KR101487565B1 - 과립, 정제 및 과립화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특히 작은 압축력이 미세 입자 및 과립의 혼합물을 포함하는 압축된 덩어리를 제조하기 위하여 분말에 가해지고, 기류 내에 미세 입자를 혼입시켜 과립으로부터 미세 입자를 분리하는 것을 특징으로 하는 분말로부터 과립을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 방법에서 사용하기 위한 장치 및 결과적으로 얻은 과립의 압축에 의해 형성되는 정제가 제공된다.

Description

과립, 정제 및 과립화{GRANULES, TABLETS AND GRANULATION}
본 발명은 과립 및 정제, 및 이들의 제조 방법과 장치에 관한 것이다.
정제는 대부분의 약 조제시 가장 자주 이용되는 전달 형태 중의 하나이다. 이러한 상황은 이러한 투약 형태가 조제약의 활성 성분의 정확한 투여량을 가능하게 한다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 더 나아가, 취급 및 포장이 더 쉽고 이러한 조제약의 저장 기간 및 안정성이 일반적으로 다른 제형에 비해 더 좋다.
정제가 종종 과자류 제품을 포함하는 식품, 방향제 또는 감미료, 세제, 염료 또는 식물위생 제품과 같은 다른 적용분야를 위한 매질로서 사용되는 이유는 상기와 동일한 주장으로 또한 설명된다.
정제를 제조하기 위해 필요한 과립화 덩어리의 거대한 부피의 고형물은 2가지 주요 과정 즉, 습식 과립화 또는 건식 과립화를 이용하여 제조될 수 있다. 정제는 또한 직접 압축을 이용하여 제조될 수 있다. 직접 압축은 출발 물질의 제조라기보다 그 자체를 정제화하는 과정과 관련이 있다.
습식 과립화에서, 일반적으로 성분들은 혼합된 다음 습식 바인더를 이용하여 과립화된다. 그 다음 습식 과립들은 체로 걸러지고, 건조된 후 선택적으로 정제로 압축되기 전에 분쇄된다. 습식 과립화는 주로, 과립 및 정제 제조 과정에서 요구되 는 액체가 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredients, APIs) 및/또는 정제와 같은 최종 생산물 상에 종종 부작용을 주기 때문에 비록 어려운 방법인 것으로 알려졌을지라도 제약 산업에서 널리 사용된다.
건식 과립화는 일반적으로 2개의 반대로-회전하는 롤 사이에서 물질을 세게 치거나 통과시키는 것에 의한, 미리 압축된 밀도가 높아진 분말의 제어된 분쇄 방법으로서 일반적으로 설명된다. 더욱 특별히, 매우 미세한 입자를 함유할 수 있는 분말화된 성분들은 대체로 단단한 슬러그를 얻기 위해 압축되기 전에 혼합되고, 그 다음 분쇄되고, 다른 성분들을 첨가하고 정제를 성형하기 위해 최종 압축하기 전에 체로 거른다. 실질적으로 건식 과립화 과정에서는 액체가 사용되지 않기 때문에, 습식 과립화와 관련된 문제점들이 방지된다. 비록 건식 과립화가 많은 경우에 APIs를 함유하는 정제와 같은 제품을 제조하기 위한 최선의 방식이라고 여겨질지라도, 원하는 종류의 과립을 제조하는 것 뿐만 아니라 제조 과정 중 과립화된 물질을 관리하는 것에 대한 도전들 때문에 비교적 적게 사용되어 왔다. 공지의 건식 과립화 방법 뿐만 아니라 이들에 관한 공지의 문제점들은 Peter Kleinebudde에 의해 쓰여지고 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58 (2004)의 317-326 페이지에 발표된 고찰논문 "Roll compaction / dry granulation: pharmaceutical applications"와 같은 과학 논문에 잘 설명되어 있다.
직접 압축은 일반적으로 정제 제조를 위한 가장 단순하고 가장 경제적인 과정으로 여겨진다. 그러나, 이는 단지 정제화 전에 과립화되는 것이 필요하지 않은 물질에만 적용될 수 있다. 직접 압축은 2가지의 주요 단계 즉, 모든 성분의 혼합과 이러한 혼합물의 압축만을 필요로 한다. 그러나, 정제의 성분들이 종종 이들을 압축할 수 있게 만들기 및/또는 이들의 균질성 및 유동성을 향상시키기 위한 몇몇의 과립화 기술에 의해 가공되어질 필요가 있기 때문에 직접 압축은 비교적 적은 수의 물질에만 적용 가능하다.
정제의 성분은 일반적으로 첨가제 또는 활성 성분 중 어느 하나인 것으로 기술된다. 활성 성분은 보통 약학적, 화학적 또는 영양학적 효과를 유발하는 것이며, 이들은 원하는 효과를 제공하기 위하여 필요한 양만큼만 정제에 존재한다. 첨가제는 투약 형태의 제조를 용이하게 하거나 또는 활성 성분의 방출 특성을 개조하거나, 또는 활성 성분의 보조적인 다른 목적들을 위하여 포함되는 비활성 성분이다.
첨가제는 예를 들어 윤활제, 활택제, 충전제(또는 희석제), 붕해제, 결합제, 향, 감미료 및 염료와 같은 제형 내 이들의 기능에 따라 특징지워질 수 있다.
윤활제는 정제-제조 장치의 다이로부터 압축된 정제의 배출을 향상시키고자 하는 것이다.
활택제는 분말 유동성을 향상시키기 위하여 첨가된다. 이들은 전형적으로 성분 혼합물이 압축 전에 다이를 고르고 균일하게 채우도록 돕기 위해 사용된다.
충전제는 최종 제형 내의 활성 성분 농도를 감소시키기 위하여 증량제로서 때때로 사용되는 비활성 성분이다.
붕해제는 이들이 액체 환경에 두어서 활성 성분을 방출할 때 정제가 분해하는 것을 돕기 위해 제형에 첨가될 수 있다. 붕해 특성은 일반적으로 물 또는 위액과 같은 액체의 존재하에서 부푸는 붕해제의 능력에 기초한다. 이러한 팽창은 정제 구조의 연속성을 붕괴시키고 이에 따라 다른 성분들이 용액 또는 현탁액 안으로 들어가게 한다.
결합제는 정제의 구조를 결합시키기 위해 사용된다. 이들은 충분한 압축력이 적용된 후에 다른 성분들을 엉기게 하는 능력을 가지며 정제가 보전되는 것에 기여한다.
특별한 APIs를 위한 적합한 첨가제를 찾는 것과 첨가제와 APIs의 배합을 위한 적합한 제조 과정을 결정하는 것은 정제와 같은 약품의 설계 과정을 상당히, 심지어는 몇년까지도 길어지게 할 수 있는 시간-소비적인 작업일 수 있다.
선행 기술의 건식 및 습식 과립화 방법 모두는 예를 들어 불만족스러운 수반하는 정제 특성을 이끄는, 바람직하지 않을 수 있는, 과립 내 입자 간에 고체교각을 생성시킬 수 있다. 단단한 교상 결합은 부분 용융, 경화 결합제 또는 용해된 물질의 결정화에 의해 유발될 수 있다. 부분 용융은 예를 들어 높은 압축력이 건식 과립화 방법에 사용되었을 때 발생할 수 있다. 압축 과정의 압력이 해제되었을 때, 입자의 결정화가 일어날 수 있으며 입자들이 서로 결합할 수 있다. 경화 결합제의 도입은 결합제가 과립화 용매 내에 포함될 때 약학적 습식 과립화에서 일반적이다. 용매는 유체교각을 형성하고, 결합제는 입자 간에 고체교각을 형성하기 위하여 건조 중 경화 또는 결정화될 것이다. 이러한 방식으로 작용할 수 있는 결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈 유도체(예를 들어 카복시메틸셀룰로즈) 및 전호화전분이 있다. 습식 과립화 과정 중 용해될 수 있는, 예를 들어 락토즈와 같은 물질은 경화 결합제로서 건조 작용 중 이후 결정화할 수 있다.
정전기력은 또한 예를 들어 혼합 도중과 같은 분말 응집 및 덩어리의 초기 형성을 일으키는 데에 중요할 수 있다. 일반적으로, 이들은 과립의 최종 강도에 유의적으로 기여하지 않는다. 그러나, 반 데르 발스의 힘은 정전기력 보다 대략 4배 크기만큼 더 클 수 있으며 과립, 예를 들어 건식 과립화에 의해 제조된 것들의 강도에 유의적으로 기여할 수 있다. 이들 힘의 크기는 입자 표면간 거리가 감소함에 따라 증가한다.
약품을 위한 특별한 제조 과정을 찾는 것과 더불어, 제조 과정의 유효성이 필수적이다. 유효성은 그 과정이, 그 과정이 사용될 때마다 일관되게 만족스럽고 예측가능한 결과를 확실하게 제공할 수 있어야만 한다는 것을 의미한다. 습식 과립화 방법은 이 점에 있어서 다루기가 상당히 힘들다. 습식 과립화 과정은 종종 제조 조건을 조금 변경하는 것에 상당히 취약하다. 예를 들어, 건조 후 제조 과정에서 전분 수분 함량에 있어서의 변화는 너무 축축해지기 쉽거나 감소된 저장 기간을 가지는 정제를 제조할 수 있다. 약품이 실험실 조건에서 개발될 때, 그 조건은 비교적 쉽게 조절될 수 있다. 그러나, 대량 생산 환경에서 이용할 수 있는 조건은 전형적으로 덜 정확하게 조절 가능하고 이에 따라 제조 과정의 유효성을 어렵고 시간 소비적인 일로 만든다. 최종 제품의 특성이 API와 첨가제의 물리적인 특성에 의존하는 직접 압축 방법에 대해서도 동일하게 말할 수 있다. 이러한 특성의 적은 변화는 예를 들면 분리 및 유동성 문제로 이어질 수 있다.
습식 과립화 및 직접 압축 방법과 관련된 제조 및 공정 유효성 문제 때문에, 특별히 제약 산업에서는 가능한한 언제든지 건식 과립화 기술을 사용하는 것이 바 람직하다. 그러나, 종래 기술에서 알려진 건식 과립화 방법은 정제 제조 과정에서 좀처럼 사용할 수 없는 과립을 생산한다. 상충되는 공정 설계 파라미터들은 종종 결과적으로 얻은 과립 제품의 몇몇 특성들은 좋을 수 있으나, 다른 바람직한 특성들이 부족하거나 없는 절충안으로 이어진다. 예를 들어, 과립의 유동 특성은 불충분할 수 있고, 과립의 불균질성은 제조 과정 또는 정제 내 캡핑(capping) 중 분리를 야기할 수 있고, 또는 과립 중 일부는 과도한 경도를 나타낼 수 있으며, 이들 모두는 정제화 과정을 매우 어렵고, 느리고, 때때로 불가능하게 만들 수 있다. 더 나아가, 거대한 과립은 정제 안으로 압축하기가 어려울 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 결과적으로 얻은 정제의 분해 특성은 차선일 수 있다. 이러한 문제는 보통 불균질성과 관계가 있으며 과립화 덩어리의 과립 구조는 콤팩터(compactor)에 의해 생산된다. 예를 들어, 상기 덩어리가 너무 높은 퍼센티지의 미세 입자를 가질 수 있고, 또는 콤팩터에 의해 제조되는 몇몇 과립이 효과적인 정제화를 하기에 너무 고밀도일 수 있다.
균일한 정제를 얻기 위하여 정제화 되는 거대한 덩어리는 균질해야만 하고 우수한 유동 특성을 가져야만 한다는 점이 당업계에 또한 잘 알려져 있다.
롤 압축과 같은 건식 과립화 공정의 선행 기술에서, 결과적으로 얻은 거대한 덩어리는, 예를 들어 매우 작은(예를 들어 1-30 마이크로미터) 입자와 함께 비교적 크고(1-3 mm) 고밀도인 과립이 존재하기 때문에, 일반적으로 균질하게 유동하지 않는다. 이는 과립화 덩어리가 제조 공정, 예를 들어 정제화 도중 운반될 때 종래 기술의 크고, 전형적으로 고밀도 및/또는 단단한 과립이 미세 입자와 다른 방식으로 유동함에 따라 분리를 야기시킬 수 있다. 상기 분리 때문에, 종종 만족스러운 정제의 제조를 확실하게 하기 어렵다. 이러한 이유 때문에, 당업계에, 작은 입자와 때때로 또한 가장 큰 입자가 진동 스크린 (세트)과 같은 분류 장치의 도움으로 나머지 과립으로부터 분리되는 몇몇의 공지의 장치가 있다. 이러한 과정은 일반적으로 복잡하고 시끄러우며, 결과물이, 과립이 단단하고 정제 안으로 압축되기 어려운, 비교적 균질하게 유동하는 거대한 덩어리이다. 더 나아가, 만일 물질이 점착성이고 스크린-크기가 충분히 크지 않으면 과립으로부터 작은 입자를 분리하는 과정이 매우 어렵게 된다. 일반적으로 이러한 과정에서 스크린의 구멍은 적어도 500 ㎛의 최소 크기를 가져야만 한다.
종래 기술의 건식 과립화 방법에서 발생하는 또 다른 문제점은, 개발 단계에서, 생산 거체(bulk)의 표본인 지표(pilot) 거체를 제조하기 어렵다는 것이다. 따라서, 실험실 스케일에서 사용된 압축력 및 다른 압축 파라미터들은 생산 스케일에서 사용되는 것과 매우 다를 수 있다. 결과적으로, 특성들, 예를 들어 생산 거체의 유동성은 지표 설비에서 제조되어진 것과 매우 다를 수 있다. 실험실 스케일에서 적용가능한 하나의 분급 방법은 기류 분급이다. 하나의 통상적인 기류 분급은 지정된 크기 이하의 입자를 배제하기 위하여 정해진 크기의 메쉬를 통하여 분말이 통과하는 것을 수반한다(원하는 과립은 메쉬 위에 남고 거부된 입자들은 아래로 통과한다). 기류는 미세 입자를 나르기 위해서 메쉬를 통해 통과한다. 종래의 기류 분급이 가지는 문제점은 이들의 효율이 과립화 덩어리의 산업적 생산에 충분하지 않다는 것이다. 더 나아가, 거부된 물질의 분리에 있어 메쉬 크기에 의지하는 기류 분 급은 덩어리로부터 미세 입자를 분리할 때 허용가능한 과립화 덩어리로부터 바람직한 작은 과립을 종종 배제한다. 또한, 체를 통과한 입자들이 체의 구멍을 통해 빨려들어가는 분급 과정에서 부서지기 쉬운 과립들이 깨질 수 있다.
특허 출원 WO 99/11261은 API만을 포함할 수 있는 건식-과립화된 과립을 개시한다. 상기 출원에 개시된 방법에서, 종래 기술에 알려진 기류 분급은 API를 100%까지 포함하는 과립으로부터 미세한 입자(150 또는 125 마이크로미터보다 작은 입자 및 과립)를 분리하기 위해 사용된다. 상기 분급은 메쉬 크기가 거부할 수 있는 입자의 대략 최대 크기, 예를 들어 150 마이크로미터인 체를 이용한다. 압축 후 미세 입자(125 마이크로미터보다 작은)의 비율이 최대 대략 26 퍼센트이기 때문에 개시된 과립은 비교적 높은 압축력을 이용하여 생성된 것인 듯 하다(표 1 참조). 상기 방법은, 분급 이후, 일반적으로 단단한 과립을 포함하는 것으로 기대되고 150 또는 125 마이크로미터보다 작은 과립 및 입자가 실질적으로 없는 유동하는 균질한 과립화 덩어리가 된다.
미국 특허 제US4,161,516호는 흡입 투여를 위한 연성 정제 또는 과립을 이용하는 기도 질환을 치료하기 위한 조성물을 개시한다. 상기 특허의 방법은 기류 내에서 분해되기 충분하게 연성인 과립을 제조하기 위해 적합하다.
미국 특허 제US6,752,939호는 작은 시료 크기를 이용한 롤러 압축에 의한 건식 과립화를 위한 물질의 적합성을 예측하기 위한 방법 및 장치를 개시한다.
영국 특허 제1,558,153호는 미세하게 분쇄된 입자를 압축하여 물질의 응집성의 덩어리를 제조하고, 상기 물질의 응집성 덩어리를 분쇄한 후, 상기 분쇄된 물질 로부터 100-1000 마이크론의 입자 크기 범위 내 과립화 물질을 회수함으로써, 미세하게 분쇄된 입자로부터 유기 염료 물질을 제조하는 방법을 개시한다. 가장 미세한 입자는 대기 흐름에 의해 제거된다.
본 발명자는 과립과 정제를 제조하기 위한 개선된 방법을 발견하였다. 이 방법은 예를 들어 APIs 및 첨가제와 같은 광범위하게 다양한 단단한 분말 물질뿐만 아니라 예를 들어 화학 및 식품 산업에서 사용되는 것과 같은 비약학적인 제품에도 적용가능하다.
본 발명에 따라, 작은 압축력을 분말에 가하여 미세 입자와 과립의 혼합물을 포함하는 압축된 덩어리를 제조하고 기류 내에서 미세 입자를 혼입시켜 과립으로부터 미세 입자를 분리한, 분말로부터 과립을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 전형적으로 과립을 수집하는 단계를 더 포함한다. 이하에서 설명하듯이, 본 발명은 전형적으로 연속적인 공정으로서 작동될 수 있다.
적합하기로는 상기 공정은 실질적으로 액체 없이 수행된다.
