KR100362019B1 - 난용성 화합물의 안정한 복합체 - Google Patents

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Abstract

수-불용성 이온성 중합체내에 분자 분산된 난용성 화합물의 안정한 수-불용성 복합체가 개시된다. 유용한 불용성 이온성 중합체는 약 80,000 D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는다. 화합물은 이온성 중합체내에 무정형 형태로 미소침전된다. 본 발명에 따른 복합체는 난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 상당히 증가시킨다.

Description

난용성 화합물의 안정한 복합체 {STABLE COMPLEXES OF POORLY SOLUBLE COMPOUNDS}
본 발명은 이온성 중합체중에 분산된 무정형 치료 활성 화합물 (예를 들어, 약물)로 구성된 안정한 수-불용성 복합체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합체는 난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 상당히 증가시킨다.
치료 활성 화합물의 생체 이용률은 일반적으로 (i) 화합물의 용해도/용해 속도, 및 (ii) 개체의 위장관막을 통한 화합물의 분배 계수/투과성에 의해 영향을 받는다. 치료 활성 화합물의 저조한 생체 이용률의 주요 원인은 상기 화합물의 불충분한 용해도/용해 속도이다. 저조한 생체 이용율은 또한 바람직하지 않게 높은 비율의 환자 변이성 및 환자에 의한 치료 활성 화합물 (예를 들어, 약물)의 엉뚱한 흡수로 인한 예측불가능한 투여량/치료효과를 흔히 수반한다.
난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 개선시키기 위해 몇 가지 방법들이 사용된다. 이러한 기술들을 요약하면 하기와 같다.
1. 입자 크기 감소 :난용성 치료 활성 화합물은 흔히 기계적으로 분쇄되어 화합물의 입자 크기가 감소됨으로써 표면적이 증가된다 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, p. 45 (1986)]. 미크론 크기 입자로의 입자 크기 감소는 제트 분쇄를 이용하여 수행될 수 있다. 제트 분쇄에 의해 수득된 입자 크기 평균은 대표적으로 1-10 μm 의 범위이다. 유사하게는,보호성 콜로이드 또는 중합체의 존재하에서 치료 활성 화합물의 습식 분쇄는 대표적으로 약 300-800 nm 의 범위인 화합물의 입자 크기를 나타낸다. 본 방법에 따라, 치료 활성 화합물 및 중합체는 물에 분산되어 작은 비드 (0.2-0.5 mm)와 같은 분쇄 매질에 의해서 분쇄된다 (참고, 미국 특허 제 5,494,683 호). 그러나, 입자 크기 감소는 치료 활성 화합물의 용해 속도 뿐 아니라, 평형상태의 용액중 화합물의 총량을 증진시킬 수 있다.
2. 고체 분산법
2.1 융합 방법 :본 방법에 따르면, 치료 활성 화합물은 비이온성 중합체중에 분산되어 고형 분산액을 형성한다. 대표적으로, 비이온성 중합체 (예를 들어, 플루로닉및 폴리에틸렌 글리콜)를 그의 용융 온도 이상의 온도에서 용융시키고, 치료 활성 화합물을 상기 용융된 중합체중에 교반시키면서 용해시킨다 (참조, 미국 특허 제 5,281,420 호). 생성된 용융물을 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 방법의 결과로서, 치료 활성 화합물을 중합체내에 융합되고, 냉각되자마자 무정형 형태로 석출된다. 화합물의 무정형 형태는 일반적으로 화합물의 초기 결정 형태 보다 더 빠른 용해속도를 갖는다. 그러므로, 화합물을 무정형 형태로 만듬으로써 본 방법은 생체 이용률을 증진시킨다. 그러나, 비이온성 중합체의 더 큰 수용해도 및 낮은 용융점으로 인해, 치료 활성 화합물의 무정형 형태는 그의 안정성을 유지할 수 없어서 장기간 저장중에 흔히 접하게 되는 고습 및 승온에 노출된 후에는 결국 결정형 형태로 되돌아간다 [Yoshioka et al., J. Pharm. Sci.83:1700-1705 (1994)]. 그러므로, 이러한 방법은 치료 활성 화합물의 대부분의 투여 형태에 적합하지 않으며, 더욱이 불충분한 용해도를 갖는 치료 활성 화합물에 대해서도 적합하지 않다.
2.2 공-침전법 :난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 향상시키기 위한 또 다른 현존 방법으로는, 상기 화합물과 폴리비닐 피롤리돈과 같은 비이온성 친수성 중합체를 유기용매중에 용해시킨다. 용매는 치료 활성 화합물이 친수성 중합체 매트릭스내에 침전하는 동안 증발되어 제거된다 [참조, H.G.Britain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Science, Vol.70 (Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1995)]. 중합체의 흡습성 및 수용해성으로 인해, 상기 종류의 중합체은 치료 활성 화합물의 무정형을 열 및 습기로 부터 보호하지 못한다. 그러므로, 친수성 중합체 매트릭스내의 치료 활성 화합물은 무정형 형태로는 유지되지 않아서 결국 보관중에 결정 형태로 전환된다. 그러므로, 이러한 시도는 또한 난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 증진시키는데 실용적이지 못하다.
