 관련된 아세트산 유도체 또한 상기 그룹에 포함된다.
따라서, 본원에서 정의한 "아세트산 유도체"는 통상적으로 환 시스템, 바람직하게는 방향족 또는 헤테로 방향족 환 시스템에 직접 결합된 유리 -CH2COOH 그룹(이는 임의로 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 즉 -CH2COO-Na+의 형태일 수 있다)을 지니는 비마약성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
사용될 수 있는 페남산 유도체는 플루페남산, 메클로 페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산이다. 유사한 진통 및 소염 특성을 지니는 구조적으로 관련된 페남산 유도체 또한 상기 그룹에 포함된다.
즉, 본원에서 정의한 "페남산 유도체"는 기본 구조
(이는 다양한 치환체를 함유할 수 있고 구조내 유리 -COOH 그룹은 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 즉 -COO-Na+의 형태일 수 있다)를·포함하는 비마약성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
사용가능한 비페닐카복실산 유도체는 디플루니살 및 플루페니살을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 지니는 구조적으로 관련된 비페닐-카복실산 유도체 또한 상기 그룹에 포함된다.
즉 본원에서 정의한 "비페닐카복실산 유도체"는 기본 구조
(이는 다양한 치환체를 함유할 수 있고 구조내 유리 -COOH 그룹은 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 즉 -COO-Na+의 형태일 수 있다)를 포함하는 비마약성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
본 발명에 사용가능한 옥시캄은 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 지닌 구조적으로 관련된 윽시캄 또한 상기 그룹에 포함된다.
즉, 본원에서 정의한 "옥시캄"은 일반식
(여기서, R은 아릴 또는 헤테로아릴 환 시스템이다)의 비마약성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
다음 NSAID 또한 사용될 수 있다 : 암페낙 나트륨, 아미노프로펜, 아니트라자펜, 안트라페닌, 아우라노핀, 벤다작 라이시네이트, 벤지다닌, 베프로진, 브로페라몰, 부페졸락, 신메타신, 시프로구아존, 클록시메이트, 다지다민, 데복사메트, 델마타신, 데토미딘, 덱신도프로펜, 디아세레인, 디피살라민, 디펜피라미드, 에모르파존, 엔페남산, 에놀리캄, 에피리졸, 에스테르살레이트, 에토졸락, 에토페나메이트, 페네티졸 메실레이트, 펜클로락, 펜도살, 펜플루미졸, 페프라존, 플록타페닌, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로쿠아존, 포피르톨린, 포스포살, 푸르클로프로펜, 글루카메타신, 구아니메살, 아부프록삼, 이소페졸락, 이소닉심, 이소프로펜, 이속시캄, 레페타민 HCl, 레플루노미드, 래페미졸, 로나졸락칼슘, 로티파졸, 록소프로펜, 라이신 클로닉시네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메세클라존, 나부메타톤, 닉틴돌, 니메술리드, 오르파녹신, 옥사메타신, 옥사파돌, 페리속살시트레이트, 피메프로펜, 피메타신, 피프록센, 피라졸락, 피르페니돈, 프로글루메타신 말레이트, 프로구아존, 피리독시프로펜, 수독시캄, 탈메타신, 탈니플루메이트, 테녹시캄, 티아졸리노부타존, 티엘라빈 B, 티아라미드 HCl, 티플라미졸, 티메가핀, 톨파돌, 트리프타민 및 우페나메이트.
제조회사 코드 번호(참조 : Pharmaprojects)로 표시된 하기 NSAIDs, 즉 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901(4-벤조일-1-인단카복실산), TVX2706, U60257, UR2301 및 WY41770을 또한 사용할 수 있다.
최종적으로, 또한 사용될 수 있는 NSAID는 살리실레이트, 특히 아세틸 살리실산 및 페닐부타존 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
인도메타신외에, 다른 바람직한 NSAID는 아세틸 살리실산, 디클로페낙, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴이다.
일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 본원에서 참조로 인용한 EP138,481(1985년 4월 24일 출원), EP 115,394(1984년 8월 8일 출원), EP136,893(1985년 4월 10일 출원) 및 EP140,709(1985년 5월 8일 출원)에 기술된 것과 같은 류코트리엔의 생합성 억제제를 함유한다.
일반식(I)의 화합물은 또한 본원에서 참조로 인용한 EP106,565(1984년 4월 25일 출원) 및 EP104,885(1984년 4월 4일 출원)에 기술된 것과 같은 류코트리엔 길항제 및 본원에서 참조로 인용한 유럽 특허원 제56, 172호(1982년 7월 21일 출원) 및 제61,800호(1982년 6월 10일 출원); 및 본원에서 참조로 인용한 영국 특허 명세서 제2,058,785호(1981년 4월 15일 출원)에 기술된 것과 같은 류코트리엔 길항제와의 배합물에 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 제2 활성 성분으로서, EP11,067(1980년 5월 28일 출원)에 기술된 것과 같은 프로스타글란딘 길항제 또는 미합중국 특허 제4,237,160호에 기술된 것과 같은 트롬복산 길항제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 미합중국 특허 제4, 325, 961호에 기술된, α-플루오로메틸-히스티딘과 같은 히스티딘 데카복실라제 억제제를 함유할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 H1- 또는 H2-수용체 길항제 [예 : 아세타마졸, EP40,696(1981년 12월 2일 출원)에 기술된 아미노티아디아졸, 베나드릴, 시메티딘, 파모티딘, 프라마빈, 히스타딜, 페네르간, 라니티딘, 테르페나딘 및 미합중국 특허 제4,283,408호; 제4,362,736호; 및 제4,394,508호에 기술된 것과 같은 화합물]과 유리하게는 배합될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 미합중국 특허 제4,255,431호에 기술된 K+/H+ATPase 억제제(예 : 오메프라졸)을 함유할 수 있다· 일반식(I)의 화합물은 또한 1,3-비스(2-카복시크로몬-5-일옥시)-2-하이드록시프로판과 같은 대부분의 세포 안정화제 및 영국 특허 명세서 제1,144,905호 및 제1,144,906호에 기술된 관련 화합물과 유용하게는 배합시킬 수 있다. 다른 유용한 약제학적 조성물은 메티서지드와 같은 세로토닌 갈항제, 문헌[참조 : Nature, 316, 126-131 (1985)]에 기술된 세르토닌 길항제와의 배합물 중의 일반식(I)의 화합물을 포함한다. 본 단락에서 언급한 참조문헌 각각은 본원에서 참조로 인용되었다.
또다른 잇점을 갖는 약제학적 조성물은 이프라트로퓸 브로마이드와 같은 항콜린제, 베타 효능제인 살부타몰, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤등과 같은 기관지 확장제 및 항천식제인 테오필린, 콜린 테오필리네이트 및 엔프로필린, 칼슘 길항제인 니페디핀, 딜티아젬, 니트렌디핀, 베라파밀, 니모디핀, 펠로디핀 등 및 코르티코스테로이드, 하이드로코스티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 베클로메타손등과 병용하여 일반식(I)의 화합물을 함유한다.
(합성 방법)
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 온도는 섭씨이다.
(방법 A)
메틸 에스테르(II)를 0℃에서 THF와 같은 용매중의 과량의 환원제(예 : 수소화리툼알루미늄)로 처리하여 알콜을 수득하고, 이산화망간과 같은 시약으로 산화시켜 알데하이드(III)를 수득한다. 화합물(III)를 염기성 매질 속에서 아세톤과 축합시켜 티에노피리딘(IV)를 형성하고, 이를 방법 B, C 및 D에 기술된 과정에 따라 2,3-디-치환된 티에노피리딘(V)로 전환시킨다. 티에노피리딘(V)를 NBS와 같은 할로겐화제로 처리한 후 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포늄염(VI)을 수득한다. (VI)를 칼륨 3급-부톡사이드, 칼룸 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에서 알데하이드(VII)와 반응시킨 후 수성 수산화나트룸으로 가수분해시켜 (VIII)를 수득한다. (VII)의 예는 U.S. 특허 제5,104,882호(방법 D 및 I), EP 제480,717호(방법 H) 및 본 발명의 실시예에 기술되어 있다.
(방법 B)
방법 A에 따라 수득된 티에노피리딘(IV)를 트리클로로이소시아누르산 또는 설퍼릴 클로라이드와 같은 염소화제로 처리하여 2,3-디클로로티에노피리딘(Ve)를 수득한다. (IV)를 황산은의 존재하에서 진한 황산중의 염소와 반응시켜 3-클로로티에노-피리딘(Vf)를 수득한다. (IV)를 알킬 리튬 또는 LDA와 같은 강염기로 처리하여 티에노피리딘-2-일 음이온을 수득하고, 이를 상이한 친전자체와 반응시켜(IV)의 2-위치에 상이한 치환체를 수득한다; 예를 들어, 음이온을 1) NCS 또는 염소와 반응시켜 2-클로로티에노피리딘(Va)을 수득하고; 2) N-플루오로-비스(벤젠설포닐)아미드(PhS(O)2)2NF 또는 불소 퍼클로레이트(FClO4)와 반응시켜 2-플루오로티에노피리딘(Vb)를 수득하며; 3) 시아노겐 브로마이드(BrCN)과 반응시켜 2-시아노티에노피리딘(Vc)를 수득하고 : 4) 트리플루오로메탄 설폰산 무수물과 반응시켜 2-트리플루오로메틸설포닐 티에노피리딘(Vd)를 수득한다.
(방법 C)
2-클로로- 또는 2-플루오로티에노피리딘(Va, b)를 하기 순서에 따라 상이한 2,3-이치환된 티에노피리딘으로 전환시킨다 : 1) 2-클로로 또는 2-플루오로티에노피리딘(Va, b)를 알킬 리툼 또는 LDA와 같은 강 염기로 탈보호시켜 2-클로로- 또는 2-플루오로티에노피리딘-3-일 음이온을 수득하고; 2) 음이온을 상이한 친전자체와 반응시켜 상이한 2,3-이치환된 티에노 피리딘을 형성하며; 예를 들어 N-플루오로-비스(벤젠설포닐)아미드 또는 불소 퍼클로레이트와 반응시켜 (Vh)를 수득하며; 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 (Vi)를 수득하고; N-브로모석신이미드 또는 브롬과 반응시켜 (Vj)를 수득하며; N-클로로-석신이미드 또는 염소와 반응시켜 (Vk)를 수득한다.
2-클로로-3-플루오로티에노피리딘(Vh, X=Cl)을 하기 순서에 따라 3-플루오로 티에노피리딘(Vg)로 전환시킨다; 1) THF중의 3급-부틸 리튬과 반응시키고; 2) 물을 첨가하여 양성자화한다.
(방법 D)
방법 B 및 방법 C에 의해 제조된 3-클로로- 또는 3-플루오로티에노피리딘 (Vf, g)를 알킬 리툼 또는 LDA와 같은 강염기로 탈양성자시켜 3-클로로 또는 3-플루오로티에노피리디노-2-일 음이온을 형성하고, 이를 다양한 친전자체와 반응시켜 2, 3-이치환된 티에노피리딘을 수득하며; 예를 들어 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (VI)를 수득하고; 트리플루오로메탄-설폰산 무수물과 반응시켜 (Vm)을 수득하며; 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 (Vn)을 수득하고; N-플루오로-비스(벤젠설포닐)아미드 또는 불소 퍼클로레이트와 반응시켜 (Vo)를 수득하며; N-클로로석신이미드 또는 염소와 반응시켜 (Vp)를 수득한다.
