PL177967B1

PL177967B1 - Pochodne diarylo-5,6-skondensowanych kwasów heterocyklicznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL177967B1
Application number: PL93309408A
Authority: PL
Inventors: Robert N. Young; Marc Labelle; Yves Leblanc; Yi Bin Xiang; Cheuk L. Lau; Claude Dufresne; Yves Gareau
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 2000-02-29
Also published as: SK82295A3; EP0604114A1; DE69328540D1; NO952495L; HU222274B1; CZ290829B6; FI953104A0; SK282409B6; PT604114E; FI953104L; NZ258835A; CA2111372C; NO952495D0; ES2145765T3; ZA939560B; IL108050A0; FI111368B; PL309408A1; KR100310552B1; NO313831B1

Abstract

1. Pochodne diarylo-5,6-skondensowanych kwasów heterocyklicznych o wzorze 1 a, w którym. B oznacza S lub O, R3 oznacza H lub nizsza grupe alkilowa, albo dwie gru- py R3 , razem z atomem C do którego sa przylaczone, tworza grupe cyklopropylowa; R4 oznaczaja niezalez n e od siebie H, atom chlorowca lub grupe S/O2 /Ph; R5 oznaczaja H; m i m' niezalez n e od siebie oznaczaja liczbe calkowita od 1 do 6; p' oznacza 0; Q1 oznacza C 02 R1 . gdzie R1 oznacza H lub nizszagrupe alkilowa; Q2 oznacza atom chlorowca, nizsza grupe cykloalki- lowa lub grupe C/R2 /2 OH, gdzie R2 oznacza H lub nizsza grupe alkilowa albo dwie grupy R2 , razem z atomem C do którego sa przylaczone, tworza nizsza grupe cykloalkilowa, X2 oznacza S lub O; Y oznacza -CH=CH- lub -CH2 -CH2 ,-, Z2 oznacza grupe fenylowa, oraz jego dopuszczalne far- maceutycznie sole. Wzór 1 a PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sqnowe zwiqzki, pochodne diarylo-5,6-skondensowanych kwasów heterocykbcznych, b?dqce antagonistami leukotrienu, oraz zawierajqce je kompozycje farmaceutyczne.

Leukotrieny stanowiqgrup? miejscowo dzialajqcych hormonów, wytwarzanych w organizmach zywych z kwasu arachidonowego. Glównymi leukotrienami sqLeukotrien B₄ / w skrócie LTB₄/, LTC₄, LTD₄ i LTE₄. Biosynteza tych leukotrienów rozpoczyna si? od dzialania enzymu

5-lipoksygenazy na kwas arachidonowy z wytworzeniem epoksydu znanego jako Leukotrien A₄/LTA₄/, który przeprowadza si? w inne leukotrieny drogq nast?pnyeh enzymatycznych etapów. Dalsze szczególy tej biosyntezy jak równiez metabolizmu leukotrienów mozna znalezc w publikacji Leukotrienes and Lipoxygenases, wyd. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam /1989/. Dzialanie leukotrienów w organizmach zywych i ich udzial w róznych stanach chorobowych jest równiez dyskutowane w publikacji Rokach.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4957932, Young ι inni, opisuje zwiqzki o wzorze 30 jako substancje antagonistyczne wobec leukotrienów i inhibitory biosyntezy leukotrienów. Niniejsze zwiqzki rózniqsi? od zwiqzków opisanych przez Younga przede wszystkim tym, ze majq inny pierscieù heterocykbczny po lewej stronie struktury. Fujikawa opisuje tieno/2,3-b/pirydyny o wzorze 31 w europejskim opisie patentowym EP 367235, lecz punkt przylqczenia i charakter glównego podstawnika sqrózne w porównaniu z niniejszymi zwiqzkami. Musser i inni podajqw opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4794188, ze zwiqzki o wzorze 32 stanowiqinhibitory lipoksygenazy i wykazujq dzialanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne. Jednak zwiqzek

177 967 o wzorze 32 róznì sì? od niniejszych zwiqzków przede wszystkim tyim, ze Ar, ma znaczeene inne niz w zwiqzkach wedlug wynalazku. Tak wi?c zwiqzki wedlug wynalazku tq nowe.

Wynalazek ninieStzy dotyczy pochodnych diarylo-5,6-tkondentowanych kwatów heterocyklicznych, wykazujqcych dzialanie antagonittyczne wobec leukotrienów oraz kompozycji farmaceutycznych zawierasqcych te zwiqzki, do ttotowania u ttaków /zwlatzcza ludzi/.

Ze wzgledu na dzialanie antagonittyczne wobec leukotrienów, zwiqzki wedlug wynalazku mozna ttotowac jako srodki przeciwattmatyczne, przeciwalergiczne, przeciwzapalne i komórkoochronne. Nadajq ti? równiez do ttotowania w leczeniu anginy, tkurczu mózgowego, zapalenia kl?butzków nerkowych, zapalenie wqtroby, endotoktemii, zapalenia blony naczyniowej oka i odrzucenia aloprzetzczepu.

Pochodne diarylo-5,6-tkondentowanych kwatów heterocyklicznych wedlug wynalazku przedstawione tq wzorem la, w którym:

B oznacza S lub O,

R³ oznacza H lub niztzq grup? alkilowq albo dwie grupy R³, razem z atomem C do którego tq przylqczone, tworzq grup? cyklopropylowq;

R⁴ oznaczajq niezaleznie od tiebie H, atom chlorowca lub grup? S/02/Ph;

R⁵ oznaczajq H;

m i m' niezaleznie od tiebie oznaczajq liczb? calkowitq od 1 do 6 ; p' oznacza 0 ; .

Q¹ oznacza CO2 R¹, gdzie R¹ oznacza H lub niztzq grup? alkilowq;

Q² oznacza atom chlorowca, niztzq grup? cykloalkilowq lub grup? C/R2/2 OH, gdzie R2 oznacza H lub niztzq grup? alkilowq albo dwie grupy R², razem z atomem C do którego tq przylqczone, tworzq niztzq grup? cykloalkilowq;

χ2 oznacza S lub O;

Y oznacza -CH=CH- lub -CH2-CH2-;

Z2 oznacza grup? fenylle'iowqi oraz jego doputzczalne farmaceutycznie tole.

Korzystnq klat? zwiqzków o wzorze la ttanowiq zwiqzki przedttawione wzorem 1c, w którym podttawniki majq znaczenia podane w tabeli 1 ponizej.

Tabela 1

Prz.	A	A'	B	D	E	Y	Y’	W’
1	2	3	4	5	6	7	8	9
1	CH	CH	S	CCl	CH	CH=CH	SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH₂/₂/1,2-phe/C/CH3^/2OH
2	CH	CH	S	CH	CH	CH=CH	SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH₂/₂/1,2-phe/C/CH₃/₂OH
3	CH	CH	S	CBr	CH	CH=CH	SCH₂21,1-c-Pr/CH2CO2H	/CH2/21,2-phe/C/CHj/zOH
4	CH	CH	S	CCl	CCl	CH=CH	SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH₂2/21^-phe tC/CH,,2OH
5	CH	CH	S	CCl	CH	CH₂CH2	SCH21,1-c-Pr/CH₂CO_;H	/CH₂/2/1,2-phe/C/CH₃/₂OH
6	CH	CH	S	CH	CCl	CH=CH	SCH₂21,1-c-Pr/CH2CO2H	/CH₂/2/1,2-phe/C/CHV₂OH
7	CH	CH	S	CH	CF	CH=CH	SCH221,1-c-Pr/CH2CO2H	/CH₂A/1 Vphe/C/CHAOH
8	CH	CH	S	CF	CF	CH=CH	SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH221,2-phe/C/CH₃/₂OH
9	CH	CH	S	CF	CCl	CH=CH	SCH,21,1-c-Pr/CH₂CO2H	/CH₂/2/1,2-phe/C/CH₃/₂OH
10	CH	CH	s	CCl	CF	CH=CH	SCH₂21,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH2/2/1,2-phe/C/CH3/2OH
11	CH	CH	s	CH	CS/O/₂Ph	CH=CH	SCH₂21,1-c-Pr/CH2CO₂H	/CH2/₂/1,2-phe/C/CH3/₂OH
12	CH	CH	o	CCl	CCl	CH=CH	SCH₂/1,1-c-Pr/CH,CO₂H	/CH₂/2/1,2-phe/C/CH3/₂OH
13	CH	CH	o	CCl	CH	CH=CH	SCH₂/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH2/2/1,2-phe/C/CH₃/₂OH
14	CH	CH	s	CCl	CCl	CH=CH	OCH2/1,1 -c-Pr/CH2CO2H	/CH₂/2/1,2-phe/Br

m 967 ciqg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9
15	CH	CH	S	CCl	CCl	CH=CH	OCH₂/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H	/CH₂/₂/1,2-phe/C/CH₃/₂OH
16	CH	CH	S	CCl	CCl	CH=CH	SCH₂-C(CH₃3₂ cooh	/CH2'₂/1,4-phe/c-Pr

Innq korzystnq klas? zwiqzków o wzorze la st^n^wiiiq zwiqzki przedstawione wzorem 1c, w którym A i A' oznaczajq CH, B oznacza S, D oznacza CCl, E oznacza CH lub CCl, Y oznacza -CH=CH-, Y ¹ oznacza SCH2/1,1-cPr/CH2CO;H, W¹ oznacza/CH2/₂/1,2-phe/Br,/CH₂/₂/1,4-phe/cPr lub /CH₂/₂/1,4-phe//1,1 -cBu/OH.

Przedmiotem wynalazku jest takze pochodna diarylo-5,6-skondensowanego kwasu heterocyklicznego o wzorze 1d, w którym A i A' oznaczajaCH, B oznacza S, D oznacza N, E oznacza CCH3, Y oznacza -CH=CH-, Y1 oznacza SCH₂/1,1-cPr/CH₂CO₂H, W1 oznac:sì/CH₂/₂/1,2-phe/C/CH₃/₂OH.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna, zawierajqca terapeutycznie skutecznq ilosc zwiqzku o wzorze 1a, w którym:

B oznacza S lub O,

R³ oznacza H lub nizszq grup? alkilowq albo dwie grupy R3, razem z atomem C do którego sq przylqczone, tworzq grup? cyklopropylowq;

R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie H, atom chlorowca lub grup? S/CA/Ph;

R⁵ oznaczajq H;

m i m' niezaleznie od siebie oznaczajq liczb? calkowitq od 1 do 6 ; p' oznacza 0 ;

Q! oznacza CO2R¹, gdzie R1 oznacza H lub nizszq grup? alkilowq;

Q 2 oznacza atom chlorowca, nizszq grup? cykloalkilowqlub grup? C/R²/₂ OH, gdzie R2 oznacza H lub nizszq grup? alkilowq albo dwie grupy R², razem z atomem C do którego sq przylqczone, tworzq nizszq grup? cykloalkilowq;

X² oznacza S lub O;

Y oznacza -CH=CH- lub -CH2-CH2-;

Z² oznacza grup? fenylenowq, albo jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nosnik.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierajqca terapeutycznie skutecznq ilosc zwiqzku o wzorze 1d, w którym: A i A' oznaczjqCH, B oznacza S, D oznacza N, E oznacza CCH3, Y oznacsi-CH=CH-, Y¹ oznacza SCH^M-cPr/C^CO^, W¹ oznacza/CH₂/₂/1,2-phe/C /CH₃/₂oH, albo jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmjceutycznie nosnik

Defmicje:

Nast?pujqce skróty majq nizej podane znaczenie:

Ac	=	acetyl
AIBN	=	2,2 '-azobisizobutyronitryl
BN	=	benzyl
DHP	—	2,3-dihydro-4H-piran
DIBAL	=	wodorek diizobutyloglinowy
DIPHOS	—	1,2 -bis-/difenylofosfino/-etan
DMAP	=	4-/dimetyloammo/-pirydyna
DMF	=	N,N-dimetyloformamid
DMSO	=	sulfotlenek dimetylowy
Et3N	=	trietyloamina
Fur	=	furanodiyl
KHMDS	=	heksametylodisilazan potasowy
LDA		diizopropyloamidek litu
MCPBA		kwas metachloronadbenzoesowy

177 967

MS = MsO - NBS = NCS = NSAID = PCC = PDC = Ph = Phe = PPTS = pTSA = Pye - r.t. = rac. = Tdz = Tf = Tf0 = Th = THF = Thi = THP = TLC = Ts = Ts0 = Tz = C₃H₅ =

metanosulfonyl = mesyl metanosulfonian = mesylan N-bromosukcynimid N-chlorosukcynimid nie-steroidowy lek przeciwzapalny chlorochromian pirydyniowy dwuchromian pirydyniowy fenyl benzenodiyl p-toluenosulfonian pirydyniowy kwas p-toluenosulfonowy pirydynodiyl temperatura pokojowa racemiczny 1,2,5-tiadoazolo-3,4-diyl trifluorometanosulfonyl = triflyl trifluorometanosulfonian - triflate 2- lub 3-tienyl tetrahydrofuran tiofenodiyl tetrahydropiran-2-yl chromatografia cienkowarstwowa p-toluenosulfonyl = tosyl p-toluenosulfonian = tosylan 1H /albo 2H/-tetrazol-5-il allil

Skróty grup alkilowych: Me - Et = n-Pr = i-Pr = n-Bu = i-Bu = s-Bu = t-Bu = c-Pr = c-Bu = c-Pen - c-Hex =

metyl etyl n-propyl izopropyl n-butyl izobutyl II- rz.butyl III- rz.butyl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cykloheksyl

Okreslenie ,,nizsza grupa alkilowa” oznacza grupp o lancuchu prostym, rozgalpzionym lub cyklicznym majqca 1do 7 atomów wpgla. Przykladowymi nizszymi grupami alkilowymi sq grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, s- i t-butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, itp.

Okreslenie „nizsza grupa cykloalkilowa” oznacza grupp wpglowodorowa zawierajqcajeden lub wipcej pierscieni o 3 do 7 atomach wpgla, przy czym grupa wpglowodorowa zawiera Iqcznie do 7 atomów wpgla. Przykladowymi nizszymi grupami cykloalkilowymi sq grupa cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, cyklobutylowa, 2-cyklopentyloetylowa, cykloheptylowa, bicyklo[2.2.2]hept-2-ylowa i podobne.

Chlorowiec obejmuje F, Cl, Br i I.

177 967

Defìnicjajakiegokolwiekpodstawnikaw danej czqsteczce jest niezalezna odjego definicji w innym miejscu czqsteczki.

Izomery optyczne - diastereomery - izomery geometryczne.

Niektóre zwiqzki tu opisane zawierajq jedno lub wi?cej centrów asymetrii i w zwiqzku z tym mogqtworzyc diastereomery i izomery optyczne. Rozumie si?, ze wynalazek niniejszy obejmuje takie mozliwe diastereomery jak równiez ich postacie racemiczne i rozdzielone, enancjomerycznie czyste postacie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Niektóre z opisanych tu zwiqzków zawierajqolefi nowe wiqzania podwójne i jesli nie podano inaczej, uwaza si?, ze obejmujq zarówno izomery geometryczne E jak i Z.

Sole

Kompozycje farmaceutyczne wedlug wynalazku zawierajq zwiqzek wedlug wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnq sól jako substancj? czynna. i mogq równiez zawierac farmaceutycznie dopuszczalny nosnik.

Okreslenie „sole dopuszczalne farmaceutycznie” dotyczy soli otrzymanych z farmaceutycznie dopuszczalnych nie toksycznych zasad, wlqczajqc zasady nieorganiczne i zasady organiczne. Sole pochodzqce od zasad nieorganicznych obejmujqsole glinu, amonu, wapnia, miedzi, sole zelazowe, sole zelazawe, sole litu, magnezu, sole manganowe, sole manganawe, sole potasu, sodu, cynku i tym podobne. Szczególnie korzystne sq sole amonowe, wapniowe, magnezowe, potasowe i sodowe. Sole pochodzqce od farmaceutycznie dopuszczalnych organicznych nie toksycznych zasad obejmujqsole pierwszorz?dowych, drugorz?dowych i trzeciorz?dowych amin, podstawionych amin wlqczajqc wyst?pujqce wprzyrodzie podstawione aminy, aminy cykliczne i zasadowe zywice jonowymienne, takie jak arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2 -dimetyloaminoetanol, etanoloamina, etylenodiamina, N-etylo-morfolina, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, zywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, trometamma i tym podobne.

Jezeli zwiqzek wedlug wynalazku jest zasadowy, to sole mozna wytwarzac z farmaceutycznie dopuszczalnych nie toksycznych kwasów, wlqczajqc kwasy nieorganiczne i organiczne. Kwasy takie obejmujq kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamfbrosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowbdbrbwy, chlorbwbdorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jablkowy, migdalowy, metanosulfonowy, sluzowy, azotowy, pamonowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne. Szczególnie korzystny jest kwas cytrynbwy, bromowodbrbwy, chlorowodorowy, maleinowy, fosforowy, siarkowy i winowy^.

Zastosowanie

Zdolnosc zwiqzków wedlug wynalazku do antagonizbwania dzialania leukotrienów czyni je uzytecznymi w zapobieganiu albo odwracaniu objawów wywolanych przez leukotrieny w organizmie ludzkim. Antagonizbwanie dzialania leukbtrienów wskazuje, ze zwiqzki i ich farmaceutyczne kompozycje nadajq si? do leczenia, zapobiegania albo polepszania stanu u ssaków, a zwlaszcza u ludzi w nast?pujqcych przypadkach: 1 / schorzenia plucne, bbejmujqce choroby takie jak astma, przewlekle zapalenie oskrzeli i zwiqzane z tym czopujqce choroby dróg oddechowych, 2/ alergie i reakcje alergiczne, takie jak niezyt nosa alergiczny, kbntaktowe zapalenie skóry, alergiczne zapalenie spojówek i tym podobne, 3/ zapalenia, takie jak zapalenie stawów albo zapalne schorzenie jelit, 4/ ból, 5/ schorzenia skóry, takie jak wyprysk atopowy i tym podobne, 6 / schorzenia sercbwonaczynibwc, takiejak dusznica bolesna, niedokrwienie mi?snia sercowego, nadcisnienie, skupienie plytek i tym podobne, 7/ niewydolnosc nerek pbwodowana przez nicdbkrwlcnie wywolane etiofogiq immunologicznq lub chemicznq/cyklosporyna/, 8 / migrena albo ból glowy, 9/ schorzenia oczne, takiejak zapalenie blony naczynfowej oka, 10/ zapalenie wqtroby wywolane czynnikami chemicznymi, immunblogicznyml albo zakaznymi, 11 ! stany urazu lub wstrzqsu, takie jak urazy oparzenfowe, endotoksemia i tym podobne, 12 / odrzucenie aloprzeszczepu, 13/ zapobieganie skutkom ubocznym zwiqzanym z terapeutycznym podawa8

177 967 niem cytokin, takich jak Interleukin II i czynnik martwicy nowotworowej, 14/ przewlekle schorzenia pluc, takie jak zwlóknienie torbielowate, zapalenie oskrzeli oraz inne choroby malych i duzych dróg oddechowych, oraz 15/ zapalenie p?cherzyka zólciowego.

Tak wi?c, zwiqzki wedlug wynalazku mozna równiez stosowac do leczenia lub zapobiegania w przypadku stanów chorobowych ssaków /zwlaszcza ludzi/, takich jak nadzerkowe zapalenie zolqdka, nadzerkowe zapalenie przelyku, biegunka, skurcz mózgowy, poród przedwczesny, poronienie samoistne, miesiqczkowanie bolesne, niedokrwienie wywolane szkodliwymi czynnikami uszkodzenie lub martwica tkanki wqtrobowej, trzustkowej, nerkowej albo mi?snia sercowego, uszkodzenie miqzszu wqtroby spowodowane czynnikami toksycznymi dla wqtroby, takimi jak CC^ i D-galaktozamina, niedokrwienna niewydolnosc nerek, uszkodzenie wqtroby wywolane chorobq, wywolane solami kwasów zólciowych uszkodzenie trzustki lub zolqdka, wywolane urazem lub wstrzqsem uszkodzenie komórek i wywolana glicerynq niewydolnosc nerek. Zwiqzki te wykazujq takze dzialanie cytoochronne.

Dzialanie cytoochronne zwiqzków mozna obserwowac zarówno na zwierzctach jak i na ludziach, rejestrujqc zwi?kszonq odpornosc sluzówki zolqdkowojelitowej wobec szkodliwych skutków dzialania silnych czynników drazniqcych, na przyklad ulcerogennych skutków dzialania aspiryny lub indometacyny. Dodatkowo do dzialania zmniejszajqcego skutki nie-steroidowych leków przeciwzapalnych wobec przewodu èoladkowojelitowego, badania na zwierz?tach wykazujq, ze zwiqzki cytoochronne zapobiegajq uszkodzeniom zolqdkowym wywolywanym przez doustne podawanie mocnych kwasów, mocnych zasad, etanolu, hipertonicznych roztworów solanki i tym podobne.

Do pomiaru zdolnosci cytoochronnej mozna stosowac dwa testy. Testami tymi sq: JAJ test na uszkodzenie wywolane etanolem i BJ test na wrzód wywolany indom<^1^i^i^c^i^iqi sqone opisane w opisie patentowym EP 140684.

Zakres dawkowania

Wielkosc profilaktycznej lub leczniczej dawki zwiqzku wedlug wynalazku zalezy oczywiscie od charakteru i powagi leczonego stanu i od danego zwiqzku oraz drogi jego podawania. Dawkowanie zmienia si? równiez w zaleznosci od wieku, wagi i odpowiedzi indywidualnego pacjenta. Na ogól zakres dawki dziennej do stosowania przeciwastmatycznego, przeciwalergicznego lub przeciwzapalnego i ogólnie zastosowan innych niz cytoochronne, wynosi w zakresie od okolo 0,001 mg do okolo 100 mg na kg wagi ciala ssaka, korzystnie 0,01 mg do okolo 10 mg na kg, a najkorzystniej 0,1 do 1 mg na kg, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Z drugiej strony moze si? okazac konieczne stosowanie dawkowania poza tymi granicami w niektórych przypadkach.

W przypadku stosowania kompozycji do podawania dozylnego odpowiedni zakres dawkowania do stosowania przeciwastmatycznego, przeciwzapalnego lub przeciwalergicznego wynosi od okolo 0,001 mg do okolo 25 mg /korzystnie od 0,1 mg do okolo 1 mg/ zwiqzku wedlug wynalazku na kg wagi ciala dziennie, a do stosowania cytoochronnego od okolo 0,1 mg do okolo 100 mg /korzystnie od okolo 1 mg do okolo 100 mg, a korzystniej od okolo 1 mg do okolo 10 mg/ zwiqzku wedlug wynalazku na kg wagi ciala dziennie.