3. 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) :본 시스템에서, 치료 활성 화합물은 적합한 오일 및 유화제의 혼합물중에 용해된다. 생성된 지질 제제는, 위장관액에 노출될 때, 초미세 유액 또는 마이크로유액을 형성한다. 오일 방울들의 높은 표면적으로 인해, 상기 오일중에 용해된 난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률은 상당히 증가한다 [참조, P.P.Constantinides, Pharm. Res.12(11): 1561-1572 (1995)]. 상기 시스템의 사용을 위한 주요 필수요건은 치료 활성 화합물이 오일중에 용해되어야하고, 일단 오일중에 용해되면, 용액중에 안정한 형태로 남아있어야 한다는 것이다. SEDDS 는 그러므로 오일-기재 용액중에서 치료 활성 화합물의 제한된 용해도 및 만족스럽지 못한 안정성으로 인해 대부분의 치료 활성 화합물에 대한 유용한 대체방법이 되지 못한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 (전형적으로 결정 형태인)난용성 치료 활성 화합물이 약 80,000 D 이상의 분자량을 가지며 유리전이온도가 약 50 ℃ 이상인 수-불용성 이온성 중합체중에 분자 분산되는 경우, (현재 무정형인)화합물의 물리적 안정성은 고습 고온의 보관 상태하에서도 장기간 유지된다는 것을 발견하였다. 이온성 중합체의 고분자량 및 높은 유리전이온도 뿐 아니라, 물에 대한 상대적인 불용성으로 인해, 이온성 중합체는 치료 활성 화합물을 무정형 형태로 고정시킴으로서 현재 이용가능한 방법들에 의해 제공되는 것 보다도 우수한 화합물의 탁월한 안정성을 제공한다. 또한, 화합물/중합체 복합체중 화합물의 증가된 안정성으로 인해, 치료 활성 화합물의 생체 이용률 또한 상당히 증가된다. 본 방법은 그러므로 난용성 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 증진시키는데 특히 유용하다.
도 1 은 벌크 약제만인 경우 및 약제와 중합체의 물리적 혼합물에 대해 비교한 실시예 4 의 화합물/중합체 복합체의 분말 x-선 회절 패턴이다.
도 2 는 비스트레스(초기) 화합물/중합체 복합체에 대해 비교한 가속화된 스트레스 조건에 노출된 실시예 4 의 화합물/중합체 복합체로 부터의 시료의 분말 x-선 회절 패턴이다.
도 3 은 실시예 4 의 화합물/중합체 복합체의 개에 대한 혈장 농도 프로파일이다.
도 4 는 화합물 II '그대로(as is)' 및 본 발명에 따른 미소침전후에 화합물/중합체 복합체 (실시예 11)로서의 화합물 II 의 분말 x-선 회절 패턴이다.
도 5 는 화합물 III '그대로' 및 본 발명에 따른 미소침전후에 화합물/중합체 복합체 (실시예 13)로서의 화합물 III 의 분말 x-선 회절 패턴이다.
도 6 은 화합물 IV '그대로' 및 본 발명에 따른 미소침전후에 화합물/중합체 복합체 (실시예 15)로서의 화합물 IV 의 분말 x-선 회절 패턴이다.
도 7 은 화합물 V '그대로' 및 본 발명에 따른 미소침전후에 화합물/중합체 복합체 (실시예 16)로서의 화합물 V 의 분말 x-선 회절 패턴이다.
본 발명은 약 80,000 D 이상의 분자량 및 약 50 ℃ 이상의 유리전이온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체인 캐리어 거대분자 및 무정형의 치료 활성 화합물로 구성된 안정한, 수-불용성 복합체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데, 이때 치료 활성 화합물은 안정한 무정형 형태로 이온성 중합체중에 혼입되거나 분산되어 화합물/중합체 복합체를 이룬다. 본 발명의 또 다른 목적은 수-불용성 화합물/중합체 복합체이다. 본 발명의 복합체는 이온성 캐리어내에서 치료 활성 화합물이 미소침전함으로서 형성된다.
본 발명의 화합물/중합체 복합체는 캡슐내에 충진되거나 정제로 압축될 수 있는 고체 형태 (예를 들어, 페이스트, 과립, 분말)일 수 있다. 복합체의 분말화된 형태는 또한 충분히 분쇄되거나 미세화되어 안정한 액체 현탁액 또는 반-고형 분산액을 형성할 수 있다. 본 발명의 복합체는 비경구 적용을 위한 생체내 투여전에, 감마 조사 또는 전자파 조사와 같은 것에 의해 멸균될 수 있다.
본 발명은 약 80,000 D 이상의 분자량 및 약 50 ℃ 이상의 유리전이온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체 및 안정한 무정형 형태의 치료 활성 화합물로 구성된 안정한 수-불용성 복합체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 복합체 및 이러한 복합체를 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 복합체의 장점으로는 상대적으로 불용성인 치료 활성 화합물의 생체 이용률을 실질적으로 증가시키는 능력 및 장기간 동안의 상기 화합물의 전달의 능력(예를 들어, 상기 화합물을 혈류내로 지속적인 방출)을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되고 있는, 하기 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
'화합물/중합체 복합체(compound/polymer complex)' 또는 '수-불용성 복합체(water-insoluble complex)'는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료 활성 화합물과 수-불용성 이온성 중합체가 동시 침전 ('미소침전 (microprecipitation)')하여 형성된 물리적으로 안정한 생성물을 의미한다.
'분산된(dispersed)'은 이온성 중합체 전체에 걸친 치료 활성 화합물의 무작위 분포를 의미한다.
'용해 속도(dissolution rate)'는 특정 화합물이 시험관내에서 생리액중에 용해되는 속도를 의미한다.