(방법 E)
화합물(VIII)내 이중결합을 THF중의 보란을 사용하여 단일 결합으로 환원시킨다. 이로써, (VIII)를 THF중의 과량의 보란으로 처리하고 이어서 메틸 에스테르를 가수분해시켜 (IX)를 수득한다.
(방법 F)
요오도피리딘-(XI)를 요오드화구리(I) 및 트리페닐포스핀 염화팔라듐(II) 착화합물의 존재하에서 트리메틸실릴아세틸렌(X)와 반응시켜 푸라노피리딘(XII)를 수득하고, 이를 트리클로로이소시아누루산 또는 설퍼릴 클로라이드로 염소화시켜 2,3-디클로로-푸라노피리딘(XIVa)로 전환시키거나 피리딘의 존재하에 불화수소로 탈실릴화시켜 (XIII)로 전환시킨다. (XIVa)와 (XIII) 둘다를 방법 B, C, D 및 J에 기술된 반응에 의해 상이한 2, 3-이치환된 푸라노피리딘(XIV)로 전환시킨다. 마지막으로(XIV)를 방법 A에 기술된 공정을 이용하여 산(XV)로 전환시킨다.
(방법 G)
방법 A에 따라 제조된 알데하이드(III)를 나트륩 피루베이트와 축합시킨 후, 진한 염산의 존재하에서 메탄올을 사용하여 에스테르화하여 메틸 에스테르(XVI)를 수득한다. (XVI)를 설퍼릴 클로라이드 또는 트리클로로이소시아누르산으로 염소화하여 2,3-디클로로-티에노피리딘(XVII)를 수득한다. (XVII)를 하기 순서에 따라 포스포늄염(XVIII)로 전환시킨다 : 1) THF중의 DIBAL과 반응시키고; 2) 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 하이드록실 그룹을 염소로 치환시키며; 3) 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매중에서 트리페닐포스핀과 반응시킨다. (XVIII)를 방법 A에 기술된 공정에 의해 최종 생성물(VIII)로 전환시킨다.
(방법 H)
화합물(XIX)를 염기의 존재하에서 산 클로라이드로 처리한 후, Na2CO3와 같은 염기의 존재하에서 THF 중의 오황화인과 반응시켜 티아졸로피리딘(XX)를 수득한다. (XX)를 MCPBA를 사용하여 산화시켜 N-옥사이드를 수득하고; 이를 트리메틸실릴 시아나이드 및 디알킬 카바모일 클로라이드와 반응시켜 니트릴(XXI)를 수득한다. 니트릴(XXI)를 하기 순서에 따라 포스포늄염으로 전환시킨다 : 1) 니트릴(XXI)를 THF 중의 DIBAL과 반응시켜 알데하이드를 수득하고; 2) 알데하이드를 THF-CH3OH중의 NaBH4와 반응시키며; 3) 알콜을 트리에틸아민의 존재하에 메실 클로라이드를 사용하여 메실화시키고; 4) 메실레이트를 트리페닐포스핀과 반응시킨다. 포스포늄염을 방법 A에 기술된 공정에 따라 최종 산으로 전환시킨다.
(방법 I)
문헌[참조 : K. H. Weber and H. Daniel; Annalen (1979) 328; H. K. Gakhar, A. Khanna and P. Baveja; Indian J. Chem. 16B (1928) 305]의 공정에 따라 제조된 티오펜 에스테르(XXIV)를 다음 순서에 따라 티에노피리딘(XXV)로 전환시킨다 : 1) THF 중의 수소화리툼알루미늄으로 환원시키고; 2) 산화망간으로 산화시키며; 3) 수산화나트룸과 같은 염기의 존재하에서 아세톤과 축합시킨다. (XXV)를 방법 J에 기술된 방법에 의해 (XXVI)으로 전환시킨다. 최종적으로 (XXVI)를 방법 A에 기술된 공정을 이용하여 산(XXVII)으로 전환시킨다.
(방법 J)
티에노피리딘(XXV)을 설퍼릴 클로라이드 또는 트리클로로 이소시아누르산으로 염소화하여 2,3-디클로로-티에노피리딘(XXVIa)를 수득한다.
(XXV)를 THF중의 알킬 리튬 또는 LDA와 같은 강염기로 탈양성자시켜 티에노 피리딘-2-일 음이은을 형성하고, 이를 N-클로로석신이미드 또는 염소와 반응시켜 2-클로로티에노피리딘(XXVIb)를 수득하거나; N-플루오로-비스(벤젠설포닐)아미드 또는 불소 퍼클로레이트와 반응시켜 2-플루오로티에노피리딘(XXVIc)를 수득한다.
(XXVIc)를 알킬 리튬 또는 LDA를 사용하여 탈양성자시킨 후 N-플루오로-비스(벤젠설포닐)아미드 또는 불소 퍼클로레이트와 반응시켜 디플루오로티에노피리딘(XXVIi)을 수득한다.
(XXVIb)를 알킬 리튬 또는 LDA를 사용하여 탈양성자시킨 후 친전자제와 반응시켜 2,3-이치환된 티에노피리딘을 수득한다; 예를 들어, 시아노겐 브로마이드와 반응시켜(XXVIe)를 수득하고; N-플루오로-비스(벤젠설포닐)아미드 또는 불소 퍼클로레이트와 반응시켜 (XXXIf)를 수득하며 트리플로오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 (XXVId)를 수득한다.
(XXVIa) 또는 (XXVIf)를 3급-부틸 리튬으로 처리한 후 수성 염화암모늄으로 켄칭시켜 각각 (XXVIb) 및 (XXVIg)를 수득한다.
(방법 K)
케톤(XXVIII)을 하기 순서에 따라 키랄성 알릴 알콜(XXIX)로 전환시킨다 : 1) 코리(Corey) 방법에 의해 키랄 환원시키고(BH3/옥사자보롤리딘 착화합물(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,5551 and 7925)); 2) 염기의 존재하에서 α-브로모메틸 아크릴 에스테르와 반응시키며; 3) DIBAL로 환원시킨다. (XXIX)를 디아조메탄/Pd(OAc)2, 이어서 메실 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리한 후 시안화나트룸으로 대체시키고 이어서 수산화칼륨으로 가수분해하여 산(XXX)를 수득한다. 산(XXX)를 nBuLi로 리툼화한 후 아세톤을 가해 3급-알콜(XXXI)로 전환시킨다. (XXX) 및 (XXXI) 둘다를 하기 반응에 따라 알데하이드(XXXII) 및 (XXXIII)로 전환시킨다 : 1) 디아조메탄으로 에스테르화시키고; 2) PPTS를 사용하여 THP-보호 그룹을 제거시키며; 3) 이산화망간으로 산화시킨다. 알데하이드(XXXII) 및 (XXXIII)를 방법 A에 기술된 공정에 따라 최종 산(XXXIIIa)로 전환시킨다.
(방법 L)
3-아미노티오펜(XXXIV)을 브로모케톤(XL)(공지 화합물 α,α'-디하이드록시 아세톤으로부터 2단계, 즉 1) TBDMSC1로 단일보호시키고, 2) K2CO3와 같은 염기의 존재하에 CBr4및 DIPHOS로 브롬화하여 제조)과 반응시켜 아미노케톤(XXXV)으로 전환시킨다.
(XXXV)를 하기 순서에 따라 티에노피라진으로 전환시킨다; 1) 티오펜 환의 α-위치를 1당량의 브롬으로 브롬화하고; 2) 브로모-화합물을 -80℃에서 액체 암모니아로 처리하며; 3) 산소로 산화시킨다. (XXXVI)를 방법 B에 기술된 과정에 따라 플루오로티에노피라진(XXXVII)로 전환시킨다.
포스포늄염(XXXVIII)을 하기 순서에 따라 (XXXVII)로부터 제조한다 : 1) TBDMS 에테르를 PPTS로 제거시키고; 2) 삼브롬화 탄소 및 DIPHOS로 브롬화하며; 3) 트리페닐포스핀과 반응시킨다. 최종 생성물(XXXIX)을 방법 A에 기술된 과정을 이용하여 포스포늄염(XXXVIII)으로부터 제조한다.
(방법 A)
(방법 B)
(방법 C)
(방법 D)
(방법 E)
(방법 F)
(방법 G)
(방법 H)
(방법 I)
(방법 J)
(방법 K)
방법 K (계속)
(방법 L)
(대표 화합물)
표 1 및 표 2는 본 발명의 대표 화합물을 설명한다. 이들 표에서 Y1는 -X2(C(R3)2mZ1(CR3R22)PQ1를, W1일반식 (I)로부터의 -X3(C(R3)2)m'Z2(CR3R4)PQ2를 나타낸다.
표 1의 화합물은 일반식(Ic)의 화합물이다 :
표 2의 화합물은 일반식(Id)의 화합물이다 :
[표 1]
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
[표 2]
(생물학적 활성을 측정하기 위한 검정)
본 발명의 화합물의 류코트리엔 길항 특성은 하기 검정을 이용하여 평가된다 :
1. DMSO-분화된 U937 세포(사람 단구성 세포주)에서 [3H] LTD4수용체 결합 검정;
2. 기니아 피그 폐 막에 대한 [3H] LTD4수용체 결합;
3. 사람 폐막에 대한 [3H] LTD4수용체 결합;
4. 시험관내 기니아 피그 기관; 및
5. 마취된 기니아 피그에서 생체내 검정.
상기 검정들은 문헌[참조 : T. R. Jones et al., Can. J. Physiol. Pharmaco1. 1991, 1847-1854]에 기술되어 있다.
(천식성 래트 검정)
래트를 천식성 래트의 동계 교배주로부터 수득한다. 암컷(190 내지 250g) 및 숫컷(260 내지 400g) 래트를 사용한다.
달걀 알부민(EA) (등급 V, 결정화되고 동결건조됨)을 Sigma Chemical Co.(St. Louis)로부터 수득한다. 수산화알루미늄을 Regis Chemical Company(Chicago)로부터 수득한다. 메티서지드 비말레이트는 Sandoz Ltd.(Basel)로부터 공급된다.