본 발명의 과립화 공정에 이용되기 위한 분말, 예를 들어 약학 산업에 이용가능한 APIs 및/또는 첨가제는 일반적으로 미세 입자를 포함한다. 더 나아가, 상기 분말은 전형적으로 100, 50 또는 20 마이크로미터보다 작은 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 분말 내 미세 입자는 전형적으로 2, 5 또는 10 ㎛의 최소 입자 크기 및 150, 100 또는 75 ㎛의 최대 크기를 가질 수 있다. 본 발명자는 본원에 개시된 방법의 발명적 개념을, 최소 입자 크기가 상기에서 언급한 전형적인 최소 크기보다 작은, 예를 들어 0.001, 0.01 또는 1 ㎛인 분말로부터도 또한 과립을 형성하기 위해 적용할 수 있다고 생각한다.
평균 입자 크기는 예를 들어 하나의 세트의 체를 이용하여 측정될 수 있다. 매우 미세한 분말의 경우에는, 현미경이 또한 입자 크기를 분석하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 분말의 유동성은 일반적으로 예를 들어 정제화 목적에 충분하지 못하다. 덩어리의 충분한 유동성을 결정하기 위한 예시적인 방법이 도 9의 상세한 설명에 개시되어 있다.
따라서 "미세 입자" 또는 "미세물"은 전형적으로 100, 50 또는 20 마이크로미터보다 작은 평균 입자 크기 및 150, 100 또는 75 ㎛의 최대 크기를 가지는 개별적인 입자이다.
150, 100 또는 75 ㎛의 최대 크기를 가진 과립을 형성하기 위하여 몇몇의 미세 입자(예를 들어 3, 5, 10 또는 그 이상)가 응집할 때, 이들은 작은 과립이라 언급되어진다. 최대 크기보다 더 큰 과립은 "허용가능한 과립"이라 언급되어진다. 미세 입자 및/또는 작은 과립이 기류에 의해 흡수되어 제거된 후 남은 과립은 "허용된 과립"이라 불려진다.
작은 압축력은 예를 들어 롤러 압축기를 이용하여 제공될 수 있다. 롤러 압축기는 압축된 물질로부터 과립을 제조하기에 적합한, 임의의 플레이크 크러싱 스크린 또는 예를 들어 진동 또는 회전 밀과 같은 다른 장치를 수반할 수 있다. 플레이크 크러싱 스크린 또는 다른 장치를 이용한 선택적인 단계는, 필요하다면, 다른 과립으로부터 미세 입자 및/또는 작은 과립을 분리하기 위하여 물질을 준비시킬 것이다.
따라서 전형적으로 압축력은 예를 들어 플레이크 크러셔에 의해서 과립을 제조하기 위해 분쇄되어진 압축된 분말의 리본을 생성시키도록 롤러 압축기의 이용을 포함하는 공정에 의해 분말에 적용된다. 플레이크 크러셔 또는 유사 장치는 과립의 상위 크기가 예를 들어 스크린을 통해 이들을 통과시킴으로써 조절되게 할 수 있다. 플레이크 크러싱 스크린의 구멍 크기는 예를 들어 0.5 mm, 1.0 mm 또는 1.2 mm일 수 있다.
낮은 압축력은 나머지 물질은 미세 입자 및/또는 작은 과립으로 남겨두면서 분말 물질의 최소한 1, 5, 10 또는 15 퍼센트를 압축 및/또는 분별 단계 도중 허용가능한 과립이 되게 하도록 최소한으로 조정될 수 있다.
만일 사용된 압축력이 너무 적으면, 본 공정에 의해 허용된 과립이 예를 들어 정제화 목적을 위하여 너무 부서지기 쉬울 수 있다는 점이 관찰되었다. 이러한 과립은 또한 예를 들어 3 mm보다 더 큰, 너무 큰 크기일 수 있다. 부서지기 쉬운 과립은 예를 들어 정제화 공정에서 취급되기에 충분할 만큼 잘 유동하거나 강하지 않을 수 있다.
최대 작은 압축력은 분말의 75 퍼센트 또는 그 미만, 70 퍼센트 또는 그 미만, 65 퍼센트 또는 그 미만, 50 퍼센트 또는 그 미만 또는 40 퍼센트 또는 그 미만이 허용가능한 과립 안으로 압축되어지고, 나머지는 미세 입자 및/또는 작은 과립으로 남도록 조정될 수 있다. 최대 작은 압축력은 전형적으로 최소 작은 압축력의 500%, 250% 또는 150%까지이다.
예를 들어, 압축력은 분말의 75 중량% 또는 그 미만이 150 ㎛보다 큰 입자 크기(및/또는 100 ㎛ 또는 그 이상의 평균 크기)를 가지는 허용가능한 과립 안으로 압축되고 나머지는 미세 입자 및/또는 작은 과립으로 남기에 충분히 작을 수 있다.
최대 및 최소 작은 압축력은 물론 사용되는 특별한 압축기 및 분말에 의존할 것이다. 따라서, 예를 들어 최소 작은 압축력은 HosokawaTM (Osaka, Japan) Bepex Pharmapaktor L200/50P 롤러 압축기 내에서 최소 가능한 압축력인, 15 kN, 20 kN 또는 30 kN이 되도록 조정될 수 있다. 최대 작은 압축력은 또한 HosokawaTM (Osaka, Japan) Bepex Pharmapaktor L200/50P 롤러 압축기 내에서 80 kN 또는 그 미만, 70 kN 또는 그 미만, 60 kN 또는 그 미만 또는 45 kN 또는 그 미만이 되도록 조정될 수 있다.
전형적으로 작은 압축력은 60 kN 또는 그 미만, 예를 들어 45 kN 또는 그 미만이다. 전형적으로 작은 압축력은 16 kN 또는 그 이상이다.
최대 작은 압축력은 또한 예를 들어 덩어리의 가열로 인하여 결과적으로 얻은 덩어리의 과립 내에 실질적으로 고체교각이 형성되지 않도록 조정될 수 있다. 당업계에 알려진 몇몇의 압축기는 높은 압축력의 이용으로 도입된 가열 문제를 완화하기 위하여 압축된 물질을 냉각하기 위한 수단을 제공한다. 본 발명의 방법과 시스템에서는 이러한 예방 조치가 불필요하다.
압축력은 예를 들어 압축기 내로의 주입 속도를 조절함으로써 이용되는 압축기에 적합한 방법을 이용하여 조정될 수 있다.
기류는 예를 들어 흡입 팬과 같은 어떠한 적합한 수단에 의해서도 제공될 수 있다. 예를 들어 대기와 같은 기류는 분별 챔버를 통해 향할 수 있다. 기류는 허용가능한 과립, 작은 과립 및 미세 입자를 포함하는 덩어리로부터 최소한 몇몇의 미세 입자 및/또는 작은 과립을 분리한다. 기류 내에 혼입된 분리된 미세 입자 및/또는 작은 과립은 분별 챔버로부터, 예를 들어 운반 기체가 미세 입자 및/또는 작은 과립으로부터 분리되는 사이클론과 같은, 분리 장치로 이동될 수 있다. 미세 입자 및/또는 작은 과립은 그 다음 즉각적인 재-공정을 위하여 시스템으로 되돌아갈 수 있거나(즉, 이들은 압축을 위하여 재순환됨) 또는 이후 재-공정을 위하여 컨테이너 안에 둘 수 있다.
따라서, 편리하게는, 미세 입자 및/또는 작은 과립은 분별 수단을 포함하는 장치에 의하여 허용가능한 과립으로부터 분리된다. 바람직하기로는, 분별 수단은 분별 챔버를 포함한다.
실시예에서 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 분별 챔버로부터 배출되는 가장 큰 허용가능한 과립은 보통 분별 챔버에 들어가는 가장 큰 과립보다 크기가 더 크다. 작은 과립 및/또는 미세 입자가 더 큰 과립과 응집하는 과정이 분별 챔버를 통과하는 물질의 운반 도중 일어나는 것으로 생각된다.
적합하기로는 기류의 흐름 방향은 일반적으로 압축된 덩어리 및 특별히 허용된 과립의 흐름 방향의 성분과 반대인 성분을 갖는다. 전형적으로 기류의 흐름 방향은 압축된 덩어리의 흐름 방향과 실질적으로 반대(예를 들어 이에 대해 대략 150-180°), 바람직하기로는 반대이다.
기체는 예를 들어 대기(적합하기로는 건조 대기)일 수 있다.
분별 수단은 분별 수단 안으로 기류를 안내하는 수단, 압축된 덩어리를 장치 안으로 넣는 수단 및 예를 들어 재-공정을 위하여 분별 수단으로부터 기류 내로 혼입된 제거된 미세 입자 및/또는 작은 과립을 안내하는 수단을 포함할 수 있다. 압축된 덩어리는 중력의 영향 및/또는 기계적 수단에 의해 용이하게 장치 안으로 들어갈 수 있다.
본 발명의 수행에 이용하기에 적합할 수 있는 수많은 분별 수단이 알려져 있다. 분별 수단은 예를 들어 실린더(또는 콘)과 같은, 압축된 덩어리가 기류 내에서 축 방향으로 움직이는 회전 장치와 같은 움직이는 장치를 포함할 수 있다. 압축된 덩어리는 중력 수단에 의해 움직일 수 있거나 기계적 수단 또는 장치(예를 들어 실린더)에 의해 움직임이 촉진될 수 있다. 회전 장치는 나선형 구조의 제공과 같이, 회전 장치 내부에 압축된 덩어리를 안내하기 위한 적어도 하나의 구조를 포함할 수 있다. 나선형 구조는 압축된 덩어리의 움직임을 안내하는 채널 또는 배플로 형성될 수 있다. 중력 보조 또는 저항 성분은 회전 장치의 축을 기울임으로써 제공될 수 있다.
유리하게는 분별 수단은 체(메쉬 스크린과 같은)를 통한 압축된 덩어리의 통로가 필요하지 않다. 체는 압축된 과립을 가볍게 파괴하는 경향을 가지며, 이에 따라 체의 이용을 피하는 것은 예를 들어 정제화를 위하여 가볍게 압축된 과립이 그들의 긍정적인 특성을 가지도록 보존되는 것을 가능하게 한다. 더욱이 체는 특별히 연속적인 작용으로 작동할 때, 공정이 방해되도록 쉽게 막힌다. 또한, 체의 구멍 크기는 일시적 막힘으로 인한 작용 기간 동안 변화될 수 있다.
분별 수단은 미세 입자 및/또는 작은 과립이 혼입되는 구멍을 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 특별한 구현예에서, 기류는 축 방향에 따라 회전 장치로 들어가고(압축된 덩어리의 움직임에 대해 반대적인 의미에서) 회전 장치의 측벽 내 구멍(관통)을 통해 회전 장치에서 배출된다.
상기에서 언급되었듯이, 분별 수단은 분별 수단 내에서 압축된 덩어리를 움직이기 위한 움직이는 장치, 예를 들어 회전 장치를 포함할 수 있다. 상기 움직이는 장치는 기류가 움직이는 장치 안 및 밖으로 흐르고 미세 입자 및/또는 작은 과립이 혼입되는 구멍을 포함할 수 있다. 기체가 장치 밖으로 흐르는 구멍은 실질적으로 거부가능한 미세 입자보다 더 큰, 예를 들어 허용된 과립의 평균 직경의 적어도 50%, 100% 또는 150%일 수 있다. 엄밀한 의미에서, 구멍은 예를 들어 대략 250 ㎛, 500 ㎛ 또는 750 ㎛ 또는 그 이상의 최소한의 크기를 가질 수 있다. 이는 심지어 될 수 있는 한 점착성 물질의 비교적 큰 부피의 미세 입자가 압축된 덩어리로부터 분리될 필요가 있는 때에도 구멍이 막히는 것을 방지하는 것을 돕는다. 이러한 의미에서, 움직이는 장치는 체의 메쉬 크기가 대략 가장 큰 거부된 입자와 동일한 크기이어야만 하는 종래 기술의 공기 체와 상당히 다르다. 체질에 있어 메쉬 크기에 의존하는 대신, 본 발명의 분별 장치는 움직이는 압축된 덩어리로부터 미세 입자를 빨아들이는 기류의 능력에 의존한다. 허용가능한 과립의 크기 결정은 이들의 중력(예를 들어 기계력 및 원심력과 같은 다른 힘과 함께)을 기류의 힘과 반대로 균형을 잡음으로써 달성된다.
다소의 미세 입자 및/또는 작은 과립은 예를 들어 운반 기류, 기계적 힘, 친화력 및 정전기력의 개별적인 또는 복합적인 영향에 의하여 분별 수단 및/또는 수송 운반 수단 내에서 다른 과립에 응집될 수 있다. 따라서, 공정은 시스템의 플레이크 크러싱 스크린에 의해 제조되는 것보다 더 큰 과립을 생산할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 분별 상에서 압축된 덩어리의 응집 정도는 상당하다.
기류 내에서 덩어리의 움직임은 예를 들어 기계력, 중력, 원심력 또는 이들의 조합을 적용함으로써 일어날 수 있다. 몇몇 구현예에서, 분별 수단 내에서 기계적으로 움직이는 성분은 본 발명의 이점을 실현하는데 전혀 필요하지 않을 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 허용가능한 과립은 예를 들어 중력의 영향으로 기류 내로 흘러들어가고 허용가능하지 않은 입자 및 과립은 기류에 의해 최소한 부분적으로 반대 방향으로 움직인다.
전형적으로 분별 수단 내 압축된 덩어리의 평균 체류 시간은, 비록 바람직한 분별 효과(응집 효과를 포함)가 이보다 더 짧은 시간 프레임 내에서 또한 이룰 수 있을지라도, 최소한 2 초, 아마도 심지어 최소한 5 초이다.
덩어리의 거부된 분획은 또한 허용가능한 과립을 포함할 수 있다는 점이 또한 주지되어야만 한다. 허용가능한 과립을 다소간 재활용할 수 있게 함으로써, 전체 장치는 분별 장치의 막힘이 보다 더 용이하게 회피될 수 있기 때문에 예를 들어 더욱 효율적이고 용이하게 유지되도록 만들어질 수 있다. 이러한 거부된 허용가능한 과립은 재공정을 위한 다른 거부된 물질을 따라 과립화 공정의 시작점으로 운반될 수 있다. 효율성을 위하여, 허용가능한 과립의 최대 30, 45, 60 또는 75 퍼센트가 미세물과 재순환된다. 재순환에 의해 야기된 과립화 덩어리 상에 어떠한 유해한 영향도 관찰되지 않는다. 이는 작은 압축력의 사용에 기인한다.
본 발명의 추가적인 특징에 따라, 압축 수단 및, 미세 입자 및/또는 작은 과립을 예를 들어 대기와 같은 기류 내로 혼입시킴으로써 압축된 덩어리로부터 미세 입자 및/또는 작은 과립을 분리하는 것을 돕는 수단을 포함하는 장치가 제공된다.
따라서 본 발명에 따른 장치는 예를 들어 회전 장치(예를 들어 도면 상의 (401) 참조)를 포함하는 상기 분별 수단이, 기류가 상기 수단 밖으로 흐르며 허용가능한 특성(예를 들어 유동성, 정제화 가능성, 크기, 특별히 크기)을 가지는 과립이 상기 장치 밖으로 흐르기에 충분하게 큰, 적어도 하나의 배출 구멍(예를 들어 도면 상의 (511) 참조)을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 본 발명의 장치는 압축된 덩어리로부터 제거된 입자로부터 기류를 분리하기 위한 분리 수단(예를 들어 사이클론)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 특별한 양태로, 작은 압축력을 생산할 수 있는 압축 수단과, 미세 입자 및/또는 작은 과립을 기류 내로 혼입시킴으로써 압축된 덩어리로부터 미세 입자 및/또는 작은 과립을 분리하는 것을 돕는 분별 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 건식 과립화를 위한 장치가 제공된다. 상기 장치는 적합하기로는 이후 과립을 제조하기 위해 파괴되는 압축된 분말의 리본을 생성시키기 위한 롤러 압축기를 포함할 수 있다. 상기 장치는 상기 분별 수단이 상기 압축된 덩어리를 움직이기 위한 수단을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 압축된 덩어리를 움직이기 위한 상기 수단은 중력 또는 기계적 수단에 의해 상기 압축된 덩어리를 움직이기 위한 수단을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 장치는 예를 들어 상기 분별 수단이 상기 압축된 덩어리를 상기 분별 수단 내부로 안내하기 위한 적어도 하나의 구조(예를 들어 도면 상의 (403) 참조)를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 장치는 기류의 흐름 방향이 압축된 덩어리의 흐름 방향의 성분과 반대인 성분을 갖는(예를 들어 기류의 흐름 방향이 압축된 덩어리의 흐름 방향과 실질적으로 반대인) 기류를 제공하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 장치는 전형적으로 압축된 덩어리가 상기 기류 내에서 움직이는 축 방향을 따라서 회전하는 장치(예를 들어 실린더 또는 콘, 특별히 실린더)를 포함하는 분별 수단을 구비한다. 회전 장치의 축 방향에 따른 압축된 덩어리의 움직임은 압축된 덩어리의 움직임을 안내하는 나선형 구조에 의해 촉진될 수 있다. 예를 들어 회전 장치와 같은 분별 수단은 미세 입자 및/또는 작은 과립이 혼입되는 구멍을 포함할 수 있다. 평균 크기 x의 과립을 제조하기 원한다면, 상기 구멍은 0.5x, 또는 1.0x 또는 심지어 1.5x의 최소 크기를 가질 수 있다. 엄밀한 의미에서, 상기 장치는 예를 들어 250 ㎛, 500 ㎛ 또는 750 ㎛의 최소 크기를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 압축된 덩어리가 기류 내에서 움직이는 축 방향을 따라 실린더 또는 콘과 같은 회전 장치를 포함하고 회전 장치가 미세 입자 및/또는 작은 과립이 혼입되는 구멍을 포함하는, 기류 내에 미세 입자를 혼입시킴으로써 압축된 덩어리로부터 미세 입자 및/또는 작은 과립을 분리하는 것을 돕는 분별 장치를 제공한다.