W przypadku stosowania kompozycji doustnej odpowiedni zakres dawkowania do stosowania przeciwastmatycznego, przeciwzapalnego lub przeciwalergicznego wynosi np. od okolo 0,01 mg do okolo 100 mg zwiqzku wedlug wynalazku na kg wagi ciala dziennie, korzystnie od okolo 0,1 mg do okolo 10 mg na kg, a do stosowania cytoochronnego od okolo 0,1 mg do okolo 100 mg /korzystnie od okolo 1 mg do okolo 100 mg i wi?cej, korzystnie od okolo 10 mg do okolo 100 mg/ zwiqzku wedlug wynalazku na kg wagi ciala dziennie.

Do leczenia chorób oczu mozna stosowac preparaty oftalmiczne do podawania ocznego zawierajqce 0,001 -1 % wagowych roztworów lub zawiesin zwiqzków wedlug wynalazku w oftalmicznie dopuszczalnym zestawieniu.

Dokladna ilosc zwiqzku o wzorze 1 stosowanego jako srodek cytoochronny zalezy mi?dzy innymi od tego, czy podaje si? go w celu leczenia uszkodzonych komórek czy do zapobiegania przyszlym uszkodzeniom, od charakteru uszkodzonych komórek /np. owrzodzenie przewodu m 967 zolqdkowojelitowego czy martwica nerczycowa/ i od charakteru czynnika przyczynowego. Przykladem zastosowania zwiqzku wedlug wynalazku do zapobiegania przyszlym uszkodzeniom moze byc wspólpodawanie zwiqzku o wzorze 1 z NSAID, który inaczej moze powodowac takie uszkodzenie /na przyklad indometacyna/. W tym celu zwiqzek wedlug wynalazku podaje si? od 30 minut przed do 30 minut po podawaniu NSAID. Korzystnie podaje si? go przed albo równoczesnie z NSAID /na przyklad w kombinowanej postaci do dawkowania/.

Kompozycje jarmaceutyczne

Do podawania ssakom, zwlaszcza ludziom, skutecznej dawki zwiqzku wedlug wynalazku mozna stosowac kazdq odpowiedniq drog? podawania. Mozna na przyklad stosowac aplikowanie doustne, doodbytniczo, miejscowo, pozajelitowo, do oczu, do pluc, do nosa i tym podobne. Postacie do dawkowania obejmujq tabletki, pastylki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsulki, kremy, mascie, aerozole i tym podobne.

Kompozycje farmaceutyczne wedlug wynalazku zawierajq zwiqzek wedlug wynalazku jako substancj? czynnq albo jego farmaceutycznie dopuszczalnq sól i mogq równiez zawierac farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i ewentualnie inne skladniki terapeutyczne. Okreslenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza sole wytwarzane z farmaceutycznie dopuszczalnych nie toksycznych zasad lub kwasów, wlqczajqc zasady lub kwasy nieorganiczne i zasady lub kwasy organiczne.

Kompozycje obcjmujqkompozycje odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, pozajelitowego /wlqczajqc podawanie podskórne, domi?sniowe i dozylne/, do oczu /oftalmiczne/, do pluc /inhalacja nosowa lub policzkowa/ albo do nosa, przy czym najodpowiedniejszq drogq podawania w danym przypadku zalezy od charakteru i powagi leczonego stanu i od charakteru substancji czynnej. Mozna je korzystnie przedstawiac w postaci dawek jednostkowych i wytwarzac za pomocq metod znanych w farmacji.

Do aplikowania drogq inhalacji zwiqzek wedlug wynalazku dostarcza si? korzystnie w postaci aerozolowego preparatu do rozpylania z opakowah pod cisnieniem lub rozpylaczy. Zwiqzki te mozna takze dostarczac w postaci preparatów proszkowych i kompozycj? proszkowq mozna stosowac do inhalacji za pomocq inhalatora z urzqdzeniem do wdmuchiwania proszku. Korzystnym ukladem dostarczajqcym do inhalacji jest aerozol do inhalacji z odmierzonq dawka/MDI/, który mozna wytwarzac w postaci zawiesiny lub roztworu zwiqzku wedlug wynalazku w odpowiednich propelentach, takich jak fluorow?glowodory lub w?glowodory.

Odpowiednie preparaty do podawania miejscowego zwiqzku wedlug wynalazku obejmujq preparaty poprzezskóme, aerozole, kremy, masci, plyny do zmywah, zasypki i tym podobne.

W praktycznym uzyciu zwiqzki wedlug wynalazku mozna zestawiac jako substancj? czynnq w dokladnie zmieszanej mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami. Nosnik moze wykazywac szerokq róznorodnosc postaci w zaleznosci od postaci preparatu potrzebnego do podawania, np. doustnego lub pozaj elitowego /wlqcznie z dozylnym/. W przypadku wytwarzania kompozycji do podawania doustnego mozna stosowac zwykle uzywane media, takie jak na przyklad woda, glikole, oleje, alkohole, srodki aromatyzujqce, srodki konserwujqce, srodki barwiqce i tym podobne w przypadku doustnych preparatów cieklych, takichjak na przyklad zawiesiny, eliksiry i roztwory; albo nosniki, takie jak skrobie, cukry, mikrokrystaliczna celuloza, rozcienczalniki, srodki granulujqce, srodki zwi?kszajqce poslizg, srodki wiqzqce, srodki rozkruszajqce i tym podobne w przypadku doustnych preparatów stalych, takich jak na przyklad proszki, kapsulki i tabletki, przy czym doustne preparaty stale sq korzystniejsze od preparatów cieklych. Ze wzgl?du na latwosc podawania tabletki i kapsulki stanowiq najbardziej korzystnq postac dawki jednostkowej do podawania doustnego, przy czym w tym przypadku stosuje si? oczywiscie stale nosniki farmaceutyczne. Jesli to pozqdane, tabletki mozna powlekac za pomocq standardowych technik wodnych lub niewodnych.

Dodatkowo do konwencjonalnych postaci do dawkowania omówionych powyzej, zwiqzki wedlug wynalazku mozna tez aplikowac za pomocq srodków do kontrolowanego uwalniania i/lub za pomocq urzqdzeh dostarczajqcych, takich jak opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3845770,3916899,3536809, 3598123,3630200 i 4008719, których ujawnienia sq tu wbudowane jako odnosniki.

177 967

Kompozycje farmaceutyczne wedlug wynalazku odpowiednie do podawania douttnego mozna przedttawiac jako odr?bne jednottki, takie jak kaptulki, oplatki lub tabletki, z których kazda zawiera okreslonq Uose tubttancji czynnej, jako protzek lub granulki albo jako roztwór lub zawietin? w cieczy wodnej, w cieczy nie-wodnej, emultji olej-w-wodzie albo emultji woda-woleju. Kompozycje takie mozna wytwarzac dowolnymi metodami znanymi w farmacji, lecz wtzyttkie metody obejmujq etap doprowadzania do polqczenia tubttancji czynnej z nosnikiem, który tklada ti? zjednego lub wi?cej potrzebnych tkladników. Na ogól kompozycje wytwarza ti? przez jednorodne i dokladne mietzanie tubttancji czynnej z cieklymi nosnikami albo tubtelnie rozdrobnionymi ttalymi nosnikami albo obydwoma i natt?pnie, jesli to niezb?dne, produkt przeprowadza ti? w zqdanq pottac. Na przyklad tabletki mozna wytwarzac drogq pratowania lub wytlaczania, ewentualnie wraz z jednym lub wi?cej tkladnikami towarzytzqcymi. Tabletki pratowane mozna wytwarzac przez pratowanie w odpowiednim urzqdzeniu tubttancji czynnej w pottaci twobodnie plynqcej, takiej jak protzek lub granulki, ewentualnie w mietzaninie ze srodkiem wiqzqcym zwi?ktzajqcym poslizg, oboj?taym rozcieùczalnikiem, srodkiem powierzchniowo czynnym lub dytpergujqcym. Tabletki wytlaczane mozna wytwarzac przez wytlaczanie w odpowiednim urzqdzeniu, przy czym mietzanin? tprotzkowanego zwiqzku zwilza ti? oboj?tnym cieklym rozcienczalnikiem. Korzyttnie kazda tabletka zawiera od okolo 1 mg do okolo 500 mg tubttancji czynnej, a kazdy oplatek lub kaptulka zawiera od okolo 1 do okolo 500 mg tubttancji czynnej.

Zwiqzki wedlug wynalazku mogq byc ttotowane w polqczeniu z innymi lekami, zawierajqcymi inne tubttancje czynne, takie jak inhibitory cyklooktygenazy, nie-tteroidowe leki przeciwzapalne /NSAID/, obwodowe srodki przeciwbólowe, takie jak zomepirac, diflunital i tym podobne. Stotunek wagowy, zwiqzku wedlug wynalazku do drugieS tubttancji czynnej moze ti? zmieniac i zalezy od tkutecznej dawki kazdego tkladnika. Na ogól ttotuje ti? tkutecznq dawk? kazdego tkladnika. Tak wi?c, na przyklad gdy zwiqzek wedlug wynalazku lqczy ti? z NSAID, ttotunek wagowy zwiqzku wedlug wynalazku do NSAID na ogól wynoti od okolo 1000:1 do okolo 1: 1000, korzyttnie okolo 200:1 do okolo 1:200. Zettawienia zwiqzku wedlug wynalazku i innych tubttancji czynnych zawierajq ti? na ogól równiez w wyzej podanym zakretie, lecz w kazdym przypadku nalezy ttotowac tkutecznq dawk? kazdej tubttancji czynnej.

NSAID mozna charakteryzowac w pottaci pi?ciu grup:

/1/ pochodne kwatu propionowego;

/2/ pochodne kwatu octowego;

/3/ pochodne kwatu fenamowego;

/4/ oktykamy i /5/ pochodne kwatu bifenylokarboktylowego, albo ich farmaceutycznie doputzczalne tole.

Pochodne kwatu propionowego, które mozna ttotowac, obejmujq: alminoprofen, benoktaprofen, kwat bukioktynowy, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naprokten, oktaprozin, pirprofen, prano-profen, tuprofen, kwat tiaprofenowy i tioktaprofen. Pochodne kwatu propionowego o pokrewnej ttrukturze o zblizonych wlasciwosciach przeciwbólowych i przeciwzapalnych równiez mogq nalezec do tej grupy.

Tak wi?c, „pochodne kwatu propionowego”, jak tu zdefiniowano, ttanowiqnie-narkotyczne srodki przeciwbólowe/nietteroidowe leki przeciwzapalne o wolnych grupach -CH/CH3/COOH albo -CH2 CH₂ COOH, /które ewentualnie mogqwytt?powac w pottaci farmaceutycznie doputzczalnych toli, np. -CH/CH₃/COO'Na+ albo -CH2 CH2COONa⁺/, zazwyczaj przylqczonych bezposrednio albo poprzez funkcj? karbonylowqdo ukladu pierscieniowego, korzyttnie aromatycznego ukladu pierscieniowego.

Pochodne kwatu octowego, które mozna ttotowac, obejmujq: indometacyn?, która jett korzyttnym NSAID, acemetacyn?, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kwat fenklozowy, fentiazac, furofenac, ibufenac, itoxepac, oxpinac, tulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin i zomepirac. Strukturalnie pokrewne pochodne kwatu octowego o zblizonych wlasciwosciach przeciwbólowych i przeciwzapalnych równiez mogq byó obj?te tq grupq.

177 967

Tak wipc, „pochodne kwasu octowego”, jak tu zdefiniowano, stanowiq nie-narkotyczne srodki przeciwbólowe/nie-steroidowe leki przeciwzapalne o wolnej grupie -CH₂COOH /która ewentualnie moze wystppowac w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, np. -CH₂ COONa+/, zazwyczaj przylqczonej bezposrednio do ukladu pierscieniowego, korzystnie aromatycznego lub heteroaromatycznego ukladu pierscieniowego.

Pochodne kwasu fenamowego, które mozna stosowac, obejmujq: kwas flufenamowy, kwas meklofenamowy, kwas mefenamowy, kwas niflumowy i kwas tolfenamowy. Strukturalnie pokrewne pochodne kwasu fenamowego o zblizonych wlasciwosciach przeciwbólowych i przeciwzapalnych równiez mogq byc objpte tq grupq.

Tak wipc, „pochodne kwasu fenamowego”, jak tu zdefiniowano, stanowiqnie-narkotyczne srodki przeciwbólowe/nie-steroidowe leki przeciwzapalne, które zawierajq podstawowq strukturp o wzorze 33, która moze byc podstawiona róznymi podstawnikami, i w której wolna grupa -COOH moze wystppowac w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, np. -COO-Na*.

Pochodne kwasu bifenylokarboksylowego, które mozna stosowac, obejmujq: diflunisal i flufenisal. Strukturalnie pokrewne pochodne kwasu bifenylokarboksylowego o zblizonych wlasciwosciach przeciwbólowych i przeciwzapalnych równiez sq objpte tq grupq.

Tak wipc, „pochodne kwasu bifenylokarboksylowego”, jak tu zdefiniowano, stanowiq nienarkotyczne srodki przeciwbólowe/nie-steroidowe leki przeciwzapalne, które zawierajqpodstawowq strukturp o wzorze 34, która moze byc podstawiona róznymi podstawnikami, i w której wolna grupa -COOH moze wystppowac w postaci farmjceutycznie dopuszczalnej soli, np. -CO0-Na+.

Oksykamy, które mozna stosowac w niniejszym wynalazku, obejmujq: isoxicam, piroxicam, sudoxicam i tenoxican. Strukturalnie pokrewne oksykamy, o zblizonych wlasciwosciach przeciwbólowych i przeciwzapalnych, równiez sq objpte tq grupq.

Tak wipc, „oksykamy”, jak tu zdefiniowano, stanowiq nie-narkotyczne srodki przeciwbólowe/nie-steroidowe leki przeciwzapalne, które majq ogólny wzór 35, w którym R oznacza arylowy lub heteroarylowy uklad pierscieniowy.

Mozna równiez stosowac nastppujqce NSAID: amfenac pochodna sodowa, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, lizynian bendazac’u, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difenpyramide, emorfazone, kwas enfenamowy, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, mesylan fanetizolu, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosal, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamine HCl, Ieflunomide, lofemizole, wapniowa pochodna lonazolac’u, lotifazole, loxoprofen, kloniksynian lizyny, sodowa pochodna meclofenamate, meseclazone, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, cytrynian perisoxalu, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, maleinian proglumetacyny, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, tiazolinobutazon, thielavin B, tiaramide HCl, triflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid i ufenamate.

Mozna równiez stosowac nastppujqce NSAID oznaczone firmowym numerem kodowym /patrz np. Pharmaprojects/:480156S, AA861, AD 1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY300, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60,TAI-901 /kwas 4-benzoi.lo-1 -indanokarboksylowy/, TVX2706, U60257, UR2301 i WY41770.

Wreszcie jako NSAID, które mozna stosowac w polqczeniu ze zwiqzkami wedlug wynalazku, nalezy wymienic salicylany, zwlaszcza kwas acetylosalicylowy, i fenylobutazony, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

Oprócz indometacyny jako inne korzystne NSAID mozna wymienic kwas acetylosalicylowy, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylobutazon, piroxicam, sulindac i tolmetin.

Zwiqzki wedlug wynalazku mozna równiez stosowac w polqczeniu z inhibitorami biosyntezy leukotrienów, takimi jak opisano w EP 138481 /24 kwietnia, 1985/, EP 115394 /8 sierpnia,

177 967

1984/, EP 136893 /10 kwietnia, 1985/ i EP 140709 /8 maja, 1985/, które sq tu wlqczone jako odnosniki.

Zwiqzki wedlug wynalazku mozna takze stosowac w zestawieniu z antagonistami leukotrienów, takimi jak opisane w EP 106565/25 kwietnia, 1984/iEP 104885/4 kwietnia, 1984/, które sq tu wlqczone jako odnosniki oraz inne znane ze stanu techniki, takie jak opisane w europejskich zgloszeniach patentowych nr 56172/21 lipca, 1982/, i nr 6180(0/10 czerwca, 1982/ oraz w brytyjskim opisie patentowym nr 2058785 /15 kwietnia, 1981/, które sq tu wlqczone jako odnosniki.

W zestawieniu ze zwiqzkami wedlug wynalazku mozna takze stosowac substancje b?dqce antagonistami prostaglandyn, takimi jak substancje opisane w opisie EP 11067 /28 maja 1980/ albo antagonistów tromboksanu, takich jak substancje opisane w opisie patentowym USA nr 4237160, oraz inhibitory dekarboksylazy histydynowej, jaka-fluorometylohistydyna, opisana w opisie patentowym USA nr 4325961. Zwiqzki wedlug wynalazku mozna takze zestawiac z antagonistami receptorów H1 lub H₂, takimi jak na przyklad acetamazol, aminotiadiazole opisane w EP 40696 /2 grudnia, 1981/, benadryl, cimetidine, famotidine, framamine, histadyl, phenergan, ranitidine, terfenadine i podobne zwiqzki, takie jak opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4283408,4362736 i 4394508. Kompozycje farmaceutyczne mogqrówniez zawierac inhibitor K+/H+ ATPazy, taki jak omeprazole, opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4255431 i tym podobne. Zwiqzki wedlug wynalazku mozna tez korzystnie zestawiac z wi?kszosciq srodków stabilizujqcych, takich jak 1,3-bis-/2-karboksychromon-5-ylo~ ksy/-2-hydroksypropan i zwiqzki pokrewne opisane w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1144905 i 1144906. Inne korzystne zestawienia obejmujq zwiqzki wedlug wynalazku w zestawieniu z antagonistami serotoniny, takimi jak methysergide, antagonistami serotoniny opisanymi w Nature, 316,126-131 /1985/ i tym podobne. Kazdy z odnosników opisanych w tym ust?pie jest tu wlqczony jako odnosnik.

Inne korzystne zestawienia obejmujq zwiqzki wedlug wynalazku w zestawieniu z substancjami przeciwcholinergicznymi, takimi jak bromek ipratropiowy, substancjami rozszerzajqcymi oskrzela, takimi jak substancje beta agonistyczne salbutamol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol i tym podobne, oraz z lekami przeciwastmatycznymi jak teofilina, teofilinian choliny i enprofylline, z wapniowymi antagonistami nifedipine, diltiazem, nitrendipine, verapamil, nimodipine, felodipine itp. oraz z kortykosteroidami hydrokortyzonem, metyloprednisolonem, betametasonem, deksametasonem, beklometasonem i tym podobne.

Sposoby syntezy

Zwiqzki wedlug wynalazku mozna wytwarzac nast?pujqcymi sposobami. Temperatury podane sq w stopniach Celsjusza.

Metoda A

Ester metylowy o wzorze 2 traktuje si? nadmiarem srodka redukujqcego, takiegojak wodorek litowoglinowy, w rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze 0°C, otrzymujqc alkohol, który utlenia si? za pomocq odczynnika, takiego jak dwutlenek manganu, otrzymujqc aldehyd o wzorze 3. Zwiqzek o wzorze 3 poddaje si? kondensacji z acetonem w srodowisku zasadowym, uzyskujqc tienopirydyn? o wzorze 4, którq przeprowadza si? w 2,3-di-podstawionqtienopirydyn? o wzorze 5 wedlug sposobu opisanego w metodzie B, C i D. Tienopirydyn? o wzorze 5 traktuj e si? srodkiem chlorowcujqcym, takimjak NBS, po czym poddaje reakcji z trifenylofosfinq, otrzymujqc sól fosfoniowqo wzorze 6. Zwiqzek o wzorze 6 poddaje si? reakcji z aldehydem o wzorze 7 w obecnosci mocnej zasady, takiej jak ΠΙ-rz.butanolan potasu, bis-/trimetylosililo/-amidek potasu albo butylolit, po czym prowadzi si? hydroliz? za pomocqwodnego wodorotlenku sodu, otrzymujac zwiqzek o wzorze 8. Przyklady zwiqzku o wzorze 7 opisane sq w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5104882 /metody D i I/, w Ep 480717 /metoda H/ oraz w niniejszych przykladach.

Metoda B

Tienopirydyn? o wzorze 4 otrzymanq w metodzie A traktuje si? srodkiem chlorujqcym, takim jak kwas trichloroizocyjanurowy, albo chlorek sulfurylu, otrzymujqc 2,3-dichlorotienopirydyn? o wzorze 5e. W wyniku reakcji zwiqzku o wzorze 4 z chlorem w st?zonym kwasie siarkowym w obecnosci siarczanu srebra otrzymuje si? 3-chlorotieno-pirydyn? o wzorze 5f. Zwiqzek o wzorze 4 traktuje si? mocnq zasadq, takq jak alkilolit albo LDA, otrzymujqc anion

177 967 tienopirydyn-2 -ylowy, który poddaje si? reakcji z róznymi elektrofilami, otrzymujqc rózne podstawienia pozycji 2 zwiqzku o wzorze 4; np. anion 1/ poddaje si? reakcji z NCS albo chlorem, otrzymujqc 2-chlorotienopirydyn? o wzorze 5a; 2/ poddaje si? reakcji z N-fluoro-bis/benzenosulfonylo/-amidem /PhS^/ 2NF albo nadchloranem fluoru /FC1O₄/, otrzymuj qc 2-fluorotienopirydyn? o wzorze 5b; 3/ poddaje si? reakcji z bromocyjanem /BrCN/, otrzymujqc 2-cyjanotienopirydyn? o wzorze 5c; i 4/ poddaje si? reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, otrzymujqc 2-trifluorometylosulfonylo-tienopirydyn? o wzorze 5d.

Metoda C

2-Chloro- albo 2-fluorotienopirydyn? o wzorze 5a lub b przeprowadza si? w rózne 2,3-dipodstawione tienopirydyny za pomocq nast?pujqcych sekwencji: 1 / w wyniku deprotonowania 2-chloro- albo 2-fluorotienopirydyny o wzorze 5 a lub b za pomocq mocnej zasady, takiej jak alkilolit albo LDA otrzymuje si? anion 2-chloro- albo 2-fluorotienopirydyn-3-ylowy; 2/ w wyniku reakcji anionu z róznymi elektrofilami otrzymuje si? rózne 2,3-dipodstawione tienopirydyny: np. w wyniku reakcji z N-fluoro-bis-/benzenosulfonylo/-amidem albo nadchloranem fluoru otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5h; w wyniku reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5i; w wyniku reakcji z N-bromosukcynimidem albo bromem otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5j; i w wyniku reakcji z N-chloro-sukcynimidem albo chlorem otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5k.

2- Chloro-3'-fluorotienopirydyn? o wzorze 5h, w którym X-C1, przeprowadza si? w 3-fluorotienopirydyn? o wzorze 5g za pomocqnast?pujqcych sekwencji: 1 / reakcja z III-rz.butylolitem w THF; 2/ protonowanie za pomocq wody.