시행 및 연속적인 호흡 기록은 내부 크기가 10x6x4inch인 투명한 플라스틱 박스내에서 수행한다. 박스의 상단은 제거 가능하다; 사용시에는 4개의 클램프로 적소에 고정시키고 연질 고무 가스켓으로 공기를 차단시킨다. 챔버의 각 말단의 중심을 통해 드 빌리스(De Vilbiss) 네불라이저(40번)를 공기 차단식 밀봉장치를 통해 삽입시키며 박스의 각 말단에는 출구가 있다. 플라이쉬(Fleisch) 0000번 호흡 속도묘사기를 박스의 말단중 하나에 삽입시키고 벅스코 일렉트로닉스(Buxco Electronics) 예비증폭기(Buxco Electronics Inc.. Sharon, Conn.)에 연결된 그래스(Grass) 부피압 변환기(PT5-A)에 커플링시킨다. 예비증폭기를 벡크만 형 R 다이노그래프(Beckman Type R Dynograph) 및 특정 소프트웨어를 갖는 데이터 어퀴지션로거(Data Acquisition Logger)인 웨이브형 분석기로 이루어진 벅스코 컴퓨터에 연결시킨다. 항원을 에어로졸 처리하는 동안 출구를 개방시키고 호흡속도묘사기를 챔버로부터 분리시킨다. 출구를 닫고 호흡 패턴을 기록하는 동안 호흡속도묘사기와 챔버를 연결한다. 시행하기 위해, 염수중의 3% 항원용액 2ml를 각각의 네불라이저에 넣고 10psi에서 작동하는 소형 포터(Potter) 다이아프램 펌프로부터 8ℓ/분의 유속으로 공기와 함께 공기를 발생시킨다.
래트를 염수중 EA 1mg 및 수산화알루미늄 200mg을 함유하는 현탁액 1ml를 주사(피하)하여 감작화시킨다. 이들을 감작화시킨지 12 내지 24일 후에 사용한다. 세로토닌 성분에 의한 반응을 배제시키기 위해, 래트를 3.0μg/kg의 메티서지드로 에어로졸 시행 5분전에 정맥내로 예비처리한다. 이어서, 래트를 정확히 1분동안 염수중 3% EA의 에어로졸에 노출시킨 후 추가의 30분 동안 호흡 프로필을 기록한다. 벅스코 컴퓨터로 연속적인 호흡 곤란 지속시간을 측정한다.
화합물들은 일반적으로 시행 2분전에 정맥내 투여하거나 시행 2 내지 4시간전에 경구 투여한다. 이들은 염수 또는 1% 메토셀중에 용해시키거나 1% 메토셀중에 현탁시킨다. 주사 용적은 1ml/kg(정맥내) 또는 10ml/kg(경구)이다. 경구 처리 하기전에 래트를 밤새 절식시킨다. 화합물의 활성은 부형제-처리 대조군의 그룹과 비교하여 항원-유발된 호흡 곤란의 지속시간을 감소시키는 능력으로 측정한다. 통상, 화합물은 일련의 용량으로 평가하여 ED50을 결정한다. ED50이란 증후의 지속시간을 50% 억제하는 용량(mg/kg)으로서 정의된다.
(훈련된 의식의 청서 원숭이에 있어서 폐 기계학)
본 시험 과정은 훈련시킨 청서 원숭이를 에어로졸 노출 챔버내의 의자에 위치시킨다. 대조 목적으로, 호흡 매개변수의 폐의 기계학적 측정을 약 30분의 기간 동안 기록하여 시험 당일 원숭이 대조군 정상치 각각을 확립시킨다. 경구 투여를 위해, 화합물을 1% 메토셀 용액(메틸셀룰로즈, 65HG, 400cps)에 용해 또는 현탁시키고 체중 kg당 1mL 용량을 주입한다. 화합물의 에어로졸 투여를 위해, 드 빌비스 초음파 네불라이저를 사용한다. 전처리 기간은, 원숭이를 1 : 25로 희석된 류코트리엔 D4(LTD4) 또는 아스카리스 슘 항원(Ascaris Suum antigen)의 에어로졸 용량으로 시행하기 전에 5분 내지 4시간으로 다양하다.
시행 후, 각 분당 데이타를 컴퓨터로써 기도 내성(l九) 및 역학적 응답(Cdyn)을 포함하는 각각의 호흡성 파라미터에 대해 대조군 치로부터의 시행 %로서 계산한다. 각 시험 화합물에 대한 결과는 시행후 60분동안 1분당 연속하여 수득한 후 상기 원숭이에 대해 수득된 원래의 기본 대조군치와 비교한다. 또한 각각의 원숭이에 대한 시행후 60분동안 전체 치(원래의 기본치 및 시험치)를 독립적으로 평균내 어 LTD4의 총 억제% 또는 시험 화합물에 의한 아스카리스 항원 반응을 계산하는데 사용한다. 통계적 분석을 위해, 쌍을 이룬 t-시험을 사용한다[참조; McFarlane, C. S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) 및 McFarlane, C. S. et al., Agents Actions, 22, 63- 68 (1987)].
(알레르기성 양에 유발된 기관지협착의 예방)
A. 이론적 해석 : 특이 항원(아스카리스 슘)에 대한 감도가 공지되어 있는 특정 알레르기성 양은 급성 또는 말기 기관지 반응으로 흡입 시행에 반응한다. 급성 또는 말기 기관지 반응 모두의 경과시간은 천식에서 관측되는 경과시간과 유사하며 반응 모두의 약리학적 변형은 사람에게서 발견되는 것과 유사하다 이들 양에 있어서 항원의 효과는 큰 기도 내에서 크게 관측되며, 폐 내성 또는 특이적 폐내성의 시행으로서 편리하게 모니터링된다.
B. 방법 : 동물 제조 : 평군 체중이 35kg(18 내지 50kg의 범위)인 성숙한 양을 사용한다. 사용한 모든 동물은 2개의 범주에 부합하며, 즉 a) 이들은 아스카리스 슘 추출물(Greer Diagnostics 제조원, Lenois, NC 소재)의 1 : 1,000 또는 1 : 10,000 희석물에 대해 원래 피부반응을 나타내며; b) 이들은 이미 아스카리스 슘을 사용한 흡입 시행에 대해 급성 기관지협착 및 말기 기관지 폐쇄로 반응헤 왔다[참조 : W. M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)].
(기도 메카니즘의 측정 :)
진정되지 않은 양을 머리를 고정시키고서 마차의 앞부분에 묶는다. 2% 리도카인 용액을 비내 통과시켜 국소 마춰시킨 후, 발룬 카테터를 한쪽 비공을 통해 하부 식도로 전진시킨다. 다음 동물에 접혀진 기관내 튜브를 사용하여 다른쪽 비공을 통해 가요성 섬유성 광학 기관지경을 가이드로서 사용하여 삽관한다. 흡기 작용이 명백하게 뚜렷한 심장발생적 진동으로 네가티브 압력 반사를 생성하도록 위치시킨 식도 발룬 카테터(공기 1ml가 충진됨)를 사용하여 흉막압을 평가한다. 기관의 측벽압은 비기관 튜브의 팁을 통해서 전진시켜 인접하게 위치시킨 사이드호울 카테터(sidehole catheter; 내부 직경, 2.5mm)을 사용하여 측정한다. 경폐압(transpulmonary pressure, 기관지압 및 흉막압 사이의 차이를 분별압 변환기 (DP45; Validyne Corp. 제조원, Northridge CA 소재)로 측정한다. 폐 내성(RL)을 측정하기 위해 비기관 튜브의 가장 말단을 호흡속도묘사기(Fleisch, Dyna Sciences 제조원. Bule Bell, PA 소재)에 연결한다. 유속 및 경폐압의 신호를 PDP-11 디지탈 컴퓨터(Digital Equipment Corp. 제조원, Maynard MA 소재)에 연결된 오실로스코프(Oscilloscope; Model DR-12; Electronis for Medicine 제조원, White. Plains, NY 소재)에 경폐압으로부터 RL의 온-라인 계산, 적분에 의해 수득한 호흡 용량 및 유속이 기록된다. 10 내지 15회 호흡 분석을 사용하여 RL을 측정한다. 흉곽의 가스 용적(Vtg)을 체 혈량계로 측정하여 특이적 폐 내성 (SRL= RL·Vtg)을 수득한다.
(에어로졸 수송 시스템 :)
아스카리스 슘 추출물(1 : 20)의 에어로졸제를, 전자 크기 분석기(Model 3030; Thermal Systems. St. Paul, MN)로 측정한 중간 질량 공기동력 직경이 6.2μM (기하학적 표준편차 2.1)인 에어로졸을 생성하는 1회용 메디칼 네불라이저(medicalnebulizer; Raindro®Paritan Bennett)를 사용하여 생성 시 킨다. 네불라이저로부터의 배출물은 플라스틱의 t-조각으로 향하며; 이 플라스틱 t-조각의 한쪽끝은 비기관 튜브에 부착되어 있고 이의 다른쪽 끝은 하바드 호흡기(Harvard respirator)의 흡기 부분에 연결되어 있다. 에어로졸제를 분당 20의 속도로 변동용량 500mL에서 수송한다. 즉, 각각의 양에게 위약 및 약물 시도에 있어 동일한 용량의 항원을 주입한다.
(실험 프로토콜 :)
항원 시행 전에 SRL의 기본 측정을 수득하고, 시험 화합물을 시행하기 1시간전에 주입하기 시작한 다음 SRL측정을 반복한 후 양에게 아스카리스 슘 항원으로 흡입 시행시킨다. SRL의 측정치를 항원 시행 직후 및 시행후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5 및 8시간후에 수득한다. 위약 및 약물 시험을 14일 이상 간격을 둔다. 추가의 연구를 위해서, 양에게 시험 화합물을 볼루스 용량으로 제공한 후 아스카리스 시행하기 0.5 내지 1시간 전 및 상술한 바와 같이 아스카리스 시행후 8시간 동안 주입한다.
(통계 분석 :)
크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)의 한 방법인 아노바 시험(ANOVA test)을 사용하여 대조군 및 약물을 처리한 동물에 있어서 항원에 대한 즉각적인 급성 반응 및 피크후 반응을 비교한다.
이제 본 발명을 하기 비제한적 실시예로서 설명하며, 달리 제시하지 않는 한 하기와 같이 수행한다 :
(i) 모든 공정을 실온 내지 주위온도에서, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다;
(ii) 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압(600- 4000 파스칼; 4.5 내지 300mmHg)하에 60℃ 이하의 욕 온도에서 수행한다;
(iii) 반응 과정후 박층 크로마토그래피(TLC)하며 반응 시간은 예일 뿐이다 :
(iv) 융점은 보정하지 않으며 'd'는 분해를 나타내고; 주어진 융점은 상술한 바와 같이 제조된 물질에 대해 수득된 것이고; 다형은 일부 제제중 융점이 상이한 물질의 분리시 초래될 수 있다;
(v) 최종 생성물 모두의 구조 및 순도를 하나 이상의 하기 기술로 평가한다 : TLC, 질량 분광기, 핵자기공명(NMR) 분광기 또는 미세분석 데이타;
(vi) 수율은 나열의 목적으로만 제시한다;
(vii) 나타낼 경우, NMR 데이타는 주요 진단 양성자에 대한 델타(δ)치이며, 제시된 용매를 사용하여 300MHz 또는 400MHz에서 측정시 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm으로 나타내며 : 시그날 유형에 대해 사용된 통상적인 약자는 다음과 같다 : s. 단일선; d. 이중선; t. 삼중선; m. 다중선; br. 폭이 넓은 등; 또는 "Ar"은 방향족 시그날을 나타낸다;
(viii) 화학 부호는 일반적 의미를 지닌다 : 하기 약자들이 또한 사용된다 : v(용적), w(중량), b.p.(비 점 ), m.p.(융점). L(리터). mL(밀리리터), g(그람). mg(밀리그람), mol(몰 ). mmol(밀리몰). eq.(당량).