'이온성 중합체(ionic polymer)' 또는 '이온성 캐리어 중합체(ionic carrier polymer)'는 음이온성 (음전하를 띤) 및 양이온성 (양전하를 띤) 중합체를 모두 포함한다.
'미소침전(microprecipitation)'은 화합물, 특히 치료 활성 화합물을 중합체내에 분자 분산시키는 임의 방법을 의미한다.
'분자 분산된(molecularly dispersed)'은 치료 활성 화합물(들)이 최종적으로 세분된 상태로 중합체내에 존재한다는 것을 의미한다 [참조, M.G. Vachon et al., J. Microencapsulation14(3): 281-301 (1997); M.A. and Vandelli et al., J. Microencapsulation10(1): 55-65 (1993)].
'환자'는 인간 대상체를 의미한다.
'난용성 치료 활성 화합물(poorly soluble therapeutically active compound)'는 약 1 mg/mL 미만, 흔히 약 100 μg/mL 미만의 수용해도를 갖는 치료 활성 화합물을 의미한다.
본 발명의 목적은 이온성 중합체인 캐리어 거대분자 및 무정형 형태로 안정한 치료 활성 화합물로 구성된 안정한 수-불용성 복합체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물/중합체 복합체의 사용은 화합물이 난용성이어서 상기 화합물의 목적하는 경구 생체 이용률을 수득하기 어려운 경우에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명에 따르면, 난용성 결정형 치료 활성 화합물 및 약 80,000 D 의 분자량 및 약 50 ℃ 이상의 유리전이온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체가 미소침전되는 경우, 화합물이 무정형 형태로 이온성 중합체내에 분자 분산되어 안정하고 수-불용성인 복합체를 생성한다. 미소침전은 예를 들어, 하기 방법들중 어느 하나에 따라 수행될 수 있으며, 이들 각각을 하기에 기재한다 :
a) 분무 건조 또는 동결건조 방법
b) 용매-조절 침전법
c) pH-조절 침전법
d) 고온 용융 압출 공정
e) 초임계 유액 기술
일단 치료 활성 화합물이 이온성 중합체내에 분산되면, 장기간 보관중에도 무정형 구조가 유지되는데, 이를 '안정'하다고 한다. 또한, 이온성 중합체는 습기 및 열과 같은 해로운 외부 환경적 인자로 부터 화합물을 보호하고, 이로인해 용해성이 증가하고 결과적으로 생체 이용률이 증가하게 된다.
본 발명에 따라 무정형으로 복합체내에 함유되어 있는 치료 활성 화합물은 결정형 형태인 상기 화합물과 비교하면 생체 이용률이 상당히 증가되었고, 장기간에 걸쳐 상당히 안정하다. 또한, 위장관액내에서 복합체의 조절된 용해 속도로 인해, 복합체는 화합물/중합체 복합체내에 분산된 치료 활성 화합물에 서방성 특성을 부여하게 된다.
본 발명은 어떠한 치료 활성 화합물에도 유용하지만, 특히 약 1 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는 치료 활성 화합물에 유용하고, 특히 수용해도가 100 μg/mL 미만인 화합물에 유용하다. 이러한 난용성 치료 활성 화합물로는, 예를 들어, 레티노이드 및 프로테아제 저해제를 들 수 있다. 특히, 본 발명은 하기 치료 화합물에 특히 유용하다.
결정 형태로, 상기 화합물 1 은 매우 불충분한 수용해도 (<10 ㎍/ml) 및 생체 이용률을 갖는다.
본 발명은 또한 톨카폰 화합물 (Roche Laboratories Inc.사제, 상품명: Tasmar), 1,3-시스-레티노산 화합물 (Roche Laboratories Inc.사제, 상품명: ACCUTANE), 사퀴나비어 화합물 (Roche Laboratories Inc.사제, 상품명: FORTOVASETM), 및 하기 화합물들에 유용하다 :
본 발명에 따른 용도로 적합한 이온성 중합체는 양이온성 또는 음이온성 중합체로, 분자량이 약 80,000 D 이상이고, 유리전이온도가 약 50 ℃ 이상이며, 비교적 물에 불용성이고 바람직하게는 pH-의존성 용해도를 갖는다. 이러한 중합체의 예로는 폴리아크릴레이트 (예를 들어, 유드라기트, Rohm America), 키토산, 카르보폴(BF Goodrich), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테르프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세틸 숙시네이트, 카르복시 메틸 셀룰로스 및 저치환된 히드록시 프로필 셀룰로스를 들 수 있다. 본 발명에 따른 수-불용성 복합체는 또한 2 이상의 상기 기재된 이온성 중합체의 혼합물로 이루어질 수 있다 (참고, 예를 들어, 실시예 9 및 10).
특히 바람직한 음이온성 중합체로는 유드라기트L100-55 (메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체) 및 유드라기트L100 또는 유드라기트S100 (메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체)가 포함되며, 이들 모두는 Rohm America 사로 부터 시판되고 있다. 유드라기트L100-55 은 pH 5.5 이상에서 용해가능하며 실제로는 pH 5.5 이하에서 불용성이다. 유드라기트L100-55 의 분자량은 약 250,000 D 이며 유리전이온도는 110 ℃ 이다. 유드라기트L100 은 pH 6 이상에서 용해가능하며 실제로는 pH 6 이하에서는 불용성이다. 유드라기트L100 의 분자량은 약 135,000 D 이고 유리전이온도는 약 150 ℃ 이다. 유드라기트S100 은 pH 7 이상에서 용해가능하고 실제로는 pH 7 이하에서는 불용성이다. 유드라기트S100 의 분자량은 거의 135,000 D 이고 유리전이온도는 약 160 ℃ 이다.