Metoda D

3- Chloro- albo 3-fluorotienopirydyn? o wzorze 5f lub g otrzymanq metodq B i metodq C, poddaje si? deprotonowaniu za pomocq mocnej zasady, takiej jak alkilolit albo LDA, otrzymujqc anion 3-chloro- albo 3-fluorotienopirydyn-2-ylowy, który poddaje si? reakcji z róznymi elektrofilami, otrzymujqc 2,3-dipodstawione tienopirydyny; np. w wyniku reakcji z bromocyjanem otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 6 ; w wyniku reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometano-sulfonowego otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5m; w wyniku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5n; w wyniku reakcji z N-fluoro-bis-/benzenosulfonylo/-amidem albo nadchloranem fluoru otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5o; i w wyniku reakcji z N-chlorosukcynimidem lub chlorem otrzymuje si? zwiqzek o wzorze 5p.

Metoda E

Podwójne wiqzanie w zwiqzku o wzorze 8 poddaje si? redukcji do pojedynczego wiqzania za pomocqborowodoru w THF. Tak wi?c, traktowanie zwiqzku o wzorze 8 nadmiarem borowodoru w THF i nast?pna hydroliza estru metylowego daje kwas o wzorze 9.

Metoda F

Jodopirydyn? o wzorze 11 poddaje si? reakcji z trimetylosililoacetylenem o wzorze 10 w obecnosci jodku miedzi HJ i zwiqzku kompleksowego trifenylofosfiny z chlorkiem palladu/II i otrzymuje furanopirydyn? o wzorze 12, którqprzeprowadza si? w 2,3-dichloro-furanopirydyn? o wzorze 14a drogq chlorowania za pomocq kwasu trichloroizocyjanurowego lub chlorku sulfurylu albo przeprowadza w zwiqzek o wzorze 13 drogq desililowania za pomocq fluorowodoru w obecnosci pirydyny. Zwiqzki o wzorze 14a jak i zwiqzki o wzorze 13 przeprowadza si? w rózne

2,3-dipodstawione furanopirydyny o wzorze 14 drogq reakcji opisanych w metodach B, C, D i J. Wreszcie zwiqzek o wzorze 14 przeprowadza si? w kwas o wzorze 15, stosujqc sposoby opisane w metodzie A

Metoda G

Aldehyd o wzorze 3, otrzymany wedlug metody A, poddaje si? kondensacji z pirogromanem sodu, po czym prowadzi si? estryfikacj? za pomocq metanolu w obecnosci st?zonego kwasu solnego i otrzymuje ester metylowy o wzorze 16. W wyniku chlorowania zwiqzku o wzorze 16 za pomocqchlorku sulfurylu lub kwasu trichloroizocyjanurowego otrzymuje si? 2,3-dichlorotienopirydyn? o wzorze 17. Zwiqzek o wzorze 17 przeprowadza si? w sól fosfoniowao wzorze 18 za pomocq nast?pujqcej sekwencji: 1/ redukcja za pomocq DIBAL w THF; 2/ podstawienie grupy hydroksylowej chlorem drogqreakcji ze srodkiem chlorujqcym, takimjak chlorek tionylu; i 3/ reakcja z trifenylofosfinq w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub acetonitryl.

177 967

Zwiqzek o wzorze 18 przeprowadza si? w produkt koùcowy o wzorze 8 sposobem opisanym w metodzie A.

Metoda H

Zwiqzek o wzorze 19 traktuje si? chlorkiem kwasowym w obecnosci zasady, po czym prowadzi reakcj? z pi?ciosiarczkiem fosforu w THF w obecnosci zasady, takiej jakNa2 CO3 i otrzymuje tiazolopirydyn? o wzorze 20. W wyniku utleniania zwiqzku o wzorze 20 za pomocq MCPBA otrzymuje si? N-tlenek, który poddaje si? reakcji z cyjankiem trimetylosililowym i chlorkiem dialkilo-karbamoilu, otrzymujqc nitryl o wzorze 21. Nitryl o wzorze 21 przeprowadza si? w sól fosfoniowq drogq nast?pujqcej sekwencji: 1 / redukcja nitrylu o wzorze 21 za pomocq DIBAL w THF, otrzymuj qc aldehyd; 21 redukcja aldehydu za pomocqNaBH₄ w THF-CH3 OH; 3/ mesylowanie alkoholu za pomocq chlorku mesylu w obecnosci trietyloaminy; i 4/ reakcja mesylanu z trifenylofosfinq. Sól fosfoniowqprzeprowadza si? w koùcowy kwas sposobami opisanymi w metodzie A.

Metoda I

Keton o wzorze 24 przeprowadza si? w chiralny alkohol allilowy o wzorze 25 drogq nast?pujqcej sekwencji: 1/ chiralna redukcja metodqCoreya /kompleks BH₃/oksazaborolidyna/J. Am. Chem. Soc. 1987,409,5551 i 7925//; 2/reakcja z estrem α-bromometylo-akrylowym w obecnosci zasady; i redukcja za pomocq DIBAL. W wyniku traktowania zwiqzku o wzorze 25 za pomocq diazometanu1PdeoAc/2, nast?pnie chlorkiem mesylu i trietyloaminq i nast?pnie cyjankiem sodu, i nast?pnie w wyniku hydrolizy za pomocqwodorotlenku potasu otrzymuje si? kwas o wzorze 26. Kwas o wzorze 26 przeprowadza si? w ill-rz.alkohol o wzorze 27 drogq litowania za pomocqnBuLi i nast?pnie dodaje aceton. Zwiqzki o wzorze 26 i 27 przeprowadza si? w aldehydy o wzorze 28 i 29 drogq nast?pujqcych reakcji: H estryfikacja diazometanem; 2/ usuwanie grup THP-ochronnych za pomocq PPTS, i 3/ utlenianie za pomocq dwutlenku manganu. Aldehydy o wzorze 28 i 29 przeprowadza si? w koùcowy kwas o wzorze 29a za pomocq sposobów opisanych w metodzie A.

Metoda A przedstawiona jest na schemacie 1.

Metoda B przedstawiona jest na schemacie 2.

Metoda C przedstawiona jest na schemacie 3.

Metoda D przedstawiona jest na schemacie 4.

Metoda E przedstawiona jest na schemacie 5.

Metoda F przedstawiona jest na schemacie 6.

Metoda G przedstawiona jest na schemacie 7.

Metoda H przedstawiona jest na schemacie 8.

Metoda I przedstawiona jest na schemacie 9.

Testy do oznaczania aktywnosci biologicznej.

Wlasciwosci antagonistyczne wobec leukotrienów zwiqzków wedlug wynalazku ocenia si?, stosujqc nast?pujqce testy:

1. Test wiqzania receptora /³ H1LTD4 w DMSO-róznicowanych komórkach U937 /linia ludzkich komórek monocytowyche;

2. Wiqzanie receptora /³ H/LTD4 na blonach plucnych swinki morskiej;

3. Wiqzanie receptora /3 H/LTD4 na ludzkich blonach plucnych;

4. In vitro techawica swinki morskiej; i

5. In vivo testy na uspionych swinkach morskich.

Testy powyzsze opisane sq przez T.R. Jonesa i innych, Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991, 69, 1847-1854.

Testowanie szczura z astma

Szczury uzyskuje si? ze wsobnej linii szczurów z astmq. Stosuje si? zarówno samice /190-250 g/jak i samce /260-400 g/. Albumin? jaja/EA/, stopieù V, krystalizowanq i liofilizowanq, uzyskuje si? z Sigma Chemical Co., St. Louis. Wodorotlenek glinu otrzymuje si? z Regis Chemical Company, Chicago. Bimaleinian metysergidu dostarczany jest przez Sandoz Ltd. Bazylea.

Prowokacj? i nast?pne rejestrowanie oddychania prowadzi si? w przezroczystych boksach plastikowych o wewn?trznych wymiarach 10x6x4 cali /10x6x4 x 2,54 cm/. Szczyt boksu jest usuwalny; podczas uzytkowania utrzymuje si? go trwale na miejscu za pomocq czterech zacisków a nie przepuszczajqce powietrza zamkni?cie utrzymywane jest za pomocquszczelnienia

177 967 z mi?kkiej g»my. Przez srodek kazdego koùca komory wprowadza si? rozpylacz DeVilbiss /Nr 40/ poprzez nie przepuszczajqce powietrza zamkni?cie i kazdy koniec boksu ma równiez wylot. D^eànego koùca boksu doprowadza si? pneumotachografFleischa Nr 0000 i sprz?ga z wolumctrycznym przetwornikiem cisnienia Grassa /PT5-A/, który nast?pnie lqczy si? z przedwzmacniaczem Buxco Electronics /Buxco Electronics Inc., Sharon, Conn./. Przedwzmacniacz lqczy si? z dynografem Beckmana typ R i z komputercm Buxco skiadajqcym si? z analizatora falowego, rcjestratora nabycia danych ze specjalnym oprbgrambwaniem. Podczas aerozolowania antygenu wyloty sq otwarte, a pneumotaobogra^jest izolowany od komory. Wyloty sq zamkni?te, a pneumotachografi komora sqpblqczbnc podczas rejestrowania modelu oddychania. Do prowokacji 2 ml 3% rozitworu antygenu w solance umieszcza si? w kazdym rozpylaczu i wytwarza aerozol z powietrzem z malej pr-zeponoweij pompy Pottera pracujqcej przy 10 psi /10 x 0,7 KG/cm²/ o przeplywie 8 litrów na minut?.

Szczury uczula si? przez wstrzykni?cie /podskórne/1 ml zawiesiny zawierajqcej 1 mgEAi 200 mg wodorotlenku glinu w solance. Stosuje si? je pomi?dzy dniem 12 i 24 po uczuleniu. W celu wyeliminbwania skladnika scrbtoninbwcgb z odpowiedzi szczury wst?pnie traktuje si? dozylnie na 5 minut przed prowokacjq aerbzblbwq 3,0 pg/kg metysergidu. Nast?pnie szczury wystawia si? na dzialanie aerozolu 3% EA w solance w ciqgu dokladnie 1 minuty i nast?pnie rejestruje ich profil oddychania w ciqgu dalszych 30 minut. Czas trwania calej dusznosci mierzy si? za pomocq komputera Buxco.

Zwiqzki podaje si? na ogól albo per os na 2-4 godziny przed prowokacjq albo dozylnie na 2 minuty przed prowokacjq. Zwiqzki te rozpuszcza si? w solance albo 1% metocclu albo zawiesza w 1% metocclu. Stosowana obj?tosc wynosi 1 ml/kg /iniekcja dbZylna! albo 10 ml/kg /per os/. Przed traktowaniem per os szczury glodujq przez noc. Aktywnosc zwiqzków okresla si? pod wzgl?dem ich zdolnosci do zmniejszania trwania dusznosci wywolanej antygenem w porównaniu z grupq kontrolnq traktowanq podlozem. Zazwyczaj zwiqzek ocenia si? dla serii dawek i oznacza ED₅₍₎. Wielkosc t? definiuje si? jako dawk? /mg/kg/, która hamuje trwanie objawów o 50%

Mechanika plucna u trenowanych nieuspionych malp Squirrel

Post?powanie testowe bbejmuJe umieszczenie trenowanych malp w siedzeniach w komorze do wystawiania na dzialanie aerozolu. Dla celów kontrolnych pomiary mechaniki plucnej parametrów oddychania rejestruje si? w ciqgu okolo 30 minut w celu ustalenia dla kazdej malpy normalnych wartosci kontrolnych dla danego dnia. Do podawania per os zwiqzki rozpuszcza si? lub zawiesza w 1% roztworze metbcelu/metylbceluloza, 65HG, 400 cps/ i podaje w bbj?tbsci 1 ml/kg wagi ciala. Do podawania acrozolowegb zwiqzków stosuje si? rozpylacz ultradzwi?kOwy DeVilbiss. Okresy przed traktowaniem wynoszq od 5 minut do 4 godzin zanim malpy poddane sq prowokacji za pomocq aerozolowych dawek leukotrienu D₄/LTD4/ albo antygenu Ascaris suum; rozcienczenie 1:25.

Nast?pnq prowokacj? dla kazdej danej minuty oblicza si? za pomocq komputera jako procentowq zmian? w stosunku do wartosci kontrolnych dla kazdego parametro oddychania, takiego jak opornosc dróg oddechowych /R_L/ i podatnosc dynamiczna /C_dyt/. Wyniki dla kazdego testowanego zwiqzku uzyskuje si? nast?pnie dla minimalnego okresu 60 minut po prowbkacji, które nast?pnie porównuje si? z pierwdtnie uzyskanymi historycznymi wartosciami kbntrolnymi linii zcrow/j dla kazdej malpy. Dodatkowo calkowite wartosci dla 60 minut po prowokacji dla kazdej malpy /historyczne wartosci linii zerowej i wartosci tcstu/ usrednia si? bddZiclnic i stosuje do obliczenia calkowitego procentowcgb hamowania odpbwiedzi na LTD4 lub antygen Ascaris za pomocq tcstowancgo zwiqzku. Do analizy statystycznej stosuje si? sparowany t-test. /Oduosniki: McFarlane, C.S. i inni, Prostaglandins, 28, 173-182 /1984/ i McFarlane, C.S. i inni, Agents Actions, 22, 63-68 /1987//.

Zapobieganie wzbudzonemu zwqzeniu oskrzeli u alergicznych owiec:.

A. Uzasadniemc: Nle’etóreaìerriczer owce ze znane specyficeny antygcrn /Ascaris suum/ odpbwiadyjq na inhylacyjnq prbwbkycj? ostrq i ocóznfoyq bdcowicdziq bskrzelowq. Bieg czasu zyrównb ostrych jak i bpóznibnych bdcowledzi oskcnclbwynh jest zbEzony do biegu czasu obsccwowynego u astmatgków i facmykblbgiczny mbdgfikacjy bbgdwu bdcbwiedne jest cbdbbya do stwierdnbnej u czlowieka. Skutki dniylynia antygenu u tych owiec obserwuje si? w znacnyej mi/ree w duzych drogach bddcnhowynh i sqzyzwyczaj monitbrbwynejykb zmiany w bpombsni pluc albo specyfinznej ococybsni pluc.

177 967

B. Metody: Pizygotowanie zoderzqt: Stosuje sis dojrzale owce o sredoiejwadze 35 kg /zakres, 18 do 50 kg/. Wszystkie stosewαao zwieJZ?ta wykazujq dwa kryleria: a/ wykαzujqaaiuralaq reakcj? skómq. wobec 1: 1000 albo 1: 10000 Jozcieήczeή ekstraktu Ascaris suum /Groer Diagnosiics, Lenois, NC/ i b/ upJzodaie edpowiadaly na mhalacyjnqprowOkacj? przez Ascaris suum zarówao ostrym zw?zeaiem eskJzeli, jak i opózaioaym zaczopowαaiem oskrzeli /W.M. Abraham i inni, Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 /1983//.

Pomiar mechaniki dróg oddechowych

Nie poddane dzialaniu uspo-ajajqcomu owce umieszcza si? w wózku w pozycji na brzuchu z uaieJuchomioaymi glowami. Po miejscowym zaieczuleniu pJzewodów nosowwch za pomocq 2 % roztworu lidokaiay baleaoww cowalk wprowadza si? popreoz jodao aozdJzo do aizszej cz?eci przelyku. Zwierz?ia poddaje si? aasi?paio intubaci za pomocq rurki doichawiczej z mankietem przez drugie nozdJzo, stosujqc elastyczay fibeJopiyczny bJoachoskop jako prowattaic?. Cisaieaie oplucnowe okreéla si? za pomocq przelykowego cewnika balonowogo /aapelaienego 1 ml powietJzα/, -ìójw jest umieszczony tak, èe wdech wyiwαJza uj emne odchyleaie cieaieaiα z wwrazaie dosiJzegalaymi diganiami kardiogenawmi. Genierne boczne w tchawicy mierzy si? za pomocq cewaika z otworem bocznym /sredaica wewa?iJzaα 2,5 mm/ wprowadzoawm przez i umieszczeaym od siebio w stosunku do kohca aesowoichawiczaed rurki. ^Οι^ΐο mi?dzyplucne, róznic? pemi?dzy cienieaiem tchawiczwm i cisaieairm oplucnewwm, mierzy si? za pomocqrózaicowego przetwomika cieaieaia /DP45; Validyae Corp., Northridge, Ca/. Do pomiaru oporaosci plucnej /R_L/ maksymalaw koniec rurki nosowoichawiczej lqczy si? z pneumoiachografem /Fleisch, Dyna Scioaces, Bluo Boll, PA/. Sygnaly przeplywu i cieaienia mi?dzyplucaego rejesiruje si? na escyleskopie /model DR-12, Electronics for Medicine, Whìte Plains, NY/, który jest polqczony z kompuierem Digital PDP-11 /Digital Equipm^t Corp., Maynard, MA/ do obliczania w trybie bozpoeredaim Rl z cisnienia mi?dzyplucnego, obj?ioeci oddrchowej eirzymaaej przez iaioJgracj? i przepl^. Do ozaaczαniα Rl stosuje si? analiz? 10-15 oddechów. Obj?tosc gazu piersiowoge /Vg mierzy si? w pleiyzmogrαfir calego ciala, uzyskujqc wlasciwq epoJnoec plucnq /SRl = Rl· Vig.

Uklady dostarczajqce aerozol.

Aerezole ekstraktu Ascaris suum /1:20/ otrzymuje si?, siosujqc aαdαjqcw -idrano- rozpylacz medyczny /RaindropR Puritan Benaett/, -tory wytwarza aerozol o érodkowej srednicy aerodyaαmϊczaej masy wyaeszqcoj 6,2 pM /goomoiJyczae odchylraie standardowe 2, 1 /, jak o-reslono za pomocq olekirwcznoge analizatora wielkoéci /model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN/. Wylot rozpylacza jest skierowany do elementu z iwoJzywα sziucznego w ksztalcie litery t, przy czym jeden jego koinirc jest polaczony z rurkq nosewoichawiczq, a drugi konirc jest po^czony z cz?sciqwdechowqrespiratora Harvarda. Aerozol dostarcza si? w obj?toéci oddechowej' 500 mi w stosunku 20 na minut?. Tak wi?c kazda owca otrzymuje rówaowaznq dawk? aniygenu zarówno w próbie placebo jak i loku.

Protokól doswiadczenia:

Przod liniq zerowq prowokacji aniygenowej uzwskuje si? pomiary SRl, prowadzi infuzj? testowanego zwiqzku na 1 godzin? przed prowokacjq, powiarza pomiar SRl, po czym owce poddaje prowokacji inhalacyjnej za pomocq aaiygoau Ascaris suum. OJzeprowadza si? pomiary SRl aatwchmiast po prewo-acji aaiygeaowej i po uplywie 1,2,3,4,5,6, 6,5,7,7,5 i 8 godzin po prowo-acji aniwgenewej. Tosìw placebo i leków rozdziela si? przez co aajmaiej 14 dni. W dalszym badaniu owcy pedaje si? jednq duzqpozajeliiowq dawk? iestowαaego zwiqzku, a aαsi?pair podaje si? tosPowany zwiqzek drogq infuzji w ciqgu 0,5-1 godzmy przed pJewokacjq Ascaris i w ciqgu 8 godzin po podarnu Ascaris, jak wyzej opisano.

Analiza statystyczna:

Jedaokieruakowy test ANOVA Kruskal-Wallis stosuje si? do porównaaia ostrych bezposrednich odpowiedzi na aatygea i szczwiowwch odpowiedzi opózaionych w próbach koairelaych i próbach na zwierz?tach trakiowαawch le-iem.

Wynalazekjesi penizej zilustrowany za pomocqααst?pujqcych aie egJaaiczajqcych przy-ladów, w których, jrsli nie podano inaczej:

/i/ wszwsì-ìo operacje prowadzi si? w tomporaturze po-ojewej albo w temperaturze etoczenia, Po jest w iemperaiurzo w zakresio 18-25°C;

177 967 /ii/ odparowanie rozputzczalnika prowadzi ti? z zattotowaniem wyparki rotacysnej pod obnizonym cisnieniem /600-4000/ Pa: (4,5 mm Hg)/ przy temperaturze lazni do 60°C;

/iii/ przebieg reakcji sledzi ti? za pomocq chromatografii cienkowarttwowej /TLC/, a czat trwania reakcji podany jett tylko dla iluttracji;

/iv/ temperatury topnienia tqniekorygowane, a ”d” oznacza rozklad; podane temperatury topnienia tq to temperatury otrzymane dla danych tubstancji wytworzonych w tpotób opitany; polimorfizm moze wytt?powac przy wyodr?bnianiu tubttancji o róznych temperaturach topnienia w niektórych tpotobach wytwarzania;

/v/ budow? i czyttosc wtzyttkich produktów koncowych uttala ti? za pomocqco nasmniej jednej z natt?pujqcych technik: TLC, tpektrometria matowa, tpektrometria magnetycznego rezonantu jqdrowego /NMR/ albo dane mikroanalizy;

/vi/ wydajnosci podane tq tylko dla iluttracji;

/vii/Sesli tqpodane, dane NMR tq w pottaci wartosci delta /δ/ dla glównych protonów diagnottycznych, podane w cz?sciach na milion /ppm/ wobec tetrametylotilanu /rMS/jako wzorca wewn?trznego, oznaczone przy 300 MHz albo 400 MHz z zattotowaniem wtkazanego rozputzczalnika, konwencjonalnymi tkrótami ttotowanymi dia ktztaltu tygnalu tq: t. tinglet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. tzeroki; itp: dodatkowo ”Ar” oznacza tygnal aromatyczny;

/viii/ tymbole chemiczne majqtwe zwyczajowe znaczenie; ttotuje ti? równiez natt?pujqce tkróty: v /obS?tosc/, w /waga/, b.p. /temperatura wrzenia/, m.p. /temperatura topnienia/, L /litry/, mL /mililitry/, g /gramy/, mg /miligramy/, mol /mole/, mmol /milimole/, eq. /równowazniki/.

Przyklad 1. 1-///1-/R/-/3-/2-/3-chlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/1-hydrokty-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan todui.

Etap 1: 3-amino-2-formylotiofen

Do zimnego /0°C/ mietzanego roztworu wodorku litowoglinowego w THF /380 ml, 1M/ wprowadza ti? 3-amino-2-tiofenokarboktylan metylowy /30 g, 190 mmoli/ w malych porcjach w ciqgu 30 minut. Otrzymanq mietzanin? mietza ti? w temperaturze 0°C w ciqgu 1 godziny. Natt?pnie bardzo powoli wkrapla ti? wod?/ 15 ml/, a natt?pnie powoli dodaje ti? wodny NaOH / 15 ml, 3,5 N/. Natt?pnie dodaje ti? wi?cej wody /43 ml/ i THF /300 ml/. Mietzanin? mietza ti? dobrze w ciqgu 30 minut, po czym tqczy przez celit. Celit przemywa ti? wi?ktzq ilosciq THF. Przetqcz zat?za ti?, otrzymujqc olej, który ponownie rozputzcza ti? w 2 litrach EtOAc. Roztwór EtOAc tutzy ti? nad bezwodnym MgSO4 i tqczy. Otrzymany roztwór turowego 3-amino-2hydroktytiofenu traktuje ti? natt?pnie MnO2 /100 g/. Mietzanin? mietza ti? w temperaturze pokojowej w ciqgu 20 godzin i natt?pnie tqczy przez celit. Przetqcz odparowuje ti?, otrzymujqc 23,3 g /65%/ zwiqzku tytulowego.

