KR101645112B1 - 표피 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이체 형태의 퀴나졸린 억제제 - Google Patents

표피 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이체 형태의 퀴나졸린 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 EGFR의 활성화 돌연변이체 형태에 대하여 억제 활성을 가지는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 따라서, 본 발명은 이의 항암 활성에, 및 인간 또는 동물 신체 치료 방법에서 유용하다. 본 발명은 또한 그를 함유하는 약학 조성물, 및 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항암 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure 112014072178891-pct00037

Description

표피 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이체 형태의 퀴나졸린 억제제{QUINAZOLINE INHIBITORS OF ACTIVATING MUTANT FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR}
본 발명은 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor)의 활성화 돌연변이체 형태, 예를 들어, L858R 활성화 돌연변이체 및/또는 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있는 특정의 4-(치환된 아닐리노)-6-O-(치환된 피페리진-카보닐)퀴나졸린 화합물 및 이의 약학적 염에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이의 염은 다수의 상이한 암을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물, 또는 이의 약학적 염, 상기 화합물, 또는 이의 약학적 염의 결정형(crystalline form), 상기 화합물, 또는 이의 약학적 염을 제조하는 데 유용한 중간체를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물, 또는 이의 약학적 염을 사용하여 EGFR의 활성화 돌연변이체 형태에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
EGFR(다르게는 ErbB1 또는 HER1로 알려져 있다)은 erbB 수용체 패밀리의 막횡단 단백질 티로신 키나제 구성원이다. 성장 인자 리간드, 예컨대, 표피 성장 인자(EGF: epidermal growth factor)의 결합시, 상기 수용체는 또 다른 EGFR 분자와 동종 이량체를 형성하거나, 또는 또 다른 패밀리 구성원, 예컨대, erbB2(HER2), erbB3(HER3), 또는 erbB4(HER4)와 이종 이량체를 형성할 수 있다.
erbB 수용체가 동종 및/또는 이종 이량체를 형성하게 되면, 세포내 도메인내 중요한 티로신 잔기의 인산화가 이루어지게 되고, 이로써 세포 증식 및 생존에 관여하는 다수의 세포내 신호 전달 경로가 자극을 받게 된다. erbB 패밀리 신호전달의 탈조절은 증식, 침습, 전이, 혈관신생, 및 종양 세포 생존을 촉진시키며, 이는 폐암, 두경부암 및 유방암을 비롯한, 다수의 인간 암에서 기술되었다.
그러므로, erbB 패밀리는 항암 약물 개발을 위한 합리적인 표적을 나타내며, 게피티닙(이레사(IRESSA)™), 엘로티닙(타세바(TARCEVA)™) 및 라파티닙(타이커브(TYKERB)™, 타이버브(TYVERB)™)을 비롯한, EGFR 또는 erbB2를 표적화하는 다수의 작용제가 현재 임상적으로 이용가능하다. erbB 수용체 신호전달 및 종양발생에의 이의 관여에 대한 상세한 리뷰는 문헌 [New England Journal of Medicine [2008] Vol. 358;1160-74] 및 [Biochemical and Biophysical Research Communications [2004] Vol. 319: 1-11]에 제공되어 있다.
2004년에는 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC: non-small-cell lung cancer)에서의 게피티닙 요법과 상관관계가 있다는 것이 보고되었다(문헌 [Science [2004] Vol.304: 1497-500] 및 [New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350; 2129-39]). EGFR 돌연변이와 관련된 NSCLC 중 대략 90%는 2개의 중요한 EGFR 돌연변이로 구성된다(엑손 19의 E746-A750del 및 엑손 21이 L858R 치환 돌연변이)(문헌 [Pao et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [2004], Vol.13: 306-11] 및 [Kosada et al. Cancer Research [2004] Vol. 64: 8919-23]). 이러한 활성화 돌연변이를 통해 야생형(WT: wild type) EGFR에 상대적으로 소형 분자 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 게피티닙 및 엘로티닙에 대한 친화도는 증가하게 되고, 아데노신 트리포스페이트(ATP: adenosine triphosphate)에 대한 친화도는 감소하게 된다.