일 구현예에서, 분별 장치는 챔버 내부로 들어간, 끝이 개방된 실린더(또는 콘)이 있는 분별 챔버를 포함한다. 끝이 개방된 실린더(또는 콘)는 롤러 상에 회전가능하게 지지될 수 있다. 운반 기체는 끝이 개방된 실린더(또는 콘)의 내부로 공급된다. 실린더(또는 콘)의 재킷은 미세 입자 및/또는 작은 과립이 운반기체 내로 혼입되는 구멍이 뚫어질 수 있다. 다른 곳에 기재된 바와 같이, 혼입된 미세 입자 및/또는 작은 과립은 재순환을 위하여 포획될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 장치에서, 공기 수송이 이용될 수 있다. 적합하기로는, 압축된 덩어리 내에 미세 입자를 혼입하기 위해 이용되는 기체는 연속적인 작용으로 물질을 수송하기 위해 사용되는 운반 기체와 연락하는 유체이다.
따라서, 적합하기로는 압축을 위한 분말은 공기 운반의 이용을 포함하는 수단에 의하여 저장소로부터 압축력을 적용하기 위한 수단으로 운반된다.
공기 수송은 미세 입자로부터 운반 기체를 분리하기 위한 예를 들어 사이클론과 같은 장치를 이용할 수 있다. 상기 장치는 예를 들어 분별 과정에서 사용되는 운반 기류가 다양한 타입의 개구의 필터를 유지하기 위해 요구되는 것과 같은 예를 들어 압력 충격과 같은 압력 변화에 의하여 방해받지 않는다는 의미에서 대략 균일한 기체 흐름 속도로 연속적인 작업이 가능할 수 있다.
본원에서 "연속적인 작업"은 최소한 1 시간, 8 시간 또는 24 시간 동안 정비 또는 다른 방해 없이 작업이 가능한 능력을 의미한다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 과립을 포함하는 건식-과립화 덩어리가 제공된다.
본 발명에 따라, 50, 100, 200 또는 500 마이크로미터의 평균 과립 크기, 3, 2 또는 1 밀리미터의 최대 과립 크기 및 우수한 유동성을 가질 수 있는 과립화 덩어리가 또한 제공된다. 상기 덩어리는 선택적으로 또는 추가적으로 하기 특성 중 적어도 하나, 둘, 셋 또는 넷을 가질 수 있다: 과립 내 입자간 고체교각의 실질적 부재, 좋은 균질성, 과립의 다공성 구조, 덩어리 내 작은 과립 및/또는 미세 입자의 상당한 비율(전형적으로 다른 과립과 관련된), 좋은 압축성 및 정제화 가능성. 적합하기로는 과립은 100 마이크로미터보다 큰 평균 과립 크기 및 3 밀리미터의 최대 과립 크기를 가진다.
더 나아가, 이론에 의해 제한되지 않고, 본 발명의 공정의 생성물은 시스템을 통한 분말의 통과에 의해 야기되는 마찰 전기 효과에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다. 작은 입자는 예를 들어 기류에 의해서 운반되거나 그렇지 않으면 기류 내에서 움직일 때 더 큰 입자가 양전하(또는 적어도 덜 음전하로)를 발달시키는 데 반하여(예를 들어 논문 "Generation of bipolar electric fields during industrial handling of powders" by Ion. I. Inculet et al, Chemical Engineering Science 61 (2006), 페이지 2249-2253 참조) 음전하를 발달시키는 경향을 가질 수 있는 것으로 종래 기술에서 제안되었다. 따라서, 본 발명의 하나의 관찰된 구현예에 따라, (a) 반 데르 발스의 힘에 의해 결합된 물질의 미세 입자를 포함하는 압축된 중심핵과; (b) 정전기력에 의해 상기 압축된 중심핵에 결합된 상기 물질의 미세 입자 및/또는 작은 과립을 포함하는 코팅층으로 이루어진, 전형적으로 50 ㎛ 내지 3 mm 사이의 평균 크기(예를 들어 100 ㎛ 내지 3 mm)를 가지는 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 건식-과립화된 과립화 덩어리가 제공된다. 본 발명의 또 다른 관찰된 구현예에 따라, (a) 반 데르 발스의 힘에 의해 결합된 물질의 미세 입자를 포함하는 압축된 중심핵과; (b) 상기 물질의 미세 입자 및/또는 작은 과립을 포함하는 다공성 코팅층으로 이루어진, 전형적으로 50 ㎛ 내지 3 mm 사이의 평균 크기(예를 들어 100 ㎛ 내지 3 mm)를 가지는 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 건식-과립화된 과립화 덩어리가 제공된다. 하나의 구현예에서, 코팅층 (b)는 작은 과립에 대립하는 것으로서 미세 입자를 대부분 예를 들어 70, 80 또는 90% 포함한다. 다른 구현예에서, 코팅층 (b)는 미세 입자에 대립하는 것으로서 작은 과립을 대부분 예를 들어 70, 80 또는 90% 포함한다.
적합하기로는 압축된 중심핵은 고체 교각이 실질적으로 없다.
이러한 건식 과립화 덩어리는 또한 물질의 입자 평균 입자 크기가 1-100 ㎛이고, 압축된 중심핵의 평균 크기가 50-3000 ㎛이고, 압축된 중심핵의 평균 크기에 대한 코팅층의 물질의 미세 입자 및/또는 작은 과립의 평균 입자 크기의 비율이 적어도 1:10, 예를 들어 적어도 1:30인 것을 특징으로 할 수 있다.
과립화 덩어리의 대부분의 바람직한 특징은 전형적으로 우수한 유동성, 우수한 정제화 가능성, 우수한 균질성, 과립의 다공성 구조, 덩어리 내 작은 과립의 상당한 비율 및 덩어리 내 미세 입자의 실질적 부재이다.
과립화 덩어리의 입자 크기를 분석하기 위하여, 체의 개구 크기가 예를 들어 850 ㎛, 500 ㎛, 250 ㎛ 및 106 ㎛인 예를 들어 4 개 체의 스택이 사용될 수 있다.
분별 수단에 의해 허용된 물질의 평균 과립 크기는 스택 내 2 개의 인접하는 체 내의 개구 직경의 기하 평균으로서 계산될 수 있다.
Figure 112009028489914-pct00001
상기 식에서,
d i = 스택 내 i번째 체의 직경
d u = 입자가 통과할 개구 직경(i번째 진행 체)
d o = 입자가 통과하지 않을 개구 직경(i번째 체).
각각의 입자를 개별적으로 세어 평균을 계산하는 것이 현실적이지 않기 때문에, 평균 입자 크기는 중량 기준으로 계산될 수 있다. 이는 예를 들어 하기 방정식으로 수행될 수 있다:
표준 편차는 하기와 같이 계산될 수 있다:
Figure 112009028489914-pct00003
여기에서 보여주는 예시적인 크기 분석 방법의 보다 더욱 상세한 설명은 논문 "Scott Baker and Tim Herrman, Evaluating Particle Size, Kansas State University, May 2002"에서 입수가능하다.
과립화 덩어리의 입자 크기가 상기 방법으로 분석될 때, 최소한 다소간의 코팅 입자 / 작은 과립이 압축된 중심핵으로부터 분리될 수 있음을 주지해야만 한다.
유동 특성, 예를 들어 우수한 유동성은 콘의 좁은 말단에 둥근 개구를 가지는 끝이 개방된 콘, 예를 들어 여과 깔대기를 이용하여 결정될 수 있다. 이러한 콘의 한 세트와 관련된 테스트 방법은 도 9와 관련하여 보다 상세히 기술되어 있다.
과립 구조 내 고체 교각의 실질적인 부재는 예를 들어 과립의 30% 또는 10% 미만의 입자가 평균적으로 고체 교각으로 한데 모인 구조를 의미한다. 과립 구조 내 고체 교각의 존재는 예를 들어 주사 전자 현미경을 이용하여 분석될 수 있다. 이러한 장치로, 과립화 구조 내 개별적인 미세 입자뿐만 아니라 과립의 입자 간 결정화된 구조와 같은 눈에 보이는 고체 교각을 확인하는 것이 가능할 수 있다.
본원에서 우수한 균질성은 예를 들어 평균 과립 크기의 표준 편차가 2.5 미만, 2.25 미만 또는 2.0 미만인 과립으로 이루어진 과립화 덩어리를 의미할 수 있다. 더 나아가 본 발명의 구현예의 과립화 덩어리의 균질 특징은 과립의 다공성 구조에 의해 적어도 부분적으로 성취될 수 있다고 여겨진다. 덩어리의 균질 특징 때문에, 덩어리는 물질의 어떠한 유의적인 분리 없이 제조 과정 중 운반될 수 있다. 더 나아가, 과립화 덩어리의 우수한 균질성은 예를 들어 캐핑 현상에 대한 더 낮은 민감성에 의해 설명되는 바와 같이 덩어리의 우수한 정제화 가능성에 기여할 수 있다.
허용된 과립, 및 특별히 코팅층의 구조는 일반적으로 다공성, 즉 고밀도의 과립이 과립화 덩어리 내에 실질적으로 없을 수 있다. 과립의 중심핵은 작은 압축력의 이용으로 인하여 다공성이 될 것으로 기대된다. 과립의 다공성 구조는 선택적으로 또는 추가적으로 예를 들어 과립의 구조가 대략 최소한 1, 2 또는 5 마이크로미터 및 150, 100 또는 50 마이크로미터 미만의 크기의 다공성의 및/또는 헐겁게 붙은 작은 과립 및/또는 미세 입자를 포함하는 것으로 관찰될 수 있음을 의미할 수 있다. 예를 들어 다공성 구조를 가지는 과립에 관한 이미지는 도 2d, 2e 및 2f를 참고한다.
고밀도의 과립의 실질적인 부재는 결과적으로 얻은 덩어리 중량의 20 또는 10 퍼센트 미만이 고밀도 과립인 것을 의미한다. 고밀도 과립은 예를 들어 표면이 압축된, 비-다공성인 것으로 나타난 과립이다(예를 들어 도 2c를 참조).
과립화 덩어리는 또한 예를 들어 정전기력에 의하여 헐겁게 부착된 더 큰 과립 상의 코팅층을 형성할 수 있는, 작은 과립 및/또는 미세 입자의 상당한 비율을 포함할 수 있다. 작은 과립 및/또는 미세 입자의 상당한 비율은 과립화 덩어리의 전체 중량의 2%, 5% 또는 10% 이상일 수 있다. 작은, 바람직하기로는 다공성의 과립 및/또는 미세 입자의 존재는 예를 들어 과립화 덩어리의 유동성 및 압축성에 긍정적으로 기여할 수 있다. 이는 예를 들어 과립화 덩어리로부터 압축된 정제의 향상된 인장 강도 및/또는 보다 빠른 분해 시간을 유도할 수 있다. 놀랍게도, 그리고 종래 기술 예를 들어 WO99/11261에서 개시한 바와 반대로, 본 발명의 과립화 덩어리 내의 작은 과립 및/또는 미세 입자의 상당한 비율은 일반적으로 어떠한 상당한 부정적인 방식으로 과립화 덩어리의 유동성에 영향을 주지 않는 것으로 보인다.
적어도 몇몇의 경우에, 만일 본 발명의 과정에 의해 얻어진 과립이 취해지고 미세 입자로 구성된 출발 물질의 부분을 뒤에 첨가하면(예를 들어 15%까지의 미세 입자를 예를 들어 "유동성 실시예 3"의 덩어리와 같은 예를 들어 20%의 미세 입자 및/또는 작은 과립을 이미 가질 수 있는 과립화 덩어리에 뒤에 첨가한다면) 과립화 덩어리의 균질성, 유동성 및 정제화 가능성이 현저한 정도로 불리하게 영향을 받지 않는다는 점이 또한 발견되었다. 첨가된 미세물은 아마도 본 발명의 과정에 의해 형성된 과립의 다공성 표면 안으로 포획된다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 본 발명의 몇몇의 구현예의 과립을, 예를 들어 과립의 다공 안으로 담체 과립과 동일하거나 다른 물질을 포함하는 미세 입자 및/또는 작은 과립을 10%, 20%, 30% 또는 그 이상까지 흡수할 수 있는 "담체 과립"으로서 사용하는 것이 가능할 수 있다고 생각된다. 이러한 혼합물의 유동성은 우수, 매우 좋은 또는 양호한 수준일 수 있다.
과립화 덩어리는 최소한 과립의 표면이 다공성이기 때문에 우수한 압축성을 가지는 것으로 생각된다. 본 발명의 과립화 덩어리의 압축성은 우수, 즉 1.15, 1.20 또는 1.25보다 큰 하우스너 비(Hausner ratio)를 가질 수 있다. 본 발명의 작은 압축력은 하우스너 비에 의해 나타난 압축성이 양호한 수준에 머물도록 조정될 수 있다.
하우스너 비는 식 Ptap/Pbulk을 이용하여 계산될 수 있으며, 이때 ptap은 과립화 덩어리의 탭 부피 밀도(tapped bulk density)를 나타내고 Pbulk는 과립화 덩어리의 루즈 부피 밀도(loose bulk density)를 나타낸다. 부피 밀도는 50 mg의 과립화 덩어리를 3.8 mm의 내부 직경을 가진 유리 실린더(예를 들어 FORTUNA 사, 모델 250:2 ml) 안으로 부어 넣음으로써 측정될 수 있다. 덩어리를 실린더 안으로 부어 넣은 후에, 덩어리의 부피가 유리 실린더의 눈금으로부터 관찰되고 덩어리의 루즈 부피 밀도가 계산된다. 탭 부피 밀도를 측정하기 위하여, 유리 실린더를 5 cm 높이에서 떨어뜨리는 것과 상응하는 힘을 사용하여 테이블 표면에 대해 100 회 두드린다. 두드린 덩어리의 부피는 유리 실린더의 눈금으로부터 관찰되고 덩어리의 탭 부피 밀도가 계산된다.
놀랍게도, 그리고 예를 들어 WO99/11261와 같은 종래 기술에 알려진 것과 반대로, 본 발명의 과립화 덩어리의 압축성은 일반적으로 과립화 덩어리의 유동성에 어떠한 부정적인 영향도 나타내지 않는다. 예를 들어 1.25보다 높은 하우스너 비를 가지는 본 발명의 구현예의 과립화 덩어리는 일반적으로 매우 좋은 또는 우수한 유동 특성을 나타낸다.
다공성의, 잘-유동하는 과립은 예를 들어 다공성 과립으로부터 강화된 정제를 제조할 수 있기 때문에 일반적으로 약학 산업에 바람직하다. 이러한 정제는 예를 들어 고밀도의 과립으로부터 제조된 정제보다 실질적으로 더 빠르게 분해될 수 있다. 더 나아가, 다공성 과립으로부터 압축된 정제는 종종 고밀도의 과립으로부터 압축된 정제보다 더 높은 인장 강도를 보인다. 높은 인장 강도는, 이러한 정제가 부서지기 쉬운 정제보다 포장 및 수송하기 더 용이하기 때문에 정제를 위해 종종 바람직하다.
과립화 덩어리는 표준 정제화 기술, 예를 들어 널리 사용되는 정제화 기계 내에서 이용가능한 정제화 힘을 사용하여, 적어도 5N, 10N 또는 15N의 인장 강도를 가지도록 정제로 형성하는 것이 가능하게 정제화 가능할 수 있다. 인장 강도는 예를 들어 MECMESIN™ (Mecmesin Limited, West Sussex, UK) 및 모델 BFG200N의 측정 장치를 사용하여 측정될 수 있다.
과립화 덩어리는 적어도 하나의 API 및/또는 약학적 제품에 사용가능한 적어도 하나의 첨가제를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서 과립화 덩어리는 적어도 하나의(예를 들어 하나의) API를 포함한다(예를 들어 이로 이루어진다). 또 다른 구현예에서 과립화 덩어리는 적어도 하나의(예를 들어 하나의) API 및 적어도 하나의(예를 들어 하나의) 첨가제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 첨가제와 블렌드된 본 발명에 따른 건식-과립화된 과립화 덩어리를 압축하는 것을 포함하는 정제의 제조 방법을 제공한다. 상기 하나 또는 그 이상의 부가적인 첨가제는 전형적으로 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 이러한 공정에 의해 얻어질 수 있는 정제는 본 발명의 또 다른 양태이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라, 건식-과립화된 과립을 포함하는 정제가 제공된다. 정제는, 정제를 형성하는 과립 내에 입자를 결합하는 고체 교각이 실질적으로 없을 수 있는 것을 특징으로 한다. 선택적으로 또는 더 나아가, 정제는 하기 특성 중 적어도 2개 또는 3개를 가질 수 있다: 높은 인장 강도, 높은 약물 적재, 윤활제의 작은 양, 빠른 분해 시간 및 저장 시간에 대한 비민감성.
저장 시간에 대한 비민감성은 예를 들어 새로운 정제 대비 정제의 중량 증가가 정제를 섭씨 40 도의 온도 및 75%의 상대 습도 하에서 4 달 동안 저장한 후에 2.0%, 1.5% 또는 1.0%보다 작은 것을 의미할 수 있다.
높은 약물 적재는 예를 들어 정제가 전체 정제 중량의 적어도 40 퍼센트, 60 퍼센트 또는 80 퍼센트의 API(s)를 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
빠른 분해 시간은 정제를 대략 체온(즉, 섭씨 37 도)의 물 안에 집어 넣었을 때 600, 120 또는 30 초보다 짧을 수 있다.
실시예로부터 알 수 있듯이, 높은 인장 강도를 가지는 본 발명의 정제는 그럼에도 불구하고 물에서 빠르게 분해되는 것이 가능할 수 있다.
정제의 높은 인장 강도는 예를 들어 MECMESIN™ BFG200N 장치로 측정되었을 때, 100N, 60N, 30N 또는 15N보다 클 수 있다.