Ή-NMR /CDCl₃/ δ6,10 /2H, br t/, 6,54 /1H, d, J=5 Hz/, 7,48 /1H, d, J=5 Hz/, 9,57 /1H, t/.

Etap 2: kwat tieno/3,2-b/pirydyno-5-karboktylowy

Do roztworu 3-amino-2-formylotiofenu /10 g, 78 mmoli/ w EtOH ,^z50 ml/ wprowadza ti? mietzanin? wodnego NaOH /50 ml, 5%/ i pirogronianu todu /17,16 g, 156 mmoli/. Mietzanin? ogrzewa ti? do temperatury 60°C w ciqgu 2 godzin. Mietzanin? chlodzi ti? i przemywa Et, 0:Et0Ac 1:1, po czym zakwatza 1N HCl do pH 3 w temperaturze 0°C. Mietzanin? tqczy ti?, ttalq tubttancj? tutzy na powietrzu, otrzymujqc 10 g /71%/ zwiqzku tytulowego.

Ή-NMR /CD₃SOCD3/ δ 7,68 /1H, d, J=5,5 Hz/, 8,00 /1H, d, J=8,4 Hz/, 8,28 /1H, d, J=5,5 Hz/, 8,65 / 1H, d, J=8,4 Hz/

Etap 3: kwat 3-chlorotieno/3,2-b/pirydyno-5-karboktylowy

Do roztworu Ag2SO4 16,96 g, 22,3 mmoli/ w tt?zonym H₂SO4 /60 ml/ w temperaturze 100°C wprowadza ti? kwat tieno-/3,2-b/pirydyno-5-karboktylowy /4 g, 22,3 mmoli/. Przez energicznie mietzanq mietzanin? przeputzcza ti? Cl₂ w ciqgu 2 godzin. Mietzanin? chlodzi ti? i natt?pnie przenoti na lód /250 ml/. Wytrqca ti? AgCl, który odtqcza ti?. Przetqcz rozcieùcza ti? wodq/500 ml/ i pozottawia do kryttalizacji w temperaturze 0°C przez noc. Produkt odtqcza ti? 1 tutzy na powietrzu, otrzymujqc 3,04 g /64%/ zwiqzku tytulowego.

Ή-NMR /CD₃SOCD₃/ δ 8,10 /1H, d, J=8,4 Hz/, 8,39 /1H, t/, 8,72 /1H, d, J=8,4 Hz/.

Etap 4: 3-chloro-5-/chlorometylo/-tieno/3,2-b/pirydyna

Kwat z etapu 3 ettryfi^je ti? nadmiarem diazometanu.

Do roztworu odpowiedniego ettru /1,2 g, 5,6 mmoli/ w THF /10 ml/ w temperaturze -78°C wprowadza ti? DIBAL /9,36 ml, 1,5 M/. Otrzymanq mietzanin? mietza ti? w temperaturze 0°C

177 967 w ciqgu 1 godziny. Dodaje sip metanol/0,5 ml/ i nastppnie HCl /10 ml, 0,5 M/. Mieszaninp ekstrahuje sip EtOAc. Ekstrakt organiczny suszy sip nad bezwodnym MgSO₄ i zatpza w prózni. Po chromatografii surowego produktu na zelu krzemionkowym /eluowanie za pomocq 40% EtOAc w heksanie/ otrzymuje sip 900 mg /100%/ odpowiedniego alkoholu. Alkohol ogrzewa sip nastppnie pod chlodnicq zwrotnq w S/O/Cl₂ /5 ml/ w ciagu 5 minut. Nadmiar reagentu usuwa sip w prózni. Nastppnie dodaje sip NaHCO₃. Mieszaninp ekstrahuje sip EtOAc. Po zatpzeniu wysuszonego /bezwodny MgSO₄/ wyciqgu organicznego otrzymuje sip 1,2 g /98%/ zwiqzku tytulowego.

Etap 5: chlorek //3-chlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylo-fosfoniowy

Do roztworu 3-chloro-5-/chlorometylo/-tieno/3,2-b/-pirydyny /1,2 g, 5,5 mmoli/ w CH₃CN /20 ml/ wprowadza sip P/Ph/3 /2,88 g, 11 mmoli/. Mieszaninp ogrzewa sip pod chlodnicq zwrotnq w ciqgu 20 godzin, po czym odparowuje do sucha. Dodaje sip EtjO /8 ml/. Mieszaninp miesza sip energicznie i krystalicznq sól odsqcza sip i przemywa wipkszq iloéciq Et₂O, otrzymujqc 2,1 g /81%/ zwiqzku tytulowego.

*H-NMR/CD3 SOCD3/55,75 /2H, d, J=18,75 Hz/, 7,48 / 1H, d, J=7,5 Hz/, 7,65-8,00 /15H, m/, 8,25 /IH, s/, 8,55 /1H, d, J=7,5 Hz/.

Etap 6: cykliczny siarczyn 1,1-cyldopropaQodimetanolu

Do roztworu zwiqzku kompleksowego BH3 · THF /1M w THF, 262 ml/ wprowadza sip

1,1-cyklopropαQodlkarboksylαn dietylowy /25 g, 134 mmoli/ w temperaturze 25 °C w atmosferze N₂. Roztwór ogrzewa sip pod chlodnicqzwrotQqw ciagu 6 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i ostroznie dodaje MeOH /300 ml/. Roztwór miesza sip w ciqgu 1 godziny i QastppQie zatpza, otrzymujqc olej. Surowy diolrozpuszcza sip w CH2O2 /234 ml/ i wkrapla SOCl₂ /15,9 g, 134 mmoli/ w ciqgu 15 minut w temperaturze 25°C. Nastppnie miesza sip w ciqgu dalszych 15 minut, po czym mieszaninp przemywa sip wodnym NaHCO3. Wyciqg organiczny suszy sip nad Na2 SO4, sqczy i zatpza, otrzymujqc ilosciowo zwiqzek tytulowy bialej substancji stalej.

Etap 7: /-/hydroksymetylo/-cyklopropropαQoacetonitryl

Do roztworu cyklicznego siarczynu z etapu 6 /14,7 g, 99 mmoli/ w DMF /83 ml/ dodaje sip NaCN 19,Ί A g, 199 mmoli/. Mieszaninp ogrzewa sip do temperatury 90°C w ciqgu 20 godzin. Po ochlodzeQiu dodaje sip EtOAc /400 ml/ i roztwór przemywa nasy^n^ roztworem NaHCO3 i5 5 mh, H2O /4 x 55 ml/, nasyconym roztworemNaCl i suszy nadNa2 SO4. Roztwór zatpza sip, otrzymujqc 7,1 g /65%/ zwiqzku tytulowego.

Etap 8: 1-/acetylotlometylo/-cykopropαQoacetonitryl

Do roztworu alkoholu -z etapu 7 /42 g, 378 mmoli/ w bezwodnym CH2Q2 /450 ml/ w temperaturze -30°C wprowadza sip Et₃N /103,7 ml, 741 mmoli/ i nastppnie wkrapla CH3 S/O/₂Cl /43,3 ml, 562 mmoli/. Mieszaninp ogrzewa sip do temperatury 25°C, przemywa NaHCO3 suszy nad Na2 SO4 1 zatpza w prózni, otrzymujqc odpowiedni mesylan. Mesylan rozpuszcza sip QαstppQie w DMF /450 ml/ i chlodzi do temperatury 0°C. Dodaje sip tiooctan potasu /55,4 g, 485 mmoli/ i mieszaninp miesza w temperaturze 25°C w ciqgu 18 godzin. Dodaje sip EtOAc /1,5 litra/, roztwór przemywa NaHCX'.^, suszy nad Na2 SO₄ i zatpza w prózni, otrzymujqc 45 g /70%/ zwiazku tytulowego.

Etap 9: 1-/merkaptometylo/-cyklopropaQooctaQ metylu

Do roztworu nitrylu z etapu 8 /45 g, 266 mmoli/ w MeOH /1,36 litra/' dodaje sip ifiO /84 ml/ i stpzony H2SO4 /168 ml/. Mieszaninp ogrzewa sip pod chlodnicqzwrotnq w ciqgu 20 godzin chlodzi do 25°C, dodaje H2O /1 litr/ i produkt ekstrahuje za pomocqCH₂ /2 x 1,5 litra/. Wyciqg organiczny przemywa sip H2O i suszy nad Na₂SO4. Po zatpzeniu roztworu organicznego otrzymuje sip 36 g /93%/ zwiqzku tytulowego.

Etap Ί0: 3-///2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-beQzaldehyd

Izoftalaldehyd/150g, 1,1 moli/ rozpuszcza sip w THE/1 litr/iEtOH/1 litr/w temperaturze 0°C. Porcjami dodaje sip NaBH4 /11,0 g, 291 mmoli/ i mieszaninp miesza w ciqgu 1 godziny w tempe/atu/ze 0°C. Po dodaniu 25% wodnego Nlf.jOAc i ekstrakcji za pomocaEtOAc /2x/ i nastppnym oczyszczαQlu droga szybkiej chromatografii /20% -» 40% EtOAc w heksaQach otrzymuje sip 60 g 3-/hydroksymetylo/-beQzaldehydu.

Alkohol ten /0,44 mola/ rozpuszcza sip w CH2Cl₂ /500 ml/, dodaje DHP /50 g, 0,59 mola/1 PTSA /1 g, 5 mmoli/ i mieszaninp miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatpzemu w prózni pozostalosc oczyszcza sip drogq szybkiej chromatografii /5% —>15% EtOAc w toluenie/, otrzymujqc 85 g zwiqzku tytulowego.

ΥΠ 967

Etap 11: 1 -/3-///2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-fenylo/-2-propen-1 -ol

Do aldehydu z etapu -10 /85 g, 386 mmoli/ w toluenie /1 litr/ w temperaturze 0°C powoli dodaje si? bromek winylomagnezowy w Et₂O /450 ml, 1M, 450 mmoli/ w ciqgu 30 minut. Mieszanin? miesza si? w ciqgu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym hartuje 25% wodnym NH₄OAc i ekstrahuje EtOAc /3x/. Po odparowaniu i oczyszczeniu za pomocqszybkiej chromatografii /15% -> 25% EtOAc w toluenie/ otrzymuje si? 82 g /86%/ zwiqzku tytulowego.

Etap 12: 2-/3-/3-///2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-fenylo/-3-oksopropylo/-benzoesan etylowy

Alkohol allilowy z etapu 11 /24,8 g, 100 mmoli/ i 2-bromobenzoesan etylu /25,2 g, 110 mmoli/ rozpuszcza si? w dMf /200 ml/. Dodaje si? LiCl /4,2 g, 100 mmoli/, LiOAc -2H₂O /25,5 g, 250 mmoli/ i n-Bu₄N⁺Cl· /55 g, 200 mmoli/ i otrzymanq mieszanin? odgazowuje si? trzykrotnie. Nast?pnie dodaje si? Pd/OAc/₂ /1 g/ i mieszanin? ponownie odgazowuje si? trzykrotnie, po czym ogrzewa w temperaturze 100°C, mieszajqc w ciqgu 1 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanin? wprowadza si? do H₂O /600 ml/, 10% wodnego NaHCO₃ /200 ml/1 Et₂ O. Surowy produkt ekstrahuje si? Et2O /2x1, przemywa wodq i solankqi suszy nadNa₂ SO^ po czym zat?za w prózni. Po oczyszczeniu na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym /20% EtOAc w heksanach/ otrzymuje si? 34 g / 86 %/ zwiqzku tytulowego.

^lH-NMR /CD₃COCD₃/: δ 8,02 /1H, bs/, 7,92 /1H, d/, 7,88 /1H, d/, 7,65 / 1H, di, 7,50 /3H, ml, 7,32 /1H, bt/, 4,8 / 1H, di, 4,70 /1H, bs/, 4,54 / 1H, d/, 4,3 /2H, q/, 3,82 / 1H, m/, 3,50 /1H, m/, 3,35 /2H, m/, 1,9-1,45 /8H, m/, 1,32 /3H, t/.

Etap 13:2-/3/S/-hydroksy/-3-/3-///2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-fenylo/-propylo/-benzoesan etylowy

Ketoesterz etapu 12 /24,8 g, 62,5 mmoli/ rozpuszcza si? w THF /230 ml/ i chlodzi do temperatury -45°C. Wkrapla si? roztwór adduktu tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirojo-/1,2-c//1,3,2/oksazoborolu i borowodoru 1J. Org. Chem. 56,751 /1991/, 4,55 g, 15,6 mmoli/w THF /15 ml/ i otrzymanqmieszanin? miesza si? w ciqgu 20 minut w temperaturze -45°C. Do tego roztworu dodaje si? kroplami 1,0 M borowodór w THF /62,5 ml, 62,5 mmoli/ w ciqgu 30 minut. Mieszanin? reakcyjnq miesza si? w ciqgu 1 godziny w temperaturze -45°C, po czym w ciqgu nast?pnych 2 godzin powoli ogrzewa do temperatury -20°C. Po ochlodzeniu roztworu do temperatury -40°C wprowadza si? jq do 25% wodnego NH₄OAc /425 ml/ i 1,0 M dietanoloaminy /40 ml/ w temperaturze 0°C i energicznie miesza w ciqgu 20 minut. Zwiqzek tytulowy ekstrahuje si? EtOAc /3x/, suszy nad MgSO₄ i zat?za pod obnizonym cisnieniem. Surowy olej oczyszcza si? drogq szybkiej chromatografii /25% do 50% EtOAc w heksanach/ i otrzymuje 22,6 g /91 %/produktu w postaci oleju.

/α/% = -32,6° /c=3, CHCl₃/

Etap 14: l/S/-/3-///2-tetrahiydropiranyIo/-oksy/metylo-fenylo/-3-/2-/1 -hydroksy-1 metyloetylo/-fenylo/-propan-1 -ol

Bezwodny CeCR /17,25 g, 70 mmoli/ ogrzewa si? pod chlodnicq zwrotnq w ciqgu 2,5 godzin w THF /200 ml/, stosujqc lapacz Dean-Starka wypelniony sitem molekularnym w celu usuni?cia wody. Zawiesin? o barwie kosci sloniowej chlodzi si? do temperatury -5°C i wkrapla MeMgCl /114 m, 3M w THF, 340 mmoli/, utrzymujqc temperatur? wewn?trzna pomi?dzy -10°C i 0°C. Szarq zawiesin? miesza si? w ciqgu 2 godzin, po czym powoli dodaje do niej hydroksyester z etapu 13/27,1 g, 68 mmoli/jako roztwór w THF /200 ml/ poprzez rurk?. Otrzymanqmieszanin? miesza si? w ciqgu 1,5 godziny w temperaturze 0°C lub ponizej, po czym powoli przenosi do lodowato zimnego 1M HOAc /1 litr/ i EtOAc /500 ml/ i miesza w ciqgu 30 minut. Po doprowadzeniu wartosci pH do 6-7 surowy zwiqzek ekstrahuje si? za pomocq EtOAc /2x1 i polqczone fazy organiczne przemywa si? nasyconym wodnym NaHCO3 i nast?pnie solankq. W wyniku oczyszczania na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym /30% do 50% EtOAc w heksanach/ otrzymuje si? 24,5 g /95%/ zwiqzku tytulowego.

Etap 15: 1///1/R/-/3-///2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-fenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Diol z etapu 14 /17,9 g, 46,6 mmoli/ rozpuszcza si? w CH₃CN /40 ml/ i DMF /10 ml/ i chlodzi do temperatury -42°C w atmosferze azotu. Nast?pnie wkrapla si? diizopropylo-etyloamin? /8,5 ml, 48,9 mmoli/, a nast?pnie chlorekmetanosulfonylu /3,6 ml, 46,6 mmoli/. Roztwór miesza si? w ciqgu 1,5 godziny, mieszajqc mechanicznie i utrzymujqc temperatur? w granicach -42°

177 967 i -35°C; nast?pnie chlodzi si? do temperatury -45°C. Dodaje si? tiol z etapu 9 /7,84 g, 48,9 mmoli/ i nast?pnie wkrapla DMF /15 ml/. Do mieszaniny reakcyjnej dodaj e si? III-rz. butanolan potasu w THF /56 ml, 1,75 M, 97,9 mmoli/ w ciqgu 20 minut, stosujqc pomp? strzykawkowq. Miesza si? dalej w ciqgu 5 godzin, ogrzewajqc powoli do temperatury -35°C do -22°C, i otrzymuje bardzo g?sty pólprzezroczysty zel. Mieszanin? hartuje si? za pomocq nasyconego wodnego NH₄Cl /250 ml/ i EtOAc /300 ml/. Produkt ekstrahuje si? za pomocqEtOAc, przemywa wodqi solank:qi suszy nad MgSO₄. Po oczyszczeniu drogq szybkiej chromatografii /20% do 30% EtOAc w heksanach/ otrzymuje si? 16,8 g / 68 %/ zwiqzku tytulowego.

Etap 16: 1-///1/R/-/3-/hydroksymetylo/-fenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Do hydroksyestru z etapu 15 /9,02 g, 17,1 moli/ w bezwodnym MeOH /60 ml/ w atmosferze azotu dodaje si? pirydyn? /50 pl/ i nast?pnie PPTS /1,1 g, 4,3 mmoli/. Mieszanin? reakcyjnq miesza si? w ciqgu 3,5 godzin w temperaturze 55°C, a nast?pnie w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zat?za si? w prózni. Pozostalosc rozciencza si? za pomocq EtOAc /500 ml/ i przemywa wodq, nasyconym wodnym NaHCO₃, buforem NaH₂PO₄ /pH=4,5/ i solankq. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalników, pozostalosc oczyszcza si? drogq szybkiej chromatografii /40% do 60% EtOAc w heksanach/ i otrzymuje 6,85 g /91%/ zwiqzku tytulowego

Ή-NMR /CD₃ COCD₃/: δ 7,41 /2H, m/, 7,27 /3H, m/, 7,09 /3H, m/ 4,63 /2H, d/, 4,19 /1H, t/, 3,95 /1H, t/, 3,88 /1H, s/, 3,57 /3H, s/, 3,1 /1H, ddd/, 2,8 /1H, ddd/, 2,5 /2H, s/, 2,4 /2H, d/, 2,17 /2H, m/, 1,52 /6H, s/, 0,52-0,35 /4H, ml.

Etap 17; 1-///1/R/-/3-formylofenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Do dihydroksyestru z etapu 16 / 6,8 g, 15,4 mmoli/ w EtOAc /150 ml/ w temperaturze 50°C dodaje si? MnO₂ /6,7 g, 76,8 mmoli/. Miesza si? w ciqgu 30 minut w temperaturze 50°C, po czym dodaje dalszq ilosc MnO2 /6,7 g/ i po uplywie 30 minut trzeciq porcj? MnO2 /6,7 g/. Po uplywie jednej godziny cieplq mieszanin? reakcyjnq sqczy si? przez celit, a placek filtracyjny przemywa si? dodatkowq ilosciq EtOAc. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje si? zqdany aldehyd w ilosci 5,62 g /83%/.

‘H-NMR/CD3COCD3/: δ 10,4 / 1H, s/, 7,9 /1H, bs/, 7,8 /2H, m/, 7,58 /1H, t/, 7,38 /1H, bd/, 7,1 /3H, ml, 4,1 /1H, t/, 3,54 /3H, s/, 3,13 /1H, ddd/, 2,85 /1H, ddd/, 2,51 /2H, s/, 2,49 /2H, d/, 2,2 /2H, m/, 1,51 /6 H, s/, 0,52-0,32 /4H, m/.

Etap 18:1-///1 /R/-/3 -/2-/3 -chlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/1 -hydroksy-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Do zawiesiny soli fosfoniowej z etapu 5 /409 mg, 0,85 mmoli/ w bezwodnym THF /5 ml/ w temperaturze -78°C wprowadza si? roztwór III-rz.-butanolanu potasu /0,716 ml, 1M roztwór w THF/. Mieszanin? ogrzewa si? do temperatury pokojowej w ciqgu 30 minut, po czym chlodzi do temperatury -78°C i nast?pnie dodaje aldehyd z etapu 17 /300 mg, 0,7 mmola/.

Mieszanin? miesza si? w temperaturze -78°C w ciqgu 30 minut, ogrzewa do temperatury 0°C w ciqgu 15 minut. Dodaje wodny NI l,OAc i mieszanin? ekstrahuje EtOAc. Wyciqg organiczny przemywa si? solankq, suszy nad MgSO4 i zat?za, otrzymujqc olej. W wyniku chromatografii surowego oleju na zelu krzemionkowym /eluowanie za pomocq 20% EtOAc w heksanie/ otrzymuje si? 420 mg /98%/ zwiqzku tytulowego.

’H-NMR /CD3COCD3/: δ 0,35-0,55 /4H, ml, 1,55 /6H, s/, 2,1-2,3 /2H, m/, 2,45 /2H, d, J=^7,5 Hz/, 2,55 /2H, s/, 2,8-2,95 /1H, ml, 3,1-3,25 /1H, ml, 3,55 /3H, s/, 4,05 / 1H, t, J=7,5 Hz/, 7,05-7,15 /4H, ml, 7,4 /2H, d, J=3,75 Hz/, 7,5 /1H, d, J=15 Hz/, 7,6 / 1H, ml, 7,75 /1H, d, J=7,5 Hz/, 7,8 /1H, s/, 7,85-7,95 /1H, d, J=15 Hz/, 8,05 /1H, s/, 8,45 /1H, d, J=8 Hz/.

Etap 19: 1-///1RJ-J3-J2-J3-chlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3 -J2-J1 -hydroksymetyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodu

Do roztworu estru z etapu 18 wTHF/1 ml/iMeOH/1 ml/dodaje si? wodny NaOH/1N, 1,4 ml/. Mieszanin? miesza si? w temperaturze 25°C w ciqgu 20 godzin. Dodaje si? NH4 Cl i mieszanin? ekstrahuje EtOAc. Wyciqg organiczny przemywa si? solankq, suszy nad MgSO4 i zat?za, otrzymujqc olej. W wyniku chromatografii surowego oleju na zelu krzemionkowym /eluowanie za pomocq 20% EtOAc /5% HOAc w heksanie/ otrzymuje si? 330 mg /79%/ odpowiedniego

177 967 kwasu. Do kwasu tego w 3 ml EtOH dodaje si? NaOH /1N, 1,0 równowaznik/. Rozpuszczalnik odparowuje si?, a produkt liofilizuje, otrzymujqc zwiqzek tytulowy.