그러나, 정상 피부 및 장 세포에서 WT EGFR 신호전달 경로의 억제와 관련이 있는 것으로 간주되는 부작용, 예컨대, 피부 발진 및 설사는 게피티닙 또는 엘로티닙 치료를 받는 NSCLC 환자 중 >60%에서 나타나는 것으로 보고되었다(문헌 [Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42]; [Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57]). 추가로, 게피티닙 및 엘로티닙, 둘 모두는 그 어느 것도 혈액뇌장벽(BBB: blood-brain-barrier)을 통과하지 못하는 바, 뇌 전이를 동반한 NSCLC를 치료하는 데 제한된 효과를 보였고(문헌 [McKillop D et al. Xenobiotica [2004], Vol. 34: 983-1000]; [Jackman DM et al. Journal of Clinical Oncology [2006], Vol. 24: 4517-20]; [Grommes C et al. Neuro - Oncology [2011], Vol. 13: 1364-9]), 동시에 수개의 보고를 통해 폐암 뇌 전이는 미충족 의료로서 대두되고 있다(문헌 [Gavrilovic et al, Journal of Neurooncology [2005], Vol. 75: 5-14]; [Barnholtz-Sloan JS et al. Journal of Clinical Oncology [2004], 22: 2865-72]; [Schouten LJ et al, Cancer [2002], Vol. 94: 2698-705]).
연뇌척수막 전이는 암이, 뇌 및 척수를 감싸는 조직층인 뇌척수막으로 확산될 때 발생한다. 전이는 혈액을 통해 뇌척수막으로 확산될 수 있거나, 뇌척수막을 통해 유동하는 뇌척수액(CSF: cerebrospinal fluid)에 의해 운반되는 뇌 전이에서부터 이동할 수 있다. 종양 세포가 CSF로 진입하여 생존하게 되면, 상기 세포는 중추 신경계 전역에 걸쳐 이동할 수 있고, 이는 신경상의 문제를 유발하게 된다(문헌 [Le Rhun et al. Surg Neurol Int. [2013], Vol. 4: S265-88]). 연뇌척수막 전이의 발생률이 증가하고 있는데, 이는 부분적으로는 암 환자의 생존 기간이 연장되고 있을 뿐만 아니라, 많은 화학요법 및 분자 표적 요법이 뇌척수액에서 종양 세포를 사멸시키는 충분한 농도에 도달하지 못하기 때문이다. 종래에는 치료가 효과가 없었고, 생존 기간은 수주 정도인 것으로 측정되었다. 아스트라제네카(AstraZeneca)는 유방암에서 사용하기 위한 것으로, EGFR, HER2 및 HER3 수용체의 효력이 동등한 억제제인 사피티닙(AZD8931)을 연구하였다. 현재까지 사피티닙은 3회에 걸친 II상 임상 시험으로 연구되었는데; 1차에서는 HER2를 낮은 수준으로 발현하는 진행성 유방암 환자에서 파클리탁셀과의 조합 대 파클리탁셀만 단독으로; 2차에서는 호르몬 수용체 양성 진행성 유방암에서 아나스트로졸과의 조합 대 아나스트로졸만 단독으로; 및 3차에서는 제1선 요법 이후에 진행되고, HER2 상태에 의해 트라스투주맙을 이용한 치료에 대해서는 부적격한 것인 전이성, 위암 또는 위식도 접합부 암에서 파클리탁셀과의 조합 대 파클리탁셀만 단독으로 연구되었다. 본 발명의 화합물은 구조상 사피티닙과 상이하고, 뇌 침투 특성이 증진되어 있으며, 이로써 중추 신경계[CNS: central nervous system]로 전이된 암, 특히, 뇌로 전이된 것 및 연뇌척수막 전이를 유발하는 것을 치료하는 데 잠재적으로 유용하다.