특히 바람직한 양이온성 중합체는 유드라기트E (Rohm America) 로서, 이는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 및 중성 메타크릴 에스테르의 공중합체이다. 상기 중합체는 pH 4 미만에서 용해가능하고 실제로는 pH 4 이상에서는 불용성이다. 유드라기트E 의 분자량은 약 150,000 D 이고 유리전이온도는 약 50 ℃ 이다.
본 발명의 수-불용성 복합체를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어, 통상적인 혼합, 제분, 캡슐화, 용해, 압축, 과립화 또는 동결건조 방법과 같은, 당 분야의 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 불수용성 복합체와 더불어, 상기 약제학적 조성물은 또한 이온성 중합체 이외에, 치료학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체 ('약제학적으로 허용가능한 담체'), 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 약제학적으로 허용가능한 담체로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 및 반고형 또는 액체 폴리올이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양화시키는 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한 부가적인 치료 활성 화합물 또는 하나 이상의 치료 활성 화합물/중합체 복합체를 함유할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 한 구현예로서, 본 발명의 불수용성 복합체는 하기 방법중 하나를 이용하여 제조된다 :
a)분무 건조 또는 동결건조 방법:치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 저비점을 갖는 통상적인 용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 아세톤 등에 용해시킨다. 분무 건조 또는 동결건조에 의해 용매가 증발되어, 이온성 중합체 매트릭스내에 무정형 형태로 미소침전된 치료 활성 화합물이 남는다. 이러한 방법은 바람직한 용매중에서 적절한 용해도 (>5%)를 갖지 못하는 치료 활성 화합물에 대해서는 바람직하지 못하다.
b)용매 조절 침전법:치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 통상적인 용매, 예를 들어, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등에 용해시킨다. 치료 활성 화합물/중합체 용액을 적정 pH 로 조정된 냉각수 (2-5 ℃)에 첨가한다. 바람직한 pH 는 사용된 중합체에 따라 다르며 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 이는 치료 활성 화합물을 중합체 매트릭스내에 미소침전시킨다. 미소침전물을 잔류 용매가 용매의 허용치 이하로 떨어질 때 까지 수성 매질로 7 회 세척한다. 각 용매에 대한 '허용치'는 ICH (International Conference on Harmonizatoin) 지침에 따라 결정된다.
c)pH-조절 침전법:본 방법에 있어서, 이온성 중합체내 치료 활성 화합물의 미소침전을 용액의 pH 를 급격히 변화시킴으로서 조절한다. 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 높은 pH (예컨데, pH ∼ 9) 에서 용해시키고 용액의 pH 를 낮춤으로써 (예컨데, ∼ 1 까지) 침전되거나, 또는 반대로 하여 침전시킨다. 본 방법은 pH-의존성 용해도를 갖는 치료 활성 화합물에 특히 적합하다.
d)고온 용융 압출 방법:열가소성 특성을 갖는 이온성 중합체내 치료 활성 화합물의 미소침전은 고온 용융 압출 방법에 의해서 수행될 수 있다. 결정형 치료 활성 화합물 및 중합체를 적절한 배합기로 혼합하고 온도-조절 압출기에 연속적으로 공급하여 치료 활성 화합물이 용융된 이온성 중합체내에 분자적으로 분산되도록 한다. 생성된 삼출물을 실온으로 냉각하고 미세 분말로 분쇄한다.
e)초임계 유액 기술:치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 액화 질소 또는액화 이산화탄소와 같은 초임계 유액중에 용해시킨다. 이어서 초임계 유액을 증발 제거하여 중합체 매트릭스내에 미소침전된 치료 활성 화합물이 남는다. 또 다른 방법으로, 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 적합한 용매중에 용해시킨다. 이어서 항용매제로 작용하는 초임계 유액중에 용액을 분무함으로서 미소침전된 분말이 형성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 약제학적 제제는 본 발명의 화합물/중합체 복합체가 당 분야에 이미 공지된 방법들에 의해서 제형되는 과정중에 최종 단계를 추가함으로서 선행 단계들중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예로는, 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 유기 용매중에 용해시킨다. 그런 다음, 화합물 및 이온성 중합체는 비교적 동시에, 바람직하게는 수용액중에, 바람직하게는 화합물이나 중합체 어느 것도 각기 용해되지 않는 pH 에서 공침전된다.
치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 용해시키는데 사용되는 유기 용매는 사용되는 난용성 화합물 및 중합체 모두에 대해 양호한 용해도를 제공하여야 한다. 이러한 용매로는 에틸 알콜, 메틸 알콜, 아세톤 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈, 트란스쿠톨(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, Gattefosse, Inc.), 글리코푸랄, 프로필렌 카르보네이트, 테트라히드로푸란, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 공침전시키기 위해 선택되는 pH 는 침전되는 특정 중합체 및 화합물 각각의 용해도에 의존한다. 당업자라면 중합체 및치료 활성 화합물의 각 조합에 대한 공침전을 위한 바람직한 pH 를 용이하게 확인할 수 있다. 유드라기트L100-55, 유드라기트L100 및 유드라기트S100 로 부터 선택된 음이온성 중합체가 사용되는 바람직한 구현예로는, 용액은 약 4 이하의 pH 에서 침전된다. 양이온성 중합체 유드라기트E100 이 사용되는 또 다른 바람직한 구현예로는, 용액은 바람직하게는 4 이상의 pH 에서 침전된다.