[실시예 1]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로티에노[3,2-b)피리딘-5-일)에테닐)-메틸)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 3-아미노-2-포르밀티오펜
THF 중의 수소화알루미늄리튬의 냉각(0℃)시킨 교반 용액(380ml, 1M)에 메틸 3-아미노-2-티오펜카복실레이트(30g, 190mmol)을 30분 동안에 걸쳐 조금씩 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 물(15ml)을 매우 서서히 적가한 다음, 수성 NaOH(15ml, 3.5N)을 서서히 가한다. 물(43ml)과 THF(300ml)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트로 여과한다. 셀라이트를 THF로 세척한다. 여액을 오일로 농축시키고, EtOAc 2ℓ에 재용해시킨다. EtOAc 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 생성된 조 3-아미노- 2-하이드록시-티오펜의 용액을 MnO2(100g)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과한다. 여액을 증발시켜 표제 화합물 23.3g(65%)을 수득한다.
단계 2 : 티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산
EtOH(50ml)중의 3-아미노-2-포르밀티오펜(10g, 78mmol)의 용액에 수성 NaOH(50m, 5%) 및 나트륨 피루베이트(17.16g, 156mmol)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, Et2O : EtOAc 1 : 1로 세척한 다음, 0℃에서 1N HCl로 pH 3의 산성으로 만든다. 혼합물을 여과하고, 고체를 공기 건조시켜 표제 화합물 10g(71%)을 수득한다.
단계 3 : 3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산
100℃에서 진한 H2SO4(60ml)중의 Ag2SO4(6.96g, 22.3mmol)의 용액에 티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산(4g, 22.3 mmol)을 가한다. Cl2를 2시간 동안에 걸쳐 급속 교반 혼합물에 버블링시킨다. 혼합물을 냉각시키고 얼음(250ml)에 붓는다. AgCl을 침전시키고, 여과한다. 여액을 물(500ml)로 희석하고, 0℃에서 밤새 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 3.04g(64%)을 수득한다.
단계 4 : 3-클로로-5-(클로로메틸)티에노[3,2-b]피리딘
단계 3의 산을 과량의 디아조메탄으로 에스테르화시킨다. -78℃에서 THF(10ml)중의 상응하는 에스테르(1.2g, 5.6mmol)의 용액에 DIBAL(9.36ml, 1.5M)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올(0.5ml)을 가하고, HCl(10ml, 0.5M)을 가한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(헥산중의 40% EtOAc로 용출) 크로마토그래피하여 상응하는 알콜 900mg(100%)을 수득한다. 알콜을 5분 동안 S(O)Cl2(5ml) 속에서 환류시킨다. 과량의 시약을 진공하에서 제거한다. NaHCO3를 가한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 건조(무수 MgSO4)시킨 유기 추출물을 농축시켜 표제 화합물 1.2g(98%)을 수득한다.
단계 5 : ((3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드
CH3CN(20ml)중의 3-클로로-5-(클로로메틸)티에노[3,2-b]-피리딘(1.2g, 5.5mmol)의 용액에 P(Ph)3(2.88g, 11mmol)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 증발 건조시킨다. Et2O(8ml)을 가한다. 혼합물은 격렬하게 교반 하고, 결정성 염을 여과한 다음, Et2O로 세척하여 표제 화합물 2.1g(81%)을 수득한다.
단계 6 : 1,1-사이클로프로판디메탄올 사이클릭 설파이트
BH3·THF 착화합물의 용액(THF중의 1M, 262ml)에 25℃ 에서 N2하에서 디에틸 1,1-사이클로프로판디카복실레이트(25g, 134mmol)를 가한다. 용액을 환류하에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH(300ml)을 조심스럽게 가한다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 오일로 농축시킨다. 조 디올을 CH2Cl2(234ml)에 용해시키고, SOCl2(15.9g, 13 mmol)을 25℃에서 15분 동안 걸쳐 적가한다. 15분 동안 교반하고, 혼합물을 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 정량 수득한다.
단계 7 : 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판아세토니트릴
DMF(83ml)중의 단계 6의 사이클릭 설파이트 생성물(14.7g, 99mmol)의 용액에 NaCN(9.74g, 199mmol)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 90℃로 가열한다. 냉각시키고, EtOAc (400ml)을 가한 다음, 용액을 NaHCO3포화용액(55ml), H2O(4x55ml), 포화 NaCl 용액으로 세척하고, NaSO4로 건조시킨다. 용액을 농축시켜 표제 화합물 7.lg(65%)을 수득한다.
단계 8 : 1-(아세틸티오메틸)사이클로프로판아세토니트릴
-30℃에서 무수 CH2Cl2(450ml)중의 단계 7의 알콜(42g, 378mmol)의 용액에 Et3N(103.7ml, 741mmol)을 가하고, CH3S(O)2Cl(43.3ml, 562mmol)을 적가한다. 혼합물을 25℃로 가온시키고, NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 상응하는 메실레이트를 수득한다. 메실레이트를 DMF(450ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 칼륨 티오아세테이트(55.4g, 485mmol)을 가하고, 혼합물은 25℃에서 18시간 동안 교반한다. EtOAc(1.5ℓ)을 가하고, 용액을 NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 45g(70%)을 수득한다.
단계 9 : 메틸 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세테이트
MeOH(1.36∼)중의 단계 8의 니트릴(45g, 266mmol)의 용액에 H2O(84m1) 및 진한 H2SO4(168ml)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하고, 25℃로 냉각시킨 다음, H2O(1ℓ)를 가하고, 생성물을 CH2Cl2(2x1.5ℓ)로 추출한다 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조 시킨다. 유기 용액을 농축시켜 표제 화합물 36g(93%)을 수득한다.
단계 10 : 3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)벤즈알데하이드
이소프탈알데하이드(150g, 1.1mmol)을 0℃에서 THF(1ℓ) 및 EtOH(1)에 용해시킨다. NaBH4(11.0g, 291mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 25% 수성 NH4OAc를 가하고, EtOAc(2X)로 추출한 다음, 유출 크로마토 그래피(헥산중의 20%→40% EtOAc)로 정제하여 3-(하이드록시 메틸)-벤즈알데하이드 60g을 수득한다.
알콜(0.44mol)을 CH2Cl2(500ml)에 용해시킨다. DHP (50g, 0.59mol) 및 PTSA(1g, 5mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 유출 크로마토그래피(톨루엔중의 5%→15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 85g을 수득한다.
단계 11 : 1-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)페닐)-2프로펜-1-올
0℃에서 톨루엔(1ℓ)중의 단계 10의 알데하이드(85g, 386mmol)에 30분 동안에 걸쳐 Et2O중의 비닐 마그네슘 브로마이드(450ml, 1M, 450mmol)을 서서히 가한다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물은 25% 수성 NH4OAc로 켄칭시키고, EtOAc(3X)로 추출한다. 증발시키고, 유출 크로마토 그래피(톨루엔중의 15%→25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 학합물 82g(86%)을 수득한다.
단계 12 : 에틸 2-(3-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)페닐)-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 11의 알릴 알콜(24.8g, 100mmol) 및 에틸 2-브로모벤조에이트(25.2g, 110mmol)을 DMF(200ml)에 용해 시킨다. LiCl(4.2g, 100mmol), LiOAc·2H2O(25.5g, 250mmol) 및 n-Bu4N+Cl-(55g, 200mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 3회 탈기시킨다. Pd(OAc)2(lg)을 가하고, 혼합물을 3회 이상 탈기시킨 다음, 100℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(600ml), 10% 수성 NaHCO3(200ml) 및 Et2O에 붓는다. 조 생성물을 Et2O(2X)로 추출하고, H2O 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 짧은 실리카겔 컬럼(헥산중의 20%, EtOAc)으로 정제하여 표제 화합물 34g(86%)을 수득한다.
단계 13 : 에틸 2-(3(S)-하이드록시-3-(3-(((2-(2-테트라하이드로피라닐)옥시)-메틸)페닐)프로필)벤조에이트
단계 12의 케토에스테르(24.8g, 62.5mmol)을 THF (230ml)에 용해시키고, -45℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H, 3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사조보롤·보란 부가물[참조 : J. Org. Chem. 56, 751(1991), 4.55g, 15.6mmol]의 THF(5ml) 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -45℃에서 20분 동안 교반한다. 이 용액에, THF중의 1.0M 보란(62.5ml, 62.5mmol)을 30분 동안에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 -20℃로 서서히 가온시키면서 교반 한다. 용액을 -40℃로 냉각시킨 후, 0℃에서 25% 수성 NH4OAc(425ml) 및 1.0M 디에탄올아민(40ml)에 붓고, 20분 동안 격렬하게 교반한다. 표제 화합물을 EtOAc(3X)로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시킨다. 조 오일을 유출 크로마토그래피(헥산중의 25% 내지 50%, EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 22.6g(91%)을 오일로서 수득한다.
[α]D 25= -32.6° (c=3, CHCl3)
단계 14 : 1(S)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로판-1-올
무수 CeCl3(17.25g, 70mmol)을 2.5시간 동안 THF (200ml) 속에서 분자체로 충전된 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 환류시켜 H2O를 제거한다. 아이보리색 현탁액을 -5℃로 냉각시키고, MeMgCl(114ml, THF중의 3M, 340mmol)을 내부 온도를 -10 내지 0℃로 유지시키면서 적가한다. 회색 현탁액을 2시간 동안 교반하고 단계 13의 하이드록시에스테르(27.lg, 68mmol)을 THF 용액(200ml)으로서 캐뉼라를 통해 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 또는 0℃ 미만에서 교반하고, 빙냉 1M HOAc(1ℓ) 및 EtOAc (500ml)에 서서히 부운 다음, 30분 동안 교반한다. pH 6 내지 7로 조정한 후, 조 화합물을 EtOAc(2X)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 짧은 실리카겔 컬럼(헥산 중의 30%, 내지 50% EtOAc)으로 정제하여 표제 화합물 24.5g(95%)을 수득한다.
단계 15 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-2-메틸에틸)페닐)프로필)티오)-메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 14의 디올(17.9g, 46.6mmol)을 CH3CN(40ml) 및 DMF(10ml)에 용해시키고, 질소하에서 -42℃로 냉각시킨다. 디이소프로필-에틸아민(8.5ml, 48.9mmol)을 가하고, 메탄설포닐 클로라이드(3.6ml, 46.6mmol)을 적가한다. 용액을 1.5시간 동안 온도를 -42 내지 -35℃로 유지시키면서 기계적으로 교반시키고, -45℃로 냉각시킨다. 단계9의 티올(7.84g, 48.9mmol)을 가하고, DMF(15ml)을 적가한다. THF중의 칼륨 3급-부톡사이드 (56ml, 1.75M, 97.9mmol)을 20분 동안에 걸쳐 시린지 펌프를 사용하여 반응 혼합물에 가한다. 5시간 동안 -35 내지 -22℃로 서서히 가온시키면서 계속 교반하여 매우 진한 반투명 겔을 수득한다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(250ml) 및 EtOAc(300ml)로 켄칭시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 유출 크로마토그래피 (헥산중의 20% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 16.8g(68%)을 수득한다.