현재 일부의 비가역적 퀴나졸린 EGFR 억제제, 예컨대, 아파티닙 및 다코미티닙은 현재 임상 개발 중에 있다. 비록 상기 화합물들이 NSCLC 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이에 대하여 게피티닙 및 엘로티닙과 유사한 효과를 보이기는 하지만, 더욱 중증의 부작용, 예컨대, 피부 발진(>90% 피부 발진 및 설사)을 보이는 것으로 입증되었다(문헌 [Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42]; [Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57]; [Miller VA et al. Lancet Oncology [2012], Vol. 13: 528-38]; [Ramalingam SS et al. Journal of Clinical Oncology [2012], Vol. 30: 3337-44]). 본 발명의 화합물은 가역적 억제제이고, 그러므로, EGFR-관련 부작용이 아파티닙 및 다코미티닙보다는 더 적을 것으로 예상된다.
특정 퀴나졸린 화합물은 발명의 명칭이 하기와 같은 특허에서 개시된 바 있다: 예컨대, "종양 치료를 위한 퀴나졸린 유도체의 제조"(US 20080177068 A1), "종양 치료를 위한 퀴나졸린 유도체의 제조"(US 20080167328 A1), "단백질 티로신 키나제 억제제로서 퀴나졸린의 탄수화물(saccharide) 유도체의 제조"(CN 101857618 A), "항종양제로서 사용하기 위한 클로로플루오로아닐리노메톡시-N-메틸카바모일메틸피페리디닐옥시퀴나졸린 유도체의 제조"(WO 2010061208 A2), "항신생물제로서 4-아미노퀴나졸린 유도체의 제조"(CN 101367793 A), "항증식제로서 프롤린 퀴나졸린 유도체의 제조"(BR 2006002275 A), "단백질 키나제 억제제로서 퀴나졸린 유도체의 제조"(WO 2005097137 A2), "단백질 키나제 억제제로서 퀴나졸린 유도체의 제조"(WO 2005097134 A2), "EGFR 티로신 키나제 억제제로서 퀴나졸린 유도체의 제조"(WO 2005028469 A1), "EGF 및 ErbB-2 키나제의 억제제로서 페닐아미노-치환된 퀴나졸린의 제조"(WO 2005028470 A1), "EGFR 티로신 키나제 억제제로서 퀴나졸린 유도체의 제조"(WO 2005026156 A1), "종양 치료를 위한 티로신 키나제 억제제로서 피페리딜-퀴나졸린 유도체의 제조"(WO 2005012290 A1), "항증식제로서 4-아닐리노퀴나졸린의 제조"(WO 2003082831 A1), "표피 성장 인자 수용체 신호 전달 억제제로서 아미노퀴나졸린의 제조"(WO 2002018351 A1), "오로라(aurora) 2 키나제 억제제로서 퀴나졸린의 제조"(WO 2001021594 A1), "퀴나졸린 및 다른 비사이클릭 헤테로사이클, 이들 화합물을 티로신 키나제 억제제로서 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법"(WO 2000055141 A1), "퀴나졸린 유도체의 제조 및 이의 수용체 티로신 키나제 억제 성질"(WO 9738994 A1), "항종양제로서 퀴나졸린 유도체"(WO 9730034 A1), "부류 I 수용체 티로신 카나제 억제제로서 할로아닐리노퀴나졸린의 제조"(WO 9633980 A1) 및 "신생물 질환의 치료에 유용한 퀴나졸린 유도체"(US 5457105).