Dokladna masa dla C33 H33ONO3 S₂Na /M+1/: obliczono: 614,1566 znaleziono: 614,1566 ’H-NMR /CD3 COCD3/: δ 0,2-0,43 /4H, ml, 1,53 /6 H, 2s/, 2,26 /2H, m/, 2,28 /2H, s/, 2,6 /2H, s/, 2,75-2,85 /1H, m/, 2,95-3,3 /1H, m/, 4,04/1H, dd, J=1,5 Hz, J'= 11,25 Hz/, 7,01-7,08 /3H, m/, 7,33-7,35 /3H,m/, 7,42-7,47 /1H, d, J=16,5 Hz/, 7,53 /1H, d, >7Hz7, 7,65/1H, s/, 7,66/1H, d, J=8,5 Hz/, 7,82-7,88 /1H, d, J=17 Hz/, 8,0 /1H, s/, 8,34-8,37 /1H, d, J= 8,5 Hz/

Przyklad 2.1 -///1-/l>/3-/2-/tieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/1 -hydroksy-1 -metyloetylo/ -fenylo/-propylo/ -tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodu

Etap 1: chlorek /etieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylofosfoniowy

Post?pujqc w sposób opisany w etapach 4-5 przykladu 1, kwas tieno/3,2-b/pirydyno-5karboksylowy przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy.

’H-NMR /CDCl3/: δ 7,2 /2H, dd/, 1,5-8,0 /17H, ml, 8,2 /2H, m/.

Etap 2: 1 -///1/R^/3-/2-/tieno/3,2-b/pirydyn-5-y1o/-eteny1o/-feny1o/-3-12-/1 -hydroksy-1 metyloetylo/-fenylo/ -propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodu

Post?pujqc w sposób opisany w etapach 18-19 przykladu 1, sól fosfoniowaz etapu 1 przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy.

’H-NMR/CDCf/: δ 0,5 /4H, ml, 1,6 /6 H, 2s/, 2,1 /2H, m/, 2,4 /2H, ml, 2,6 /2H, m/, 2,9 /1H, mi, 3,2 /1H, m/, 4,0/1H, t/, 7,1 /3H, ml, 7,2-7,5 /6 H, ml, 7,6 /2H, t/, 7,8 /2H, t/, 8,2 /1H, d, J=8 Hz/.

Analiza dla C33H34NO3S ₂Na:

obliczono: C68,37 H5,91 N2,42 znaleziono: C 68,54 H 5,96 N 2,46

Przyklad 3. 1-/1/11R/-/3-/2-/3-bromotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3-12-11 -hydroksy-1 -metyloetylo/-fcnylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodowy

Etap 1: 3-bromotIeno/3,2-b/pirydyno-5-karboksylan metylu

Do roztworu HCl /10%/ w MeOH /10 ml/ dodaje si? kwas tieno/3,2-b/pirydyno-5-karboksylowy /1,0 g, 5,6 mmoli, z etapu 2, przykladu l/ i mieszanin? ogrzewa si? do wrzenia w ciqgu 2 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej polow? rozpuszczalnika usuwa si? przez odparowanie, a pozostalosc rozdziela pomi?dzy EtOAc i H2O. Dodaje si? staly NaHCO3 az do chwili, gdy uklad utrzymuje odczyn zasadowy. Po oddzieleniu, wysuszeniu i odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje si? 0,75 g/70%/ tieno/3,2-b/pirydyno-5-karboksylanu metylowego.

Przez roztwór tieno/3,2-b/pirydyno-5-karboksylanu metylowego /0,400 g, 2,07 mmoli/w 2 mi CHQ3 w temperaturze 0°C przepuszcza si? HCl w ciqgu 2 minut. Rozpuszczalnik odparowuje si? pod obnizonym cisnieniem, a stalq pozostalosc ogrzewa si? w ciqgu 12 godzin w temperature 70°C w zatopionej rurze z mieszamnqbromu /2 ml/ i CHCl₃ /2 ml/. Po ochlodzeniu dodaje si? 10% roztwór NaHCO3 i mieszanin? reakcyjnq ekstrahuje CH₂Cl₂/3 x 50 ml/. Fazy organiczne przemywa si? NaHSO3 i suszy nad Na2 SO4. Rozpuszczalniki organiczne odparowuje si?, a tytulowy bromek oczyszcza si? drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc: heksanu 3:7 i otrzymuje 0,343 g/61%/ produktu.

Ή-NMR /CDCl3/δ 4,06 /3H, ml, 7,89 /1H, s/, 8,19 / 1H, d/, 8,33 /1H, dl.

MS, m/e 272 /m+ + 1/.

Etap 2: 3-bromotieno/3,2-b/pirydyno-5-metanol

Do utrzymywanego w temperaturze -78°C roztworu estru metylowego /0,388 g, 1,42 mmoli/ z etapu 1 w 5 ml THF dodaje si? DIBAL /3,55 mmoli/ w ciqgu 5 minut. Mieszanin? reakcyjnq pozostawia si? w ciqgu 30 minut, po czym roztwór doprowadza si? do temperatury 0°C i hartuje MeOH. Dodaje si? winian sodowo-potasowy i mieszanin? ekstrahuje za pomocq EtOAc. Faz? organicznq suszy si? nad Na2 SO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy olej oczyszcza si? drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc:heksan 2:3, otrzymujqc 0,338 g /98%/ tytulowego alkoholu.

Ή-NMR /CDOl·,/ δ 3,97 /1H, t/, 4,94 /2H, d/, 7,29 /1H, d/, 7,79 / 1H, s/, 8,16 /1H, d/.

Etap 3: 3-bromo-5-/chlorometylo/-tieno/3,2-b/pirydyna

177 967

Mietzanin? chlorku tionylu /5 ml/ i alkoholu /0,331 g, 1,35 mmoli/ z etapu 2 ogrzewa ti? w temperaturze 70°C w ciqgu 30 minut, po czym odparowuje rozputzczalnik. Pozottalosc roztwarza ti? w wodorow?glanie i ekttrahuse dichlorometanem. Fazy organiczne tutzy ti? nadNa2 SO 4 i utuwa rozputzczalnik. Surowy produkt oczytzcza ti? drogq tzybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocqEtOAc: hektan 5:95 i otrzymuje 0,170 g /48%/ tytulowego chlorku.

^! H-NMR /CD3COCD3/ δ 4,90 /2H, t/, 7,58 /1H, d/, 8, 20 /1H, t/, 8,55 /1H, d/.

Etap 4: chlorek //3-bromotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylo-fotfbniowy

Mietzanin? chlorlki/0,165 g, 0,62 mmola/ z etapu 3 i trifenylofotfiny /0,325 g, 1,24 mmoli/ w 4 ml acetonitrylu ogrzewa ti? pod chlodnicq zwrotnq w ciqgu 12 godzin. Natt?pnie otrzymanq zawietin? chlodzi ti? i utuwa rozputzczalnik. Surowq tubttancj? ttalq traktuje ti? acetonem: eterem 1:1 i otrzymuse 0,296 g /91%/ tytulowej toli fotfoniowes.

’H-NMR/CDCtyÒ 6,04/2H, d/, 7,58-7,71 /10H, m/, 7,94-7,99 /6H, m/, 8,08 /1H, d/, 8,26 /1H, d/.

Etap 5: 1-//1/R/-βF2F3-brrmQb\cjnoι3,2-bι/Plydyn-5-y]Of-ctem3o,^ί—ijjnyioi-3-f2-/1 -hydrokty-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Do 1 -molowego roztworu III-rz.butanolanu potatu /0,57 ml, 0,57 mmoli/ wprowadza ti? w temperaturze -78°C zawietin? toli fotfoniowej /0,290 g, 0,55 mmola/ z etapu 4, w 3 ml THF. Temperatur? doprowadza ti? do 0°C w ciqgu 20 minut, po czym ponownie obniza do -78°C i natt?pnie dodaje 0,5-molowy roztwór 1-///1/R/-/3-formylofenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1-metyIoetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctanu metylowego /1,47 ml, 0,44 mmola/ z etapu 17 przykladu 1. Kqpiel doprowadza ti? do temperatury 0°C w ciqgu 1 godziny i mietzanin? reakcysnqhartuSe 25% wodnym NH4 OAc. Rbzputzczalniki organiczne odparowuse ti? i produkt tytulowy oczytzcza ti? drogq tzybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocqETOAc:hektanu 30:70, otrzymujqc 0,270 g /94%/ produktu.

Ή-NMR /CD3 COCD3 /δ 0,38-0,51 /4H, m/, 1,55 /6 H, t/, 2,22 /2H, m/, 2,42 /2H, m/, 2,42 /2H, AB/, 2,55 /2H, t/, 2,89 /1H, m/, 3,14/1H, m/, 3,57 /3H, t/, 3,90 /1H, t/, 4,05 /1H, V, 7,04-7,25 /3H, m/, 7,40 /3H, m/, 7,50/1H, d/, 7,5 /1H, m/, 7,70 /1H, d/, 7,76 /1H, t/, 7,90/1H, t/, 8,13 /1H, t/, 8,39 /1H, d/.

EtOp 6: ’-///^ίL/R/^/-/3-/2-/3-brbmbtleno/3,2-b/pirydyn-8-ylo/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/’ -hydrokty-1 -metyloetylo/-fenylo/-prlbpylo/-tio/-metylo/-cykIopropanboctari todowy

2N roztwór NaOH t0,41 ml, 0,82 mmola/ dodaje ti? do ettru metylowego /0,279 g, 0,41 mmola/ z etapu 5 w 2 ml mietzaniny metanolu/THF /0,5 ml/1,5 ml/ i mietza w ciqgu 12 godzin. Roztwór wprowadza ti? do 25% wodnego NH₄OAc i ekttrahuje EtOAc. Rozputzczalniki organiczne bdparowuje ti?, a turowy olej oczytzcza drogq tzybkiej chromatdgrafìi na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc:hektanu 40:60 z 2% kwatu octowego i otrzymuje 0,224 g / 86 %/ odpowiedniego kwatu karboktylbwegb. Kwat ten rozputzcza ti? w etanolu i dodaje 1 równowaznik wodorotlenku todu /1N/. Rozputzczalniki utuwa ti?, a olej liofilizuje, otrzymujqc 0,231 /99%/ zwiqzku tytulowego.

Dokladna mata dla C33H33BrNaNO3S2 + H+:

obliczono: 658,1060 znaleziono:

Przyklad 4. 1-///1/R/-/3-/2-/2,3-dichlorotieno/3,2-b/-pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3 -/2-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tib/-metylo/-cyklopropanooctan todowy

Etap 1: 2,3-dichlorot.ieno/3,2-b/pirydyno-5-karboktylan metylowy

Mietzanin? tienoG^-b/pirydynoró-karboktylanu metylbwegb /0,20g, 1,03 mmoli/i kwatu trichloroizocySanurowegb /0,962 g, 4,14 mmoli/ ogrzewa ti? pod chlodnicq zwrotnq w CH₃CN w ciqgu 16 godzin. Rozputzczalnik utuwa ti?, a turowq pozottalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq 5% EtOAc w toluenie j ako eluencie i ot'rzymuje 0,189 g /70%/ zwiqzku tytulowego.

‘H-NMR /C (A/ δ 3,55 /3H, t/, 6,75 / 1H, d, J=6,5 Hz/, 7,75 / 1H, d, J=6,5 Hz/.

Etap 2: 2,3-dichloro-8-/chlorometylo/-tieno/3,2-b/pirydyna

177 967

Postepujqc w sposób opisany w etapach 2 i 3 przykladu 3,2,3-dichlorotieno/3,2-b/pirydyno-5-karboksylan metylu /0,100 g, 0,3 8 mmol/ przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 99%.

Ή-NMR /CDCR/ δ 4,75 /2H, s/, 7,50 /1H, d/, 8,00 /1H, d/.

Etap 3: chlorek //2,3-dichlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylo-fosfoniowy

Post?pujqc w sposób opisany w przykladzie 3 etap 4, 2,3-dichloro-5-/chlorometylo/-tieno/3,2-b/pirydyn?/0,078 g, 0,30 mmoli/ przeprowadza si? zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 81%.

¹ H-NMR /CDCty δ 6,05 /1H, d/, 7,50-8,00 /16H, m/, 8,42 /1H, d/.

Etap 4: 1-///1/R-/3-/2-/2,3-dichorotieno/3,2-b/piiydyn-5-ylo/--etenylo/-fenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1 -metyloetylo/'-fenylo/^;-propylo/-tio/-metylo/'-cyklopropanooctan metylowy

Postepujqc w sposób opisany w etapie 18 przykladu 1, chlorek//2,3-dichlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylofosfoniowy /0,280 g, 0,54 mmola/ przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 77%.

!H-NMR/CD3 COCD^ 0,45 /4H, m/, 1,56 /6 H, s/, 2,20 /2H, m/, 2,42 /2H, AB/, 2,56 /2H, s/, 2,88 /1H, m/, 3,15 /1H, m/, 3,58 /3H, s/, 4,06 /1H, t/, 7,13 /3H, m/, 7,40-7,50 /4H,m/, 7,59 /1H, m/, 7,71 /1H, d/, 7,76 /1H, s/, 7,92 /IH, d/, 8,31 /1H, d/.

Etap 5: 1////1/R//3//2//2,3-dichloroticno/3,2/b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-3--2-/1/hydroksy-1 -metyloetylo/-fenylo/'-propylo/'-tio/-metylo/cyklopropanooctan sodowy

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 19 przykladu 1, powyzszy ester metylowy /0,176 g, 0,27 mmola/ przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 86%.

Analiza dla C3₃H3₂Cl₂NNaO;O2 · 1,5 H2C):

obliczono: C 58,66 H5222 N 2,07 Cl 10,49 znaleziono: C 58,78 H5,15 N 2,27 Cl 11,06

Przyklad 5. 1-///1/R/-/3-/2-/3-chlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etylo/-fenylo/-3-/2-/1 -hydroksy-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodowy

Etap 1: 1-/1/1 R//-3i?/2-/33cc]lkrntte^no^^ 22-b/pitydp--5-ylo/eetylo/-eenylk//-3- -22-11 -hydroksy- 1 /metyloctylo//fenylo/-propylo/'-tio/-metylo/'-cyklopropanooctan metylowy

Do roztworu olefiny z etapu 18 przykladu 1 /270 mg, 0,456 mmoli/ w THF w temperaturze 0°C dodaje si? BH3 w THF /1M/1,36 ml, 1,37 mmoli/. Mieszanin? miesza si? w ciqgu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje si? 25% wodny NlROAc i ekstrahuje za pomocqEtOAc, a nast?pnie oczyszcza drogq szybkiej chromatografii /15% EtOAc w toluenie/ i otrzymuje 110 mg /41%/ nasyconego zwiqzku.

Etap 2: 1-///1/R/-/--/2-/3/chlorotieno/-,2-b/pirydyn-5-ylo/-etylo/-fenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1 -mctyloetylo//-erlylo/'-propylo//ίlo/-metylo/-cyklopropanooctan sodowy

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 19 przykladu 1, ester z etapu 1 poddaje si? hydrolizie do kwasu z wydajnosciq 90%.

'H-NMR /300 MHz, CD3 COCD3 δ 0,30-0,— /4H, m/, 1,50 / 6 H, 2s/ 2,10-2,20 /2H, m/, 2,40 /2H, ml, 2,50 /2H, s/, 2,80 /1H, ml, 3,10 /1H, m/, 3,15 /2H, m/, 3,30 /2H, m/, 3,45 /1H, mi,

7,1-7,45 /8H, mi, 8,00 / 1H, s/, 8,30 / 1H, d/.

Nast?pnie wytwarza si? sól sodowq zwiqzku tytulowego.

Analiza dla C33H3₅ CU^O^a · 3^O: obliczono: C 59,19 H6,18 N2,09 znaleziono: C 59,16 H 5,92 N 2,08

Przyklad 6. 1////1/R///3//2//2/chloroticno/3,2/b/pirydyn-5-ylo/-etenylr/-fenylo/-3-/2-/1 -hydroksy-1 -mctyloctylo/-fenylo/-propylo/-tio//mctylo//cykloprrpanooctan sodu

Etap 1: 2-chloro/5-mctylotieno/3,2-b/plrydyna

Do roztworu 5/metylotteno/3,2/b/pirydyny /3,60 g, 24 mmoli/ i N,N/diizopropyloamtny /100 pl/ w THF /80 ml/ w temperaturze -7 8°C wkrapla si? 16 ml n-BuLi /1,6 M, 25,6 mmoli/. Mieszanin? miesza si? w temperaturze -78°C w ciqgu 20 minut, po czym przez rurk? przenosi do roztworu N/chlorosukcynlmtdu /4,5 g, 34 mmoli/ w THF 13 00 ml/ w temperaturze -10°C. Mieszanin? miesza si? w temperaturze -10°C w ciqgu 30 minut. Nast?pnie dodaje si? nasycony roztwór NH₄Cl i produkt ekstrahuje za pomocq EtOAc, suszy nad MgSO₄ i zat?za, rtrzymujqc olej. W wyniku chromatografii surowego oleju na zelu krzemionkowym /eluowanie za pomocq 15% EtOAc w heksanie/ rtrzymujc si? 3,60 g /81%/ zwiqzku tytulowego.

177 967 ‘H-NMR/CDCV δ 2,65 /3H, s/, 7,12 /1H, d, J=7,5 Hz/, 7,34 /1H, s/, 7,90 /1H, d, J=7,5 Hz/.

Etap 2: 5-/b/omometylo/-2-chlo/otieQo/3,2-b/pi/ydyQa

Mieszaninp produktu z etapu 1 /0,371 g, 2,0 mmole/, N-b/omosukcyQimidu /0,396 g, 2,2 mmoli/ i nadtlenku benzoilu w 10 ml czterochlorku wpgla ogrzewa sip pod chlodnicq zwrotnq pod lampq slonecznq w ciqgu 1 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usuwa sip, a tytulowy bromek oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemioQkowym /eluowanie za pomocq 5% EtOAc w heksanie/, otrzymujqc 0,284 g /46%/.

Ή-NMR /CDCty δ 4,63 /2H, s/, 7,38 /1H, s/, 7,40 /1H, d/, 8,04 /1H, d/.

Etap 3: bromek //2-chlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifeQylo-fosfoniowy

Roztwór bromku /0,304 g, 1,16 mmoli⁷ z etapu 2 i trifeQylofosfiQy /0,455 g, 1,73 mmoli/ w 6 ml acetoQit/ylu miesza sip w temperaturze pokojowej w ciqgu 20 godzin. Dodaje sip eter, a osad przemywa eterem, ot/zymujac 0,550 g /91%/ tytulowej soli fosfoQiowej.

Ή-NMR /CD3COCD3-CD3SOCD3/6 5,68 /2H, d/, 7,37 / 1H, s/, 7,42 / 1H, d/, 7,75 / 6 H, ml, 7,80-7,95 /9H, m/, 8,38 /1H, d/.

Etap 4: \-III 1/R/-/3-/2-/2-chlorotieQo/3,2-b/pirydyQ-5-ylo/-eteQylo/-fe.Qylo/-3-/2-// -hydroksy-l-mety4oetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cylkopropaao(x:ctaisodu

Postppujqc w sposób opisany w etapach 18 i 19 przykladu 1, bromek fosfoniowy /0,484 g, 0,91 mmola/ z etapu 3 przeprowadza sip zwiqzek tytulowy z wydajnosc^q 86 %.

Ή-NMR /CDClj/ kwasu 5 0,38-0,61 /4H, ml, 1,61 /3H, s/, 1,64 /3H, s/, 2,20 /2H, m/, 2,31-2,45 /2H, m/, 2,50 /1H, d, J=14 Hz/, 2,62 /1H, d, J=13 Hz/, 2,90 /1H, m/, 3,19 /1H, m/, 4,00 /1H, t/, 7,08-7,19 /2H, m/, 7,21-7,48 /8H, m/, 7,57 /1H, d, J=16 Hz/, 7,69 /1H, s/, 7,96 /1H, d, J=8,2 Hz/.

Przyklad 7. 1-///1/R/-/3-/2-/2-fluorotieno/3,2-b/pi/ydyn-5-ylo/-eteQylo/-feQylo/-3-/2-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropaQooctαn sodu

Etap Ί: 2-fluo/o-5-metylotieQo/3,2-b/pi/ydyQa

Do roztworu 2,23 g /15 mmoli/ 5-metylotieQo/3,2-b/pirydyQy w 35 ml THF wprowadza sip 80 pl /0,6 mmola/ diizopropyloamiQy, a nastppnie 10,3 ml n-butylo-litu /1,4 M w heksaQie/ w temperaturze -78C. Mieszaninp miesza sip w temperaturze -78°C w ciqgu 15 minut i dodaje roztwór 6,9 g /22 mmoli/ N-fluoro-bis-/beQzeQosulfonylo/-amidu w 30 ml THF. Mieszaninp miesza sip w temperaturze -78°C w ciqgu 1 godziny, ogrzewa do 0°C i miesza w temperaturze 0°C w ciqgu 2 godzin. W wyniku wodnej obróbki za pomocq chlorku amonu i octanu etylu, a nastppnie chromatograficznego oczyszczania za pomocq toluenu/octanu etylu = 6:1 otrzymuje sip 1,18 g /47%/ zwiqzku tytulowego.

’H-NMR /CDCl3/6 7,87 /1H, d, J=8 Hz/, 7,11 /1H, d, J=8 Hz/, 6,88 /1H, d, J=2,5 Hz/,

2,64 /3H, s/.

Wyodrpbma sip równiez inny produkt zldeQtyfikowaQy jako 2-/fenyIosulfoQylo/-5-metylotleQo/3,2-b/pi/ydyQa.

’H-NMR/CDC^ 2,69 /3H, s/, 7,25 /1H, d/, 7,27 /1H, s/, 7,50-7,65 /3H, m/, 8,05 /3H, m/.

Etap2: }.-/ll^,/ίRJ-l3-/'2-/2-f\a.oroò.enol'ì,2-'bl¹pvrydγn-5-y\o/-et.e:ny\ol-^Jfe^Qy\o/-3-l2-ll-hyàroksy-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropaQooctaQ sodu

Postppujqc w sposób opisany w etapach 2-4 przykladu 6, otrzymuje sip zwiqzek tytulowy.

Ή-NMR δ 0,24-0,45 /4H, ml, 1,5-1,53 /6H, 2s/, 1,13-2,35 /2H, m/, 2,35 /2H, s/, 2,6 /2H, d, J=5 Hz/, 2,77-2,85 /1H, m/, 3,1-3,25 /1H, m/, 4,03 /1H, t, J=7,5 Hz/, 7,0-7,07 /4H, m/, 7,3-7,37 /4H, m/, 7,46/m, s/, 7,49 /1H, d, J-8 Hz/, 7,68-7,71 / 1H, d, J=9 Hz/, 7,76 /1H, s/, 8,17 /1H, d, J-8 Hz/.