본 발명의 안정하고, 수-불용성 복합체를 달성하기 위해 필요한 치료 활성 화합물(들) 및 중합체의 양은 사용된 특정 화합물 및 이온성 중합체(들) 뿐 아니라, 특정 용매(들) 및 침전 파라미터에 따라 다양할 수 있다. 그 예로는, 화합물은 복합체중 약 0.1 내지 약 80 중량% 존재할 수 있다. 유사하게, 중합체는 전형적으로 복합체내에 약 20 중량% 이상으로 존재한다. 바람직하게는, 화합물은 복합체내에 약 30 내지 약 70 중량%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량% 존재한다. 가장 바람직하게는, 화합물은 복합체내에 약 50 중량% 존재한다. 화합물 I 을 포함하는 복합체에 대해서, 화합물은 복합체내에 약 30-70 중량%, 가장 바람직하게는 약 50 중량% 존재한다.
일단 화합물/중합체 복합체가 용액에서 석출되면, 생성된 복합체는 당업자에게 공지된 공정들, 예를 들어, 여과, 원심분리, 세척 등에 의해서 용액으로부터 회수될 수 있다. 회수된 덩어리를 이어서 (공기, 오븐 또는 진공중에서) 건조시킬 수 있고, 생성된 고체를 당 분야에서 공지된 수단에 의해서 미세 분말로 분쇄, 파쇄 또는 미세화할 수 있다. 복합체의 분말 형태를 이어서 담체중에 분산시켜 약제학적 제제를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제를 의도하는 치료 결과(들)을 달성하기 위한 적합한 임의 경로로 피험자에게 투여할 수 있다. 바람직한 투여 경로로는 비경구 및 경구 투여가 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 치료학적 유효량의 치료 활성 화합물을 포함한다. 치료학적 유효량이란 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 일정 기간동안의 일정 복용량인 양을 의미한다. 더구나, 그러한 양은 전체적으로 치료학적 유용한 효과가 독성 또는 바람직하지 않는 부작용을 능가할 수 있는 것이어야 한다. 화합물의 치료학적 유효량은 흔히 치료받는 피험자의 질병 상태, 연령 및 체중에 따라 다양하다. 그러므로, 복용 양생법은 대체적으로 각각의 특정한 경우에 있어서 개별적인 필요조건에 따라 조절되며, 당 분야의 기술내에서 이루어진다.
예컨데, 상기 화합물 I 에 대해서, 체중이 약 70 kg 인 성인에서 투여되는 적절한 1일 복용량은, 상한선이 지시된 경우를 초과할 수 있다해도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg이고, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이다.
치료 활성 화합물의 1일 복용량은 1 회 복용, 분량으로 투여되거나, 또는 비경구 투여로는 피하 주사로서 투여될 수 있다.
하기 실시예는 첨부된 도면을 참고로 한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 수-불용성 화합물/중합체(들) 복합체 뿐 아니라 이러한 복합체를 포함하는 약제학적 제제를 제조하는 방법을 예시한다.
본 명세서에서 보고된 실시예들에 대해서, 시험된 치료 활성 화합물들은 화합물 I, II, III, IV 및 V 이고, 이들의 구조는 상기에 기재되어 있다. 상기 화합물들은 실제로 위액에는 불용성이다. 본 발명에 전에는, 결정형 불용성 형태의 화합물 I 은 수득될 수 있는 상기 화합물의 유일한 안정한 형태였다.
일반적인 방법
실시예 1 에 이용가능한 방법 (미크론화된 화합물)
화합물 I 을 유체 에너지 분쇄기를 이용하여 미크론화하여 평균 입자 크기 10 미크론을 수득한다. 이러한 방법은 화합물의 결정형 형태를 변화시키지 않는다.
실시예 2 에 이용가능한 방법 (나노크기의 화합물)
화합물 I 의 10 % 현탁액을 응집 방지를 위한 보호성 콜로이드인 5 % Klucel EF(히드록시프로필셀룰로스, Aqualon Corp.) 를 함유하는 수성 매질중에서 습식 분쇄한다. 분쇄는 분쇄 매질로서 0.25 mm 유리 비드를 이용하여 24 시간 동안 디노밀 (Dynomill) 내에서 배치 모드로 수행된다. 생성된 현탁액의 평균 입자 크기는 700 nm 이고, 현탁액을 건조시킨 후 수득된 잔류물은 상기 화합물이 결정형 형태로 존재한다는 것을 증명한다.
실시예 3 에 이용가능한 방법 (플루로닉 F68 분산액)
90 % 플루로닉 F68 (중합체)중 화합물 I 의 10 % 분산액을 고온 용융 방법을 이용하여 제조한다. 화합물을 용융된 플루로닉 F68 에 60 ℃ 에서 혼합시키고 이어서 분산액을 180 ℃ 까지 가열하여 화합물 I 을 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각하여 고체 덩어리를 수득한다. 용융 분산액의 분말 x-선 회절('XRD') 패턴은 플루로닉 F68 에 대한 것과 유사하다. 상기 XRD 는 화합물 1 이 무정형 형태로 고형 분산액중에 존재한다는 것을 나타낸다. 상기 방법에 의해 수득된 고형 분산액은 투여 동물에 사용되기 전에 수성 매질중에 더 분산된다.