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성화 돌연변이체 EGFR(예컨대, EGFR L858R 활성화 돌연변이체 및/또는 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체)에 대하여 등가의 또는 개선된 활성은 유지하면서, 임상적으로 이용가능한 다른 EGFR 억제제와 비교하였을 때, 특정의 개선된 특성, 예컨대, 더 높은 BBB 투과(이로써, CNS로 전이된 암, 특히, 뇌 전이 및 연뇌척수막 전이를 치료하는 데 있어 잠재적 유용성을 가지게 된다)를 보이고, WT EGFR 및 돌연변이체 EGFR 사이의 보다 우수한 선택성을 보인다(이로써, 피부 발진 및 설사의 치료 부작용은 감소될 수 있다). 그러므로, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 특별히 상기 EGFR의 활성화 돌연변이가 연루되어 있는 질환 상태의 치료에서, 예를 들어, 암의 치료에서 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112014072178891-pct00001
상기 언급된 임상 화합물의 구조는 하기와 같다:
Figure 112014072178891-pct00002
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 산 부가염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, L-타르타르산, 글리콜산, 푸마르산, 숙신산 또는 말레산, 특히, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, L-타르타르산, 글리콜산, 푸마르산 또는 말레산의 산 부가염이다. 본 발명의 화합물의 특정의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다. 본 발명의 화합물의 추가의 특정의 약학적으로 허용가능한 염은 숙신산 염이다. 당업자는 추가의 산 부가염, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 본 실시예에 제시되어 있는 것 또한 가능할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어, 예컨대, 염의 침전이 이루어지는 매질과 같은 매질 중 또는 수성 매질 중에서 일정량의 산과 화학식 I의 화합물을 반응시킨 후, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 키랄 중심을 가진다. 본 발명은 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성을 가지는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체이성질체)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 추가로 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성을 가지는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면에서, 임의의 다른 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 거울상 이성질체를 제공한다. 본 발명의 추가의 측면에서, 임의의 다른 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 (R)-거울상 이성질체를 제공한다. 본 발명의 추가의 측면에서, 임의의 다른 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 (S)-거울상 이성질체를 제공한다.
혼합물이 동몰량이 아닌 비율로 거울상 이성질체를 포함하는 것인 본 발명의 한 실시양태에서, 혼합물은 >50%, >70%, >90% 및 >95%로부터 선택되는 거울상 이성질체 과량을 가질 수 있다. 특히, 혼합물은 >98%의 거울상 이성질체 과량을 가질 수 있다. 더욱 특히, 혼합물은 >99%의 거울상 이성질체 과량을 가질 수 있다. 더욱 특히, 혼합물은 >99.5%의 거울상 이성질체 과량을 가질 수 있다.
특정 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화된 형태, 예컨대, 수화된 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성을 가지는 상기와 같은 모든 수화된 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 동위 원소 형태를 포함한다는 것을 추가로 이해하여야 한다. 예를 들어, 수소는 중수소를 포함하고, 탄소는 12C 및 13C를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 일례 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트; 및
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (±) 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 화합물이다:
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트; 및
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (±) 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 숙시네이트로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (-)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (-)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (+)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (+)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (±) 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (±) 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
본원에서 (+) 또는 (-)의 광학 회전이 제시된 경우, 이는 특히 25℃하에 DMSO 중 c10(여기서, c는 농도(g/mL)이다)에서 측정된 것이다. 본 발명의 특정의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 특정한 결정형으로 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 특히, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 수개의 결정형 - 특히, A형, E형, I형 및 J형을 가지는 것으로 확인되었다. 추가로, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 하이드로클로라이드 염 또한 결정형으로 - 특히, 모노 HCl 염 A1형으로 존재할 수 있고, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 숙시네이트 염 또한 결정형으로 - 특히, 숙시네이트 염 A8형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성을 가지는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상기와 같은 모든 결정형을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
결정형, A형의 4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
A형은 CuKα 방사선 조사를 사용하여 하기 2θ 값: 23.3 및 14.3° 중 1개 이상의 값을 제공하는 것을 특징으로 한다. A형은 실질적으로 도 1에 제시되어 있는 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 X선 분말 회절 피크가 하기 표 A에 제시되어 있다:
<표 A>
Figure 112014072178891-pct00003
본 발명에 따라, 약 2θ = 23.3° 및 14.3°에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, A형을 제공한다.