단계 16 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸-사이클로프로판아세테이트
질소하에서 무수 MeOH(60ml)중의 단계 15의 하이드록시 에스테르(9.02g, 17.1mol)에 피리딘(50μℓ)에 이어 PPTS(1.1g, 4.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물은 3.5시간 동안 55℃에서 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(500ml)로 희석하고, H2O, 포화 수성 NaHCO3, NaH2PO4완충액(pH = 4.5) 및 염수로 세척한다. MgSO4로 건조 시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 유출 크로마토그래피(헥산 증의 40% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.85g (91%)을 수득한다.
단계 17 : 메틸 1-(((1(R)-(3-포르밀페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
50℃에서 EtOAc(150ml)중의 단계16의 디하이드록시 에스테르(6.8g, 15.4mmol)에 MnO2(6.7g, 76.8mmol)를 가한다. 30분 동안 50℃에서 교반한 후, MnO2(6·7g)을 가하고, 30분 후, 세번째 MnO2(6.7g)을 가한다. 1시간 후, 따뜻한 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척한다. 용매를 증발시켜 목적하는 알데하이드 5.62g(83%)을 수득한다.
단계 18 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)-티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
-78℃에서 무수 THF(5ml)중의 단계 5의 포스포늄염(409mg, 0.85mmol)의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드의 용액 (0.716ml, THF 중의 1M 용액)을 가한다. 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, 단계 17로 부터의 알데하이드(300mg, 0.7mmol)을 가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 15분 동안 가온시킨다. 수성 NH4OAc를 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 오일로 농축시킨다. 조 오일을 실리카 겔(헥산중의 20% EtOAc로 용출)에서 크로마토 그래피하여 표제 화합물 420mg(98%)을 수득한다.
단계 19 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로티에노[3,2-b] 피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시메틸에틸)페닐)-프로필)-티오)메틸)사이클로프로판 아세테이트
THF(1ml) 및 MeOH(1ml)중의 단계 18의 에스테르의 용액에 수성 NaOH(1N, 1.4ml)을 가한다. 혼합물은 25℃에서 20시간 동안 교반한다. NH4Cl을 가하고; 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 오일로 농축시킨다. 조 오일을 실리카 겔(헥산중의 20% EtOAc/50% HOAc로 용출)에서 크로마토그래피하여 상응하는 산 330mg (79%)을 수득한다. EtOH 3ml중의 산에 NaOH(1N, 1.0eq)을 가한다. 용매를 증발시키고, 생성물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C33H33CINO3S2Na(M+1)에 대한 원소 정밀 질량
계산치 : 614.1566
실측치 : 614.1566
[실시예 2]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐) 페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 1 : ((티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드
실시예 1의 단계 4 및 5에서 기술한 방법을 사용하여, 티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산을 표제 화합물로 전환시킨다.
단계 2 : 나트륨 1-((((1(R)-)3-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)-메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18 및 19에서 기술한 방법을 사용하여, 단계 1의 포스포늄 염을 표제 화합물로 전환시킨다.
C33H34NO3S2Na에 대한 원소분석;
계산치 : C, 68.37; H5.91; N, 2.42
실측치 : C, 68.54; H5.96; N, 2.46.
[실시예 3]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 메틸 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트
MeOH(10ml)중의 HC1(10%)의 용액에 티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산(1.0g, 5.6mmol. 실시예 1, 단계 2로부터)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매의 반을 증발시켜 제거하고, 나머지의 용매를 EtOAc 및 H2O에 분배시킨다. 고체 NaHCO3를 시스템이 염기성일 때까지 가한다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 메틸 티에노[3,2-=피리딘-5-카복실레이트 0.75g(70%)을 수득한다.
0℃에서 CHCl32ml중의 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트(0.400g, 2.07mmol)의 용액에 2분 동안 HCl을 버블링시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 고체를 12시간 동안 70℃에서 밀봉된 튜브속에서 브로마이드(2ml) 및 CHCl3(2ml)의 혼합물 속에서 가열한다. 냉각시킨 후, 10% NaHCO3용액을 가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2(3x50ml)로 추출한다. 유기상을 NaHSO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 유기 용매를 증발시키고, 표제 브로마이드를 유출 크로마토그래피에 의해 실리카에서 EtOAc : 헥산 3 : 7로 정제하여 0.343g(61%)을 수득한다.
단계 2 : 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5-메탄올
THF 5ml중의 단계 1의 메틸 에스테르(0.388g, 1.42mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL(3.55mmol)을 5분 동안에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물은 30분 동안 정치시킨 후, 용액을 0℃로 만들고, MeOH로 켄칭시킨다. 나트룸 칼륨 타르트레이트 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 조 오일을 유출 크로마토그래피에 의해 실리카에서 EtOAc : 헥산 2 : 3으로
정제하여 표제 알콜 0.338g(98%)을 수득한다
단계 3 : 3-브로모-5-(클로로메틸)티에노[3,2-b]피리딘
티오닐 클로라이드(5ml) 및 단계 2의 알콜(0.331g, 1.35mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 비카보네이트에 용해시키고, 디클로로 메탄으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거한다. 조 물질을 EtOAc : 헥산 5 : 95로 실리카 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 클로라이드 0.170g (48%)을 수득한다.
단계 4 : ((3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐-포스포늄 클로라이드
아세토니트릴 4ml중의 단계 3의 클로라이드(0.165g, 0.62mmol) 및 트리페닐 포스포늄(0.325g, 1.24mmol)의 혼합물을 12시간 동안을 냉각시키고, 용매를 제거한다. 조 고체를 아세톤 : 에테르 1 : 1로 세척하여 표제 포스포늄염 0.296g(91%)을 수득한다.
단계 5 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
칼륨 3급-부톡사이드(0.57ml, 0.57mmol)의 1물 용액을 THF 3ml중의 단계 4의 포스포늄염(0.290g, 0.55mmol)의 -78℃ 현탁액에 가한다. 온도를 20분 동안 0℃로 만들고, -78℃로 냉각시킨 다음, 실시예 1의 단계 17의 메틸 1-(((1(R)-(3-포르밀페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트(1.47ml, 0.44mmol)의 0.5molar 용액을 가한다. 욕을 1시간 동안 0℃로 만들고, 반응 혼합물을 25%, 수성 NH4OAc로 켄칭시킨다. 유기 용매를 증발시키고, 표제 생성물을 EtOAc : 헥산 30 : 70로 실리카 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.270g(94%)을 수득한다.
단계 6 ; 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
NaOH(0.41ml, 0.82mmol)의 2N 용액을 메탄올/THF(0.5ml/1.5ml)의 혼합물 2ml중의 단계 5의 메틸 에스테르(0.279g, 0.41mmol)에 가하고, 12시간 동안 교반한다. 용액을 25% 수성 NH4OAc에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기 용매를 증발시키고 조 오일을 2% 아세트산과 함께 EtOAc : 헥산 40 : 60으로 실리카 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 카복실산 0.224g(86%)을 수득한다. 산을 에탄올에 용해시키고, 수산학나트륨(1N) 1당량을 가한다. 용매를 제거하고, 오일을 동결 건조시켜 표제 화합물 0.231g(99%)을 수득한다.
C33H33BrNaNO3S2+H+에 대한 원소 정밀 질량 :
계산치 : 658.1060
실측치 : 658.1061.
[실시예 4]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2, 3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 메틸 2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트
메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트(0.20g, 1.03mmol) 및 트리클로로이소시아누르산(0.962g, 4.14mmol)의 혼합물을 CH3CN에서 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고, 조 고체를 용출제로서 톨루엔 중의 5% EtOAc로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.189g(70%)을 수득한다.
단계 2 : 2,3-디클로로-5-(클로로메틸)티에노[3,2-b]피리딘
실시예 3의 단계 2 및 3에서 기술한 방법을 사용하여, 메틸 2,3-디클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(0.100g, 0.38mmol)을 표제 화합물(수율, 99%)로 전환시킨다.
단계 3 : ((2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐 -포스포늄 클로라이드
실시예 3의 단계 4에서 기술한 방법을 사용하여, 2,3- 디클로로-5-(클로로메틸)티에노[3,2-b]피리딘(0.078g, 0.30mmol)을 표제 화합물(수율, 81%)로 전환시킨다.
단계 4 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18에서 기술한 방법을 사용하여, ((2,3- 디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드(0.280g, 0.54mmol)을 표제 화합물(수율, 77%)로 전환시킨다.
단계 5 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 19에서 기술한 방법을 사용하여, 상기 메틸 에스테르(0.176g, 0.27mmol)을 표제 화합물(수율, 86%)로 전환시킨다.
C33H32Cl2NNaO3S2·1.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 58.66; H, 5.22; N, 2.07; Cl, 10.49
실측치 : C, 58.78; H, 5.15; N, 2.27; Cl, 11.06
[실시예 5]
나트륨 1-(((1(R)-(3-2-(3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐) 프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
0℃에서 THF중의 실시예 1의 단계 18의 올레핀(270mg, 0.456mmol)의 용액에 THF중의 BH3(1M)(1.36ml, 1.37mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 25% 수성 NH4OAc를 가하고, EtOAc로 추출한 다음, 유출 크로마토그래피 (톨루엔 중의 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 110mg (41%)을 수득한다.
단계 2 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에틸)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 19에서 기술한 방법을 사용하여; 단계 1의 에스테르를 산(수율, 90%)으로 가수분해한다.
표제 화합물인 나트륨염을 제조한다.
C33H35ClNS2O3Na·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 59.19; H, 6.18; N; 2.09
실측치 : C, 59.16; H, 5.92; N, 2.08
[실시예 6]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 2-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피라딘
-78℃에서 THF(80ml)중의 5-메틸티에노[3,2-b]피리딘 (3.60g, 24mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(100μl)의 용액에 n-BuLi 16ml(1.6M, 25.6mmol)를 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 20분 동안 교반하고, 캐뉼라를 통해 -10℃에서 THF (300ml)중의 N-클로로석신이미드(4.5g, 34mmol)의 용액으로 옮긴다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한다. NH4Cl 포화 용액을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 조 오일을 실리카겔(헥산 중의 15% EtOAc로 용출)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.60g(81%)을 수득한다.
단계 2 : 5-(브로모메틸)-2-클로로티에노[3,2-b]피리딘
사염화탄소 10ml중의 단계 1의 생성물(0.371g, 2.0mmol), N-브로모석신이미드(0.396g, 2.2mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드의 혼합물을 일광 램프하에서 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 표제 브로마이드를 실리카(헥산 중의 5% EtOAc로 용출)에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.284g(46%)을 수득한다.
단계 3 : ((2-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐-포스포늄 브로마이드
아세토니트릴 6ml중의 단계 2의 브로마이드(0.304g, 1.16mmol) 및 트리페닐 포스핀(0.455g, 1.73mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 에테르를 가하고, 고체를 에테르로 세척하여 표제 포스포늄염 0.550g(91%)을 수득한다.