실시예 4-12 및 15-16 에 이용가능한 방법 (본 발명에 따른 분자 분산액)
본 발명의 방법에 따라, 화합물 I, II, IV 또는 V 및 각 경우에서 정해지는 특정 중합체 (예를 들어, 유드라기트L100-55, 유드라기트L100 또는 유드라기트S100) 를 디메틸아세트아미드중에 용해시킨다. 생성된 용액을 이어서 pH 2 인 차가운 수용액 (2-10 ℃) 중에 천천히 첨가하여 화합물 및 중합체가 불용성 매트릭스로서 공침전되도록 유발하고, 이때 화합물은 중합체내에 분자 분산된다. 각 경우에 있어서, 침전물을 잔류성 디메틸아세트아미드가 0.2 % 미만이 될 때 까지 pH 2 인 차가운 수용액 (2-10 ℃)으로 수차례 세척한다. 침전물을 습도가 2 % 미만인 40 ℃ 의 인공 대기 오븐내에서 24 시간 동안 건조시키고 전방 날과 사이즈 0 스크린을 이용한 느린 속도의 Fitz Mill(Fitzpatrik)를 이용하여 목적하는 입자 크기로 분쇄한다. 목적하는 평균 입자 크기는 50 - 400 ㎛ 크기의 입자가 90 % 이다.
실시예 13-14 에 이용가능한 방법 (화합물 III)
상기 기재된 방법에 따라서, 화합물 III 및 각 경우에서 정해지는 특정 중합체 (예를 들어, 유드라기트L100-55, 유드라기트L100, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HP-50) 또는 유드라기트S100) 을 에탄올중에 용해시킨다. 생성된 용액을 건조중 중량 손실이 2 % 이하가 될 때 까지 40 ℃ 의 진공 오븐내에서 24 시간 동안 건조시키거나, 또는 이와는 달리, 용액을 분무 건조시킨다. 본방법의 결과로서, 화합물 및 중합체는 불용성 복합체로서 공침전되고, 상기 화합물을 중합체내에 분자 분산된다. 생성되는 건조된 막을 막자/모르타르로 분쇄하고 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝한다.
데이타
하기 표 1 에서는 실시예 1 - 16 의 결과를 요약한다. 표 1 은 각각의 치료 활성 화합물 및 이용가능한 경우, 제조되는 화합물/중합체 복합체, 상기 화합물/중합체 복합체를 제조하는 방법 및 각 실시예로 부터 생성되는 산물의 물리적 특정을 구체화하고 있다.
실시예번호 조성물 (% w/w) 제조 방법 생성된 산물의 특징
1 화합물 I 100%(미크론화) 유체 에너지 분쇄 XRD-결정형, 입자 크기: 50% ∼ 10 ㎛
2 화합물 I 67%클루셀 EF33% 0.25 mm 유리 비드를 이용한 습식 분쇄 XRD-결정형, 입자 크기: 50% ∼ 0.7 ㎛
3 화합물 I 10%플루로닉 F68 90% 약 180 ℃에서 고온 용융 압출 XRD-무정형
4 화합물 I 30%유드라기트 L 100-55 70% 용매-조절된 침전 XRD-무정형(도 1 및 2)
5 화합물 I 50%유드라기트 L 100-55 50% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
6 화합물 I 70%유드라기트 L 100-55 30% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
7 화합물 I 30%유드라기트 L 100 70% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
8 화합물 I 50%유드라기트 L 100 50% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
9 화합물 I 15%유드라기트 L 100-55 42.5%유드라기트 S 100 42.5% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
10 화합물 I 30%유드라기트 L 100-55 35%유드라기트 S 100 35% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
11 화합물 II 30%유드라기트 L 100 70% 용매-조절된 침전 XRD-무정형(도 4)
12 화합물 II 30%HP-50* 70% 용매-조절된 침전 XRD-무정형
13 화합물 III 30%유드라기트 L 100 70% 분무 건조 XRD-무정형(도 5)
14 화합물 III 50%유드라기트 L 100 50% 분무 건조 XRD-무정형
15 화합물 IV 20%유드라기트 L 100 80% 용매-조절된 침전 XRD-무정형(도 6)
16 화합물 V 30%유드라기트 L 100 70% 용매-조절된 침전 XRD-무정형(도 7)
* 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트
도 1 및 표 1 에 나타난 바와 같이, 실시예 4 에서 생성된 복합체의 분말 x-선 회절 (XRD) 패턴 (표 1), 즉 화합물 I 이 본 발명의 방법에 따라 이온성 중합체내에 포함되는 경우, 무정형 형태가 수득된다.
표 1 및 도 4-7 은 또한 본 발명의 방법이 화합물 II, III, IV 및 V 가 무정형 형태가 되도록 하는데 유용하다는 것을 보여준다.
이온성 중합체내의 화합물 I 의 내포는 습기 및 열과 같은 외부 환경 영향으로 부터 화합물을 보호한다. 이러한 결과는 중합체내에 들어가있는 화합물 I 이 가속화된 저장 조건하에서도 무정형 성질을 유지한다는 것을 분말 x-선 회절에 의해서 보여주는 도 2 에서 증명된다. 가속화된 스트레스 조건에서 저장한 후에도 화합물 I 을 무정형 형태로 유지할 수 있는 복합체의 능력은 고분자량 (> 80,000), 고온의 유리전이온도 (> 50 ℃) 및 중합체의 물에 대한 불용성에 기인한다.