본 발명에 따라, 약 2θ = 23.3, 14.3, 9.4, 18.6, 16.3, 21.5, 12.4, 26.1, 19.8, 27.4°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, A형을 제공한다.
본 발명에 따라, 실질적으로 도 1에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, A형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 23.3° 및 14.3°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, A형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 23.3, 14.3, 9.4, 18.6, 16.3, 21.5, 12.4, 26.1, 19.8, 27.4°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, A형을 제공한다.
A형에 대한 DSC 분석 결과, 개시점이 192.4℃이고, 195.8℃에서 피크를 가지는 용융 흡열을 보인다(도 2).
결정형, E형의 4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
E형은 CuKα 방사선 조사를 사용하여 하기 2θ 값: 7.3 및 13.7° 중 1개 이상의 값을 제공하는 것을 특징으로 한다. E형은 실질적으로 도 3에 제시되어 있는 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 9개의 X선 분말 회절 피크가 하기 표 B에 제시되어 있다:
<표 B>
Figure 112014072178891-pct00004
본 발명에 따라, 약 2θ = 7.3° 및 13.7°에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, E형을 제공한다.
본 발명에 따라, 약 2θ = 7.3, 13.7, 13.4, 17.6, 5.6, 10.8, 21.7, 26.5, 28.4°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, E형을 제공한다.
본 발명에 따라, 실질적으로 도 3에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, E형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 7.3° 및 13.7°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, E형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 7.3, 13.7, 13.4, 17.6, 5.6, 10.8, 21.7, 26.5, 28.4°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, E형을 제공한다.
A형에 대한 DSC 분석 결과, 개시점이 194.2℃이고, 196.3℃에서 피크를 가지는 용융 흡열을 보인다(도 4).
결정형, I형의 4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
I형은 CuKα 방사선 조사를 사용하여 하기 2θ 값: 3.5 및 7.0° 중 1개 이상의 값을 제공하는 것을 특징으로 한다. I형은 실질적으로 도 5에 제시되어 있는 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 X선 분말 회절 피크가 하기 표 C에 제시되어 있다:
<표 C>
Figure 112014072178891-pct00005
본 발명에 따라, 약 2θ = 3.5°, 7.0° 및 9.5°에서 3개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, I형을 제공한다.
본 발명에 따라, 약 2θ = 3.5, 7.0, 9.5, 6.4, 14.3, 18.0, 16.4, 15.3, 4.7, 21.3°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, I형을 제공한다.
본 발명에 따라, 실질적으로 도 5에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, I형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 3.5°, 7.0° 및 9.5°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 3개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, I형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 3.5, 7.0, 9.5, 6.4, 14.3, 18.0, 16.4, 15.3, 4.7, 21.3°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, I형을 제공한다.
I형에 대한 DSC 분석 결과, 개시점이 193.3℃이고, 195.9℃에서 피크를 가지는 용융 흡열을 보인다(도 6).
결정형, J형의 4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
J형은 CuKα 방사선 조사를 사용하여 하기 2θ 값: 7.8 및 7.0° 중 1개 이상의 값을 제공하는 것을 특징으로 한다. J형은 실질적으로 도 7에 제시되어 있는 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 X선 분말 회절 피크가 하기 표 D에 제시되어 있다:
<표 D>
Figure 112014072178891-pct00006
본 발명에 따라, 약 2θ = 7.8° 및 7.0°에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, J형을 제공한다.
본 발명에 따라, 약 2θ = 7.8, 7.0, 4.9, 15.9, 17.7, 3.4, 20.7, 9.8, 13.9, 12.7°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, J형을 제공한다.
본 발명에 따라, 실질적으로 도 7에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, J형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 7.8° 및 7.0°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, J형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 7.8, 7.0, 4.9, 15.9, 17.7, 3.4, 20.7, 9.8, 13.9, 12.7°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, J형을 제공한다.