Przyklad 8. 1///1/R/-/3-/2-/2,3-dlfluorotieno/3,2-b/plrydyn-5-ylo/-eteQylo/-feQylo/-3-/2-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-feQylo/-propylo/-tlo/-metylo/-cyklopropaQooctan sodu

Etap Ί: 2,3-difluoro-5-metylotieno/3,2-b/pirydyQa

Do ochlodzonego do temperatury -78°C roztworu 2-fluoro-5-metylotieno/3,2-b/pirydyny /przyklad 7, etap 1/ /1,00 g, 6,00 mmoli' w 30 ml THF dodaje sip n-butylolit /6,6 mmoli/. Po uplywie 5 minut temperaturp podnosi sip do -20°C i przepuszcza przez roztwór fluorek perchlorylu w ciqgu 0,5 minuty. Mieszaninp doprowadza sip do 0°C, przenosi do 10% roztworu NaHCO 3 i ekstrahuje EtOAc. Rozpuszczalniki odparowuje sip, a zwiqzek tytulowy oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocqEtOAc:heksanu 1:3, otrzymujqc 0,376 g /34%/ produktu.

’H-NMR/CDCl3/52,67 /3H, s/, 7,81 / 1H, d/, 7,84 / 1H, d/.

177 967

Etap 2: 5-bromemetylo-2,3-difluorotiono/3,2-b/pirydyna

Produki z oiapu 1 /0,518 g, 2,8 mmoli/,N-bromosukcynimid/0,548 g, 3,08 mmoli/i nadilenek benzoilu /0,034 g, 0,14 mmola/ w 12 ml czterochlorku w?gla ogrzewa si? pod chled.nicq zwJsstaq pod lampq s^rcz^ w ciqgu 2 gedzia. Po ochlodzeaiu do temperatury po-ojewej rozpuszczalnik usuwa si?, a iytulowy bromo- oczyszcza drogq szybkiej chromategJafii na zelu krzemionkowym za pomocq toluenu, oirzymujqc 0,341 g /46%/ produktu.

Ή-NMR /CDClj/ 5 4,67 /2H, s/, 7,49 /1H, d/, 7,98 /1H, dd/.

Etap 3: brome- //2,3-difluorotieae/3,2-b/piJydya-5-ylo/-motyle/-trifoaylofosfoaiowy

Reztwór bromku /0,335 g, 1,27 mmoli/ z etapu 2 i trifonylofosfiaw /0,366 g, 1,40 mmoli/ w 4 ml acetonitrylu miesza si? w temperaturze pokejowej w ciqgu 20 godzm. Rozpuszczalnik usuwa si?, a surowq pezostαlosc tra-bijo acetoaem i eterem 1:1, otrzymujqc 0,493 g /74%/ tytulowej soli fosfoaioweJ.

Ή-NMR /CDCV δ 5,96 /2H, d/, 7,63-8,04 /16H, m/, 8,21 /1H, d/.

Etap4:1-!//1ίRJ-/3-/2-/2,3-d\ffluerepida(el3,2--ol/ρ^:ir^ιdya-ⁱ5--y\<el-Q0iday^<e!-ffgay\ol-'3-l'2-/1-hydroksy-1-motylogtylo/-foaylo/-propylo/-tio/-mePylo/-cyklopropαaooctaa metyloww

Posi?pujqc w sposób opisany w etapie 18 przykladu 1, bromek fesfoaioww /0,484 g, 0,91 mmola/ z oiapu 3 przoprowadza si? w zwiqzek tyiulowy z wydajnosciq 66 %.

Ή-NMR /CD 3 COCD₃/Ó 0,45 /4H, m/, 1,55 /6 H, s/, 2,20 /2H, ml, 2,40 /2H, AB system/, 2,55 /2H, s/, 2,89 /1H, m/, 3,18 /1H, dt/, 3,57 /3H, s/, 3,90 / 1H, s/, 4,05 /1H, t/, 7,10-7,25 /3H, m/, 7,35-7,45 /4H, m/, 7,56 /1H, m/, 7,62 /1H, d/, 7,75 /1H, s/, 7,85 /1H, d/, 8,23 / 1H, d/.

Etap 5: 1-///1/R/-/3-/2-/2,3-difluoretieao/3,2-b/pirydya-δ-yle/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/1 -hy dro-sy-1 -metySoeyySo/f0enySo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropaaooctaa sodu

Do roztweru estru meiwlowego /0,200 g, 0,33 mmoli/ z etapu 4 w mieszαaiaie 1:1 THF:H20 /1,6 ml/ dodaje si? staly LiOH /0,016 g, 0,66 mmoli/. Po 2 dniach mieszania reztwór przenosi si? do 10% jozìwoju NH₄OAc i eksirahuJe EtOAc. Rozpuszczalaiki org^^zne odparowuje si?, a surowy oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zolu kJzomieakowym za pomocq ElCAc^-sanu 4:6 z 2% kwasu ectowego, otrzymujqc 0,183 g /94%/ odpowirdniego kwasu karbokswlowego. Kwas ten rozpuszcza si? w otanolu i dodaje 1 rówaowazaik woderotleaku sodu. Rezpuszczalniki usuwa si?, a otrzymany otoj roztwarza w wodzio i liofilizuje, otrzymujqc 0,183 g /95%/ zwiqzku iyiulowege.

Analiza dla C₃₃H₃2F2NNaO₃ S2 —H2O: obliczono: C 60,80 H 5,58 N 2,5 zaaloziene: C 60,85 H5,11 N2J4

Przyklad 9. 1-///1/R/-/3-/2-/2-chloro-3-fluorotieae-/3,2-b/pirydya-5-ylo/-eteaylo/-feny^/—-—-/1 -hydroksy-1 -metyloetyle/-fenyle/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctαa sodu

Etap 1: 2-chlero-3-fluoro-5-metylotieao/3,2-b/pirydyaa

Do roztwOru 550 mg /3 mmole/ 2-chloro-5-metylotieao-/3,2-b/pirydyny /przyklad 6, etap 1/ i 14 pl /0,1 mmola/ diizopropyloαmiay w 12 ml THRdodqje,si? 2,3 ml n-butylolitu /1,4 M w heksanie/ w temperaturze -78°C. Miesza si? w ciqgu 10 minut w temporaturzo -78°C, po czym przez mieszanin? przepuszcza gazowy FC1O4 w ciqgu 15 sekund. Gl?boko czerwone zaba^onie naiychmiast zmienia si? na zólte. Mieszanin? miesza si? w temperaturze -78°C w ciqgu 15 minut, ogrzewa do 0°C i miesza w ciqgu 15 minut. Dodaje si? wodny chlorek amonu i produkt eksirahuje octanem etylu. Po oczyszczamu chromatograficznym na zelu krzemioakowym za pomocqtoluenu/octanu eiylu =10:1 otrzymuje si? 340 mg 1151// produ-tu tytulowego.

Ή-NMR /CDCty δ 7,88 /1H, dd, J=8 Hz, J=0,5 Hz/, 7,20 /1H, d, J=8 Hz/, 2,70 /3H, s/.

Etap 2: 5-/bromometylo/-2-chloro-3-fluorotiono/3,2-b/-pirydyna

Post?pujqc w sposób opisany w eiapie 2 przykladu 8, wytwarza si? zwiqzek tyiulowy.

Ή-NMR /CDCR/d 8,0 / 1H, dd, J=8 Hz, J'=0,5 Hz/, 7,52 / 1H, d, J=8 Hz/, 4,69 /2H, s/.

Etap 3: bromek//2-chloro-3-fluorotieao/3,2-b/pirydyn-δ-ylo/-metylo/-trifeaylofosfeaiowy

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 3 przykladu 8. wytwarza si? zwiqzek tytulowy.

¹H-NMR/DMSO-d6' δ 8,46 / 1H, d, J=8 Hz/, 7,88-7,68 /15H, m/, 7,42 /1H, d, J=8 Hz/, 5,67 /2H, d, J-14 Hz/.

Etap 4: 1-///1/R/-/3-/2-/2-chloJO-3-flueJotiene/3,2-b/-piΓydyn-5-ylo/-eteayle/-fenylo/-3 -/2-/l-hydeoksy-l-metylgetySo/f0anySo/-psopySo--iio/-metylo/-cykiopropanooctaa metylu

177 967

Post?pujqn w sposób opisany w etapie 18 crnykladu 1, otrzymuje si? zwiqzek tgtulowy z soli fosfontow/j z etapu 3.

‘H-NMR /CDCl₃/ δ 7,95 /d, >8 Hz, 1H/, 7,70 /d, J=14 Hz, 1H/, 7,60 /s, 11, 7,49 /m, 2H/, 7,38-7,08 /m, 71, 3,92 /t, J=1 Hz, 11, 3,60 /s, 3H/, 3,12 /m, 1H/, 2,85 Im, 11, 2,49 /s, 21, 2,38 /s, 21, 2,20 /m, 2H/, 1,60 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 0,50 /m, 4H/.

Etap 5: \-Hl1 lRJ-/3-/2-/2-chlbco-3 -fluorbticyo/3,2-b/-plcydgc-5-gk)/-etcclyIo/-fcnglo/-3-/2-/1 ^'άρτί^γ-1 -mctglb-etglo/-fcnylo/-pcopylo/-tio/-mctglo/-ngklopcbcanboctan sodu

Post?puj qc w sposób opisany w /tapi/ 19 ccnykladu 1, ester mctylowy z etapu 4 przecrowydza si? w zwiqzek ty^ulow'.

¹H-NMR/CDCl₃/δ7,90/d,J=8Hn, 11,7,66/d, J=5, lH/,7,62/d, J=9Hz, 11, 7,50/d,J=9 Hz, 11, 7,42 /m, 1H/, 7,35-7,05 /m, 71, 3,97 /t, J=7 Hz, 1H/, 3,16 /m, 11, 2,88 /m, 11, 2,58-2,34 /m, 41, 2,18 Im, 21, 1,60 /s, 31, 1,59 /s, 31, 0,47 /m, 41.

Przyklad 10. 1-///ί/R/-/3-/2-/3-chlorb-2-flubroti/no-/3,2-b/cicgdgy-5-ylb/-/tcyylb/-feyylb/-3-/2-/1-hgdrbksy-1 -metylbetylb/-fcyglb/-crbcylo/-tib/-m/tglo/-cyklocrocyybbctyn sodu

Etap 1: 3-chlorb-2-flubrb-δ-m/tylbtienb/3,2-b/pirgdyna

Do rbztwbcu 461 mg /2,74 mmoli/ 2-fubro-5-metglotlenb-/3,2-b/pirydyny /prayklad 7, etap 1/i 14 μΐ /0,1 mmola/ dπzopropgloammy w 12 ml THF dodaje si? 2,15 ml n-butylolitu /1,4 M w hcksanic/ w temccratucnc -78°C. Miesza si? w temperatura/ -78°C w ragu 10 minut, po czym dodaje rbztwór 585 mg /4,4 mmoli/ N-nhlorosuknynimidu w 10 ml THF w temperaturze -78°C. Mieszanin? miesza si? w t/mceraturn/ -78°C w ciqgu 20 minut, ogrzewa do 0°C, miesza w temperatura/ 0°C w ciisu 30 minut, po czym rbzdniely comi?dzy wbdng chlor/k amonu i octan etylu. Po oczysznzayiu chrbmatbgraflczngm na zelu kraemibnkbwgm za h/ksynu/bctanu etylu = 8:1 btcnymuje si? 350 mg /63%/ produktu tytulow/gb.

¹ H-NMR /CDCl₃/ δ 7,88 /d, J=8, 11, 7,18 /d, J=8, 11, 2,70 /s, 31.

Etap 2: 1-/// 1/R/-/32/2-/3 - ohO}2b-2Jbuorotienb3,2-b/-piIgdgy-5-ylo/'-eteyglo/-f/yglo/-3-/2-/1-hydcbksy-1-metyl<b-etylo//ffnylo//pcopylo/-tio/-metylo/-cykloprΌpanooctyn sodu

Pbst?cuJqc w sposób o^any w /ta^ch 2-5 crnyklydu 8, wgtwacza si? zwiqzek tytulbwy z produktu z etapu 1.

¹H^NMR/CD₃COCD₃/50,2-0,55/4H,m/, 1,5/3H,s/, 1,55/3H,s/,2,1 /2H, m/, 2,25/2H, s/,

2.65 /2H, s/, 2,70-2,85 /1H, ml, 3,15-3,25 / 1H, ml, 4,05 /1H, t, J=7,5 Hz/, 6,95-7,1 /3H, ml,

1,3-1,4 /4H, ml, 7,5 /1H, d, J=7,5 Hz/, 7,65 /1H, d, J=7,5 Hz/, 7,7 / 1H, s/, 7,85 /1H, d, J=15 Hz/, 8,28 /1H, d, J=7,5 Hz/.

Prngklad 11. 1-///l/R/-/3-/2-/2-/fenylbsulfbnglo/-tienb-/3,2-b/picydgn-5-glb/-/t/nglo/-f/nylb/-3-/2-/1-hydrbksy-1-metglo/tglb/-fenylo/-cropylo/-tlb/-metylo/-ngklbccbca^o^an sodu

Post?cujqn wedlug ctaców 2-4 crnykladu 6, wy^twaraa si? zwiqz/k tytulbwg z 2^^^^ lfbnylb/-5-metylb-ticyo/3,2-b/-cicgdgng wgodr?bnionej w /tapie 1 praykladu 7.

Ή-NMR kwasu/CDCl·,/δ 0,36-0,53 /3H, ml, 0,58 /1H, ml, 1,61 /3H, s/, 1,63 /3H, s/, 2,05 /1H, s/, 2,19 /2H, ml, 2,34-2,52 /3H, m/, 2,60 /1H, dl, 2,90 /1H, mJ, 3,19 /1H, m/, 4,0 /1H, t/, 7,07-7,20 /3H, m/, 7,23-7,38 /4H, m/, 7,43 /1H, m/, 7,50-7,70 /6H, m/, 8,03-8,13 /4H, m/.

Aualizadla C39H3gNNaO₅S3 · 3,6 H₂O: obliczono: C 59,60 H5,81 N 1,78 ncalezlono: C 59,69 H 5,70 N 1,52

Przyklad 12. 1-///1/R/-/3-/2-/2,3-dichlbrΌfilrb/3,2-b/cicgdyy-δ-ylo/-etenylb/-fenylb/-3-/2-/Ί-hgdcoksy-1-mctylbctylb/-fenylb/-prbpylo/-tlb/-metylb/-cgklbp^Όpayooctay sodu

Etap 1: 2-/trim/tylosililb/-6-metylofuro/3,2-b/cirgdyya

Micszanm? 2-jodo-6-m/tglbpilrgdyy-3-blu, /20 g, 85 mmoli/, CuJ /2,1 g, 11 mmoli/, trimetylbsililb-acetylenu/23,4 g, 238 mmoli/i nhlorkubls-/trif/yglbfosflno/-pajladu/Π/75,37 g,

7.65 mmoli/ w Et3N /380 ml/ ogra/wa si? pod nhlodyinq zwrbtnq w ciqgu 20 godzm. Mi/szanin? chlodzi si? i rbznieήcza ct/r/m i sqczy przez celit. Pra/sqnz zat?za si? w prózm, a pozostalosc poddaje nhcbmatogcafii na zelu kra/mionkowgm /eluowanic 10% EtOAc w heksayie/ i otrzymujc 15 g /86 %/ zwiqzku ty-tulow/go.

‘II-NMR/CD3 COCD3 /δ 0,40 /9H, s/, 2,54 /3H, s/, 7,12 /1H, d, J=8 Hz/, 7,14 / 1H, s/, 7,75 / 1H, d, J=8 Hz/.

Etap 2: 2,3-dlchlorb-5-m/tylofuro/3,2-b/clrydgna

177 967

Do roztworu 2-trimetylosililo-5-metylofurano/3,2-b/-pirydyny /1,05 g, 5,15 mmoli/ w CH2 Cl2 /16 ml/ w temperaturze 0°C dodaje si? kwas trichloroizocyjanuiOwy /1,2 g, 5,15 mmoli/. Mieszanin? miesza si? w temperaturze 0°C w ciqgu 30 minut, a nast?pnie w temperaturze pokojowej w ciqgu 20 godzin. Dodaje si? roztwór 30% EtOAc w heksanie. Otrzymanqmieszanin? sqczy si? przez krótkie zloze zelu krzemionkowego i eluuje dalszq ilosciq 30% EtOAc w heksanie. Po odparowaniu przesqczu otrzymuje si? 1,0 g /96%/ zwiqzku tytulowego.

¹ H-NMR /CD 3COCD3/ δ 2,61 /3H, s/, 7,33 /1H, d, J=8 Hz/, 7,84 /1H, d, J=8 Hz/.

Etap 3: bromek //2,3-dichlorofuro/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylo-fosfoniowy

Do roztworu 2,3-dichloro-5-metylofurano/3,2-b/pirydyny /0,5 g, 2,47 mmoli/ w CCL /15 ml/ dodaje si? N-bromosukcynimid /0,44 g, 2,47 mmoli/ i nadtlenek benzoilu 12 mg/. Mieszanin? miesza si? i poddaje fotolizie, stosujqc slonecznq lamp? w ciqgu 1 godziny. Otrzymanq mieszanine chlodzi si? i sqczy przez celit. Po odparowaniu przesqczu otrzymuje si? olej, który nastepnie rozpuszcza si? w CH₃CN /10 ml/, dodaje si? trifenylofosfine /1,29 g, 4,94 mmoli/ i mieszanine miesza si? w temperaturze pokojowej w ciqgu 20 godzin. Rozpuszczalnik usuwa si?, a pozostalosc rozciera z eterem, otrzymujqc 1 g /77%/ zwiqzku tytulowego po przesqczeniu.

’H-NMR /CDCl₃/5 5,9 /2H, d, J=15 Hz/, 7,55-8,0 /16H, m/, 8,2 / 1H, d, J=9 Hz/.

Etap 4: 1-///L/R/-/3-/2-/2,3-dichlorofuro/3,2-b/pirydyn-5-yio/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/.’-hydroksy-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 18 przykladu 1, sól fosfoniowqz etapu 3 przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 92%.

’H-NMR /CD 3 COCD3 /5 0,40-0,50 /4H, m/, 1,53 / 6 H, s/, 2,20 /2H, m/, 2,40 /2H, system AB/, 2,57 /2H, s/, 2,90 /1H, mJ 3,15 /1H, s/, 3,59 /3H, s/, 3,9 /1H, s/, 4,05 /IH, t/, 7,10 /3H, m/, 7,40 /4H, m/, 7,55 /1H, mJ, 7,62 / 1H, dl, 7,74-7,80 /2¾ m/, 7,91 /1H, dJ.

Etap5: 1-l//1/R/-l3-/2-/2,3-dlchlorofUro/3,2-b/pirydyn-5-ylol-etenylo/-fenylo/-3-/2-/1-hydroksy-1 -metyloety lo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodu

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 19 przykladu 1, ester metylowy z etapu 4 /0,176 g, 0,27 mmoli przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 86 %.

Analiza dla CL^^^bNNatbS · 1,5 H2O:

obliczono: C 60,08 H 5,36 N 2,12 Cl 10,75 znaleziono: C 60,04 H5,01 N 2,06 Cl 11Ό7

Przyklad 13. 1-///1/Rl-/3-/2-/3-chloΓofUΓo/3,2-b/plrydyn-5-y\o/-etenylo/-fenylo/-3-/2-/l-hydroksy-l-metyloetylol-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan sodu

Etap 1: 3-chloro-5-metylofUro/3,2-blpirydyna

Do roztworu 2,3-dichloro-5-metylofilrol3,2-b/pirydyny /0,661 g, 3,27 mmoli/ /przyklad 12, etap 21 w 16 ml THF dodaje si? 1,7 M roztwór III-rz.butylolitu /4,04 ml, 6,87 mmoli/. Po uplywie 30 minut roztwór hartuje si? w temperaturze -78°C metanolem i roztworem NH4 Cl. Mieszanin? doprowadza si? do temperatury pokojowej i ekstrahuje EtOAc. Rozpuszczalniki organiczne odparowuje si?, a zwiqzek tytulowy oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocqEtOAc :heksanu 1:4, otrzymuj qc 0,444 g /81%/ produktu.

’H-NMR /CDC^/b 2,71 /3H, s/, 7,16 /1H, dJ, 7,65 /1H, dl, 7,84 /1H, s/.

Etap 2: 5-bromometylo-3-chlorofuro/3,2-b/pirydyna

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 2 przykladu 8, 3-chloro-5-metylofuro/3,2-b/pirydyn? /0,245 g, 1,46 mmoli/ przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 46%.

‘H-NMR /CDC^ δ 4,70 /2H, s/, 7,50 /1H, dJ, 7,78 / 1H, dJ, 7,90 /1H, s/.

Etap 3: bromek //3-chlorofuro/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylofosfoniowy

Post?pujqc w sposób opisany w etapie 3 przykladu 8, 5-bromometylo-3-chlorofurano/3,2-b/pirydyn? /0,162 g, 0,65 mmoli/ przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 86 %.

’H-NMR /CDCb/d 5,90 /2H, mJ, 7,55-8,00 /17H, mJ, 8,25 /1H, d/.

Etap 4: i-///}.fRl-/3-/2-/3-chlorofΆrol3,2--o/^pvryάγn-‘5--y\.ol-'e\.eΏy\ol-^Jfe’ny\ΐ)l-3-l'2-l1-hyάroksy-1 -metyloetylol-fenylo/-propylo/-tiol-metylo/-cyklopropanooctan metylowy

Postepujqc w sposób opisany w etapie 18 przykladu 1, bromek //3-chlorofurol3,2-b/pirydyn-5 -ylo/-metylo/-trifenylofosfoniowy /0,273 g, 0,53 mmola/ przeprowadza si? w zwiqzek tytulowy z wydajnosciq 75%.

177 967 ’H-NMR /CD3COCD3/ δ 0,40-0,88 /4H, m/, 1,55 /6H, t/, 2,23 /2H, m/, 2,40 /2H, tyttem AB/, 2,58 /2H, t/, 2,90 /1H, m/, 3,20 /1H, m/, 3,60 /3H, t/, 3,90 /1H, t/, 4,05 /1H, t/, 7,13 /2H, m/, 7,40-7,60 /6H, m/, 7,65 /1H, d/, 7,70-7,85 /2H, m/, 7,95 /1H, d/, 8,30 /1H, t/.

Etap 5: 1 -///1/R/73-/2-/3-chlorofuro/3 ,2-b/pirydyn-8-ylb/'-etenylo/-fenylo/-3-/2-/’-hydrokty-1 -metyloetylo/-fenylo/-propylo/-tio/-metylo/-cyklbpropanboctari todu

Pott?puj qc w tpotób opitany w etapie 5 przykladu 8, etter metylowy /0,160 g, 0,28 mmola/ z etapu 4 przeprowadza ti? w zwiqzek tytulowy z wydasnosciq 83%.