더욱이, 하기 표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 이온성 중합체내에분자 분산되는 경우 화합물 I 에 대한 개의 생체 이용률은 예상치 않게 화합물을 통상적인 형태(예컨데, 미크론화 및 습식 분쇄된 형태)로 투여한 경우 보다 더 높았다. 또한 플루로닉 F68(폴리-옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 사슬을 함유하는 비이온성 수용성 중합체, BASF) 로의 고온 용융 방법으로 제조된 화합물 I 의 고형 분산액으로 부터 수득되는 생체 이용률 결과를 표 2 에 나타낸다. 상기 고형 분산액중 화합물의 생체 이용률이 화합물이 미소화되거나 또는 습식 분쇄 현탁액인 경우보다 우수한 반면, 고형 분산액의 물리적 안정성은 주위 조건에서 1 개월간의 보관 중에 결정형 형태로의 화합물의 변환에 의해 명백한 바와 같이 약제학적 생성물을 위해서는 만족스럽지 못하다. 상기 기재된 결과들은 비이온성 수용성 중합체중 고형 분산액 방법의 약제학적 산물의 제조에 대해서는 부적합하다는 것을 증명한다.
4 마리(수컷2 및 암컷2)에 대한 단일 경구 투여(10mg/kg) * 후 개의 화합물 I 의 생체 이용률
제제 AUC0-∞/복용량(ng.h/ml)/(mg/kg) % 생체 이용률**
미크론화된 약제 현탁액(실시예 1) 29.5 ±8.3 3.85
습식 분쇄된 약제 현탁액(실시예 2) 86.1 ±13.7 11.2
플루로닉 F68고형 분산액***(실시예 3) 532 ±152 69.5
화합물 I/중합체 복합체(실시예 4) 529 ±189 69.1
화합물 I/중합체 복합체(실시예 5) 560 ±72 73.1
화합물 I/중합체 복합체(실시예 6) 588 ±399 76.8
화합물 I/중합체 복합체(실시예 7) 604 ±124 78.9
화합물 I/중합체 복합체(실시예 8) 768 ±387 100.3
화합물 I/중합체 복합체(실시예 9) 415 ±152 54.2
화합물 I/중합체 복합체(실시예 10) 264 ±152 34.5
* 결과는 4 마리(수컷2 및 암컷2)에 대한 (표준 편차를 갖는) 평균값이다.
** 단일 복용량 정맥내 투여와 비교
*** 40 ℃, 75%RH, 1 주일, 오픈 조건에 노출 후 결정형 형태로 전환
도 3 은 실시예 4 에 따라 생성되는 화합물/중합체 복합체의 상이한 배치의 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다. 이러한 시험의 결과들 (도 3 에 요약)은 배치마다의 재생성 및 지속성을 나타낸다. 배치마다의 재생성 및 지속성은 사람 환자에게 투여하기 위한 제제의 중요한 측면이다.
도 4-7 은 화합물 II, III, IV 및 V 가 또한 본 발명을 이용하여 무정형 형태로 전환될 수 있다는 것을 보여준다.
요약하면, 상기 표 1 및 2 및 도 1, 2, 및 4-7 에서의 데이타에 의해서 나타난 바와 같이, 실시예 4-16 에서 수득된 화합물/중합체 복합체의 분말 x-선 회절 패턴은 본 발명에 따른 이온성 중합체내에 난용성 화합물을 분자 분산시키면 화합물이 무정형 형태로 전환되고 장기간 저장에 따른 무정형 화합물의 탁월한 안정성을 유지한다는 것을 보여준다.

Claims (45)

  1. 안정한 무정형의 치료 활성 화합물과 약 80,000 D 이상의 분자량 및 약 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체와의 수-불용성 복합체, 및 담체를 함유하는 약제학적 조성물로서, 상기 치료 활성 화합물은 결정형 형태인 경우, 1 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 난용성 치료 활성 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 이온성 중합체가 양이온성 중합체인 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 양이온성 중합체가 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 및 중성 메타크릴 에스테르의 공중합체인 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 양이온성 중합체가 유드라기트 E인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 이온성 중합체가 음이온성 중합체인 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 음이온성 중합체가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 음이온성 중합체가 유드라기트 L 100-55, 유드라기트 L-100및 유드라기트 S-100으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 음이온성 중합체가 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테르프탈레이트, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세틸 숙시네이트, 카르복시 메틸 셀룰로스, 및 저치환된 히드록시프로필셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 이온성 중합체의 용해도가 pH 의존성인 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 이온성 중합체가 약 4 이상의 pH 에서 불용성인 양이온성 중합체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 이온성 중합체 및 결정형 형태인 치료 활성 화합물이 둘 모두 약 4 이상의 pH 에서 상대적으로 불용성이며, 상기 이온성 중합체는 양이온성 중합체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 이온성 중합체가 약 4 미만의 pH 에서 불용성인 음이온성 중합체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 이온성 중합체 및 결정형 형태인 치료 활성 화합물이 둘 모두 약 4 미만의 pH 에서 상대적으로 불용성이며, 상기 이온성 중합체는 음이온성 중합체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 치료 활성 화합물이 화합물 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 안정한 무정형 형태인 화합물 I 과 약 80,000 D 이상의 분자량 및 약 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체의 수-불용성 복합체, 및 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 이온성 중합체가 수-불용성 복합체중에 약 20 중량% 이상으로 존재하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 치료 활성 화합물이 수-불용성 복합체중에 약 0.1 내지 약 80 중량% 로 존재하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 치료 활성 화합물이 수-불용성 복합체중에 약 30 내지 약 70 중량% 로 존재하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 이온성 중합체가 수-불용성 복합체중에 약 50 중량% 로 존재하고, 치료 활성 화합물이 약 50 중량% 로 존재하는 약제학적 조성물.