J형에 대한 DSC 분석 결과, 개시점이 193.3℃이고, 195.8℃에서 피크를 가지는 용융 흡열을 보인다(도 8).
결정형, 모노 HCl 염 A 1 형의 4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염
모노 HCl 염 A1형은 CuKα 방사선 조사를 사용하여 하기 2θ 값: 12.3 및 13.9° 중 1개 이상의 값을 제공하는 것을 특징으로 한다. 모노 HCl 염 A1형은 실질적으로 도 9에 제시되어 있는 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 9개의 X선 분말 회절 피크가 하기 표 E에 제시되어 있다:
<표 E>
Figure 112014072178891-pct00007
본 발명에 따라, 약 2θ = 12.3° 및 13.9°에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 모노 HCl 염 A1형을 제공한다.
본 발명에 따라, 약 2θ = 12.3, 13.9, 9.3, 23.3, 18.7, 16.0, 24.6, 26.8, 28.0°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 모노 HCl 염 A1형을 제공한다.
본 발명에 따라, 실질적으로 도 9에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 모노 HCl 염 A1형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 12.3° 및 13.9°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 2개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 모노 HCl 염 A1형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 12.3, 13.9, 9.3, 23.3, 18.7, 16.0, 24.6, 26.8, 28.0°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 모노 HCl 염 A1형을 제공한다.
모노 HCl 염 A1형에 대한 DSC 분석 결과, 개시점이 259.6℃이고, 261.4℃에서 피크를 가지는 용융 흡열을 보인다(도 10).
결정형, 숙시네이트 염 A 8 형의 4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 숙시네이트 염
숙시네이트 염 A8형은 CuKα 방사선 조사를 사용하여 하기 2θ 값: 6.5 및 17.7 중 1개 이상의 값을 제공하는 것을 특징으로 한다. 숙시네이트 염 A8형은 실질적으로 도 11에 제시되어 있는 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 9개의 X선 분말 회절 피크가 하기 표 F에 제시되어 있다:
<표 F>
Figure 112014072178891-pct00008
본 발명에 따라, 약 2θ = 6.5°, 17.7° 및 14.7°에서 3개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 숙시네이트 염 A8형을 제공한다.
본 발명에 따라, 약 2θ = 6.5, 17.7, 14.7, 9.2, 26.5, 20.2, 13.1, 27.3, 24.0°에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 숙시네이트 염 A8형을 제공한다.
본 발명에 따라, 실질적으로 도 11에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 숙시네이트 염 A8형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 6.5°, 17.7° 및 14.7°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 3개 이상의 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 숙시네이트 염 A8형을 제공한다.
본 발명에 따라, 2θ = 6.5, 17.7, 14.7, 9.2, 26.5, 20.2, 13.1, 27.3, 24.0°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있다)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 결정형, 숙시네이트 염 A8형을 제공한다.
숙시네이트 염 A8형에 대한 DSC 분석 결과, 개시점이 191.8℃이고, 194.2℃에서 피크를 가지는 용융 흡열을 보인다(도 12).
도면 범례:
도 1은 A형의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 A형의 DSC 열분석도(Thermogram)이다.
도 3은 E형의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 E형의 DSC 열분석도이다.
도 5는 I형의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 I형의 DSC 열분석도이다.
도 7은 J형의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 J형의 DSC 열분석도이다.
도 9는 모노 HCl 염 A1형의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 10은 모노 HCl 염 A1형의 DSC 열분석도이다.
도 11은 숙시네이트 염 A8형의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 숙시네이트 염 A8형의 DSC 열분석도이다.
본 발명이 결정형에 관한 것이다라고 언급할 경우, 결정도는 알맞게는 약 60% 초과, 더욱 알맞게는 약 80% 초과, 알맞게는 약 90% 초과, 및 더욱 알맞게는 약 95% 초과이다. 가장 알맞게 결정도는 약 98% 초과이다.