윤활제의 적은 양은 정제 중량의 1.0%, 0.5%, 0.3% 또는 0.2% 미만일 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 물질은 종종 정제의 인장 강도, 분해 시간 및/또는 용해 시간에 유해한 영향을 주는 것으로 당업계에 알려져 있다. 종래 기술에서 윤활제를 과립과 혼합할 때, 윤활 물질은 예를 들어 (고밀도의) 과립 주변에 필름을 형성하는 경향을 가질 수 있다. 상기 필름은 정제화 도중 과립간의 적절한 결합의 형성을 방해할 수 있다. (예를 들어 논문 "A coherent matrix model for the consolidation and compaction of an excipient with magnesium stearate" by K.A. Rietma et. al., International Journal of Pharmaceutics, 97 (1993), pages 195- 203 참조) 따라서 적은 양의 윤활제와 본 발명의 과립의 사용은 인장 강도와 정제의 분해 시간에 긍정적으로 기여할 수 있다. 과립이 이와 결합된 윤활제에 이용할 수 있는 더 크고, 더욱 평탄하지 않은 표면을 가질 수 있기 때문에, 본 발명의 과립의 아마도 연성이고 다공성인 표면이 이러한 필름의 형성을 방지할 수 있다고 여겨진다. 따라서 결과적으로 얻은 정제의 특성은 더욱 개선될 수 있다.
윤활제는 정제의 과립의 다공성 표면에 본질적으로 분포될 수 있다. 윤활제는 예를 들어 과립의 중심핵 내부에는 윤활제가 없거나 거의 없는데 반해 정제를 형성하는 과립의 표면 상 및 표면의 다공 내에 본질적으로 위치할 수 있다. 윤활제는 예를 들어 90, 80 또는 70 퍼센트보다 많은 윤활제가 정제의 전체 단면적의 10, 20 또는 30 퍼센트보다 작은 횡단면(자른 표면)에 위치하도록 분포될 수 있다. 정제의 단면 상의 윤활제 입자의 위치는 예를 들어 주사 전자 현미경 및 특별히 윤활제 물질을 포함하는 입자를 확인할 수 있는 부가적인 장비를 포함하는 시스템을 이용하여 관찰될 수 있다.
정제는 적합하기로는 실질적으로 적은 퍼센트의 수소 결합 액체, 예를 들어 물을 보일 수 있다.
정제는 적합하기로는 실질적으로 적은 퍼센트의 액체 및/또는 수소 결합을 나타내고, 윤활제는 정제에 고르지 않게 분포되며, 정제는 하기 특성 중 적어도 2가지를 더 가진다: 빠른 분해 시간, 높은 인장 강도, 높은 약물 적재 및 적은 양의 윤활제.
본 발명의 정제는 건식-과립화된 전분을 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어 60%까지의 건식-과립화된 전분을 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 과립화 덩어리 또는 정제는 전형적으로 최소한 1, 5 또는 10 퍼센트(중량) 및 최대 100, 95, 90, 80 또는 70%의 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 몇몇의 구현예에서 상기 분말은 적어도 60%, 예를 들어 적어도 80%의 약학적 활성 성분을 포함한다. 과립화 덩어리 또는 정제는 최소한 5, 10, 20 또는 30% (중량) 및 최대 99, 95 또는 90%의 적어도 하나의 첨가제, 예를 들어 전분 또는 셀룰로즈와 같은 장쇄 고분자를 더 포함할 수 있다.
본 발명 정제의 분해 및 용해 시간을 조절하기 위하여, 예를 들어 90, 70 또는 50 퍼센트(중량)까지의 메톨로즈 또는 하이프로멜로즈(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈)가 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 정제의 분해 시간은 위장 내에서 적어도 1, 4, 8 또는 12 시간일 수 있다.
예를 들어 하이프로멜로즈를 포함하는 제형의 분해 프로파일은 예를 들어 대략 2 시간 후에 대략 12% 내지 대략 60%의 API(s)가 방출되고; 대략 4 시간 후에 대략 25% 내지 대략 80%의 API(s)가 방출되며; 대략 8 시간 후에 대략 50% 내지 대략 100%의 API(s)가 방출되고; 대략 12 시간 후에 75% 이상의 API(s)가 방출되는 것일 수 있다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분의 적어도 5, 20 또는 30 퍼센트(중량)를 포함하는 정제를 위하여 빠른 분해 시간을 얻기 위하여, 정제는 최소한 1, 3 또는 5 퍼센트 및 최대 7, 10 또는 20 퍼센트(중량)의 붕해제를 더 포함할 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 정제 내 붕해제의 퍼센티지는 또한 20 퍼센트보다 더 높을 수 있다. 붕해제는 예를 들어 몇몇의 전분 또는 카복시메틸 셀룰로즈(CMC, 예를 들어 Nymcel™) 또는 이들의 조합일 수 있다. 과립화 덩어리 또는 정제는 또한 최소 1, 5 또는 10 퍼센트 및 최대 60, 80 또는 94%(중량)의 충진재(희석제), 예를 들어 미결정질의 셀룰로즈를 또한 포함할 수 있다. API, 붕해제 및 충진재는 본 발명의 방법을 이용하여 함께 또는 개별적으로 과립화될 수 있다.
예를 들어 빠르게 분해하는 정제(경구적으로 분해하는 정제)의 맛을 향상시키기 위하여, 예를 들어 자일리톨과 같은 50, 70 또는 90%까지의 감미료가 정제에 포함될 수 있다. 필요하다면, 감미료는 본 발명의 방법의 일 구현예를 사용하여 과립화될 수 있다. 더 나아가 감미료는 개별적으로 또는 제형 중 적어도 하나의 다른 성분(API 또는 첨가제)과 함께 과립화될 수 있다. 적어도 몇몇의 APIs와 함께 정제 내 개별적으로 과립화된 감미료(자일리톨)의 사용은 감미료가 다른 성분과 함께 과립화된 정제와 대비하였을 때 더 빠른 방출 시간을 유도할 수 있는 것으로 관찰되었다.
본 발명의 정제는 우수한 함량 균일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 정제 중량의 표준 편차는 정제 평균 중량의 3.0%, 2.0% 또는 1.0%보다 작을 수 있다.
본 발명의 과립화 방법 및 장치는 약학, 화학 및 식품 산업의 많은 목적을 위하여 적용될 수 있다. 상기 방법 및 장치는 바람직한 특성의 과립을 형성하기 위하여 작은 압축력 및 기류를 사용한다. 압축력은 고체 교각의 도입이 압축 단계에서 실질적으로 회피되도록 조정될 수 있다. 상기 방법 및 장치는 과립 제품을 이들이 파괴되는 것을 피하기 위해 부드럽게 처리하고, 허용가능한 과립으로부터 미세 입자 및/또는 작은 과립을 분리하고, 선택적으로 시스템 내에서의 재-공정을 위하여 거부된 물질을 재-순환시키기 위하여 개조된다. 상기 장치 및 방법은 용이하게 조정가능하고, 제어가능하며 다소간 연속적으로 작동가능하게 만들어질 수 있다.
상기 장치에 의해 제조된 과립의 크기 분포 및/또는 유동성은 실시간으로 분석될 수 있으며, 과립의 크기 분포는 상기 분석을 기초로 조정될 수 있다. 예를 들어 플레이크 크러싱 스크린(하기 도 1a 및 도 1b 참조)은 플레이크 크러싱을 위해 사용되는 메쉬의 구멍 크기가 몇몇의 조정 수단을 이용하여 변화될 수 있는 것일 수 있다. 다른 조정가능한 파라미터는 전형적으로 분별 장치의 기류 속도이다.
상기 방법은 실제적으로 폐기물 없이 거부된 물질의 재-공정이 가능하게 하고 대량의 물질을 빨리 처리하도록 도울 수 있기 때문에 경제적일 수 있다. 본 발명의 장치는 청소하고 조립하는 것이 용이하도록 개조될 수 있으며 상기 공정은 안정하고 예측가능하도록 개조될 수 있어 제어하기 용이하게 만들 수 있다.
예를 들어 결과적으로 얻은 과립의 균질성 및/또는 유동성 때문에, 분리와 관련된 문제점은 회피될 수 있다. 본 발명의 방법은 소규모 및 대규모 적용 모두에서 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 API(s)를 함유하는 과립 또는 정제와 같은 제품이 실험실 조건에서 성공적으로 개발되어진다면, 유효한 대규모 제조 공정을 셋업하기 위해 필요한 시간이 짧을 수 있다.
본 시스템의 방법 및 장치가 100%의 APIs로 이루어진 것을 포함하는, 다양한 분말을 과립화할 수 있기 때문에, 개별적인 과립화 공정으로 개별적인 물질로부터 과립화 덩어리를 제조하고 이들의 개별적인 과립화 후에 결과적으로 얻은 과립을 함께 혼합하는 것이 가능하다. 블렌딩 전에 개별적으로 API 및 첨가제를 과립화하는 것은 예를 들어 원료가 매우 다른 입자 크기를 가질 때 유리할 수 있다.
정제, 경구용 현탁제 및 캡슐을 포함하는 최종 산물의 다른 종류가 과립화 덩어리로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 과립, 또는 본 발명의 방법을 이용하여 제조된 과립을 정제화하는 것을 포함하는 정제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 방법이 약학 산업에 유용한 매우 다양한 분말 물질의 과립을 제조하기 위해 이용될 수 있다는 점이 확인되었다.
따라서 본 발명의 방법은 예를 들어 해열제, 진통제, 소염제, 최면진정제, 각성제, 제산제, 소화제, 강심제, 항부정맥제, 고혈압제, 혈관 확장제, 이뇨제, 항궤양제, 항팽만제, 골다공증용 치료제, 진해제, 거담제, 항천식제, 항진균제, 배뇨개선제, 활력제, 비타민 및 다른 경구 투여용 제제를 포함하는, APIs 중 단일 또는 복합적인 종류의 APIs를 포함하는 물질로부터 본 발명의 과립 및 정제를 제조하기 위해 적용될 수 있다. APIs는 단독으로 사용되거나, 이들의 두 개 또는 그 이상이 조합적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 예를 들어 파라세타몰, 아세부토롤, 메트포르민, 플플루오세틴, 아스피린, 아스피린 알부민, 아세타미노펜, 에텐자미드, 사자피린, 살리실아미드, 락틸 페네티딘, 이소티펜딜, 디페닐피랄린, 디펜히드라민, 디페테롤, 트리프롤리딘, 트리펠렌나민, 쏜질아민, 페네싸진, 메쓰딜라진, 디펜히드라민 살리실레이트, 카르비녹사민 디페닐디설포네이트, 아릴메마진 타르트레이트, 디펜히드라민 텐네이트, 디페닐피랄린 테옥레이트, 메브히드롤린 나파디실레이트, 프로메타진 메틸렌 디살리실레이트, 카르비녹사민 말리에이트, 클로로페닐아민 dl-말리에이트, 클로로페닐아민 d-말리에이트, 디페테롤 포스페이트, 알로클라미드, 클로페라스틴, 펜톡시베린 (카르베타펜탄), 티페피딘, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 덱스트로메토르판 페놀프탈리네이트, 티페피딘 히벤제이트, 클로페라스틴 펜디조에이트, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 노스카핀, dl-메틸에페드린 사카린 염, 포타슘 구아이아콜설포네이트, 구아이페네신, 카페인, 무수 카페인, 비타민 B1 및 이의 유도체, 비타민 B2 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 헤스페리딘 및 이의 유도체 및 이의 염, 비타민 B6 및 이의 유도체, 니코틴아미드, 칼슘 판토테네이트, 아미노아세테이트, 마그네슘 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로탈시트, 마그네슘 옥사이드, 알루미늄 글리시네이트, 알루미늄 히드록사이드/히드로겐 카르보네이트의 공침전물, 알루미늄 히드록사이드/칼슘 카르보네이트/마그네슘 카르보네이트의 공침전물, 마그네슘 히드록사이드/포타슘 알루미늄 설페이트, 마그네슘 카르보네이트의 공침전물, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘, 나프록센, 디클로페낙, 피록시캄, 아줄렌, 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 디페니돌, 프로메타진, 메클리진, 디멘히드리네이트, 페네타진 탄네이트, 디펜히드라민 푸마레이트, 스코폴아민 히드로브로마이드, 옥시펜시클리민, 디시클로민, 메틱센, 아트로핀 메틸브로마이드, 아니소트리핀 메틸브로마이드, 스코폴아민, 메틸브로마이드, 메틸베낙티지움 브로마이드, 벨라돈나 추출물, 이소프로파미드 아이오다이드, 파파베린, 아미노벤조산, 세슘 옥살레이트, 아미노필린, 디프로필린, 테오필린, 이소소르비드 디니트레이트, 에페드린, 세팔레신, 암피실린, 수크랄페이트, 알릴이소프로필아세틸우레아, 브로모발에릴우레아, 및 이의 적절한 (다른) 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염(예를 들어 일반적인 용법의 염), 및 European Pharmacopoeia, 3rd Edition에 기재된 다른 이러한 약학적 활성 성분, 및 이들의 둘 또는 그 이상의 조합과 같은, 특정 APIs를 포함하는 물질로부터 본 발명의 과립 및 정제를 제조하기 위해 적용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 예를 들어 벤조산, 퀴닌, 칼슘 글루코네이트, 디메르카프롤, 설파민, 테오브로민, 리보플라빈, 메페네신, 페노바르비탈, 티오아세타존, 퀘르세틴, 루틴, 살리실산, 피라비탈, 이르가피린, 디지톡신, 그리세오플빈, 페나세틴과 같은 해열 진통제; 신경계 약; 진정 마취제; 근육 이완제; 혈압 강하제; 항히스타민제; 아세틸스피라마이신, 에리쓰로마이신, 키타사마이신, 클로람페니콜, 니스타틴, 콜리스틴 설페이트와 같은 항생제; 메틸테스토스테론, 프로게스테론, 에스트라디올 벤조에이트, 에티닐에스트라디올, 디옥시크로티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 프레드니솔론과 같은 스테로이드계 호르몬제; 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센과 같은 비-스테로이드계 난황 호르몬제; 다른 지용성 비타민; 및 이의 적절한 (다른) 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염; 및 European Pharmacopoeia, 3rd Edition에 기재된 다른 이러한 약학적 활성 성분; 및 이들의 둘 또는 그 이상의 조합과 같은, 물에 잘 녹지 않을 수 있는 고체 APIs를 포함하는 물질로부터 본 발명의 과립 및 정제를 제조하기 위해 적용될 수 있다.
약학적 활성 성분은 예를 들어 아세부토롤 HCl, 플루오세틴 HCl, 파라세타몰, 소듐 발프로에이트, 케토프로펜 및 메트포르민 HCl로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 예를 들어 L-아스파라긴산, 밀 글루텐 분말, 아카시아 분말, 알긴산, 알지네이트, 알파-전분, 에틸 셀룰로즈, 카제인, 프럭토즈, 건조 효모, 건조 알루미늄 히드록사이드 겔, 한천, 자일리톨, 시트르산, 글리세린, 소듐 글루코네이트, L-글루타민, 클레이, 크로스카멜로즈 소듐, Nymcel™, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스포비돈, 칼슘 실리케이트, 계피 분말, 결정질 셀룰로즈-카멜로즈 소듐, 합성 알루미늄 실리케이트, 밀 전분, 쌀 전분, 포타슘 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 2,6-디부틸-4-메틸페놀, 디메닐폴리실록산, 타르타르산, 포타슘 히드로겐 타르트레이트, 마그네슘 히드록사이드, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제 셀락, 정제 수크로즈, D-소르비톨, 탈지 우유 분말, 탈크, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈, 덱스트린, 분말화 트라가칸트, 칼슘 락테이트, 락토즈, 수크로즈, 감자 전분, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 글루코즈, 부분 전-젤라틴화 전분, 풀루란, 분말화 셀룰로즈, 펙틴, 폴리비닐피롤리돈, 말티톨, 말토즈, D-만니톨, 무수 락토즈, 무수 칼슘 히드로겐포스페이트, 무수 칼슘 포스페이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 메틸 셀룰로즈, 알루미늄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 메디시날 카본, 과립 옥수수 전분, dl-말산, 및 Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition에 첨가제로서 분류된 될 수 있는 한 다른 이러한 것, 및 이들의 둘 또는 그 이상의 조합과 같은, 예를 들어 약학 산업에서 사용가능한 첨가제 도는 다른 성분을 포함하는 물질로부터 본 발명의 과립 및 정제를 제조하기 위해 적용될 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들어 카복시메틸 셀룰로즈, Nymcel™, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 소듐, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈와 같은 셀룰로즈; 소듐 카복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 부분적으로 전-겔화된 전분과 같은 전분; 및 Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition에 붕해제로서 분류된 다른 것; 및 이들의 둘 또는 그 이상의 조합과 같은, 붕해제를 포함하는 물질로부터 본 발명의 과립 및 정제를 제조하기 위해 적용될 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들어 크로스포비돈과 같은 합성 고분자; 수크로즈, 글루코즈, 락토즈 및 프럭토즈와 같은 당류; 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 에리쓰리톨, 소르비톨과 같은 당알코올; 결정질 셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈, 분말화 셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈 및 메틸 셀룰로즈 등의 셀룰로즈와 같은 수용성 다당류; 녹말; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자; 칼슘 카르보네이트와 같은 무기 화합물; 및 Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition에 결합제로서 분류된 다른 것; 및 이들의 둘 또는 그 이상의 조합과 같은, 결합제를 포함하는 물질로부터 본 발명의 과립 및 정제를 제조하기 위해 적용될 수 있다.
유동화제의 예로는 실리콘 디옥사이드 하이드레이트와 같은 실리콘 화합물, 경질 규산무수물 및 Arthur H. Kibbe: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition에 유동화제로서 분류된 다른 것, 및 이들의 둘 또는 그 이상의 조합이 포함된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 정제화 가능하고 좋은 유동성을 가지며 하기 약학적 성분의 적어도 하나를 적어도 10%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 과립화 덩어리가 제공된다:
- 아세부토롤 HCl,
- 플루오세틴 HCl,
- 파라세타몰,
- 소듐 발프로에이트,
- 케토프로펜 및
- 메트포르민 HCl.