  22. 하기로 이루어진 안정한 무정형 치료 활성 화합물과 이온성 중합체의 수-불용성 복합체를 함유하는 약제학적 제제의 제조방법:
    (a) 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 에틸 알콜, 메틸 알콜, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈, 트라스쿠톨(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, Gattefosse), 글리코푸랄, 프로필렌 카르보네이트, 테트라히드로푸란, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로 부터 선택된 용매 중에 용해시키고;
    (b) 이온성 중합체가 난용성인 pH 의 수용액과 단계 (a) 의 용액을 접촉시킴으로서 치료 활성 화합물과 이온성 중합체가 화합물/중합체 복합체로서 미소침전하며;
    (c) 상기 단계 (b) 의 화합물/중합체 복합체를 포함하는 약제학적 제제를 제조한다.
  23. 삭제
  24. 제 22 항에 있어서, 단계 (b) 에서, 미소침전이 분무 건조 또는 동결 건조에 의해서 용매를 제거함으로서 수행되는 제조방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 단계 (a) 에서, 불용성 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체가 pH 를 조절함으로서 용해되는 제조방법.
  26. 제 22 항에 있어서, 단계 (b) 후에, 잔류 용매를 제거하는 제조방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 잔류 용매가 화합물/중합체 복합체를 세척함으로써 제거되는 제조방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 잔류 용매가 증발 또는 건조에 의해 제거되는 제조방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 잔류 용매가 분무 건조에 의해 제거되는 제조방법.
  30. 하기로 이루어진, 안정한 무정형 치료 활성 화합물과 이온성 중합체의 수-불용성 복합체를 함유하는 약제학적 제제의 제조방법:
    (a) 결정형 형태인 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 유기 용매중에 용해시키고;
    (b) 단계 (a) 의 생성물을 이온성 중합체 및 치료 활성 화합물이 화합물/중합체 매트릭스로서 침전되는 pH 인 수용액과 접촉시키고;
    (c) 화합물/중합체 매트릭스를 세척하고;
    (d) 화합물/중합체 매트릭스를 건조시키고; 및
    (e) 상기 단계 (d) 의 세척 건조된 화합물/중합체 복합체를 포함하는 약제학적 제제를 제조한다.
  31. 제 30 항에 있어서, 화합물/중합체 매트릭스내에 포함된 치료 활성 화합물이 주로 무정형 형태인 제조방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 이온성 중합체가 유드라기트E100, 유드라기트L100, 유드라기트L100-55 및 유드라기트S100 으로 구성된 군으로부터 선택되는 제조방법.
  33. 하기로 이루어진, 안정한 무정형 화합물과 이온성 중합체의 수-불용성 복합체의 제조방법:
    (a) 치료 활성 화합물과 이온성 중합체를 함께 용융시키고; 및
    (b) 단계 (a) 로 부터 생성된 혼합물을 냉각시킨다.
  34. 하기로 이루어진 안정한 무정형 화합물 및 이온성 중합체의 수-불용성 복합체를 함유하는 약제학적 제제의 제조방법:
    (a) 치료 활성 화합물 및 이온성 중합체를 초임계 유액중에 용해시키고;
    (b) 초임계 유액을 제거하여 치료 활성 화합물이 중합체 매트릭스내에 미소침전되고; 및
    (c) 상기 단계 (b) 의 생성물을 포함하는 약제학적 제제를 제조한다.
  35. 제 34 항에 있어서, 단계 (a) 에서 사용된 초임계 유액이 액화 질소 및 액화 이산화탄소로 구성된 군으로부터 선택되는 제조방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 단계 (b) 에서 초임계 유액의 제거가 증발에 의해 수행되는 제조방법.
  37. 제 22 항, 제 30 항, 제 33 항, 제 34 항 및 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 화합물이 화합물 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 로 구성된 군으로부터 선택되는 제조방법.
  38. 하기에 의해 제조되는 안정한 수-불용성 복합체 :
    (a) 화합물 I 및 80,000 D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체를 적합한 용매중에 용해시키고; 및
    (b) 화합물 I 및 이온성 중합체를 화합물/중합체 복합체로서 공침전시킨다.
  39. 제 38 항에 있어서, 단계 (b) 에서의 침전이 단계 (a) 의 용액을 이온성 중합체가 난용성인 pH 의 수용액과 접촉시킴으로써 수행되는 복합체.
  40. 안정한 무정형 화합물과 80,000D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체로 이루어진 수-불용성 복합체.
  41. 제 40 항에 있어서, 무정형 화합물이 결정형 형태로 난용성인 복합체.
  42. 안정한 무정형인 화합물 I 및 80,000D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체로 이루어진 수-불용성 복합체.
  43. 80,000D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체내에 무정형 화합물을 분자 분산시키는 것으로 이루어지는 무정형 화합물을 안정화시키는 방법.
  44. 80,000D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체내에 화합물을 분자 분산시키는 것으로 이루어지는 난용성 결정형 화합물을 안정한 무정형 형태로 전환시키는 방법.
  45. 결정형 형태인 경우, 1 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 난용성 치료 활성 화합물이 80,000D 이상의 분자량 및 50 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는 수-불용성 이온성 중합체내에 분자 분산된, 안정한 무정형 형태인 치료 활성 화합물.
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