X선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 기기에 따라, 또는 샘플에 따라 약간씩 달라질 수 있으며, 따라서, 제시된 값은 절대 값으로 해석되지 않아야 한다는 것을 이해할 것이다. 측정 조건(예컨대, 사용되는 장치 또는 기기)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 가질 수 있는 X선 분말 회절 패턴은 수득할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건에 따라 변동할 수 있다는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 그러므로, 본 발명의 다형체 형태는 도면에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정으로 한정되지 않고, 도면에 제시되어 있는 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 X선 분말 회절이 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.
X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도가 예를 들어, 샘플 분석에 영향을 줄 수 있는 비단위 종횡비 및 30 ㎛ 초과의 입도에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 반사 위치는 샘플이 회절 분석 장치 중 안치되어 있는 정확한 높이 및 회절 분석 장치의 0점 보정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다. 샘플의 표면 평면도 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 간주되지 않아야 한다(문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996]; [Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; [Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures]).
일반적으로, X선 분말 디프랙토그램에서 회절 각도의 측정 오차는 대략 ±0.2°2θ이고, 상기 측정 오차 정도는 도면 및 표에 제시되어 있는 X선 분말 회절 패턴을 간주할 때 고려되어야 한다. 추가로, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조(바람직한 배향)에 따라 변동할 수 있음을 이해하여야 한다.
그러므로, 본 발명의 추가의 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 A형의 형태이다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 E형의 형태이다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 I형의 형태이다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 J형의 형태이다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 하이드로클로라이드 염은 모노 HCl 염 A1형의 형태이다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 숙시네이트 염은 숙시네이트 염 A8형의 형태이다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 A형의 형태이고, 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 E형의 형태이고, 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 I형의 형태이고, 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 J형의 형태이고, 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 하이드로클로라이드 염은 모노 HCl 염 A1형의 형태이고, 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 결정형의 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 숙시네이트 염은 숙시네이트 염 A8형의 형태이고, 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
"실질적으로 함유하지 않는"이라는 용어는 또 다른 형태 또는 형태들, 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체들이 10% 미만, 특히, 5% 미만이라는 것을 의미한다. 또 다른 측면에서, "실질적으로 함유하지 않는"이란 또 다른 형태 또는 형태들, 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체들이 1% 미만이라는 것을 의미한다. 여기서, 형태에는 비정질 형태를 포함한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성으로부터 유발되는 것으로 간주되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 항암 활성, 및 다른 특성을 가진다. 이들 특성은 예를 들어, 하기 기술하는 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
검정 1: 세포 인산화 검정
인간 폐 세포주 NCI-H3255(L858R)를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수하였다. BEGM 키트(론자(Lonza); CC-4175)로 보충된, 10% 우태아 혈청(FBS: fetal bovine serum)(기브코(Gibco); 10099-141)을 함유하는 BEBM 배지(론자; CC-3171) 중에서 NCI-H3255 세포를 유지시켰다. 인간 폐 세포주 PC-9(엑손 19 결실 EGFR)를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수하였다. 10% 우태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640(기브코; 22400-089) 중에 PC-9 세포를 유지시켰다. 인간 폐 세포주 NCI-H838(EGFR 야생형)을 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수하였다. 10% 우태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640(기브코; 22400-089) 중에서 NCI-H838 세포를 유지시켰다.
모든 세포를 5% CO2를 포함하는 37℃ 습윤화된 인큐베이터에서 성장시켰다. 패쓰스캔® 포스포-EGF 리셉터(Tyr1068) 샌드위치 ELISA 키트(PathScan® Phospho-EGF Receptor(Tyr1068) Sandwich ELISA Kit)(셀 시그날링(Cell Signalling) 키트 카탈로그 번호 #7240)에 기술된 프로토콜에 따라 세포 용해물 중 내인성 p-EGFR의 세포 인산화를 측정하는 검정법을 수행하였다.