단계 4 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-플루오로티에노[3,3-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18 및 19에 기술된 방법을 사용하여 단계 3의 포스포늄 브로마이드(0.484g, 0.91mmol)을 표제 화합물(수율, 86%)로 전환시킨다.
[실시예 7]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐(-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)-티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 2-플루오르-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘
THF 35ml중의 5-메틸티에노[3,2-b] 피리딘 2.23g(15mmol)의 용액에 -78℃에서 디이소프로필아민 80μl(0.6mmol)에 이어 n-부틸 리툼(헥산중의 1.4M) 10.3ml을 가한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF 30ml중의 N-플루오로 비스(벤젠설포닐)아미드 6.9g(22mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃ 이하로 가온시킨 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 염화암모늄과 에틸아세테이트로 수성 후처리하고; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 6 : 1로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.18g(47%)을 수득한다.
2-(페닐설포닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘으로 확인된 또 다른 생성물을 분리한다.
단계 2 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 6의 단계 2 내지 4에서 기술한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 8]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 2,3-디플루오로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘
THF 30ml중의 2-플루오로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘(실시예 7, 단계 1)(1.00g, 6.00mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(6.6mmol)을 가한다. 5분 후, 온도를 -20℃로 상승시키고, 퍼클로릴 플루오라이드를 0.5분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 만들고, 10% NaHCO3용액에 부운 다음, EtOAc로 추출한다. 용매를 증발시키고, 표제 화합물을 EtOAc : 헥산 1 : 3으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.376g(34%)을 수득한다.
단계 3 : 5-브로모메틸-2,3-디플루오로티에노[3,2-b]피리딘
사염화탄소 12ml 중의 단계 1의 생성물(0.518g, 2.8mmol), N-브로모석신이미드(0.548g, 3.08mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.034g, 0.14mmol)을 일광 램프하에서 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 표제 브로마이드를 톨루엔으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.341(46%)을 수득한다.
단계 3 : ((2,3-디플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐-포스포늄 브로마이드
아세토니트릴 4ml 중의 단계 2의 브로마이드(0.335g, 1.27mmol) 및 트리페닐 포스핀(0.366g, 1.40mmol)의 용액을 실은에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 조 고체를 아세톤 : 에테르 1 : 1로 세척하여 표제 포스포늄 염 0.493g(74%)을 수득한다.
단계 4 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18에 기술된 방법을 사용하여, 단계 3의 포스포늄 브로마이드(0.484g, 0.91mmol)을 표제 화합물(수율, 66%)로 전환시킨다.
단계 5 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
THF : H2O의 1 : 1 혼합물(1.6ml) 중의 단계 4의 메틸 에스테르(0.200g, 0.33mmol)의 용액에 LiOH 고체(0.016g, 0.66mmol)을 가한다. 2일 동안 교반한 후 용액을 10% NH4OAc 용액에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 용매를 증발시키고, 조 오일을 2% 아세트산과 함께 EtOAc : 헥산 4 : 6으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 카복실산 0.183g(94%)을 수득한다. 산을 에탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 1당량을 가한다. 용매를 제거하고, 생성된 오일은 물에 용해시킨 다음, 동결 건조시켜 표제 화합물 0.183g(96%)을 수득한다.
C33H32F2NNaO3S2·2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.80; H, 5.58; N, 2.5
실측치 : C, 60.85; H, 5.11; N, 2.14.
[실시예 9]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-클로로-3-플루오로티에노[3, 2-b]피리딘-5-일)-에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)-메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 2-클로로-3-플루오로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘
THF 12ml 중의 2-클로로-5-메틸티에노-[3,2-b]피리딘 (실시예 6, 단계 1) 550mg(3mmol) 및 디이소프로필아민 14μl(01mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.4M) 2.3ml을 가한다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, FClO4기체를 반응물에 15초 동안 버블링시킨다. 즉시 짙은 적색이 황색으로 변한다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 0℃ 이하로 가온시킨 다음, 15분 동안 교반한다. 수성 염화암모늄을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 톨루엔/에틸아세테이트=10 : 1로 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 340mg(57%)을 수득한다.
단계 2 : 5-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로티에노[3,2-b]피리딘
실시예 8의 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
단계 3 : ((2-클로로-3-플루오로티에노[3,2-b]프리딘-5-일)메틸)-트리페닐포스포늄 브로마이드
실시예 8의 단계 3에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
단계 4 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(2-클로로-3-풀루오로티에노[3,2-b]-피리딘-5-에테닐)페닐)-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18에 기술된 방법으로 사용하여, 표제 화합물을 단계 3의 포스포늄염으로부터 제조한다.
단계 5 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-클로로-3-플루오로티에노[3,2-b]-피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 19에 기술된 방법을 사용하여 단계 4의 메틸 에스테르를 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 10]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로-2-플루오로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)-메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 3-클로로-2-플루오로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘
THF 12ml 중의 2-플루오로-5-메틸티오[3,2-b]피리딘(실시예 7, 단계 1) 461mg(2.74mmol) 및 디이소프로필아민 14μl(0.lmmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸
리튬(헥산중의 1.4M) 2.15ml을 가한다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF 10ml 중의 N-클로로석신이미드 585mg(4.4mmol)의 용액을 -78℃에서 가한다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃ 이하로 가온시킨 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 수성 염화암모늄 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 헥산/에틸 아세테이트=8 : 1로 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 350mg(63%)을 수득한다.
단계 2 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로-2-플루오로티에노[3,2-b]-피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 8의 단계 2 내지 5의 방법에 따라, 표제 화합물을 단계 1의 생성물로 부터 제조한다.
[실시예 11]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2-(페닐설포닐)티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)-메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 6의 단계 2 내지 4의 방법에 따라, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 1에서 분리한 2-(페닐설포닐)-5-메틸-티에노[3.2-b]피리딘으로부터 제조한다.
C39H38NNaO5S3·3.6H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 59.69; H, 5.81; N, 1.78
실측치 : C, 59.68; H, 5.70; N; 1.52.
[실시예 12]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 2-(트리메틸실릴)-6-메틸푸로[3,2-b]피리딘
Et3N(380ml) 중의 2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(20g, 85mmol), CuI(2.1g, 11mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌(23.4g, 238mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (5.37g, 7.65mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류 가열한다. 혼합물은 냉각시키고, 에테르로 희석한 다음, 셀라이트로 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 (헥산중의 10% EtOAc로 용출)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 15g(86%)을 수득한다.
단계 2 : 2,3-디클로로-5-메틸푸로[3,2-b]피리딘
0℃에서 CH2Cl2(16ml)중의 2-트리 메틸실릴-5-메틸푸라노[3,2-b]피리딘(1.05g, 5.15mmol)의 용액에 트리클로로이소시아누르산(1.2g, 5.15mmol)을 가한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하고, 20시간 동안 실온에서 교반한다. 헥산중의 30% EtOAc 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 짧은 실리카겔 베드로 여과하고, 헥산중의 30% EtOAc로 용출한다. 여액을 증발시켜 표제 화합물 1.0g(96%)을 수득한다.
단계 3 : ((2,3-디클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐-포스포늄 브로마이드
CCl4(15ml)중의 2,3-디클로로-5-메틸푸라노[3,2-b]피리딘(0.5g, 2.47mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(0.44g, 2.47mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2mg)을 가한다. 혼합물을 교반하고, 일광 램프를 사용하여 1시간 동안 광분해시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트로 여과한다. 여액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 CH3CN(10ml)에 용해시킨다. 트리페닐포스핀(1.29g, 4.94mmol)을 가하고, 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르로 연마한 다음, 여과한 후 표제 화합물 1g(77%)을 수득한다.
단계 4 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18에 기술된 방법을 사용하여 단계 3의 포스포늄염을 표제 화합물(수율, 92%)로 전환시킨다.
단계 5 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 19에 기술된 방법을 사용하여, 단계 4의 메틸 에스테르
(0.176g, 0.27mmol)을 표제 화합물(수율, 86%)로 전환시킨다.
C33H32Cl2NNaO4S·1.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.08; H, 5.36; N, 2.12; Cl, 10.75
실측치 : C, 60.04; H, 5.01; N, 2.06; Cl, 11.07.
[실시예 13]
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)에테르)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 3-클로로-5-메틸푸로[3,2-b]피리딘
THF 16ml중의 2,3-디클로로-5-메틸푸로[3,2-b]피리딘 (0.661g, 3.27mmol)(실시예 12, 단계 2)의 용액에 3급-부틸리튬 1.7M 용액(4.04ml, 6.87mmol)을 가한다. 30분 후, 용액을 -78℃로 메탄올과 NH4Cl 용액으로 켄칭시킨다. 반응물은 실온으로 만들고, EtOAc로 추출한다. 유기 용매를 증발시키고, 표제 화합물을 EtOAc : 헥산 1 : 4로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.444g(81%)을 수득한다.
단계 2 : 5-브로모메틸-3-클로로푸로[3,2-b]피리딘
실시예 8의 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 3-클로로-5-메틸푸로[3,2-b]피리딘(0.245g.1.46mmol)을 표제 화합물(수율, 46%)로 전환시킨다.
단계 3 : ((3-클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐-포스포늄 브로마이드
실시예 8의 단계 3에 기술된 방법을 사용하여, 5-브로모메틸-3-클로로푸라노[3,2-b]피리딘(0.162g, 0.65mmol)을 표제 화합물(수율, 86%)로 전환시킨다.
단계 4 : 메틸 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1의 단계 18에 기술된 방법은 사용하여 1-(3-클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(0.273g, 0.53mmol)을 표제 화합물(수율, 75%)로 전환시킨다.
단계 5 : 나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(3-클로로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 8의 단계 5에 기술된 방법을 사용하여, 단계 4의 메틸 에스테르(0.160g, 0.28mmol)을 표제 화합물(수율, 83%)로 전환시킨다.
C33H33ClNNaOS4·2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 62.49; H, 5.89, N, 2.21; Cl, 5.59
실측치 : C, 62, 23; H, 5.33, N, 2,20; Cl, 5.34.
[실시예 14]
나트륨 (R) 1-((3-(2-브로모페닐)-1-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]-피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로폭시)메틸)사이클로프로판 아세테이트
단계 1 : 3-(2-브로모페닐)-1-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)-메틸)페닐)-1-프로판온
DMF 240ml 중의 실시예 1, 단계 11의 알릴 알클(30.14g, 121mmol), 1.2-디브로모벤젠(16ml), Pd(OAc)2(830mg), LiC1(5.38g), LiOAc·2H2O(31.6g) 및 BU4NCl(67.96g)의 혼합물을 탈기시키고, 85℃로 N2하에서 30분 동안 가열한 다음, 90℃에서 45분 동안 가열한다. 얼음 및 25% 수성 NH4OAc(2ℓ)에 가한다. 표제 케톤을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, EtOAc : 헥산 10 : 90으로 실리카에서 유출 그로마토그래피에 의해 정제한다.
수율 : 29.53g(60%).