본 발명의 다른 양태에 따라, 인장 강도가 적어도 10N이고 하기 약학적 활성 성분 중의 적어도 하나를 적어도 10%(중량) 포함하는 건식-과립화된 과립으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는, 정제가 제공된다:
- 아세부토롤 HCl,
- 플루오세틴 HCl,
- 파라세타몰,
- 소듐 발프로에이트,
- 케토프로펜 및
- 메트포르민 HCl.
본 발명의 다른 양태에 따라, 60% 또는 그 이상(예를 들어 70% 또는 80% 또는 그 이상)의 파라세타몰, 메트포르민 HCl, 아세부토롤 HCl 및 소듐 발프로에이트로부터 선택되는 약학적 활성 성분을 포함하는 건식 과립화 덩어리의 압축에 의해 형성되는 정제가 제공된다. 건식 과립화 덩어리 조성물의 나머지는 예를 들어 전분, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 붕해제일 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따라, (i) 파라세타몰, 메트포르민 HCl, 아세부토롤 HCl 및 소듐 발프로에이트로부터 선택되는 80% 또는 그 이상(예를 들어 90% 또는 그 이상, 또는 100%)의 약학적 활성 성분을 함유하는 과립, 및 (ii) 전분, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 붕해제를 함유하는 과립을 포함하는 건식 과립화 덩어리의 압축에 의해 형성되는 정제가 제공된다. 어느 하나의 경우에, 윤활제는 선택적으로 정제 안으로 압축되기 전에 건식 과립화 덩어리와 블렌드될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 정제는 대략 체온, 즉 섭씨 37 도의 물에서 60 초 미만 이내에 분해된다. 빠르게 분해하는 정제를 위하여, API는 적합하기로는 정제 조성물의 95%를 초과하지 않으며 상기 조성물은 적어도 2%의 붕해제를 함유한다. 정제는 적합하기로는 40N보다 더 큰 인장 강도를 가진다. 하나의 구현예에서 정제는 자일리톨을 90% 또는 그 미만의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇의 구현예가 여기에 개시되어 있으며, 본 발명의 추가적인 적용 및 개조가 당업자에게 명백할 것이다.
하기에서 본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 설명되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 구현예에 따른 예시적인 장치를 보여준다.
도 2a는 본 발명의 구현예에 따른 롤러 압축기의 사용을 보여준다.
도 2b는 고밀도를 피할 수 있고(종래 기술에 따른) 또한 바람직한 다공성을 가지는 과립을 제조하는 롤러 압축기의 사용을 보여준다.
도 2c는 종래 기술의 방법에 의해 제조된 과립의 일 예를 보여준다.
도 2d는 본 발명의 일 구현예에 따른 과립의 일 예를 보여준다.
도 2e는 본 발명의 일 구현예에 따른 과립의 다른 예를 보여준다.
도 2f는 본 발명의 일 구현예에 따른 과립의 또 다른 예를 보여준다.
도 2g는 본 발명의 일 구현예의 과립화 덩어리의 형성에 관한 일 예를 도시한다.
도 2h는 도 2g에서 보여준 물질의 입자 크기 분포 다이아그램을 보여준다.
도 2i는 본 발명의 일 구현예에 따른 다른 작은 압축력을 이용하여 제조된 과립의 표면 이미지를 보여준다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 예시적인 분별 장치를 보여준다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따라 사용가능한 부가적인 회전 장치를 포함하는 예시적인 분별 장치를 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 도 4에서 보여준 분별 장치 내에서 사용될 수 있는 두 개의 양자택일적인 예시적인 실린더형 부품을 보여준다.
도 5c는 본 발명의 일 구현예에 따른 회전 장치의 부품으로서 사용될 수 있 는 예시적인 천공된 강철 시트를 보여준다.
도 6은 본 발명의 일 구현예의 시스템의 연속적인 작동을 가능하게 하기 위한 예시적인 이중-필터 장치를 보여준다.
도 7은 실시간으로 허용된 과립을 모니터하고 특징을 조정하기 위한 예시적인 장치를 보여준다.
도 8은 개별적으로 압축된 물질로부터의 과립화 덩어리를 혼합하기 위한 예시적인 장치를 보여준다.
도 9는 분말 또는 과립화 덩어리의 유동성을 측정하기 위한 예시적인 장치를 보여준다.
본 발명의 일 구현예의 장치 100(도 1a 및 도 1b)은 과립 안으로 분말 물질을 압축하는 압축 장치 및 적어도 다소간의 미세 입자 및/또는 작은 과립을 허용가능한 과립으로부터 분별하는 분별 장치를 포함한다. 분별 장치의 두 개의 다른 양자택일적인 예시가 도 1a 및 도 1b에 나타나 있다. 도 1a의 분별 장치 112는 도 3에 더욱 상세히 나타나 있다. 도 1b의 분별 장치 112는 도 4에 더욱 상세히 나타나 있다. 도 1a 및 도 1b에 나타난 장치는 과립화되기 위한 물질이 주입되는 원료 공입 컨테이너 101을 포함한다. 공입 컨테이너는 물질이 공급기 밸브 103을 통해 통과하는 기송 컨베이어 수송관 102에 연결된다. 기송 컨베이어 시스템의 튜브는 대략 47 mm의 직경을 가지고 이들의 물질은 예를 들어 몇몇의 적합한 플라스틱 물질, 예를 들어 폴리에텐일 수 있다. 공급기 밸브는 소위 별-형의 플랩 밸브일 수 있다. 하나의 이러한 밸브는 이태리 제약 장치 제조사 CO.RA™ (Lucca, Italy)에 의해 제조된다. 작동시, 밸브의 폐쇄 부품은 양자택일적으로 다른 하나의 방향에 대해 180°로 회전될 수 있어, 이에 따라 컨테이너 내 분말 물질의 축적을 피할 수 있다. 구획 공급기와 같은, 분말 물질의 연속적인 충진을 위해 만들어진 다른 장치가 또한 사용될 수 있다.
컨베이어 102 내의 기류 압력은 주변의 압렵보다 더 낮게 조정될 수 있다. 이는 예를 들어 환기 흡입 팬 104를 사용하여 성취될 수 있다. 흡입 팬은 제조사 BUSCH™ (Maulburg, Germany) 및 모델 Mink MM 1202 AV일 수 있다. 상기 팬은 예를 들어 1860 RPM으로 작동될 수 있다. 구성 운반 기체는 연결부 105를 통해서 공급될 수 있다. 공급 컨테이너로부터 공급된 물질은 컨베이어 102를 통해, 미세 거부된 입자 및 컨테이너 101로부터의 새로운 공급물을 운반 기체로부터 분리하는, 분리 장치 106으로 수송된다. 상기 팬은 분리 장치 옆에 위치하는 필터(도 6에서 보여진)를 구비할 수 있다. 상기 장치는 연속적인 작동을 할 수 있다. 하나의 이러한 장치는 사이클론이다. 분리 단계 후에, 분리된 분말은 중간 용기(vessel) 107 안으로 떨어진다.
컨테이너 107은 물질의 중량을 측정하기 위하여 하중계 108 상에 고정될 수 있다. 중간 용기 107은 공급 컨테이너 밸브 103과 동일한 타입일 수 있는 밸브 109를 구비한다. 중간 용기 107로부터, 분말은 예를 들어 롤러 압축기 110과 같은 압축 장치로 이동되어 압축된 물질의 리본을 생성하고 그 다음 이는 플레이크 크러싱 스크린 111을 통과하여 리본을 크러싱함으로써 과립을 생성한다. 본 발명의 맥락에 서, 압축은 분리 스크린 또는 밀링 장치 111이 사용되던지 안되던지에 상관없이, 분별된 과립을 생산하는 공정의 단계로서 간주된다. 압축기 110의 압축력은 예를 들어 분말 물질의 공급 속도, 롤러 압축기의 롤 회전 속도, 압축기 장치의 롤에 가해진 압력 및/또는 결과적으로 얻은 리본의 두께를 변경함으로써 조정될 수 있다. 압축기에 의해 가해진 압축력은 결과적으로 얻은 과립의 다공도 및/또는 미세 입자 및/또는 작은 과립의 비율과 같은 압축된 덩어리의 바람직한 특성을 얻기 위하여 작은 수준으로 조정될 수 있다. 압축기 및 플레이크 크러싱 스크린은 당업자에게 잘 알려진 장치들이다. 압축 장치 및 플레이크 크러싱 장치를 통과한 후에, 물질은 부분적으로 과립의 형태이나, 물질의 일부는 여전히 미세 입자 및/또는 작은 과립의 형태일 것이다. 과립의 최대 크기뿐만 아니라 과립의 평균 크기도 예를 들어 플레이크 크러싱 스크린의 메쉬 크기에 의해 영향을 받을 수 있다. 그러나, 과립의 크기는 공정의 분별 및/또는 수송 단계에서 응집의 결과로서 증가할 수 있다는 점을 주지해야만 한다.
몇몇의 구현예에서(도면 상에서는 보여지지 않음), 장치 100은 예를 들어 장치의 용량 및/또는 연속적인 공정 능력을 향상시키기 위하여 예를 들어 롤러 압축기와 같은 하나 이상의 압축 장치를 포함할 수 있다. 상기 압축 장치는 예를 들어 대청소를 위하여 다소간의 주기적인 공급 중단이 필요할 수 있다. 장치 100은 비록 하나의 압축 장치가 제공될지라도 연속적인 작동이 가능하다.
미세 입자 및 다고성 과립을 포함하고 정전기적으로(예를 들어 마찰전기에 의하여) 하전될 수 있는 상기 단계 유래의 생성물은 분별 챔버 112로 수송된다. 분 별 장치로의 압축된 물질의 흐름을 조절하기 위하여, 압축 장치 및 분별 장치 사이에 예를 들어 별-형태의 플랩 밸브가 하나 또는 두개 있을 수 있다. 분별 장치는 어떻게 덩어리의 다른 입자들이 분별 장치 내에 흐르는 운반 기류에 의해 영향을 받는지에 기초하여 과립화 덩어리를 허용된 분획 및 거부된 분획으로 나눈다. 거부된 분획은 재-공정을 위하여, 공급된 운반 기류와 함께 공급 컨베이어 102로 보내지고, 허용된 분획은 생성물 컨테이너 113 안으로 유도된다. 이러한 수단에 의하여, 생성물 과립은 온화하게 처리되고 대부분 미세 입자 및/또는 작은 과립을 포함하는 비교적 큰 부피의 물질은 상기 덩어리로부터 제거된다.
분별 챔버 112의 작동은 도 3-6을 참조하여 더욱 상세하게 설명된다. 많은 가능한 대체 분별 장치가 있다.
도 1a 및 도 1b에 나타난 구현예에서, 하중계 108은 컨테이너 107에 끼워진다. 이러한 센서 및 다른 계측기는 시스템의 다른 컨테이너 및 구성 성분에 또한 배치될 수 있다. 가능한 계측기의 모두가 도면에 나타난 것은 아니다. 필요하다면, 예를 들어 기송 컨베이어는 적어도 하나의 압력차 센서 114, 장치의 작동을 제어하기 위하여 사용될 수 있는 정보를 구비할 수 있다.
본 발명은 또한 거부된 분획이 컨베이어 102를 사용하여 시스템으로 즉각적으로 순환하지 않고, 거부된 물질의 컨테이너로 공급되는 배치 과정으로 수행될 수 있다. 이러한 시스템이 상세히 설명되지 않으나, 이의 구조 및 이용은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
상기 장치는 예를 들어 압력차 센서 114, 하중계 108 및 밸브 103과 같은 다 양한 센서로부터 받아들여진 정보 뿐만 아니라 모터의 회전 속도 및 하중에 관한 정보를 제어 장치에 전달하고, 당업자에게 알려진 방식으로 적절한 제어 논리 및 제어 회로를 적용함으로써 자동화될 수 있다. 과립 구조 뿐만 아니라 미세 입자 및/또는 작은 과립의 비율이 사용된 압축력에 의해 상당히 영향을 받기 때문에, 예를 들어 롤러 압축기와 같은 압축 장치의 압축력 제어는 특히 유용하다. 압축력은 롤의 회전 속도 및 분말 물질의 주입 속도와 같은 얼마간의 파라미터에 의존한다. 예를 들어, 주어진 롤러 회전 속도를 위한 분말 물질의 주입 속도가 더 빠를수록, 압축력이 더 높아질 것이다.
컨베이어 102의 물질은 예를 들어 FDA PVC와 같은 PVC일 수 있다. 시스템의 다양한 구성 성분들은 접지 목적을 위하여 전선으로 함께 연결될 수 있다. 적합하기로는 전체 시스템은 접지된다.
도 2a에서 롤러 압축기 200은 원료 및 선택적으로 분별 장치로부터 순환된 입자를 포함하는 덩어리 203을 압축되기 위한 덩어리에 기계력을 가하는 롤 201, 202을 이용하여 리본 204, 205, 206으로 압축한다. 덩어리에 가해진 압축력 및 리본의 두께에 의존하여, 과립 204, 205로 압축되는 덩어리의 양은 변화된다. 나머지 덩어리 206은 예를 들어 리본의 중앙에 작은 과립 및/또는 미세 입자로 잔존할 수 있다. 작은 과립 및/또는 미세 입자는 단독으로 허용가능한 과립을 형성하는 것이 가능하지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 덩어리의 존재는 예를 들어 마찰 전기력 및 정전기력을 통해 공정의 분별 및/또는 수송 단계에서 허용가능한 과립을 형성하는데 긍정적으로 기여하는 역할을 할 수 있다. 공급 물질, 및 리본의 두께와 같은 압축 파라미터에 의존하여, 미세 입자 및/또는 작은 과립의 비율은 변화될 수 있다.
시스템의 작동 파라미터를 조정하기 위한 편리한 방식은, 롤러 압축기의 압축력을 최소한 다소간의 과립을 생성하도록 최소한으로 조정하고, 분별 장치의 회전 속도(도 4에 관한 설명 참조)를 제조사 ROTAB™ (Warren, Ml, USA) 및 모델 400EC/200의 장치 내에서 이용가능한 최대로 조정한 다음, 바람직한 유동 특성을 가지는 허용가능한 과립이 시스템 밖으로 배출되도록 운반 기체 흐름 속도를 조정하는 것이다. 너무 높은 기체 흐름이 재-공정이 불필요하도록 대량의 허용가능한 과립을 야기시키는데 반해, 분별 장치 내의 너무 적은 기체 흐름은 허용된 과립의 덩어리 내에서 미세 입자 및/또는 작은 과립의 비율이 증가하게 만든다. 최적의 기체 흐름의 셋업은 수동적으로, 또는 예를 들어 허용된 과립의 흐름 및 이들 과립의 특성에 대한 실시간 측정을 이용하여 자동으로 수행될 수 있다. 하나의 이러한 측정 장치는 도 7에 나타나 있다.
도 2b는 종래 기술에서와 같이 높은 압축력이 사용될 때 원하지 않은 고밀도의 과립 및/또는 고체 교각 210, 211을 가지는 과립이 생성되는 것을 보여주는 일 예이다. 덩어리 내에 고밀도의 과립이 더 있을수록, 정제화를 위한 덩어리의 품질이 더 나빠질 수 있다. 비록 종래 기술의 높은 압축력(또는 더 작은 힘을 이용한 반복되는 압축)을 이용하여 결과적으로 얻은 덩어리의 유동 특성이 심지어 분별 없이 허용가능할 수 있을지라도, 덩어리의 압축성 및/또는 정제화 가능성이 몇몇의 물질에서 상당히 낮아질 수 있거나 또는 분해 시간과 같은 정제의 다소간의 다른 특성들이 바람직하지 않을 수 있다. 더욱이, 종래 과립화 공정의 압축 단계 중 물질의 상당한 가열이 예를 들어 결정화 및/또는 과립 성분의 분해를 통한 고체 교각의 형성, 또는 과립화 덩어리의 바람직하지 않은 특성을 유도하는 것으로 관찰될 수 있다. 더 나아가, 높은 압축력의 사용은 전형적으로 결과적으로 얻은 과립화 덩어리 내의 작은 과립 및/또는 미세 입자 206의 비율을 감소시킨다. 상기 공정의 분별 및/또는 수송 단계에서의 이러한 작은 과립 및/또는 미세 입자의 너무 낮은 퍼센티지는 결과적으로 얻은 허용된 과립의 품질에 불리하게 영향을 미칠 수 있다.
도 2c는 종래 기술의 전형적인 건식 과립화 방법으로, 옥수수 전분(CERESTAR™ product code C*Gel 03401, batch number SB4944)에 대해 높은 압축력(예를 들어 Hosokawa Bepex Pharmapaktor L200/50P 롤 압축기를 이용한 80 kN 이상)을 이용하여 제조된, 예시적인 고밀도의 옥수수 전분 과립의 주사 전자 현미경 (SEM) 사진을 보여준다.
도 2d는 본 발명의 일 구현예에 따라 작은 압축력(이 경우에, 동일한 Hosokawa 롤 압축기를 이용한 30-35 kN) 및 기류를 이용한 수반하는 분별을 이용하여 제조된, 예시적인 동일한 전분의 다공성 전분 과립의 사진을 보여준다. 다른 물질에 대하여, 다공성의 과립을 생산하는 "작은 압축력"과, 고밀도의 과립 및/또는 고체 교각을 가지는 과립의 허용가능하지 않은 양을 생산하는 "높은 압축력"은 변할 수 있다. 도 2c의 과립의 표면은 도 2d의 과립보다 덜 다공성(즉, 더 고밀도)인 것으로 관찰되었다. 도 2c의 고밀도 과립보다 도 2d의 다공성 과립에 개별적인 입자 간의 더 많은 유리 공간(즉, 다공)이 있다. 또한 도 2c의 고밀도의 과립보다 도 2d의 다공성 과립의 표면 상에 더 많은 비율로 헐겁게 부탁된 입자가 있는 것으로 생각되었다. 더 나아가, 도 2c의 과립이 도 2d의 과립보다 더 많은 모서리를 가진다. 다공성 과립의 둥근 형태는 이러한 과립을 포함하는 과립화 덩어리의 우수한 유동 특성에 기여할 수 있다. 도 2d에서 보여지는 바와 같이 다공성 과립의 표면 상의 입자간 다공은 과립의 압축성을 강화할 수 있다.