Analiza dla C33 H33 ClNNaOS4 · 2¾ O:

obliczono: C 62,49 H 5,89 N2,21 Cl 5,59 znalezibno: C 62,23 H5,33 N2,20 d5,34

Przyklad 14. /R/-1-//3-/2-bromofenylo/-1 -/3-/2-/2,3-dichlorotieno/3,2-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-propokty/-metylb/-cykloprbpanobctan todu

Etap 1: 3-/2-bromofenylo/-1 -13 7//2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-fenylo/-1 -propanon

Mietzanin? alkoholu allilowego z przykladu 1, etap 11, /30,14 g, 121 mmoli/, 1,2-dibromobenzenu/16 ml/, Pd/OAc/2/830mg/, LiCl /5,38 g/, LiOAc -2H₂0 /31,6 g/, i B^NCl /67,96 g/ w 240 ml DMF odgazowuje ti? i ogrzewa do temperatury 85°C w atmotferze azotu w ciqgu 30 minut i w temperaturze 90°C w ciqgu 45 minut. Mietzanin? przenoti ti? natt?pnie do lodu i 25% wodnego NH₄OAc 12 litry/. Tytulowy keton ekttrahuje ti? EtOAc, tutzy nad Na2 SO4 i oczytzcza za pomocq tzybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc:hektanu i 0:90, otrzymujqc 29,53 /60%/ produktu.

’H-NMR/CDCl3/57,97 /1H, t/, 7,90/1H, d/, 7,57 /2H, t/, 7,45 /1H, dd/, 7,32 /1H, dd/, 7,24 /1H, dd/, 7,09 /1H, m/, 4,83 / 1H, d/, 4,74 /1H, t/, 4,55 /1H, d/, 3,92 /1H, m/, 3,58 /1H, m/, 3,32 /2H, m/, 3,20 /2H, m/, 1,95-1,45 /6H, m/.

Etap 2: 3-/2-bromofenylo-1/R/-/3-///2-tetrahydropiranylo/-okty/-metylo/-fenylo/-1-propanol

Do roztworu ketonu z etapu 1 /29,00 g, 72 mmoli/ w 260 ml bezwodnego THF w temperaturze -55°C /temperatura mietzaniny reakcyjnej/ wkrapla ti? roztwór /S/-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3il-piroIo/1,2-c//1,3,2/oktazaborolu /4,07 g, 0,2 równbwaZnika; J. Org. Chem. 56, 751/199’// w 70 ml THF, a natt?pnie 1,0 M borowodór w THF /75 ml/. Mie'tzanm? pozottawia ti? do ogrzania do temperatury -20°C w ciqgu 3 godzin. Natt?pnie chlodzi ti? do -45° C, hartuje 10% wodnq dietanoloaminq i ogrzewa do temperatury pokojowej. Natt?pnie dodaje ti? 25% wodny NH₄OAc i chiralny alkohol etati-ah^e za pomocqEtOAc, tutzy nad Na₂ SO4 i tqczy przez zel krzemibnkowyl ttotujqc EtOAc:toluen 5:95 do 10:90; wydasnosé wynoti 27,52 g, 94% produktu.

1H-NMR/CDCl3/57,53 /1H, d/, 7,40-7,16 /6H,m/, 7,05/1H, m/, 4,80/1H, d/, 4,72/2H, m/, 4,50 / 1H, d/, 3,93 / 1H, m/, 3,55 / 1H, m/, 2,90 /1H, m/, 2,80 /1H, m/, 2,08 /2H, m/, 1,95 /1H, d, OH/, 1,90-1,48/6¾ m/.

Etap 3: 2-//3-/2-bromofenylo/- 1/R/-/3-///2-tetrahydroplranylo/-bkty/-metylo/-fenylo/-propoksy/-metylb/-akrylan metylowy

W temperaturze 0°C 95% NaH /2,4 g, 100 mmoli/ dodaje ti? porcjami do mietzanego roztworu alkoholu z etapu 2 /29,5 g, 73 mmoli/ w 400 ml DMF i mietzanin? mietza ti? w temperaturze 0°C w ciqgu 1 god/any. Natt?pnie dodaje ti? 2-/bromometylo/-akrylan metylu /10 ml, 88 mmoli/ i mietzanin? mietza ti? w temperaturze 0°C w ciqgu 8 godzin i w temperaturze pokosowej przez noc. Hartuje ti? za pomocq natyconego wodnego NH4 Cl i produkt ekttrahuje eterem, przemywa tolankq, tutzy nad Na₂ SO4 i oczytzcza drogq t;zybkiej chromatografii za pomocq EtOAc:hektanu 1:5, wydajnosc: 20,0 g /82%/.

’H-NMR/CDC^ 7,50 /1H, d, J=7,5 Hz/, 7,37-7,17 /6H, m/, 7,04 /1H, m/, 6,33 /1H, br, t/, 5,97 / 1H, br, t/, 4,79 /1H, d, J=11 Hz/, 4,70/tH, mi, 4,50 /1H, d, J=11 Hz/, 4,35 / 1H, dd/, 4,12 /1H, d/, 4,02 / 1H, d/, 3,92 /1H, m/, 3,73 /3H, t/, 3,55 / 1H, m/, 2,90 /1H, m/, 2,78 /1H, m/, 2,12 /1H, m/, 2,00 /1H, m/, 1,90-1,50 /6H, m/.

Etap 4: 2-//3-/2-bromofenylo/-1/R/-/3-///2-tetrahydropiranylo/-okty/-metylo/-fenylo/-prbpokty/-metylo/-2 -propen-1 -ol

177 967

Do roztworu estru z etapu 3 /29,69 g, 59 mmoli/ w 300 ml CH2Cl₂ w temperaturze -78°C dodaje si? powoli roztwór wodorku diizobutyloglinowego 1,5 M w toluenie /99 ml, 149 mmoli/ i mieszanin? miesza w temperaturze -78°C w ciqgu 30 minut. Nast?pnie dodaje si? 2M kwas winowy i roztwór zoboj?tnia si? za pomocq 10 N NaOH. Produkt ekstrahuje si? EtOAc, suszy nad Na₂SO₄ i zat?za, otrzymujqc 26,90 g, 96%, tytulowego alkoholu.

’H-NMR/CDCl/δ 7,52 /1H, d/, 7,38-7,13 /6H, ml, 7,03 /1H, ml, 5,14 /2H, system AB/,

4.80 /1H, d/, 4,74 /1H, t/, 4,53 /1H, d/, 4,33 /1H, dd/, 4,30 /2H, system AB/, 3,97 /1H, d/, 3,92 /1H, ml, 3,88 /1H, d/, 3,55 /1H, ml, 2,90 /1H, m/, 2,75 /1H, m/, 2,19-1,50 /9H, ml.

Etap 5: 1 -//3-/2-bromofenylo/-1/R/-/3-///2-tetrahydropiranylo/-oksy/-metylo/-fenylo/propoksy/-mery1o/-cyklopropanometanol

W temperaturze 0°C Pd/OAc/₂ /500 mg/ i okolo 0,4 M CH₂N₂ w eterze /1,84/ dodaje si? porcjami i równoczesnie do roztworu alkoholu allilowego z etapu 4 /20,45 g, 43,0 mmoli/ w 80 ml THF. Po zakonczeniu reakcji mieszanin? sqczy si? przez maly uklad z zelu krzemionkowego i zat?za. Pozostalosc oczyszcza si? drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc:toluenu 15:85, otrzymujqc 12,40 g /59%/ produktu tytulowego.

’H-NMR/CDCV δ 7,51 /1H, d/, 7,38-7,14/6H,m/, 7,05/1H, m/, 4,79/1H, 2d/, 4,72/1H,br s/, 4,50 /1H, 2d/, 4,25 /1H, dd/, 3,92 /1H, ml, 3,65 /1H, ml, 3,54 /2H, m/, 3,28 /2H, system AB/, 2,90 /1H, ml, 2,78 /1H, m/, 2,65 (1H, m), 2,18-1,50 /8H, ml, 0,55 /2H, ml, 0,43 /2H, ml.

Etap 6: 1-//3-/2-bromofenylo/-leRe-/3-///2-tet;rahydroplranylo/-oksy/-mety1o/-feny1o1-propoksy/-metylo/-cyklopropano-acetonitryl

Chlorek metanosulfonylu /2,90 ml, 37,5 mmoli/ i trietyloamin? /6,50 ml, 46,6 mmoli/ dodaje si? do roztworu alkoholu z etapu 5 /15,30 g, 31,3 mmoli/ w 200 ml CH₂Cl₂ w temperaturze -40°C i roztwór miesza w temperaturze -40°C w ciqgu 30 minut i w temperaturze 0°C w ciqgu 1 godziny. Nast?pnie dodaje si? wodny nasycony NaHCOj i mesylan ekstrahuje si? za pomocq CH₂Cl₂, suszy nad Na₂SO₄, zat?za i dwukrotnie odp?dza z toluenem. Do roztworu tego mesylanu w 240 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego dodaje si? NaCN /7,69,157 mmoli/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze pokojowej przez noc. Nast?pnie dodaje si? wod? /1 litr/, a nast?pnie 250 ml nasyconego NaHCO₃ i produkt ekstrahuje eterem, przemywa solankq, suszy nad Na₂SO₄ i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc :toluenu 5:95; wydajnosc: 13,43 g /86%/.

’H-NMR /CDCl₃/ δ 7,54 /1H, d/, 7,38-7,15 /6¾ η//' 7,061 1¾ mA 4,80/1¾ d/' 4,72 /1¾ mi, 4,50 /1H, d/, 4,26 /1H, dd/, 3,94 /1H, m/, 3,57 /1H, ml, 3,32 /1H, d/, 3,09 /1H, d/, 2,93 /1H, m/,

2.81 /1H, m/, 2,75 / 1H, d/, 2,45 / 1H, d/, 2,18-1,50 /8H, m/, 0,68-0,49 /4H, m/.

Etap 7: kwas 1-//3-/2-bromofenylo/-leR/-13-//12-retrahydroplranylo/-oksy/-mety1o/-fenylo/-propoksy/-metylo/-cyklopropanooctowy

Mieszanin? nitrylu z etapu 6 /13,22 g, 26,5 mmoli/, 8 N KOH /330 ml/ i EtOH /130 ml/ ogrzewa si? do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq w ciqgu 17 godzin. Nast?pnie dodaje si? 25% wodny NH₄OAc /500 ml/ i AcOH /190 ml·/ w temperaturze pokojowej /dla uzyskania pH okolo 6/ i produkt ekstrahuje za pomocq EtOAc i suszy nad Na₂SO4. W wyniku szybkiej chromatografii pozostalosci za pomocq'EtOAc:toluenu:AcOH 10:90:1 orrzymuje si? 10,34 g/75% wydaJnoScie tytulowego kwasu.

’H-NMR/CDCl₃/ δ 7,52 /1H, d/, 7,35-7,10 /6H, m/, 7,06 /1H, m/, 4,79 /1H, d/, 4,74/1H, m/, 4,54 /1H, d/, 4,38 /1H, m/, 3,94 /1H, m/, 3,60 / 1H, m/, 3,39 /1/2H, d/, 3,28 /1/2Η, d/, 3,20 /1/2H, d/, 3,03 /1/2H, d/, 2,89 /1H, m/, 2,78 /1H, m/, 2,78 /1/2H, dJ, 2,63 /1/2H, d/, 2,45 /1/2H, di, 2,28 /1/2H, d/, 2,18 /1H, m/, 2,05 /1H, m/, 1,95-1,50 /6H, m/, 0,62-0,43 /4H, m/.

Etap 8: 1 -//3-/2-bromofenylo/-1/R/-/3-/hydroksymetylo/-fenylo/-propoksy/-mey,llo/-cyklopropanooctan metylowy

Kwas z etapu 7/1,816 g, 3,51 mmoli/ estryfikuje si? za pomocq CH₂N₂ w temperaturze 0° C w eterze: THF. Nadmiar 0¾¾ usuwa si? za pomocq AcOH i produkt zat?za si? i dwukrotnie odp?dza z toluenem. Ester ten rozpuszcza si? w 20 ml MeOH, po czym dodaje pirydyn? /7 pl/ i p-toluenosulfonian pirydyniowy /220 mg, 0,88 mmoli/. Miesza si? w ciqgu 6 dni po czym odparowuje rozpuszczalnik. Nast?pnie dodaje si? 25% wodny Nh^OAc i produkt ekstrahuje EtOAc, suszy nadNa₂SO4 i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym zapomocqEtOAc:heksanu 30:70; wydajnosc: 1,53 g/97%/.

177 967 'H-NMR /CDCl3/ δ 7,50 /1H, d/, 7,35-7,18 /6H, mi, 7,04 /1H, mi, 4,70 /2H, di, 4,21 /1H, dd/, 3,63 /3H, s/, 3,18 /2H, system AB/, 2,93 /1H, mi, 2,78 /1H, mi, 2,45 /2H, si, 2,08 / 1H, ml, 1,98 /1H, mi, 1,95 /1H, t, OH/, 0,58-0,40 /4H, ml.

Etap 9: /R/-T//3//2-bromofenylo/-///'3-/2-/2,3-dich-oro--teno/3,2-b/pirydyn-5/ylo//etcnylo/-fcnylo/-propoksy/-metylo//cyklopropanooctan sodu

Post?pujqc w sposób opisany w przykladzie 1, etapy 17-19, lecz stosujqc bromek//2,3-dichlorotieno/3,2-b/pirydyn-5/ylo//metylo//trifenylofosfomowy /przyklad 4, etap 3/ w etapie 18, tytulowy produkt wytwarza si? z estru z etapu 8.

'H-NMR /wolny kwas, CDCR/ δ 8,02 /1H, d/, 7,68 / 1H, d/, 7,60-7,48 /4H, mi, 7,43-7,34 /2H, m/, 7,28-7,19 /3H, m/, 7,07 /1H, m/, 4,34 /1H, dd/, 3,38 /1H, d/, 3,19 /1H, d/, 2,93 /1H, m/, 2,80 /1H, m/, 2,70, / 1H, d/, 2,49 /1H, d/, 2,18 /1H, m/, 2,08 / 1H, m/, 0,64-0,47 /4H, m/.

Przyklad 15. 1///1/R///3//2-/2,3-dichloroticno/3,2-b/-pirydyn/-/ylo/-ctenylo//fcnylo/-3//2//1-hydroksy-1-mctylo-ctylo//fcnylo//propoksy//metylo//cyklopropanooctan sodu

Etap 1: 1 -//3-/2-/1 -hydroksy- 1/metyloetylo/-fcnylo/- 1/R//3-///2-tctrahydropiranylo/-oksy//mctyìo/-fenylo/-propoksy//mctylo/-cyklopropanooctan metylowy

Do wymrozonego roztworu kwasu z przykladu 14, etap 7 /2,216 g, 4,28 mmoli/ w 30 ml THF w temperaturze -100°C dodaje si? 1,6 M BuLi w heksanach /5,9 ml/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze -78°C w ciqgu 30 minut. Nast?pnie dodaje si? aceton /630 pl, 8,6 mmoli/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze -78°C w ciqgu 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury -20°C. Nast?pnie dodaje si? nasycony wodny NH4 Cl i produkty ekstrahuje si? zapomocqEtOAc. W temperaturze 0°C dodaje si? okolo 0,5 M diazometan. Po zakohczeniu estryfikacji nadmiar CH2N2 usuwa si? za pomocqAcOH. Roztwór suszy si? nadNa2 SOR, zat?za i odp?dza z toluenem. W wyniku szybkiej chromatografii pozostalosci za pomocq EtOAc -heksanu 15:85 do 35:65 otrzymuj e si? po pierwsze zredukowany material wyj sciowy /desbromo/, po drugie produkt addycji acetonu a do estru i po trzecie produkt tytulowy.

*H-NMR/CDCl3^ 7,40 /1H, d/, 7,34-7,08 /7H, mi, 4,80 / 1H, di, 4,72 /1H, mi, 4,50 / 1H, di, 4,33 / 1H, dd/, 3,93 /1H,m/, 3,64 /3H, s/, 3,57 /1H,m/, 3,30/1H, di, 3,20/1H,m/, 3,14/1H, di, 2,96 /1H, mi, 2,58 / 1H, di, 2,33 / IH , d/,2,17-1,4 8 /8H, m/, 1,65 /2H, 2s2, 1, 27 / IH, s, OHR 0,51 /4H, m/.

Etap 2: 1 -/Il./R//3//2//2,3-dichloΓoticno/3,2-b/pirydyn-5/ylo/-ctelylo/-fenylo/-3-/2-/1 /hydro/ ksy~'/metyloetylo//-eny-o//p/oooOsy--meCy-or-cyyloo/opanooctan sodu

Post?pujqc w sposób opisany w przykladzie 1, etapy 16-19, lecz stosujqc bromek //2,3-dichloroticno/3.2/b/pirydyn-5-ylo//metylo//tnfenylofosfomowy /przyklad 4, etap 3/ w etapie 18, tytulowq sól sodowq wytwarza si? z estru z etapu 1.

'H-NMR /wolny kwas, CDCR/ δ 8,00 /1H, d/, 7,70 / 1H, di, 7,60-7,50 /3H, mi, 7,42-7,30 /3H, mi, 7,26 /2H, mi, 7,20-7,08 /2H, mi, 4,45 /1H, dd/, 3,30 / 1H, mi, 3,31 / 1H, d/, 3,20 / 1H, d/, 2,95/1H, m/, 2,58/1H, d/, 2,38/1H, di, 2,18/1H, mi, 2,07/1H, m/, 1,70 / 6 H, 2s/, 0,64-0,47 /4H, ml.

Przyklad 16. 1////3-/4-cyklopropylofenylo/-1/R/-/-//2-/2,--dichlorotieno/3,2/b/pirydyn-5 /ylo/-ctenylo//fenylo/-propylo//tio//metylo-cyklopropanooctan sodu

Etap 1: 3-///hydroksy/2-propen-1-ylo/-benzonitryl

Do3/cyjanobcnzaldehydu/25 g, 0,190 mmoli/ w THF / 576 ml/wkrapla si? w temperaturze -10°C bromek winylomagnezowy w THF /202 ml, 0,201 mmoli/. Po uplywie 15 minut mieszanin? reakc^j^qwprowadza si? do zimnego 25% wodnego roztworu octanu amonu i ekstrahuje EtOAc. Otrzymanq mieszanin? oczyszcza si? drogq szybkiej chromatografii, otrzymujqc 17,5 g /60%/ produktu tytulowego.

Etap 2: 3//.'-hydroksy/2-propen-//ylo/-bcnzaldehyd

Do nitrylu /etap 1/ /17,0 g, 0,107 mmoli/ w THF /465 ml/ w temperaturze -7 8°C wkrapla si? roztwór DIBAL /157 ml, 0,235 mmoli/. Otrzymanq mieszanin? powoli doprowadza si? do temperatury 0°C. Po zakobczeniu mieszanin? reakcyjnq wprowadza si? do 10% wodnego roztworu kwasu winowego /1 litr/. Miesza si? w ciqgu 1 godziny, po czym tytulowy produkt ekstrahuje si? EtOAc i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii /40% do 50% EtOAc w heksanie/, otrzymujqc 15 g / 88 %/ aldehydu.

Etap 3: 1-/3-/2-/2,3-dlchlorotieno/3,2-b/plrydyn-5-ylo//Ctcnylo/-fcnylo/-2-propen-.1-ol

Do zawiesiny soli fosfoniowej w przykladu 4, etap 3, /10 g, 19,4 mmoli/ w tHf / 110 ml/ w tempcraturzc/78°C wprowadza si? 1M ΠI-rz./butanolan potasu wTHF/17,8 ml, 17,8 mmoli/. Po uplywie 10 minut w temperaturze 0°C zólta mieszanin? doprowadza si? do temperatury pokojo177 967 wej w ciqgu 15 minut, a nastppnie chlodzi do temperatury -78°C. Nastppnie dodaje sip aldehyd z etapu 2 /263 g, 16,23 mmoli/ w THF /40 ml/ i mieszaninp reakcyjnq miesza w ciqgu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciqgu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninp reakcyjnq zobojptnia sip przez dodatek 25% wodnego roztworu octanu amonu, ekstrahuje EtOAc i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii, otrzymujqc 4,0 g /70%/ olefinowego produktu.

Etap 4: 3-/4-cyklopropylofenylo/-1-/3-/2-/2,3-<hchlorotieno/3,2-b/pirydyQ-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-propan-1 -on

Przez mieszaninp alkoholu allilowego z etapu 3 /1,0 g, 2,77 mmoli/, 4-/jodofenylo/-cyklopropanu/1,35 g, 5,50 mmoli/, chlorku litu/13 5 mg/, octanu litu/749 mg/i octanu palladu/50 mg/ w DMF /6,98 ml/ przepuszcza sip azot. Mieszaninp ogrzewa sip w atmosferze azotu w temperaturze 70°C w ciqgu 10 minut. Po obróbce za pomocq 25% wodnego roztworu octanu amonu i EtOAc fazp organicznq odparowuje sip do sucha. Otrzymanq substancjp stalq poddaje sip obróbce acetonem i otrzymuje 650 mg ketonu w postaci bialej substancji stalej. Przesqcz oczyszcza sip na zelu krzemioQkowym, przy czym otrzymuje sip dodatkowo 200 mg ketonu.

Etap 5: 3-/4-cyklopropylofeQylo/-1 /S/3-/2-/2,3 -dichlorotieno/S ,2-b/-pirydyQ-5 -ylo/-etenylo/-fenylo/-propan-1-ol

Do roztworu w CH2G2 /4,0 ml/ /1/-8-chlorodiizopino-kamfyloborowodoru /904 mg, 2,82 mmoli/ w temperaturze -30°C wprowadza sip roztwór ketonu z etapu 4 /45 mg, 0,934 mmoli/ w CH2 Cl₂ /4,6 ml/. Temperaturp doprowadza sip powoli do 0°C w ciqgu 3 godzin. Nastppnie dodaje sip nasycony roztwór NH4 Cl i mieszaninp miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po zobojptnieniu za pomocq25% wodnego roztworu NH₄OAc, produkt ekstrahuje sip EtOAc. Po odparowaniu do pozostalosci dodaje sip eter, a nastppnie 1N roztwór HCl. Chlorowodorek odsqcza sip i trzykrotQle przemywa eterem. Do zawiesiny soli w wodzie i EtOAc dodaje sip 1N roztwór NaOH i dietanoloaminp /10%/. Po odparowaQiu otrzymuje sip 270 mg /60%/ zqdanego chiralnego alkoholu.

Etap 6: 5-/2-/3-/3-/4-cyklopropylofenylo/-1/S/-/metaQosulfoQyloksy/-propylo/-fenylo/-eteQylo/-2,3-dichlorotieno-/3,2-b/pirydyQa

Do roztworu alkoholu /etap 5//230 mg, 0,47 mmoli/ w CH₂ Cl₂ /2,5 ml/ dodaje sip w temperaturze -40°C Et3N /100 pl, 0,717 mmoli/ i MsCl /45,0 pl, 0,574 mmoli/. Otrzymanq mieszaninp ogrzewa sip nastppnie do temperatury 0°C. Po uplywie 10 minut dodaje sip nasycony roztwór NaHCO3. Mesylan ekstrahuje sip za pomocq CH₂Cl2, suszy nad Na2 SO4, odparowuje i poddaje kodestylacji dwukrotnie z toluenem i stosuje jako taki w nastppnym etapie.