단계 2 : 3-(2-브로모페닐-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)-메틸)페닐)-1-프로판올
-55℃(반응 혼합물의 온도)에서 무수 THF 260ml중에 단게 1의 케톤(29.00g, 72mmol)의 용액에 THF 70ml중의 (S)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2] 옥사자보롤[4.07g, 0.eq; J. Org, Chem., 56, 751(1991)]의 용액을 적가하고, THF(75ml)중의 1.0M 보란을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안에 걸쳐 -20℃로 가온시킨다. -45℃로 냉각시키고, 10% 수성 디에탄올아민으로 켄칭시킨 다음, 실온으로 가온시킨다. 25% 수성 NH4OAc을 가하고, 키랄 알콜을 EtOAc로 추출한 다음, Na3So4로 건조시키고, EtOAc : 톨루엔 5 : 95 내지 10 : 90로 실리카에서 여과한다.
수율 : 27.52g, 94%
단계 3 : 메틸 2-((3-(2-브로모페닐)-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로-피라닐)옥시)메틸)페닐)프로폭시)메틸)프로페노에이트
0℃에서 95% NaH(2.4g, 100mmol)을 DMF 400ml중의 단계 2의 알콜(29.5g, 73mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 2-(브로모메틸) 아크릴레이트(10ml, 88mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 생성물을 에테르로 추출한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, EtOAc : 헥산 1 : 5로 유출 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율 : 20.0g(82%).
단계 4 : 2-((3-(2-브로모페닐)-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)-옥시)메틸)페닐)프로폭시)메틸-2-프로펜-1-올
-78℃에서 CH2Cl2300ml중의 단계 3의 에테르(29.69g, 59mmol)의 용액에 톨루엔중의 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액(99ml, 149mmol)을 서서히 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 2M 타르타르산을 가하고, 용액을 10N NaOH로 중화시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축하여 표제 알콜 26.90g(96%)을 수득한다.
단계 5 : 1-((3-(2-브로모페닐)-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)페닐)프로폭시)메틸)사이클로프로판메탄올
0℃에서 에테르(1.84)중의 Pd(OAc)2(500mg) 및 약 0.4M CH2N2를 THF 80ml중의 단계 4의 알릴 알콜(20.45g, 43.0mmol)의 용액에 동시 적가한다. 반응이 완료되면, 혼합물을 소량의 실리카로 여과하고 농축시킨다. 잔사를 EtOAc : 톨루엔 15.85로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 12.40g(59%)을 수득한다.
단계 6 : 1-((3-(2-브로모페닐)-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)-옥시)메틸)페닐)프로폭시)메틸)사이클로프로판-아세토니트릴
메탄설포닐 클로라이드(2.90ml, 37.5mmol) 및 트리에틸아민(6.50ml, 46.6mmol)을 -40℃에서 CH2Cl2200ml 중의 단계 5의 알콜(15.30g, 31.3mmol)의 용액에 가하고, 용액을 -40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 수성 포화 NaHCO3를 가하고, 메실레이트를 CH2Cl2로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 톨루엔으로 2회 스트리핑시킨다. 무수 디메틸설폭사이드 240ml중의 메실레이트의 용액에 NaCN(7.69, 157mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(1ℓ)를 가하고, 포화 NaHCO3250ml를 가한 다음, 생성물을 에테르로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, EtOAc : 톨루엔 5 : 95로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율 : 13.43g(86%).
단계 7 : 1-((3-(2-브로모페닐)-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)-옥시)메틸)페닐)프로폭시)메틸)사이클로프로판아세트산
단계 6의 니트릴(13.22g, 26.5mmol), 8N KOH(330ml) 및 EtOH(130ml)의 혼합물을 17시간 동안 환류 가열한다. 25% 수성 NH4OAc(500ml) 및 AcOH(190ml)를 실온에서 가하고(pH 6), 생성물은 EtOAc로 추출한 다음; Na2SO4로 건조시킨다. 잔사를 EtOAc : 톨루엔 : AcOH 10 : 90 : 1로 유출 크로마토그래피하여 표제 산 10.34g(수율 : 75%)을 수득한다.
단계 8 : 메틸 1-((3-(2-브로모페닐)-1(R)0(3-(하이드록시메틸)-페닐)프로폭시)메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 7의 산(1.816g, 3.51mmol)을 0℃에서 에테르; THF 중에서 CH2N2로 에스테르화한다. 과량의 CH2N2를 AcOH로 켄칭시키고, 생성물을 농축시킨 다음, 톨루엔으로 2회 스트리핑시킨다. 에스테르를 MeOH 20ml에 용해시키고, 피리딘 (7μl) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(220mg, 0.88mmol)을 가한다. 6일 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 25% 수성 NH4OAc를 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, EtOAc : 헥산(30 : 70)으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율 : 1.53g(97%).
단계 9 : 나트륨 (R) 1-((3-(2-브로모페닐)-1-(3-(2-(2,3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로폭시)메틸)-사이클로프로판아세테이트
실시예 1, 단계 17 내지 19의 방법을 사용하지만, 단계 18에서의 ((2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(실시예 4, 단계3)를 사용하여, 표제 화합물을 단계 8의 에스테르로부터 제조한다.
[실시예 15]
나트륨 1-((1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로폭시)메틸)-사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 메틸 1-((3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-1(R)-(3-(((2-테트라하이드로피라닐)옥시)메틸)페닐)프로폭시)-메틸)사이클로프로판아세테이트
100℃에서 THF 30ml중의 실시예 14, 단계 7의 산(2.216g, 4·28mmol)의 동결시킨 용액에 헥산중의 1.6M BuLi (5.9ml)를 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 아세톤(630μl, 8.6mmol)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -20℃로 가온시킨다. 포화 수성 NH4Cl을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 0℃에서, 디아조메탄 0.5M을 가한다. 에스테르화가 완료되면, 과량의 CH2N2를 AcOH로 켄칭시킨다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농측시킨 다음, 톨루엔으로 스트리핑시킨다. 잔사를 EtOAc : 헥산 15 : 85 내지 35 : 65로 유출 크로마토그래피하여 환원된 출발물질(데스브로모) : 아세톤 α의 에스테르로의 부가 생성물 및 표제 화합물을 수득한다.
단계 2 : 나트륨 1-((1R)-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로폭시)메틸)-사이클로프로판아세테이트
실시예 1, 단계 16 내지 19의 방법을 사용하지만, 단계 18에서의 ((2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(실시예 4, 단계 3)을 사용하여, 표제 나트륨염을 단계 1의 에스테르로부터 제조한다.
[실시예 16]
나트륨 1-(((3-(4-사이클로프로필페닐)-1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로티에노-[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 1 : 3-(1-하이드록시-2-프로펜-1-일)벤조니트릴
THF(576ml) 중의 3-시아노벤즈알데하이드(25g, 0.190 mmol)에 THF 중의 비닐마그네슘 브로마이드(202ml, 0.201mmol)을 -10℃에서 적가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 차가운 25% 수성 암모늄 아세테이트 용액에 붓고, EtOAc로 추출한다. 생성된 혼합물은 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 17.5g(60%)을 수득한다.
단계 2 : 3-(1-하이드록시-2-프로펜-1-일)벤즈알데하이드
-78℃에서 THF(465ml)중의 니트릴(단계 1)(17.0g, 0.107 mmol)에 DIDAL 용액(157ml, 0.235mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃로 서서히 조정한다. 완결 후, 반응 혼합물은 10% 타르타르산 수용액(1ℓ)에 붓는다. 1시간 동안 교반시킨 후, 표제 생성물을 EtOAc로 추출한 다음, 유출 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 알데하이드 15g(88%)을 수득한다.
단계 3 : 1-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)-2-프로펜-1-올
-78℃에서 THF(110ml)중의 실시예 4, 단계 3의 포스포늄 염(10g, 99.4mmol)의 현탁액에 THF중의 1M 칼륨 3급-부톡사이드 (17.8ml, 17.8mmol)을 가한다. 0℃에서 10분 후, 황색 혼합물은 실온으로 15분 동안에 걸쳐 조정하고, -78℃로 냉각 시킨다. THF(40ml)중의 단계 2의 알데하이드(2.63g, 16.23mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 25% 암모늄 아세테이트 수용액을 가하여 중화시키고, EtOAc로 추출한 다음, 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 올레핀 생성물 4.0g(70%)을 수득한다.
단계 4 : 3-(4-사이클로프로필페닐)-1-(3-(2-(2,3-디클로로티에노-[3,2-b]-피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로판-1-온
DMF(6.98ml)중의 단계 3의 알릴 알콜(1.0g, 2.77mmol), 4-(요오도페닐)사이클로프로판(1.35g, 5.50mmol), 염화리튬(135mg), 리튬 아세테이트(749mg) 및 팔라듐 아세테이트(50mg)의 혼합물에 질소를 버블링시킨다. 혼합물을 질소하에서 70℃에서 10분 동안 가열한다. 25% 암모늄 아세테이트 수용액 및 EtOAc로 후처리한 후, 유기상을 증발 건조시킨다. 생성된 고체를 아세톤으로 후처리하여, 케톤 650mg을 백색 고체로서 수득한다. 여액을 실리카겔에서 정제하여 케톤 200mg을 수득한다.
단계 5 : 3-(4-사이클로프로필페닐)-1(S)(3-(2-(2,3-디클로로티에노-[3,2-b]-피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로판-1-올
-30℃에서 (1)-B-클로로디이소피노캄필보란(904mg, 2.82mmol)의 CH2Cl2용액(4.0ml)에 CH2Cl2(4.6ml)중의 단계 4의 케톤(45mg, 0.934mmol) 용액을 가한다. 온도를 0℃로 3시간 동안 서서히 조정한다. NH4Cl 포화 용액을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 25% NH4OAc 수용액으로 중화시킨 후; 생성물을 EtOAc로 추출한다. 증발 후, 에테르를 잔사에 가하고, 1N HCl 용액을 가한다. 하이드로클로 라이드염을 여과하고, 에테르로 3회 세척한다. 물 및 EtOAc중의 염의 현탁액에 1N NaOH 용액 및 디에탄올아민(10%)을 가한다. 증발 후, 목적하는 키랄 알콜 270mg(60%)을 수득한다.
단계 6 : 5-(2-(3-(3-(4-사이클로프로필페닐)-1(S)-(메탄셀포닐-옥시)프로필)페닐)에테닐)-2, 3-디클로로티에노[3,2-b]-피리딘
CHCl2(2.5ml) 중의 알콜(단계 5)(230mg, 0.47mmol)의 용액에 Et3N(100μl, 0.717mmol) 및 MsCl(45.0μl, 0.574mmol)을 -40℃에서 가한다. 생성된 혼합물은 0℃로 가온시킨다. 10분 후, NaHCO3포화 용액을 가한다. 메실레이트를 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시키고 톨루엔으로 2회 공-증류시킨 다음, 다음 단계에 사용한다.