도 2e는 본 발명의 과립의 또 다른 구현예를 보여준다. 이미지 250은 본 발명의 구현예의 장치에 의해 제조된 다수의 100% 파라세타몰 과립 251을 보여준다. 60 kN의 압축력이 과립화 공정에서 사용되었다. 관찰에 따르면, 파라세타몰은 대부분의 다른 물질보다 더 높은 압축력을 이용하여 과립화될 수 있다. 만일 달리 기술되지 않는다면, 이 공정에서 사용된 분별 장치와 이하 실시예에서 사용된 분별 장치는 도 4 및 도 5c에 묘사된 것과 유사하다. 이 시료 중 과립 251의 전형적인 크기는 500 내지 1000 ㎛이다. 이미지 252는 이러한 과립 중 하나의 표면을 확대한 사진을 보여준다. 이미지 252로부터 과립의 압축된 표면 254가 작은 과립 255(예를 들어 대략 5 ㎛ - 50 ㎛ 범위 내)에 의해 대부분 덮히는 것이 관찰될 수 있다. 이러한 개별적인 작은 과립 257은 이미지 256에도 또한 나타나 있다. 작은 과립 255는 과립을 위한 다공성 표면을 형성하도록 과립 251에 비교적 헐겁게 부착된다. 따라서, 비록 사용된 압축력이 전형적인 물질보다 더 높을지라도, 결과적으로 얻은 과립의 표면은 다공성인 것으로 유관상 관찰될 수 있다. 작은 과립 및/또는 미세 입자는 예를 들어 공정의 분별 단계 도중의 마찰전기에 의해 생성된 정전기력에 의해 더 큰 과립에 부착되어질 수 있는 것으로 생각된다. 더 나아가 허용된 과립의 표면 상에 헐겁게 부착된 작은 과립을 통해 얻어진 다공성 표면은 과립화 덩어리의 유동 및 정제화 가능성 특성에 상당히 긍정적으로 기여할 수 있는 것으로 생각된다.
도 2f는 본 발명의 과립의 또 다른 일 구현예를 보여준다. 이미지 260은 70%의 미결정질 셀룰로즈 및 30%의 옥수수 전분을 포함하는 다수의 첨가제 과립 261을 보여준다. 16kN의 압축력이 과립화 공정에 사용되었다. 이 시료 내 과립 261의 전형적인 크기는 500 내지 1000 ㎛이다. 이미지 262는 이러한 과립 중 하나의 표면의 확대된 사진을 보여준다. 이미지 262로부터 과립의 압축된 표면이 작은 과립 및/또는 미세 입자 263(예를 들어 대략 5 ㎛ - 100 ㎛ 범위 내)에 의해 덮히는 것이 관찰될 수 있다. 이러한 개별적인 작은 과립 265 및 개별적인 미세 입자 266은 이미지 264에도 또한 나타나 있다. 작은 과립 265 및 미세 입자 266은 과립을 위한 다공성 표면을 형성하도록 과립 261에 비교적 헐겁게 부착된다. 작은 과립의 비율(본 실시예에서, 106 ㎛보다 더 작은 과립)은 대략 20%이었다. 상기 덩어리의 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다.
도 2g는 50%의 미결정질 셀룰로즈 및 50%의 옥수수 전분을 포함하는 원료로부터 과립을 형성하는 것을 도시한다. 이미지 270은 미가공된 원료의 SEM-이미지를 보여준다. 이미지 271은 압축되었으나 아직 분별되지 않은 과립화 덩어리의 SEM-이미지를 보여준다. 25 kN의 압축력이 본 실험에 사용되었다. 이미지 272는 본 발명의 일 구현예의 분별 장치에 의해 허용된 과립화 덩어리의 SEM-이미지를 보여준다. 이미지 270 및 271의 확대도는 본질적으로 유사하고 이미지 272는 이미지 270 및 271 대비 0.1x 확대도를 가진다. 이미지 270은 실제적으로 과립을 보이지 않는다. 이미지 271에서는, 압축 단계에서 제조된 비교적 작은 크기의 과립에 대해 주목한다. 분별 장치에 의해 허용된 대다수의 과립 272(도 4 참조)가 500 ㎛보다 더 큰데 반해, 롤러 압축기 및 플레이크 크러셔(도 1a 및 도 1b의 110 및 111)에 의해 생성된 압축된 덩어리 271 내 과립은 일반적으로 500 ㎛보다 더 작다. 이러한 놀라운 관찰을 통해 새로운 허용가능한 과립이 발생될 수 있고 및/또는 과립이 본 발명의 일 구현예의 방법의 분별 상 도중에 추가적으로 응집될 수 있는 것으로 생각되었다.
도 2h는 도 2g의 이미지 271 및 272에서 묘사된 물질의 입자 크기 분포 그래프를 보여준다. 사용된 원료의 제품 보증 데이터에 따라, 원료의 입자 크기 분포(도면 상에 나타나지 않음)는 덩어리의 모든 입자가 실질적으로 106 ㎛보다 더 작을 정도로 한다. 덩어리가 압축될 때, 허용가능한 크기의 과립의 비율은 이미지 280에서 보여주듯이 약간 증가하나 대다수(대략 73%)의 입자는 여전히 106 ㎛보다 더 작다. 이미지 281은 분획 후에 106 ㎛보다 더 큰 과립의 비율이 현저히 증가하는 것을 보여준다. 허용된 분획은 여전히 106 ㎛보다 더 작은, 대략 10%의 작은 과립 및/또는 미세 입자를 포함한다. 작은 과립 및/또는 미세 입자의 비교적 큰 비율에도 불구하고, 상기 덩어리는 우수한 유동성을 나타낸다. 분획 단계에서 압축된 덩어리로부터 허용된 과립의 전체 비율은 대략 10%이었다. 따라서, 상기 덩어리의 대략 90%가 분별 장치에 의해 거부되었다.
도 2i는 본 발명의 구현예를 이용하여 제조된 과립의 표면의 SEM-이미지를 보여준다. 다른 압축력이 과립화 공정에서 사용되어졌다. 보여주는 물질은 50%의 미결정질 셀룰로즈 및 50%의 옥수수 전분을 포함한다. 이미지 290, 291, 292는 각각 25 kN, 40 kN 및 60 kN의 압축력을 이용하여 제조된 과립을 묘사한다. 압축력이 증가할 때 표면 다공도가 감소하는 것이 주목된다. 이미지 292의 과립에 커다란 고밀도 영역이 있는데 반해, 수많은 다공들이 이미지 290 및 291의 과립에서 쉽게 발견될 수 있다. 과립의 표면 상의 다공 부족은 예를 들어 덩어리의 유동성, 덩어리의 정제화 가능성 및/또는 결과적으로 얻은 정제의 분해 시간과 같은 과립화 덩어리의 최소한 몇몇 특성을 저하시킬 수 있다. 따라서 이러한 원료로부터 과립을 생산하기 위한 최적의 압축력은 아마도 60 kN 미만인 것으로 제안된다. 비록 SEM 이미지 290, 291이 과립의 표면 구조 상의 현저한 차이점을 보여주지 않지만, 25 kN의 압축력을 이용하여 제조된 과립화 덩어리는 40 kN의 압축력으로 제조된 덩어리보다 더 높은 인장 강도 및 더 빠른 분해 시간을 가지는 정제를 형성한다.
도 3은 압축기로부터 제조된 과립화 덩어리 303으로부터 미세 입자 및/또는 작은 과립을 제거하기 위한 예시적인 분별 장치를 보여준다. 상기 장치는 다른 목적을 위한 구멍을 포함하는 챔버 300을 가진다. 압축기 및 플레이크 크러셔로부터의 투입 물질 301은 하나 또는 다수의 구멍 302를 통해 공급된다. 중력은 물질 305가 허용된 과립화 덩어리 306이 시스템 밖으로 흐르는 구멍 304를 향하여 아래로 컨테이너 안으로 흐르게 만든다. 동일한 구멍 304로부터, 운반 기체(대기) 307은 시스템 안으로 흐른다. 상기 기체는 원하는 미세 입자 및/또는 작은 과립이 운반 기체 흐름의 영향으로 제거될 수 있도록 위치한, 몇몇의 다른 구멍을 통해서도 또 한 시스템 안으로 흐를 수 있다. 상기 운반 기체는 허용된 과립의 흐름과 다른 방향(반대 방향)으로 흐른다. 허용된 과립은 중력의 영향으로 튜브 304를 통해 분별 장치로 떨어진다. 과립이 분별 장치 300 안에서 움직이는 동안, 미세 입자 및/또는 작은 과립은 다른 과립과 응집되어서 과립이 더 성장할 수 있다. 미세 입자 및/또는 작은 과립 308은 운반 기체 흐름 309에 의해 분별 장치로부터 구멍 310을 통해 운반된다. 허용된 과립 뿐만 아니라 거부된 미세 입자 및/또는 작은 과립을 위한 다수의 구멍이 있을 수 있다.
도 4는 개선된 분별 장치의 예를 도시한다. 도면에서, 장치 내부에 위치하는 구성 성분 및 구조는 점선을 이용하여 도시된다. 장치 400은 분별 챔버 및, 상기 챔버 내부에 끼워진, 롤러 410 상에 회전가능하게 지지된 말단이 개방된 실린더(또는 콘-형상의 장치, 도시되지 않음) 401을 포함한다. 상기 실린더의 회전 속도는 예를 들어 제조사 ROTAB™ (Warren, Ml1 USA) 및 모델 400EC/200의 장치에서 이용가능한 최대가 되도록 조정될 수 있다. 실린더 또는 콘의 재킷은 천공될 수 있다. 상기 구멍은 혼입된 미세 입자와 함께 기체(대기)가 이들을 통해서 실린더를 떠날 수 있도록 제작되어야만 한다는 것을 제외하고는, 가능한 구멍 또는 이들의 가장자리의 수 및 형태에 관한 제한은 없다. 상기 구멍은, 예를 들어 둥근형, 달걀형 또는 홈형일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 구멍은 둥근형이고 이들은 레이저 커팅 기술을 이용하여 커팅되어졌다. 일 구현예에서, 둥근 구멍의 직경은 1.5mm이다. 전동 모터 402가 적합한 속도, 예를 들어 100 RPM으로 실린더를 회전시키기 위해 배치된다. 나선형 구조 403은 실린더가 회전함에 따라 고체 물질을 공급기 말단 411 로부터 출구 404로 이송하기 위해 실린더 내부에 구비된다. 나선형 대신에, 다양한 종류의 핀 또는 다른 구조물이 압축된 물질을 움직이게 하고 기류와 상호 작용하게 하기 위해 실린더에 내부적으로 구비될 수 있다. 실린더의 기울기 각은 예를 들어 그것의 부유 구조물 413, 414 내에서 전체 분별 장치 400의 위치를 변화시킴으로써 필요한대로 조정될 수 있다.
압축 장치를 떠나는 분말 405는 충진 연결부 412를 통해 실린더의 공급 말단 411 안으로 떨어지고 출구 튜브 404를 향하여 나선형 403에 의해 이송된다. 출구 404를 통해 흐르는 운반 기체 406은 허용된 과립 407의 반대 방향으로 움직인다. 허용가능한 과립은 중력의 영향으로 실린더 401 내를 따라 통과하고, 생성물 컨테이너(도시되지 않음)로 출구 404를 통해 떨어진다. 튜브 404로 허용가능한 과립과 동반될 수 있는, 허용가능하지 않은 미세 입자 및/또는 작은 과립은, 일반적으로 기류 406에 의하여 튜브 404로부터 실린더 401로 다시 이송된다. 본 장치에서, 출구 404는 길이가 70 mm이고 직경이 40 mm인 아래로 향해 뾰족한 튜브이다. 운반 기류와 함께 미세 입자 및/또는 작은 과립의 거부된 분획 408은 재공정을 위하여 연결부 409를 통해 공급 컨베이어(도 1의 102 참조)로 흐른다. 과립은 분별 장치 400(또는 도 3의 300) 내에서 크기가 성장할 수 있다. 이러한 응집은 예를 들어 마찰 전기력 및 정전기력에 의해 야기될 수 있다.
허용된 분획의 특성은 예를 들어 실린더의 회전 속도, 실린더의 기울기 각, 나선형의 피치, 및 실린더 구멍의 크기, 수 및 위치 및 형태를 변화시키는 것 뿐만 아니라 운반 기체의 흐름 속도를 변화시키는 것에 의해 영향을 받을 수 있다.
도 5a 및 5b는 분별 장치(도 4의 400 참조) 내부에 위치하는 두 개의 다른 형태의 실린더-형태의 장치를 보여준다. 실린더 500은 도 5b에서는 실린더의 한쪽 말단에만 구멍이 있는데 반해, 도 5a에서는 실린더 재킷 전부에 위치해 있는 구멍 501을 가진다. 과립 및 미세 입자 모두를 포함하는 투입 물질 502는 실린더의 한쪽 말단으로부터 회전하는 실린더로 공급된다. 실린더 500의 회전 움직임 503과 실린더 내부의 나선형(도 4의 403 참조)이 투입 물질을 실린더의 다른 말단을 향해 밀어낸다. 물질이 실린더 내에서 움직이는 동안, 운반 기체 흐름 504는, 운반 기체 흐름과 함께 구멍 501을 통해서 실린더 밖으로 이송되는, 거부된 미세 입자 및/또는 작은 과립 505로부터 허용가능한 과립을 분리한다. 허용된 과립 506은 실린더 내부에 위치하는 나선형 구조에 의해 결국 실린더 밖으로 밀어내어진다.
보여주는 구현예에서, 회전 장치는 190 mm의 직경과 516 mm의 길이를 가진 실린더이고, 각각 직경 1.5 mm를 가지는 구멍을 포함하며, 상기 구멍은 서로 평균적으로 6 mm 상에 위치한다. 구멍 404(도 4)를 통해 분별 장치로 들어가는 대기류는 직경 50 mm의 구멍(도 4의 409)를 통해 재공정을 위한 분별 챔버 밖으로 나간다. 실린더 내부에 허용된 물질 506의 구멍을 향해 회전 당 80 mm를 나아가는 나사-형태의 안내 구조물이 있다. 상기 안내 구조물의 높이는 25 밀리미터이다. 도 5c는 적합한 실린더를 조립하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 천공된 스테인리스 강철 시트의 도면을 보여준다. 시트의 두께는 대략 0.8 mm이다. 상기에서 기술한 ROTAB™ 장치는 상기 실린더를 도 5c의 강철 시트로부터 조립된 것으로 바꾸기 위해 개조되어지고, 분별 챔버는 도 4의 400에서 보여주는 것과 유사한 형태를 가지 는 것으로 변경되어졌다.
비록 도 5a 및 5b에서 보여주는 장치가 끝이 개방된 실린더 형태이고, 수반되는 움직임이 회전 움직임일지라도, 다른 형태의 컨베이어 장치 및 다른 종류의 움직임이 분별 대기류 내에서 덩어리를 이송하기 위해 또한 사용되어질 수 있다.
상기 장치는 선택적으로 연속적인 가공 능력을 개선시키기 위하여 개조될 수 있다. 하나의 이러한 개조가 이중 필터 어셈블리가 도시된 도 6에 개시되어 있다. 대부분의 미세 입자 및/또는 작은 과립이 예를 들어 대기와 같은 운반기체로부터 사이클론 602(도 1a 또는 1b의 106을 또한 참조) 내에서 분리되나, 다소간의 미세 입자 및/또는 작은 과립은 운반 기체와 함께 사이클론 밖으로 휩쓸릴 수 있다. 이러한 특성은 운반 기체가 시스템을 나가기 전에 여과되는 것을 필요로 할 수 있다. 필터 607a, 607b는 필터가 청소될 때까지 미세 입자 및/또는 작은 과립을 수집한다. 하나의 필터 607a, 607b는 다른 것이 예를 들어 그것을 진동시킴으로써 청소되는 동안 작동할 수 있다. 밸브 605, 612는 작동하는 필터를 통해 기체 흐름을 안내하고 기류로부터 청소되는 필터를 분리하기 위해 사용될 수 있다. 필터 청소로부터 결과적으로 얻은 분말은 밸브 608a, 608b가 각각 개방될 때 필터 아래로 떨어지고 더 나아가 튜브 609a, 609b로 떨어진다. 튜브의 다른 끝에, 상부 밸브 608a, 608b가 폐쇄된 이후에 개방되는 하부 밸브 610a, 610b가 있을 수 있다. 하부 밸브의 개방은 분말이 재-공정을 위해 순환하도록 후퇴하게 만든다. 이러한 배열은 장치가 작동하는 동안 필터의 하나를 청소하는 것이 가능하게 만들고, 청소 작업이 장치 내 운반 기체의 바람직하지 않은 압력 충격이 되지 않게 한다.
상기 장치는 또한 선택적으로 예를 들어 실시간 허용된 과립의 크기를 측정하는 센서를 구비할 수 있다. 이러한 배열은 도 7에 나타내었다. 허용된 과립은 튜브 701을 통해서 분별 장치 700을 나간다. 발광 장치 702 뿐만 아니라 감광 센서 703이 통과하는 허용된 과립의 크기를 관찰하기 위하여 튜브 내에 장착된다. 센서에 의해 생성된 정보에 근거하여, 시스템의 제어 논리가 장치의 작동 파라미터를 조정할 수 있다. 하나의 이러한 조정가능한 파라미터는 예를 들어 플레이크 크러싱 스크린 704에 의해 제조된 과립의 크기일 수 있다. 또 다른 이러한 조정가능한 파라미터는 시스템의 기체 흐름 속도일 수 있다.