Etap 7; 1-///3-/4-cyklopropylofeQylo/-1/R/-/3-/2-/2,3-dichlorotieQo/3,2-b/plrydyn-5-ylo/-eteQylo/-feQylo/-propylo/-tio/metylo/-cykloρropaQooctαn sodu

Przez roztwór tiolo-kwasu ot/zymaQego przez hydrolizp estru z etapu 9, przyklad 1, /63,0 mg, 0,431 mmoli/ w THF /1,7 ml/ przepuszcza sip N2. Nastppnie wkrapla sip n-butylolit w ciqgu 15 minut w temperaturze -15°C. Po uplywie 15 minut w temperaturze -15°C temperaturp powoli doprowadza sip do -5°C. Do otrzymanej zawiesiny w temperaturze -20°C wprowadza sip roztwór mesylanu /etap 6/ /230 mg, 0,411 mmoli/ w THF /1,7 ml/. Temperaturp podnosi sip powoli do -5°C, potem do 0°C i do temperatury pokojowej. Po uplywie 2 godzin klarowny roztwór hartuje sip przez dodatek 25% wodnego roztworu Nf^OAc, ekstrahuje EtOAc i suszy nad Na₂SO4. Tytulowy produkt oczyszcza sip drogq szybkiej chromatografii za pomocq 50% EtOAc w heksanie i nastppnie 50% EtOAc w heksaQie z 1% HOAc, otrzymujqc 160 mg /75%/ produktu.

’H-NMR /300 MHz, CD3COCD/δ 0,30-0,50 /4H, m/, 0,60-0,85 /4H, m/, 1,85 /1H, m/, 2,15 /2H, m/, 2,48 /2H, s/, 2,55 /2H, system Ab/, 2,60 /2H, m/, 3,95 /1H, t/, 7,00 /4h, system AA BB/, 7,30-7,45 /3H, m/, 7,60 /1H, m/, 7,68 /1H, s/, 7,75 /1H, d/, 7,89 /1H, d/, 8,49 / 1H, d/.

Przyklad 17. /R/-1-///3-/2-/1 -hydroksy-1-metyloetylo/-fenylo/-1 -/3-/2-/2-metylo-tiazolo/5,4-b/plrydyQ-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-p/opylo/-tlo/-metylo/-cyklopropαnooctαn sodu

Etap I: N-acetylo-2-chlo/o-3-pirydyQoamma

Do roztworu 2-chloro-3-pirydyQoamiQy /14,9 g, 116 mmoli/ w 300 ml THF dodaje sip K₂ CO3 /32 g, 232 mmoli/ i chlorek acetylu /12 ml, 169 mmoli/ i mieszaninp miesza sip w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje sip nasycony NH4G i produkt ekstrahuje EtOAc, suszy nad Na₂ SO4 i sqczy przez zel krzemionkowy, otrzymujqc 20,81 g tytulowej amiQy.

‘H-NMR/CDC^ 8,73 /1H, d/, 8,13 / 1H, d/, 7,65 /1H, br s, NH/, 7,28 /1H, dd/, 2,27 /3H, s/.

Etap 2: 2-metylotlazolo/5,4-b/pirydyQα

177 967

Pieciosiarczek fosforu /56,5 g/ i Na₂CO₃ /13,7 g/ miesza si? razem w 400 ml THF w ciqgu okolo 30 minut. Do roztworu tego wprowadza si? roztwór produktu z etapu 1 /17,32 g/ w 100 ml THF i mieszanin? miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje si? 2M NaOH /500 ml/ i mieszanin? miesza w temperaturze pokojowej w ciqgu 2 godzin. Produkt ekstrahuje si? EtOAc, przemywa solankq, suszy nad Na2SO4 i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc:toluenu 20:80, otrzymujqc 12,07 g /83%/ produktu.

Ή-NMR /CDCV δ 8,54 /1H, dJ, 8,18 /1H, dJ, 7,40 /1H, dd/, 2,88 /3H, s/.

Etap 3: N-tlenek 2-metylotiazolo/5,4-b/pirydyny

Do roztworu produktu z etapu 2 /8,00 gl w 400 ml CibCl, dodaje si? kwas m-chloronadbenzoesowy /26,0 g/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje si? NaOH 0,5 M i produkt ekstrahuje za pomocq CH2Cl₂ / J6X, suszy nad Na2SO4 i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym zapomocqacetonu:toluenu 70:30 i acetonu:toluenu:metanolu 40:40:20.

’H-NMR /CDCb/ δ 8,29 /1H, dl, 7,86 / 1H, dJ, 7,38 /1H, dd/, 2,88 /3H, s/.

Etap 4: 5-cyjano-2-metylotiazolo/5,4-b/pirydyna

Do roztworu produktu z etapu 3 /4,706 g, 28,3 mmoli/ w 60 ml CH2 Cl₂ dodaje si? cyjanek trimetylosililu /7,6 ml, 57 mmoli/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze pokojowej w ciqgu 30 minut.-Nast?pnie dodaje si? chlorek dimetylokarbamylu 15,2 ml, 56 mmoli/ i mieszanin? ogrzewa si? do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez noc. W temperaturze 0°C dodaje si? 2N NaOH /60 ml/ i mieszanin? miesza si? w tej temperaturze w ciqgu 1 godziny. Produkt ekstrahuje si? za pomocq EtOAc, suszy nad Na2 SO4 i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq EtOAc:toluenu 10:90; wydajnosc: 4,50 g/S> 1 %/.

’HNMR /CDCL3/ δ 8,26 / 1H, dJ, 7,80 /1H, dJ, 2,93 /3H, s/.

Etap 5: 5-formylo-2-metylotiazolo/5,4-b/pirydyna

Do zawiesiny produktu z etapu 4 /4,42 g, 25 mmoli/ w 100 ml bezwodnego THF w temperaturze -78°C wkrapla si? 1,5 M wodorek diizobutyloglinowy w toluenie /40 ml/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze -78°C w ciqgu 2 godzin. Nast?pnie dodaje si? roztwór kwasu winowego 10 % i mieszanin? miesza si? w temperaturze pokojowej w ciqgu 2 godzin, zobojetnia za' pomocq 10N NaOH i ekstrahuje EtOAc. Tytulowy produkt suszy si? nad Na₂SO₄ i oczyszcza drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomoc qEtOAc:hek.sanu 20:80, otrzymujqc 3,733 g /83%/ bialej substancji stalej.

1H-NMR/CDCb^ 10,13 / 1H, sJ, 8,33 /1H, dJ, 8,12 / 1H, dJ, 2,95 /3H, s/.

Etap 6: 5-/hydroksymetylo/-2-metylotiazolo/5,4-b/pirydyna

Do zawiesiny produktu z etapu 513,133 g, 21 mmoli/ w 200 ml EtOH w temperaturze 0°C dodaje sieNaBH₄ /800 mg, 21 mmoli/ i mieszanin? miesza si? w temperaturze 0°C w ciqgu 5 minut. Nast?pnie powoli dodaje si? nasycony roztwór wodny NH4 C1 i produkt ekstrahuje za pomocq EtOAc:THF 1:1, suszy nad Na2 SO4 i oczyszcza , drogq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocq acetonu:toluenu 30:70; wydajnosc: 3,49 g /92°/tJ.

’H-NMR/CDCb/58,15 /1H, dJ, 7,37 /1H, dJ, 4,89 /2H, dJ, 3,45 / 1H, t, OH/, 2,87 /3H, sJ.

Etap 7: 5-///metanosulfonylo/-oksy/-metylo/-2-metylotiazolo/5,4-b/pirydyna

Do roztworu alkoholu z etapu 6 /303 mg, 1,68 mmoli/ w 17 ml CH2 Cb w temperaturze -40°C dodaje si? trietyloamlne /350 pl, 2,5 mmoli/ i chlorekmetanosulfonylu/’70 pi, 2,2 mmoli/ i roztwór miesza si? w temperaturze -40°C w ciqgu 30 minut i w temperaturze 0°C w ciqgu 2 godzin. Dodaje si? nasycony wodny NaHCO₃ i produkt ekstrahuje za pomocq CH2 Cb, suszy nad Na2 SO4, zat?za, a pozostalq wod? odp?dza si? dwukrotnie z toluenem.

’H-NMR /CDCb/ δ 8,23 /1H, dJ, 7,48 / 1H, dJ, 5,43 /2H, s/, 3,10 /3H, s/, 2,88 /3H, s/.

Etap 8: metanosulfonian //2-metylotiazolo/5,4-b/pirydyn-5-ylo/-metylo/-trifenylofosfoniowy

Roztwór mesylanu z etapu 7 /1,68 mmoli/ i trifenylofosfiny /660 mg, 2,52 mmoli/ w 8 ml bezwodnego CH₃CN ogrzewa si? pod chlodnicq zwrotnq w ciqgu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje si?, a olej roztwarza si? w eterze i eter dwukrotnie dekantuje. Ponownie traktuje si? 25 ml w ciqgu weekendu. Rozpuszczalnik dekantuje si?, otrzymujqc bardzo higroskopijnq substancj? stallq, którq suszy si? w prózni; wydajnosc: 732 mg /84%/.

’H-NMR /DMSO/: δ 8,20 /1H, dJ, 7,65-7,90/^H,™/, 7,41 /1H, d/, 5,58/2H, dJ, 2,77/3H, s/, 2,29 /3H, s/.

177 967

Etap 9: /R/-1 -///3--/2-,/1 -bydroksy-1 -metyloetylo/-fenylo/-1 -/3-/2-/2-metylotiazolb/5,4-b/pirydyn-5-ylo/-etenylo/-fenylo/-prbpylo/-tio/-metylo/-cyklopropanooctan todu

Pott?pujqc w tpotób opitany w etapach 18-19 przykladu 1, wytwarza ti? zwiqzek tytulowy z toli fotfoniowej z etapu 8.

Anal^i^dla C33H35N2O3S2Na-3,6H₂O: obliczonb: Ct 60,09 H 6,45 N 4,25 znalezibnb: Ct 60,04 H 6,41 N 4,2^2^.

Przyklad 18. Reprezentatywne pottacie do podawania zwiqzków wedlug wynalazku.

Zawiesina do iniekcji (I. M.)	mg/m/
Zwiqzek wedlug wynalazku	10
Metyloceluloza	5,0
Tween 80	0,5
Alkohol benzylowy	90
Chlorek ben/alkonibwy	10
Woda do iniekcSi do calkowites obj?tosci	1 mi
Tab/etka	mg/tabletì^
Zwiq/ek wedlug wynalazku	25
Mikrokryttaliczna celuloza	445
Povidone	140
Prezelatynizowana tkrobia	43,5
Stearynian magnezu	25 500
Kapsulka	mg/kapuuiky
Zwiqzek wedlug wynalazku	25
Laktoza tprotzkowana	553,5
Stearynian magnezu	...-115 600
Aerozo/	na pojemnik
Zwiqzek wedlug wynalazku	24 mg
Lecytyna, NF ciekly koncentrat	1,2 mg
Trichlorofluorometan, NF	4025 g
Dichlorodifluorometan, NF	12,15 g

Przyklad 19. Czynnosc biologiczna zwiqzków wedlug wynalazku Reprezentatywne zwiqzki wedlug wynalazku zbadano w tescie wiqzania z receptorem [3H]LTD4 blon plucnych swinek mortkich. Tettowi, którego metodyk? opitano w ninieSt/ym opitie powyzej, poddano zwiqzki z przykladów 1 do 15 i 17 oraz /wiqzki A, B, C i D, przedttawione wzorem ogólnym 1d, w którym A i A' o/nac/ajq CH, B oznacza S, D oznacza CCI, Y oznacza -CH=CH-, Y’ oznacza SCH2(1,1-cPr)CH2CO2H, a E i W’ majq znaczenia podane ponizej.

	E	W’
Zwiqzek A	CH	(CH₂)₂( 1,2-phe)Br
Zwiqzek B	CCl	(CH,)^(1,4-phe)c-Pr
Zwiqzek C	CCl	(CH₂)₂(1,2-phe)Br
Zwiqzek D	CCl	(CH₂)₂( 1,4-phe)( 1,1 -cBu)OH

177 967

Poaiègj pJzedsiawieae wyaiki tosiu.

Zwiqzek	IC50 (nM)
Przyklad 1	0,46
Przyklad 2	1,3
Przyklad 3	0,67
Przyklad 4	0,82
Przyklad 5	1,5
P^klad 6	0,69
Przyklad 7	0,58
Przyklad 8	0,54
Przyklad 9	0,64
Przyklad 10	0,36
Przyklad 11	3,6
Przyklad 12	1,0
Przyklad 13	0,53
Przyklad 14	2,1
Przyklad 15	0,95
Zwiqzek A	1,0
Zwiqzek B	2,6
Zwiqzek C	2,2
Zwiqzrk D	0,60
Przyklad 17	3,3

177 967

X²(C(R³)₂)_mQ¹ (C(R³)₂)_mZ²(CR³R⁴)p.Q²

Wzór 1a

177 967

Wzór 1d

177 967

Q-cooch₃ nh₂

Wzo'r 2

Metoda A

1) LiAIH₄

2) Μηθ£

yO^COCHj/NaOH

CH₃

Wzo'r 6

SCHEMAT 1(1)

177 967

1) KOBut

2) ΝαΟΗ Ψ

r3r3=H.CH3.-CH2CH₂X=H.Cl,F,CN.S(OÌ₂CH₃,S(Oi₂CF₃

Y=H, Cl.F.Br.SIO^ SCHFMAT 1(2)

177 967

METODA Β

Cl ^CH3

Wzo'r 5f

H2SO4/Cl2/Ag₂SO4

In CH3 Wzor 5b

1) nBuLi lab LDA

2) f PhS(O)₂)₂NF lub FCIO4

N ' CH3 Wzór 5d

Ί) nBuLi lub LDA 2) Tf₂O

SCHEMAT 2(1)

177 967

SCHEMAT 2(2)

177 967

Metodo C

Wzor 5j

1) nBuLi lub LDA

2) NBS lub Br₂

Wzór 5k

SCHEMAT 3(1)

1) nBuLi lub LDA

4) nBuLi lub LDA \2) (PhSIOl^NF lub FCIO4

X=F,Cl

Wzór 5g

CD. SCHEMAT 3(2)

177 967

METODA D

Wzo'r 5f,g

SCHEMAT 4(1)

Y=F ,Cl co. SCHEMAT 412)

177 967

X=H,F,Cl

Y=H.F,Cl

1) BH3-THF

2) ΝαΟΗ t

Q²<(CH3)₂OH r3 r3=H,CH₃,-CH2CH₂-

177 967

METODA F

HCCTMS(X)/Cul/ (Ph₃P)₂PdCI₂

N CH₃Wzór 12 '^CH3 Wzór 11

Kwas trichloroizocyjanurowy

METODY B.C.D i J

SCHEMAT 6(1)

177 967

Metody B,C,D i J

CD.SCHEMAT 6(2) yy_zo'_r 15(4)

1ΊΊ 967

METODA G

1) CH₃C0C00Na

2) CH3OH/HCI

COOCH3

Wzór 16

Kwas trichloroizocyjanurowy lub S(O)2Cl2

I

SCHEMAT 7(11

177 967

Q²=CKH3)2OH.8r,H, j-j, -< R³,R³=H,CH3,-CH2CH₂CD.SCHEMAT 7(2)

177 967

Metodo H D r⁴coci _Λ,ΑγΝΗ2 2) p₂s₅ ^N^Ct Wzór 19

Wzor 20 _A—

Ph₃PtA_N

MsO“

Wzo'r 22

1) DIBAL

2) NqBH4

3) MsCl/EhN

4) Ph₃P «tf-—-

llmcpba

2)TMSCN/R₂NCOCl

A

N

Wzor 21

Ψ

SCHEMAT 8(1)

177 967

Metodo A Ψ

Wzór 23

RLH.CF3.CH3. —<]

Q²=C(CH₃^OH,Br,H, —<1, -0-<

R³.R³=H,CH₃,-CH2CH2R= rtizszy alkìl CD. SCHEMAT 8(2)

Π1967

ΤΗΡΟ

1) chiralna redukcja

2) CH2=CH(CH2Br)COOMs

3) DIBAL

1) CH2N2/Pd(OAc)2

2) MsCl

3) NaCN

4) KOH

SCHEMAT 9(1) ffl 967

1) nBuLi

2) aceton

cd. S C H E M A T 9 (2)

177 967

Wzór 27

Metodo

1) CH₂N2

2) PPTS

3) MnO₂

K(cd.) Wzór 26

\ v

/ cd.SCHEMAT 9(3]

177 967 •METODA A

COOH

Wzór 29 a (1) Q²=Br, C(CH₃)₂OH cd. SCHEMAT 9 (4)

177 967

JX²)r-(CR2³^-Zn^l-(CR³R⁴)p-Q¹ l^(x3)_r-(CR₂ ³)m.-Zn.²-(CR³R^zOp,-Q2 R^J

Wzór 30

CLo

CH =CH

V- Pr-i τ i-Pf OH

Wzór 31

177 967

Ar-i-X-Ar-Z-(R)_nWzór 32

COOH

Wzór 33

COOH

Wzór 34

(O)₂

Wzór 35

Departament Wydawnictw UP RP. Naklad 70 egz. Cena 6,00 zl.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Pochodne diarylo-5,6-skondensowanych kwasów heterocyklicznych o wzorze 1a, w którym:

B oznacza S lub O,

R³ oznacza H lub nizszq grup? 'alkilowq albo dwie grupy R³, razem z atomem C do którego sq przylqczone, tworzq grup? cyklopropylowq;

R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie H, atom chlorowca lub grup? S/O₂/Ph;

R⁵ oznaczajq H;

m i m' niezaleznie od siebie oznaczajq liczb? calkowitq od 1 do 6; p' oznacza 0 ;

Ql oznacza CO₂R¹, gdzie R¹ oznacza H lub mzszq grup? alkilowq;

Q² oznacza atom chlorowca, nizszq. grup? cykloalkilowalub grup? C/R²/₂OH, gdzie R² oznacza H lub nizszq grup? alkilowq albo dwie grupy R², razem z atomem C do którego sq przylqczone, tworzq nizszq grup? cykloalkilowq;

χ2 oznacza S lub O;

Y oznacza -CH=CH- lub -CH2-CH2-;

Z² oznacza grup? fenylowq, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.

2. Pochodne wedlug zastrz. 1, przedstawione wzorem 1c, w którym podstawniki majq znaczenia podane w tabeli 1 :

Prz. A A B D E Y Y' w¹ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 CH CH S CC1 CH CH=CH SCH₂/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CCH/11-phe/a<H3:2₂OH 2 CH CH S CH CH CH=CH SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/2/l ,2-phe/C/CH3/₂OH 3 CH CH S CBr CH CH=CH SCH₂/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/2/1,2-phe/C/CH3/₂OH 4 CH CH S CCl CCl CH=CH SCH₂/l,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/2/1,2-phe/C/CH3/2OH 5 CH CH s CCl CH CH₂CH2 SCH₂/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH^/1 ^-phe/C/CHAOH 6 CH CH s CH CCl CH=CH SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH^H ^-phe/O'CftAOH 7 CH CH s CH CF ch=Ch SCWU-c-Pr/CHCOH /CH^/U-phe/C/CH^OH 8 CH CH s CF CF CH=CH SCH₂/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/₂/1,2-phe/C/CH3/₂OH 9 CH CH s CF CCl CH=CH SCH2/1,1-c-PT/CH₂CO2H /CH2/2/1,2-phe/C/CH_;2OH 10 CH CH s CCl CF CH=CH SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CI LO 1,2^/0/0^^ 11 CH CH s CH CS/O/₂Ph CH=CH SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/2/1,2-phe/C/CH3/₂OH 12 CH CH o CCl CCl CH=CH SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/2/1,2-phe/C/CH₃/₂OH 13 CH CH 0 CCl CH CH=CH SCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO2H /CH2/2/1 ^-phe/C/CH·/;^ 14 CH CH s CCl CCl CH=CH OCH2/1,1-c-Pr/CH₂CO₂H /CH2/2/1,2-phe/Br 15 CH CH s CCl CCl CH=CH OCH₂21,1 -c-Pr/CH2CO2H eCH₂/2/1,2-phe1C/CH₃/₂OH 16 CH CH s CCl CCl CH=CH SCH2/C(CH₃)2/CH₂COOH /CH2/2/1,4-phe/c-Pr

177 967

3. Pochodne wedlug zastrz. 1, przedstawione wzorem le, w którym A i A' oznaczajqCH, B oznacza S, D oznacza CC1, E oznacza CH lub CC1, Y oznacza -CH=CH-, Y^! oznacza SCHVl,l-cPr/CH2CO2H, W¹ oznacza /CH2/₂/l,2-phe/Br, /CH₂/₂/l,4-phe/cPr lub /CH₂/₂/l,4-phe//l,l-cBu/OH.
4. Pochodna diarylo-5,6-skondensowanego kwasu heterocyklicznego o wzorze ld, w którym A i A'oznaczajq CH, B oznacza S, D oznacza N, E oznacza CCH₃, Y oznacza -CH=CH-, Y¹oznacza SCH2/l,l-cPr/CH2CO2H, W¹ oznacza /CH2/₂/l,2-phe/C/CH₃/₂OH.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skutecznq ilosc zwiqzku o wzorze la, w którym:

B oznacza S lub O,

R³ oznacza H lub nizszq grup? alkilowq albo dwie grupy R³, razem z atomem C do którego sqprzylqczone, tworzq grup? cyklopropylowq;

R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie H, atom chlorowca lub grup? S/O₂/Ph;

R⁵ oznaczajq H;

m i m'niezaleznie od siebie oznaczajq liczb? calkowitq od 1 do 6; p' oznacza 0;

Q¹ oznacza CO₂R’, gdzie R¹ oznacza H lub nizszq grup? alkilowq;

Q² oznacza atom chlorowca, nizszq grup? cykloalkilowq lub grup? C/R²/₂OH, gdzie R² oznacza H Iub nizszq grup? alkilowq albo dwie grupy R², razem z atomem C do którego sq przylqczone, tworzq nizszq grup? cykloalkilowq;

X² oznacza S lub O;

Y oznacza -CH=CH- lub -CH₂-CH₂-;

Z² oznacza grup? fenylenowq, albo jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nosnik.
6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skutecznq ilosc zwiqzku o wzorze 1 d, w którym: A i A' oznaczajqCH, B oznacza S, D oznacza N, E oznacza CCH₃, Y oznacza -CH=CH-, Y¹ oznacza SCH2/l,l-cPr/CH2CO2H, W¹ oznacza /CH2/₂/l,2-phe/C/CH₃/₂OH, albo jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nosnik.