단계 7 : 나트륨 1-(((3-(4-사이클로프로필페닐)-1(R)-(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로필)-티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
THF(1.7ml) 중의 실시예 1, 단계 9의 에스테르를 가수분해하여 수득한 티올산(63.0mg, 0.431mmol)의 용액에 N2를 버블링 시킨다. n-부틸리튬을 -15℃에서 15분동안 적가한다. -15℃에서 15분 후, 온도를 -5℃로 서서히 조정한다. -20℃에서 생성된 슬러리에 THF(1.7ml) 중의 메실레이트(단계 6)(230mg, 0.411mmol)의 용액에 가한다. 온도는 -5℃로, 이어서 0℃ 및 실온으로 서서히 상승시킨다. 2시간 후, 맑은 용액에 25% NH4OAc 수용액을 가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 표제 생성물을 헥산중의 50% EtOAc에 이어 1% HOAc를 함유하는 헥산중의 50% EtOAc로 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여, 물질 160mg(75%)을 수득한다.
[실시예 123]
나트튬 (R) 1-(((3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-1-(2-(2-메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)에테닐)페닐)프로필)티오)-메틸)사이클로프로판아세테이트
단계 1 : N-아세틸 2-클로로-3-피리딘아민
THF 300m1중의 2-클로로-3-피리딘아민(14.9g, 116mmol)의 용액에 K2CO3(32g, 232mmol) 및 아세틸 클로라이드(12ml, 169mmol)을 가하고; 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화 NH4Cl을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한 다음; Na2SO4로 건조시키고, 실리카로 여과하여 표제 아미드 20.81g을 수득한다.
단계 2 : 2-메틸아졸로[5,4-b]피리딘
오황화인(56.5g) 및 Na2CO3(13.7g)을 THF 400ml 속에서 함께 약 30분 동안 혼합한다. 용액에 THF 100ml중의 단계1의 생성물(17.32g)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 2M NaOH(500ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성물은 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, EtOAc : 톨루엔 20 : 80으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율 : 12.07g(83%)
단계 3 : 2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘 N-옥사이드
CH2Cl2400ml 중의 단계 2의 생성물(8.00g)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(26.0g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. NaOH 0.5M을 가하고, 생성물을 CH2Cl2(6x)로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고 아세톤 : 톨루엔 70 : 30 및 아세톤 : 톨루엔 : 메탄을 40 : 40 : 20으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 4 : 5-시아노-2-메틸아졸로[5,4-b]피리딘
CH2Cl260ml중의 단계 3의 생성물(4.706g, 28.3mmol)의 용액에 트리메틸실릴시아나이드(7.6ml, 57mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 디메틸카바밀 클로라이드(5.2ml, 56mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 0℃에서 2N NaOH(60ml)을 가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 교반한다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, EtOAc : 톨루엔 10 : 90로 실리카에서 유출 그로마토그래피에 의해 정제한다.
수율 : 4.50g(91%)
단계 5 : 5-포르밀-2-메틸티아졸로05,4-b]피리딘
-78℃에서 무수 THF 100ml중의 단계 4의생성물(4.42g, 25mmol)의 현탁액에 톨루엔 중의 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(40ml)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 타르타르산 10% 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 10N NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출한다. 표제 생성물을 Na2SO4로 건조시키고, EtOAc : 헥산 20 : 80으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.733g(83%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 6 : 5-(하이드록시메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘
0℃에서 EtOH 200ml 중의 단계 5의 생성물(3.733g, 21mmol)의 현탁액에 NaBH4(800mg, 21mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한다. 수성 포화 NH4Cl을 서서히 가하고, 생성물을 EtOAc : THF 1 : 1로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 아세톤 : 톨루엔 30 : 70으로 실리카에서 유출 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율 : 3.49g(92%)
단계 7 : 5-(((메탄설포닐)옥시)메틸)-2-메틸티아졸로[5,4-b]-피리딘
-40℃에서 CH2Cl217ml 중의 단계 6의 알콜(303mg, 1.68mmol)의 용액에 트리에틸아민(350μl, 2.5mmol) 및 메탄-설포닐 클로라이드(170μl, 2.2mmol)을 가하고, 용액을 -40℃에서 30분 동안, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3를 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 나머지 물을 톨루엔으로 2회 스트리핑시킨다.
단계 8 : ((3-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)메틸)트리페닐-포스포늄 메탄설포네이트
무수 CH3CN 8ml 중의 단계 7의 메실레이트(1.68mmol) 및 트리페닐포스핀(660mg, 2.52mmol)의 용액을 2시간 동안 환류에서 가열한다. 용매를 증발시키고, 오일을 에테르로 스위싱시키고, 에테르를 2회 따른다. 주말 동안 에테르 25ml로 다시 스위싱시킨다. 용매를 따른 후, 매우 흡습성인 고체를 수득하고, 진공하에서 건조시킨다.
수율 : 732mg(84%)
단계 9 : 나트륨 (R) 1-(((3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-1-(3-(2-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)에테닐)-페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트
실시예 1, 단계 18 및 19에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 단계 8의 포스포늄염으로부터 제조한다.
C33H35N2O3S2Na·3.6H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.09; H, 6.45; N, 4.25
실측치 : C, 60.04; H, 6.41; N, 4.28.

Claims (5)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
    상기식에서,
    B는 S 또는 O이고;
    R4및 R4'은, 각기 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 S(O)2Ph이고;
    Q2는 C(CH3)2OH, 할로겐 또는 사이클로프로필이고;
    X2는 S 또는 O이며;
    Y는 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이다
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 천식치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 눈염증 질환 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 허용되는 류코트리엔-길항량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 류코트리엔-길항 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 염증 질환 치료용 약제학적 조성물.
KR1019950702546A 1992-12-22 1993-12-15 류코트리엔길항제로서의디아릴5,6-융합된헤테로사이클릭산 Expired - Fee Related KR100310552B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99486992A 1992-12-22 1992-12-22
US07/994869 1992-12-22
PCT/CA1993/000541 WO1994014815A1 (en) 1992-12-22 1993-12-15 Diaryl 5,6-fusedheterocyclic acids as leukotriene antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950704325A KR950704325A (ko) 1995-11-17
KR100310552B1 true KR100310552B1 (ko) 2001-12-17

Family

ID=25541163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950702546A Expired - Fee Related KR100310552B1 (ko) 1992-12-22 1993-12-15 류코트리엔길항제로서의디아릴5,6-융합된헤테로사이클릭산

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0604114B1 (ko)
KR (1) KR100310552B1 (ko)
CN (1) CN1040213C (ko)
AT (1) ATE192448T1 (ko)
AU (1) AU672837B2 (ko)
CA (1) CA2111372C (ko)
CZ (1) CZ290829B6 (ko)
DE (1) DE69328540T2 (ko)
DK (1) DK0604114T3 (ko)
ES (1) ES2145765T3 (ko)
FI (1) FI111368B (ko)
GR (1) GR3033985T3 (ko)
HU (1) HU222274B1 (ko)
IL (1) IL108050A (ko)
MX (1) MX9400022A (ko)
NO (1) NO313831B1 (ko)
NZ (1) NZ258835A (ko)
PL (1) PL177967B1 (ko)
PT (1) PT604114E (ko)
RU (1) RU2154065C2 (ko)
SK (1) SK282409B6 (ko)
WO (1) WO1994014815A1 (ko)
ZA (1) ZA939560B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472964A (en) * 1992-12-22 1995-12-05 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl 5,6-fused heterocyclic acids as leukotriene antagonists
US5350760A (en) * 1993-08-04 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
US5427933A (en) * 1994-07-20 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834
US5491077A (en) * 1994-07-20 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Microbial method
US5523477A (en) * 1995-01-23 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
US5750539A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Merck Frosst Canada Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
RU2196772C1 (ru) * 2001-10-08 2003-01-20 Кубанский государственный технологический университет 6-МЕТИЛ-8-МЕТОКСИМЕТИЛ-3-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛО[3',4':4,5]ТИЕНО-[2,3-b]ПИРИДИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ РОСТОРЕГУЛИРУЮЩУЮ И АНТИСТРЕССОВУЮ АКТИВНОСТЬ
CN1318400C (zh) * 2002-02-06 2007-05-30 戴尔玛化学品股份有限公司 制备1－(巯基甲基)－环丙烷乙酸的方法
US7271268B1 (en) 2006-12-22 2007-09-18 Formosa Laboratories Inc. Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives
RU2449807C2 (ru) * 2009-11-16 2012-05-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения эндотоксикоза при хроническом пиелонефрите

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984001576A1 (fr) * 1982-10-07 1984-04-26 Takeda Chemical Industries Ltd Derives de pyrrolidone fondus
US4957932A (en) * 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
EP0480716A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-15 Merck Frosst Canada Inc. Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DK0480717T3 (da) * 1990-10-12 1999-02-08 Merck Frosst Canada Inc Umættede hydroxyalkylquinolinsyrer som leukotrienantagonister
US5308850A (en) * 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033985T3 (en) 2000-11-30
CA2111372A1 (en) 1994-06-23
PT604114E (pt) 2000-09-29
HUT71810A (en) 1996-02-28
KR950704325A (ko) 1995-11-17
IL108050A0 (en) 1994-04-12
CZ165395A3 (en) 1996-01-17
RU95113598A (ru) 1997-06-10
FI953104L (fi) 1995-06-21
DE69328540T2 (de) 2001-01-04
CZ290829B6 (cs) 2002-10-16
CN1094051A (zh) 1994-10-26
EP0604114A1 (en) 1994-06-29
NZ258835A (en) 1997-06-24
DK0604114T3 (da) 2000-08-07
AU672837B2 (en) 1996-10-17
HU222274B1 (hu) 2003-05-28
MX9400022A (es) 1995-01-31
EP0604114B1 (en) 2000-05-03
FI953104A0 (fi) 1995-06-21
NO952495L (no) 1995-08-22
SK282409B6 (sk) 2002-01-07
PL177967B1 (pl) 2000-02-29
WO1994014815A1 (en) 1994-07-07
SK82295A3 (en) 1995-12-06
AU5257993A (en) 1994-07-07
ZA939560B (en) 1994-08-11
NO313831B1 (no) 2002-12-09
CA2111372C (en) 2007-01-16
IL108050A (en) 1998-06-15
ATE192448T1 (de) 2000-05-15
PL309408A1 (en) 1995-10-02
RU2154065C2 (ru) 2000-08-10
FI111368B (fi) 2003-07-15
HU9501842D0 (en) 1995-08-28
DE69328540D1 (de) 2000-06-08
NO952495D0 (no) 1995-06-21
ES2145765T3 (es) 2000-07-16
CN1040213C (zh) 1998-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100310552B1 (ko) 류코트리엔길항제로서의디아릴5,6-융합된헤테로사이클릭산
JP3594603B2 (ja) ロイコトリエン拮抗薬としてのジアリール５，６−縮合複素環酸
WO1993021158A1 (en) Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
IE920499A1 (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
CA2163244C (en) Quinoline derivatives as leukotriene antagonists
US5750539A (en) Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
PT99211B (pt) Processo para a preparacao de acidos de eter de hidroxialquilquinolina, os quais sao uteis como anatagonistas de leucotrieno
US5350760A (en) Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists
CA2167315A1 (en) Arylbicyclooctanes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1993021169A1 (en) Benzothiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
WO1994005658A1 (en) Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2223414C (en) Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20040919

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20040919

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000