도 8은 분말을 개별적으로 과립화한 다음 상기 과립을 함께 혼합하기 위한 예시적인 선택적 장치를 도시한다. 예를 들어 정제와 같은 최종 산물의 분해 시간과 같은 특성은 복수의 과립화 공정으로 얻은 제형 대 하나의 공정으로 함께 얻은 제형의 과립화 구성성분에 의해 영향을 받을 수 있다.
각각의 과립화 시스템 801, 802는 다른 물질로부터(또는 압축력이나 허용된 과립의 크기와 같은 다른 과립화 파라미터를 가진 동일한 물질로부터) 과립을 생산한다. 각각의 시스템은 과립화 파라미터를 조정하는 그 자신의 수단 811, 812를 가진다. 각각의 과립화 시스템으로부터의 허용된 과립은, 최종 혼합물 내에서의 각각의 과립의 양을 조정하는 수단 806, 807을 가지는, 과립 혼합 장치로 컨베이어 803, 804를 통해 이동된다. 상기 혼합 장치는 또한 과립화 덩어리가 최종 생성물 810의 컨테이너 또는 정제화 장치(도시되지 않음)로 향하게 유동하기 전에 과립을 함께 혼합하기 위한 과립 혼합 수단 808을 가질 수 있다. 도 8의 컨베이어 803, 804는 혼합 장치로 유도하는 튜브이지만, 상기 컨베이어는 또한 상기 덩어리가 혼합 장치로 이송될 수 있는, 중간 저장 컨테이너 안으로 상기 과립을 이송시킬 수 있다.
도 9는 분말 또는 과립화 덩어리의 유동성을 측정하는 단순한 장치를 도시한다. 다른 크기의 장치가 다른 정도의 유동성을 측정하기 위하여 사용된다. 유동성의 정도는 충분, 좋음, 매우 좋음 또는 우수일 수 있다.
충분한 유동성을 측정하기 위한 장치는 45 밀리미터의 높이 901을 가지고 대략 59도의 원추각 902를 가지며 12 밀리미터의 직경을 가진 둥근형의 구멍 903을 가진, 매끄러운 플라스틱 표면의 콘 900을 가진다. 튜브 904의 길이는 23 mm이다. 유동성 테스트 과정에서, 둥근형의 구멍 903이 폐쇄된 채로 유지되는 동안 콘은 분말 또는 과립화 덩어리로 채워진다. 구멍이 개방되면, 콘은 유동하기 시작하도록 가볍게 두드려지고, 단지 중력에 의한 구멍을 통한 분말의 흐름이 관찰된다. 테스트 동안 콘의 부가적인 쉐이킹 또는 다른 종류의 움직임은 허락되지 않는다. 콘이 실질적으로 비게 되면 물질은 유동성 테스트를 통과한다. 여기에서 "실질적"은 분말의 적어도 85%, 90% 또는 95%과 콘을 떠난 것을 의미한다.
상기에서 설명된 테스트 과정을 이용하여 좋은 유동성을 측정하는 장치는 50 밀리미터의 높이 901을 가지고 70 mm의 콘 직경 905를 가지며 7 밀리미터의 직경을 가진 둥근형의 구멍 903을 가진, 매끄러운 유리 표면의 콘 900을 가진다. 튜브 904의 길이는 70 mm이다.
매우 좋은 유동성을 측정하는 장치는 35 밀리미터의 높이 901을 가지고 48 mm의 콘 직경 905를 가지며 4 밀리미터의 직경을 가진 둥근형의 구멍 903을 가진, 매끄러운 플라스틱 표면의 콘 900을 가진다. 튜브 904의 길이는 50 mm이다.
우수한 유동성을 측정하는 장치는 40 밀리미터의 높이 901을 가지고 55 mm의 콘 직경 905를 가지며 3 밀리미터의 직경을 가진 둥근형의 구멍 903을 가진, 매끄러운 플라스틱 표면의 콘 900을 가진다. 튜브 904의 길이는 60 mm이다.
본 발명의 상기 언급되거나 다른 구현예를 사용하여, 예를 들어 우수한 유동성, 우수한 압축성, 우수한 정제화 가능성, 정제의 빠른 분해 시간 및 높은 약물 적재와 같은 몇몇의 바람직한 일반적인 특성의 하나 또는 복수개를 가지는 과립을 제조할 수 있다. 이러한 특성들은 많은 APIs 및 첨가제에 적용가능한 것으로 관찰되었다. 따라서, 종래 기술의 약 제형 설계 공정의 다소 잠재적인 시간-소비적이고 비용이 많이 드는 부분이 많은 APIs에 대해서 회피될 수 있다. 보여주는 구현예는 또한 제작하고 사용하기에 비교적 비용-효율적이다. 예를 들어, 시간 당 수 킬로그램 또는 수십 킬로그램의 과립을 생산할 수 있는 장치를 제작할 수 있다. 상기 공정은 또한 예를 들어 종래 기술의 습식 과립화 방법에 대비하여 제어하기가 비교적 단순하고 쉽다. 보여주는 구현예에서, 조정되는 것이 필요할 수 있는 몇몇 파라미터들이 있다.
본원에서 주어진 퍼센티지 (%) 값은 달리 기술되지 않는 한 중량 기준이다.
평균 값은 달리 기술되지 않는 한 기하 평균 값이다.
이하 실시예에서 본 발명의 구현예를 이용하여 얻을 수 있는 몇몇 전형적인 과립 및 정제의 특성들이 설명된다.
실시예
본 발명의 다양한 구현예의 과립화 덩어리의 특성 및 이들의 정제화 가능성을 관찰하기 위하여, 일련의 테스트들이 수행되었다. 모든 테스트에서, 본원에서 기술된 방법 및 장치(예를 들어 도 1b 및 도 4)가 사용되었다. 장치의 기체 흐름 속도는, 기체 흐름의 분별 효과가 좋은, 매우 좋은 또는 우수한 유동성을 가지는 과립화 덩어리를 이루어내도록 조정되었다. 테스트에서 기체 흐름 속도는 대략 1860 RPM의 디폴트 속도로 시스템의 흡입 팬(BUSCH™ Mink MM 1202 AV)을 작동하여 얻었다. 몇몇의 물질에서, 상기 속도는 과립화 덩어리의 바람직한 품질을 얻기 위하여 디폴트로부터 변경되었다. 롤러 압축기의 압축력은 최적의 정제화 특성을 가진 과립을 제조하기 위하여 조정되었다. 사용된 힘은 테스트에 사용된 롤러 압축기(HOSOKAWA Bepex Pharmapaktor L200/50P)에 의해 표시되는 바와 같이 킬로뉴톤으로서 기록되었다. 압축기 롤의 직경은 200 mm이고 롤의 작동 폭은 50 mm이다. 압축기에 의해 제조된 리본의 두께는 대략 4 mm이다. 롤의 회전 속도는 전형적으로 10 내지 12 RPM 사이이다. 정확한 회전 속도는 바람직한 압축력을 얻기 위하여 롤러 압축기에 의하여 조정된다. 플레이크 크러싱 스크린의 디폴트 메쉬 크기는 1.00 mm이다. 몇몇의 구현예에서, 플레이크 크러싱 스크린의 디폴트 메쉬 크기는 디폴트로부터 변경되었다.
만일 달리 기술되지 않는다면, 대략 100 RPM으로 작동하는 도 4에 나타낸 바 와 같은 회전 장치는 테스트 장치의 분별 수단으로서 사용되었다. 회전 수단의 실린더 내의 구멍의 디폴트 크기는 1.5 mm이었다.
모든 정제화 테스트에서, 0.25%의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 정제화 전에 과립화 덩어리에 첨가되었다.
테스트에서 사용된 옥수수 전분은 5 내지 30 마이크로미터의 입자 크기를 가지는 것으로 평가되었다.
정제의 인장 강도는 제조사 MECMESIN™ (Mecmesin Limited, West Sussex, UK) 및 모델 BFG200N의 측정 장치를 사용하여 측정되었다.
과립화 덩어리의 입자 크기 분포는 다수의 체를 이용하여 측정되었다. 측정 시, 4 개 체의 스택을 파워 셋팅 6으로 전자기적 체 쉐이커(Electromagnetic Sieve Shaker)(제조사: C.I.S.A Cedaceria Industrial, S. L, 모델: RP 08)를 이용하여 5분 동안 쉐이킹 했다. 사용된 체의 개구 크기는 850 ㎛, 500 ㎛, 250 ㎛ 및 106 ㎛이었다.
정제화 실시예 1 - 90% 아세부토롤 HCl
90%의 아세부토롤 HCl 분말(평균 입자 크기 27 마이크로미터) 및 10%의 전분을 가지는 5.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하였다. 분별 후 877 마이크로미터의 평균 크기 및 1.421의 표준 편차를 가지는 과립으로 상기 덩어리를 압축하기 위하여 40 kN의 압축력이 사용되었다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.68 g/ml이었고 덩어리는 좋은 유동성을 가졌다. 6-8 kN의 정제화 힘을 사용하여 10 mm 직 경 및 500 mg 중량의 둥근형 정제를 제조하였다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 80 N(N=10)이었다. 정제 분해 시간은 대략 체온의 물에서 약 6.5분인 것으로 관찰되었다.
정제화 실시예 2 - 20% 플루오세틴 HCl
20%(2.24 kg)의 플루오세틴 HCl(제조사: SIFAVITOR SpA, Casaletto Lodigiano. Italy. Batch no. 2700/01/06), 64%(7.168 kg)의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6, batch 5S3682) 및 16%(1.792 kg)의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 batch 01015757)을 가지는 분말 덩어리를 혼합하였다. 분별 후 461 마이크로미터의 평균 크기 및 2.358의 표준 편차를 가지는 과립으로 상기 덩어리를 압축하기 위하여 35 kN의 압축력이 사용되었다. 플레이크 크러싱 스크린의 메쉬 크기는 1.25 mm로 조정되었다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.595 g/ml이었고 덩어리는 좋은 유동성을 가졌다. 캐핑을 생산하지 않는 최대의 정제화 힘을 사용하여 6 mm 직경 및 112 mg 평균 중량(N=10, 표준 편차=1.89%)의 둥근형 정제를 제조하였다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 44 N(N=10, 표준 편차=11.17%)이었다. 정제 분해 시간은 대략 체온의 물에서 약 10 초인 것으로 관찰되었다.
정제화 실시예 3 - 60% 파라세타몰
60%의 파라세타몰 미세 분말(제조사: Mallinckrodt Inc. - Raleigh (USA) - Batch 7845906C563, 20 마이크로미터보다 더 작은 59%의 입자, 75 마이크로미터보다 더 작은 96%의 입자), 20%의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6, batch 5S3682, 71 마이크로미터보다 더 작은 50%의 입자) 및 20%의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 batch 01015757)을 가지는 대략 4.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하였다. 분별 후 645 마이크로미터의 평균 크기 및 1.464의 표준 편차를 가지는 과립으로 상기 덩어리를 압축하기 위하여 30 kN의 압축력이 사용되었다. 플레이크 크러싱 스크린의 메쉬 크기는 1.00 mm로 조정되었다. 결과적으로 얻은 덩어리의 부피 밀도는 0.586 g/ml이었고 덩어리는 좋은 유동성을 가졌다. 캐핑을 생산하지 않는 최대의 정제화 힘을 사용하여 10 mm 직경 및 454 mg 평균 중량(N=10, 표준 편차=0.6%)의 둥근형 정제를 제조하였다. 이는 지금까지 만일 불가능하지 않다면 건식 과립화 방법을 사용하여 제조된 과립화물의 압축에 의해서 파라세타몰의 높은 적재량의 정제를 제조하는 것이 어렵게 여겨져 왔기 때문에 매우 좋은 결과이었다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 49 N(N=10, 표준 편차=12.73%)이었다. 정제 분해 시간은 대략 체온의 물에서 1 분 미만인 것으로 관찰되었다.
정제화 실시예 4 - 90% 소듐 발프로에이트
90%의 소듐 발프로에이트(제조사: Chemische Fabrik Berg), 5%의 하이프로멜로즈(PHARMACOAT 606, batch 5115055) 및 5%의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 batch 01015757)을 가지는 5.56 kg의 분말 덩어리를 혼합하였다. 550 마이크로미터의 평균 크기 및 1.686의 표준 편차를 가지는 과립으로 상기 덩어리를 압축 하기 위하여 35 kN의 압축력이 사용되었다. 플레이크 크러싱 스크린의 메쉬 크기는 1.25 mm로 조정되었다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.532 g/ml이었고 덩어리는 좋은 유동성을 가졌다. 캐핑을 생산하지 않는 최대의 정제화 힘을 사용하여 12 mm 직경 및 560 mg 평균 중량(N=10, 표준 편차=1.29%)의 둥근 컨벡스형 정제를 제조하였다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 84 N(N=10, 표준 편차=11.80%)이었다. 첨가제로서 하이프로멜로즈에 의해 도입된 지연-방출 특징 때문에, 정제 분해 시간은 대략 체온의 물에서 40 분인 것으로 관찰되었다.
정제화 실시예 5 - 50% 케토프로펜
50%의 케토프로펜(제조사: Ketoprofen S. I. M.S. Societa italiana medicinali Scandicci, batch 121.087, 60 마이크로미터보다 더 작은 79%의 입자) 및 50%의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 batch SB4944)을 가지는 대략 8.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하였다. 900 마이크로미터의 평균 크기 및 1.418의 표준 편차를 가지는 과립으로 상기 덩어리를 압축하기 위하여 40 kN의 압축력이 사용되었다. 플레이크 크러싱 스크린의 메쉬 크기는 1.00 mm로 조정되었다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.625 g/ml이었고 덩어리는 좋은 유동성을 가졌다. 캐핑을 생산하지 않는 최대의 정제화 힘을 사용하여 6 mm 직경 및 94 mg 평균 중량(N=10, 표준 편차=1.94%)의 둥근 컨벡스형 정제를 제조하였다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 39 N(N=10, 표준 편차=14.56%)이었다. 정제 분해 시간은 대략 체온의 물에서 대략 10 초인 것으로 관찰되었다.
정제화 실시예 6 - 80% 메트포르민 HCl
100%의 메트포르민 HCl(공급자: SIMS trading (Firenze, Italy), batch 21.039)을 가지는 대략 4.0 kg의 분말 덩어리를 35kN의 압축력을 사용하여 압축하여 668 마이크로미터의 평균 크기 및 1.554의 표준 편차를 가지는 과립을 제조하였다. 플레이크 크러싱 스크린의 메쉬 크기는 1.00 mm로 조정되었다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.694 g/ml이었고 덩어리는 좋은 유동성을 가졌다. 개별적으로, 70%의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6, batch 5S3689) 및 30%의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 , batch 01015757)을 포함하는 첨가제 과립을 혼합하고 동일한 압축력을 사용하여 과립화시켰다. 그 다음 80%의 메트포르민 과립을 20%의 첨가제 과립과 현합하고 정제로 압축시켰다. 캐핑을 생산하지 않는 최대의 정제화 힘을 사용하여 12 mm 직경을 가지는 500 mg의 메트포르민을 함유하는 둥근 컨벡스형 정제를 제조하였다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 59 N(N=3)이었다. 정제 분해 시간은 측정되지 않았다.
정제화 실시예에 더하여, 본 발명의 구현예의 과립화 덩어리의 압축성 및 유동성이 상기 덩어리의 하우스너 비를 측정하고 상기 덩어리의 유동성을 관찰함으로써 테스트되었다. 상기 덩어리의 하우스너 비를 계산하고 유동성을 관찰하기 위해 사용할 수 있는 방법은 본원 명세서의 이전 부분에서 기술되었다.
유동화 실시예 1 - 100% 파라세타몰
100%의 파라세타몰(제조사: Mallinckrodt Inc. - Raleigh (USA) - Batch 6088906C107)을 가지는 4.0 kg의 분말 덩어리를 12 kN의 압축력과 1.00 mm의 플레이크 크러싱 스크린 메쉬 크기를 이용하여 분별 후 708 마이크로미터의 평균 크기 및 1.349의 표준 편차를 가지는 과립으로 압축하였다. 상기 덩어리의 과립의 0.58%가 106 마이크로미터보다 작은 직경을 가졌다. 결과적으로 얻은 덩어리의 부피 밀도는 0.610 g/ml이었고 탭 부피 밀도는 0.758 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스너 비는 1.24인 것으로 계산되었다. 하우스너 비에 의해 나타난 바와 같이 비교적 높은 압축성에도 불구하고, 상기 덩어리의 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다.
유동화 실시예 2 - 90% 메트포르민 HCl
90%(4.0 kg)의 메트포르민(제조사: METFORMIN HYDROCHLORIDE USP, BATCH N. 17003742, USV LIMITED, B.S.D. Marg. Govandi, Mumbay 400 088, INDIA), 8%(356 g)의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6 Batch 5S3682) 및 2%(88 g)의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 , batch 01015757)을 가지는 분말 덩어리를 혼합하였다. 30 kN의 압축력, 1.00 mm의 플레이크 크러싱 스크린 메쉬 크기 및 2100 RPM의 흡입 팬 속도를 이용하여 분별 후 477 마이크로미터의 평균 크기 및 2.030의 표준 편차를 가지는 과립을 제조하였다. 상기 덩어리의 과립의 11.0%가 106 마이크로미터보다 작은 직경을 가졌다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.581 g/ml이었고 탭 부피 밀도는 0.714 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스 너 비는 1.23인 것으로 계산되었다. 하우스너 비에 의해 나타난 바와 같이 비교적 높은 압축성에도 불구하고, 상기 덩어리의 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다. 메트로포르민으로 실험했을 때, 비록 100%의 메트포르민 미세 입자가 실온 및 대기 습도에서 저장될 때 심한 응집(크고, 단단한 응집물 형성)을을 나타낼지라도, 본 발명의 방법을 사용하여 이러한 분말로 제조된 100% 메트포르민 과립은 저장 기간 중 이러한 응집이 실질적으로 나타나지 않는다는 놀라운 관찰 결과를 또한 얻었다.
유동화 실시예 3 - 첨가제
70%의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6 Batch 5S3689) 및 30%의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401 , batch 01015757)을 포함하는 대략 3.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하였다. 16 kN의 압축력 및 1.00 mm의 플레이크 크러싱 스크린 메쉬 크기를 이용하여 분별 후 318 마이크로미터의 평균 크기 및 2.159의 표준 편차를 가지는 과립을 제조하였다. 상기 덩어리의 과립의 19.6%가 106 마이크로미터보다 작은 직경을 가졌다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.379 g/ml이었고 탭 부피 밀도는 0.510 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스너 비는 1.35인 것으로 계산되었다. 하우스너 비에 의해 나타난 바와 같이 비교적 높은 압축성에도 불구하고, 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다.
유동화 실시예 4 - 20%의 케토프로펜
20%의 케토프로펜(S. I. M.S. Societa italiana medicinali Scandicci, batch 121.087) 및 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6 Batch 5S3689)를 포함하는 대략 4.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하였다. 24 kN의 압축력 및 0.71 mm의 플레이크 크러싱 스크린 메쉬 크기를 이용하여 과립을 제조하였다. 시스템의 흡입 팬 속도를 1980 RPM으로 조정했을 때, 분별 후 허용된 과립의 평균 크기는 304 마이크로미터이었고 표준 편차는 2.275이었다. 상기 덩어리의 23.0%가 106 마이크로미터보다 작은 입자 크기를 가졌다. 상기 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.510 g/ml이었고 탭 부피 밀도는 0.676 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스너 비는 1.325인 것으로 계산되었다. 상기 덩어리의 유동성은 충분한 것으로 관찰되었다. 시스템의 흡입 팬 속도를 2400 RPM으로 조정했을 때, 분별 후 허용된 과립의 평균 크기는 357 마이크로미터이었고 표준 편차는 2.121이었다. 상기 덩어리의 13.7%가 106 마이크로미터보다 작은 입자 크기를 가졌다. 상기 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.521 g/ml이었고 탭 부피 밀도는 0.714 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스너 비는 1.371인 것으로 계산되었다. 상기 덩어리의 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다. 본 실시예는 시스템의 기체 흐름 속도가 변화함에 따라 다른 유동 특성을 가지는 과립화 덩어리가 얻어질 수 있음을 보여준다. 본 실시예는 또한 예를 들어 미국 특허 제6,752,939호와 같은 종래 기술에서 알려진 바와 반대로, 하우스너 비가 과립화 덩어리의 유동성을 반드시 예측하지는 않음을 나타낸다. 예를 들어, 과립화 덩어리의 과립 크기 분포가 과립화 덩어리의 압축성보다 유동성에 더 크게 영향을 미칠 수 있다. 따라서 좋은 압축성 및 유동성은 동일한 과립화 덩어리에서 공존할 수 있다.
용량 실시예
본원에서 기술된 구현예는 현저한 양의 과립화 덩어리를 제조할 수 있다. 도 4의 분별 장치를 포함한 일 구현예의 용량 테스트에서, 5.98 kg의 파라세타몰(7845 Paracetamol Fine Powder - Mallinckrodt Inc. - Raleigh (USA) - Batch 7845906C563), 10,69 kg의 미결정질 셀룰로즈(CAS no. 9004-34-6 - JRS PHARMA LP - Patterson (USA) - Batch 5S3689), 37,10 kg의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. n. 03401 Batch 01015757), 12,19 kg의 락토즈(LACTOSE MONOHYDRATE - DMV International Pharmatose 8OM DP5500 Batch 10209285 906535704), 34,04 kg의 셀룰로즈("Technocel" - CFF GmbH - Gehren Germany - Batch G13060620)가 혼합되고 대략 40 kN의 압축력 및 2160 RPM의 흡입 팬 속도를 이용하여 과립화되었다. 상기 장치는 적어도 우수한 유동 특성을 가지는 94.66 kg의 과립을 생산하면서 2 시간 38 분 동안 작동하였다.
분별 실시예 1
50%의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6 Batch 5S3689) 및 50%의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401, batch 01015757)을 포함하는 대략 5.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하고 과립화하였다. 거부된 분획의 재공정은 본 과립화 공정에서 방지되었다. 이를 위하여, 공정 시작 전에 밸브(도 1b의 109)를 개방함으로써 덩어리가 압축기(도 1b의 110)로 수송되어지는 곳인 중간 용기(도 1b의 107)로 가공되기 위한 덩어리를 수동으로 공급하였다. 그 다음 상기 공정이 시작되고 5.0 kg의 덩어리가 과립화되고 분별되었다. 공정 도중, 밸브(도 1b의 109)는 거부된 분획의 재공정을 막기 위해 닫힌 채로 유지되었다. 40 kN의 압축력과 1.00 mm의 플레이크 크러싱 스크린 메쉬 크기를 이용하여 분별 후 523 마이크로미터(표준 편차 1.70)의 평균 크기를 가지는 과립을 제조하였다. 상기 테스트 작업은 1630 g(32.6%)의 허용된 과립을 생산하였다. 허용된 과립의 표면 SEM 이미지를 도 2i의 이미지 291에 나타내었다. 나머지 덩어리는 분별 장치에 의해 거부되었다. 허용된 덩어리의 4.0%의 과립/입자는 106 마이크로미터보다 더 작은 직경을 가졌다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.56 g/ml이고 탭 부피 밀도는 0.641 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스너 비는 1.15인 것으로 측정되었다. 허용된 분획의 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다. 다른 한편, 거부된 분획의 유동성은 불충분한 것으로 관찰되었다.
허용된 분획이 92%의 250 마이크로미터보다 더 큰 과립을 포함하는데 반해, 거부된 분획은 16.4%의 250 마이크로미터보다 더 큰 과립을 포함하였다.
과립화 덩어리의 허용된 분획의 정제화 가능성을 관찰하기 위하여, 0.5%의 마그네슘 스테아레이트가 상기 덩어리에 첨가되었고 588 mg 평균 중량의 정제가 제조되었다. 상기 정제(N=6)의 평균 인장 강도는 23.56N인 것으로 측정되었으며 표준 편차는 1.308이었다. 정제의 분해 시간은 대략 12 초인 것으로 관찰되었다.
분별 실시예 2
50%의 미결정질 셀룰로즈(EMCOCEL CAS No. 9004-34-6 Batch 5S3689) 및 50% 의 옥수수 전분(CERESTAR Mat. no. 03401, batch 01015757)을 포함하는 대략 4.0 kg의 분말 덩어리를 혼합하고 과립화하였다. 상기 실시예와 달리, 본원의 도 1a 및 3의 구현예에 따른 분별 장치를 본 공정의 분별 단계에서 사용하였다. 거부된 분획의 재공정은 본 과립화 공정에서 방지되었다. 이를 위하여, 공정 시작 전에 밸브(도 1a의 109)를 개방함으로써 덩어리가 압축기(도 1a의 110)로 수송되어지는 곳인 중간 용기(도 1a의 107)로 가공되기 위한 덩어리를 수동으로 공급하였다. 그 다음 상기 공정이 시작되고 4.0 kg의 덩어리가 과립화되고 분별되었다. 공정 도중, 밸브(도 1a의 109)는 거부된 분획의 재공정을 막기 위해 닫힌 채로 유지되었다. 16 kN의 압축력과 1.00 mm의 플레이크 크러싱 스크린 메쉬 크기를 이용하여 분별 후 437 마이크로미터(표준 편차 2.42)의 평균 크기를 가지는 과립을 제조하였다. 상기 테스트 작업은 670 g(16.75%)의 허용된 과립을 생산하였다. 나머지 덩어리는 분별 장치에 의해 거부되었다. 허용된 덩어리의 20.9%의 과립/입자는 106 마이크로미터보다 더 작은 직경을 가졌다. 결과적으로 얻은 덩어리의 루즈 부피 밀도는 0.455 g/ml이고 탭 부피 밀도는 0.568 g/ml이었다. 상기 덩어리의 하우스너 비는 1.248인 것으로 측정되었다. 상기 하우스너 비에 의해 나타난 바와 같이 허용된 덩어리의 높은 압축성에도 불구하고, 유동성은 우수한 것으로 관찰되었다. 다른 한편, 거부된 분획의 유동성은 불충분한 것으로 관찰되었다.
허용된 분획이 68.4%의 250 마이크로미터보다 더 큰 과립을 포함하는데 반해, 거부된 분획은 7.1%의 250 마이크로미터보다 더 큰 과립을 포함하였다.
과립화 덩어리의 허용된 분획의 정제화 가능성을 관찰하기 위하여, 0.5%의 마그네슘 스테아레이트가 상기 덩어리에 첨가되었고 584 mg 평균 중량의 정제가 제조되었다. 상기 정제의 평균 인장 강도는 63.34N인 것으로 측정되었으며 표준 편차는 6.78(N=6)이었다. 정제의 인장 강도가 분별 실시예 1보다 현저히 높은 점을 주목할 만하다. 정제의 분해 시간은 대략 12 초인 것으로 관찰되었다.
당업자에게, 앞선 예시적인 구현예가 본원에서 제시되는 모델을 설명하며, 이에 의하여 명백한 방식으로 본원에서 제시된 발명적 개념을 이용하여 다른 방법, 시스템, 과립 및 정제를 고안할 수 있다.

Claims (65)

  1. 작은 압축력을 분말에 가하여 미세 입자 및 과립의 혼합물을 포함하는 압축된 덩어리를 제조하고, 상기 압축된 덩어리가 흐르는 기류 내에 미세 입자를 혼입시켜 과립으로부터 미세 입자를 분리하고, 여기서 상기 기류의 흐름 방향은 상기 압축된 덩어리의 흐름 방향의 성분과 반대인 성분을 가지고, 상기 미세 입자는 분별 수단을 포함하는 장치에 의해서 상기 과립으로부터 분리되고 여기서 상기 분별 수단은 상기 압축된 덩어리가 상기 기류 내에서 움직이는 축을 따라 회전 장치를 포함하는 것인, 분말로부터 과립을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 압축력은 분말의 75 중량% 또는 그 미만이 150 ㎛보다 더 큰 입자 크기를 가지는 허용가능한 과립으로 압축되고 나머지는 미세 입자 또는 작은 과립으로 남도록 충분히 작은 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 압축력은 과립으로 제조되기 위해 파괴되는 압축된 분말의 리본을 형성시키는 롤러 압축기의 사용을 포함하는 공정에 의해 분말에 가해지는 것인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 압축력은 HosokawaTM Bepex Pharmapaktor L200/50P 롤러 압축기 내에서 60 kN 또는 그 미만의 압축력인 것인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 압축력은 HosokawaTM Bepex Pharmapaktor L200/50P 롤러 압축기 내에서 16 kN 또는 그 이상의 압축력인 것인, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 압축된 덩어리는 기계적 수단에 의해 상기 기류 내에서 움직이는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 회전 장치는 실린더 또는 콘인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 회전 장치의 축에 따른 압축된 덩어리의 움직임은 나선형 구조에 의하여 안내되는 것인, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분별 수단은 상기 미세 입자 또는 작은 과립이 혼입되는 구멍을 포함하는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 방법이 평균 소망 크기 x의 과립을 제조하기 위하여 상기 구멍이 1.0x의 최소 크기를 가지는 것인, 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분별 수단 내에서 압축된 덩어리의 체류 시간은 적어도 2초인 것인, 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말은 약학적 제품에 사용가능한 부형제 또는 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 분말은 적어도 60%의 약학적 활성 성분의 양을 포함하는 것인, 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혼입되는 미세 입자 및 작은 과립은 압축을 위해 재-순환되는 것인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 과립을 수집하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  16. 제15항의 방법에 따라 얻어진 과립.
  17. 제16항에 있어서, 상기 과립은 (a) 반 데르 발스의 힘에 의해 결합된 미세 입자를 포함하는 압축된 중심핵과; (b) 정전기력에 의해 상기 압축된 중심핵에 결합된 작은 과립, 미세 입자, 또는 작은 과립 및 미세 입자를 포함하는 코팅층으로 이루어진, 10 ㎛ 내지 3 mm 사이의 평균 크기를 가지는 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는, 과립.
  18. 제16항에 있어서, 상기 과립은 (a) 반 데르 발스의 힘에 의해 결합된 미세 입자를 포함하는 압축된 중심핵과; (b) 작은 과립, 미세 입자, 또는 작은 과립 및 미세 입자를 포함하는 다공성 코팅층으로 이루어진, 10 ㎛ 내지 3 mm 사이의 평균 크기를 가지는 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는, 과립.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 압축될 입자들의 평균 입자 크기가 1-100 ㎛이고, 과립의 압축된 중심핵의 평균 크기가 10-3000 ㎛이고, 과립의 압축된 중심핵의 평균 크기에 대한 과립의 코팅층의 작은 과립, 미세 입자, 또는 작은 과립 및 미세 입자의 평균 입자 크기의 비율이 적어도 1:10인 것을 특징으로 하는, 과립.
  20. 제12항에 따른 방법에 있어서, 상기 분말은 아세부토롤 HCl, 플루오세틴 HCl, 파라세타몰, 소듐 발프로에이트, 케토프로펜 및 메트포르민 HCl로부터 선택되는 약학적 활성 성분을 포함하는 것인, 방법.
  21. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 부형제와 블렌드된, 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 과립을 압축하는 것을 포함하는 정제의 제조 방법.
  22. 제21항의 방법에 의해 얻어진 정제.
  23. 작은 압축력을 생산할 수 있는 압축 수단과, 미세 입자를 압축된 덩어리가 흐르는 기류 내로 혼입시켜 압축된 덩어리로부터 미세 입자를 분리하는 분별 수단을 포함하는 것을 특징으로 하고, 여기서 상기 기류의 흐름 방향은 압축된 덩어리의 흐름 방향의 성분과 반대인 성분을 가지고, 상기 분별 수단은 상기 압축된 덩어리가 상기 기류 내에서 움직이는 축을 따라 회전 장치를 포함하는 것인, 건식 과립화를 위한 장치.
  24. 제23항에 있어서, 상기 압축력이 과립으로 제조되기 위해 파괴되는 압축된 분말의 리본을 형성시키는 롤러 압축기의 사용을 포함하는 수단에 의해 가해지는 것인, 장치.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 압축된 덩어리는 기계적 수단에 의하여 상기 기류 내에서 이동되는 것인, 장치.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 분별 수단은 상기 압축된 덩어리를 상기 분별 수단 내부로 안내하기 위한 적어도 하나의 구조체를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 장치.
  27. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 회전 장치는 실린더 또는 콘인, 장치.
  28. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 분별 수단은 미세 입자 및 미세 과립이 혼입되는 구멍을 포함하는 것인, 장치.
  29. 제28항에 있어서, 상기 장치가 평균 소망 크기 x의 과립을 제조하기 위하여 상기 구멍이 1.0x의 최소 크기를 가지는 것인, 장치.
  30. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 분별 수단은 압축된 덩어리가 체를 통과할 필요가 없는 것인, 장치.
  31. 압축된 덩어리가 기류 내에서 흐르는 축 방향을 따라 회전 장치를 포함하고 상기 회전 장치가 미세 입자 및 작은 과립이 혼입되는 구멍을 포함하고, 여기서 상기 기류의 흐름 방향은 압축된 덩어리의 흐름 방향의 성분과 반대인 성분을 가지는, 기류 내에 미세 입자 및 작은 과립을 혼입시켜 압축된 덩어리로부터 미세 입자를 분리하는 분별 장치.
  32. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 기류 흐름의 방향이 상기 압축된 덩어리의 흐름 방향과 반대인 것인, 장치.
  33. 제31항에 있어서, 상기 기류 흐름의 방향이 상기 압축된 덩어리의 흐름 방향과 반대인 것인, 분별 장치.
  34. 제31항에 있어서, 상기 회전 장치는 실린더 또는 콘인, 분별 장치.
  35. 제27항에 있어서, 상기 회전 장치의 축 방향에 따른 상기 압축된 덩어리의 움직임은 나선형 구조에 의해서 안내되는 것인, 장치.
  36. 제31항에 있어서, 상기 회전 장치의 축 방향에 따른 상기 압축된 덩어리의 움직임은 나선형 구조에 의해서 안내되는 것인, 분별 장치.
  37. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제화 가능하고 좋은 유동성을 가지며 하기 약학적 성분의 적어도 하나를 적어도 10%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 과립:
    - 아세부토롤 HCl,
    - 플루오세틴 HCl,
    - 파라세타몰,
    - 소듐 발프로에이트,
    - 케토프로펜, 및
    - 메트포르민 HCl.
  38. 제22항에 있어서, 하기 약학적 활성 성분 중의 적어도 하나를 적어도 10% 포함하는 정제:
    - 아세부토롤 HCl,
    - 플루오세틴 HCl,
    - 파라세타몰,
    - 소듐 발프로에이트,
    - 케토프로펜, 및
    - 메트포르민 HCl.
  39. 60% 또는 그 이상의 파라세타몰, 메트포르민 HCl, 아세부토롤 HCl 및 소듐 발프로에이트로부터 선택되는 약학적 활성 성분을 포함하는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 과립의 압축에 의해 형성되는 정제.
  40. 제1항에 있어서, 상기 분별 장치는 체를 통한 상기 압축된 덩어리의 통과가 필요하지 않은, 방법.
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