100 ㎕의 세포를 코닝 코스타(Corning Costar), 96 웰 세포 배양 플레이트 중 RPMI 1640+1% 우태아 혈청 중에 시딩하고(32,000개의 세포/웰), 5% CO2 37℃ 하에 밤새도록 인큐베이션시켰다. 100% DMSO 중에 일련으로 희석된 화합물을 테칸(Tecan)을 이용하여 세포에 음향적으로 투여하였다. 화합물을 첨가한 후, 추가로 4h 동안 세포 플레이트를 더 인큐베이션시키고, (NCI-H838: rhEGF(R&D 카탈로그 번호 #236-EG)의 경우, 최종 100 ng/ml rhEGF로 세포 플레이트에 첨가하여 5분간 자극시키고), 이어서, 배지를 흡인한 후, 110 ㎕ IP 용해용 완충제(IP 용해용 완충제: 1:100 포스파타제 억제제 칵테일 2&3(시그마(Sigma) 카탈로그 번호 P5726&P0044), 1:100 프로테아제 억제제 칵테일(시그마 카탈로그 번호 P8340)을 피어스(Pierce) IP 용해용 완충제(써모(Thermo) 카탈로그 번호 #87788)에 첨가)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 0.5-1시간 동안 300 rpm으로 회전시켰다. 100 ㎕/웰의 세포 용해물을 코팅된 플레이트(셀 시그날링 키트 카탈로그 번호 #7240)로 옮겨 놓고, 4℃에서 밤새도록 300 rpm으로 회전시켰다. 플레이트를 4℃에서 37℃로 옮겨 놓고 1시간 동안 300 rpm으로 회전시켰다. 플레이트를 흡인하고, 1 x 세척용 완충제로 플레이트를 세척한 후, 100 ㎕의 검출 항체(셀 시그날링 키트 카탈로그 번호 #7240)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 테이프로 밀봉하고, 300 rpm으로 회전시키면서, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 흡인하고, 1 x 세척용 완충제로 플레이트를 세척한 후, 100 ㎕의 HRP 결합된 2차 항체(셀 시그날링 키트 카탈로그 번호 #7240)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 테이프로 밀봉하고, 300 rpm으로 회전시키면서, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 흡인하고, 1 x 세척용 완충제로 플레이트를 세척한 후, 100 ㎕의 TMB 기질(셀 시그날링 키트, 카탈로그 번호 #7240)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 테이프로 밀봉하고, 300 rpm으로 회전시키면서, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 100 ㎕의 종결 용액(셀 시그날링 키트 카탈로그 번호 #7240)을 플레이트에 첨가하고, 스펙트라맥스 M5e(SpectraMax M5e) 플레이트 판독기 상에서 30분 이내에 450 nm에서 흡광도를 판독하였다.
각 화합물을 이용하여 획득한 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예컨대, H-BASE)로 전송하여 곡선 적합 분석을 수행하였다. 50% 효과를 발휘하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 상기 데이터로부터 IC50 값을 측정하였다.
검정 1에서 본 출원의 일례에 대한 검정 데이터(μM) 뿐만 아니라, 게피티닙 및 엘로티닙에 대해 획득한 데이터는 하기 표에 제시되어 있다(여기서, n은 실험 반복 횟수이다):
Figure 112014072178891-pct00009
상기 표를 통해 일례 1, 일례 2, 및 일례 3의 효능은 게피티닙 및 엘로티닙과 유사한 것으로 나타났다.
검정 2: 혈액뇌장벽 투과 검정
Kp , uu 뇌 및 Kp , uu CSF는 CNS 신약 개발에서 측정되고, 최적화된 주요 파라미터여야 한다(문헌 [Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56: 2-12]). 뇌 중 비결합 약물의 농도와 혈액 중 비결합 약물의 농도 사이의 관계인 Kp , uu 뇌를 통해 중추 신경계 기능장애를 일으키는, 암의 연뇌척수막으로의 전이성 확산으로부터 유발된 결과인 뇌 연뇌척수막 전이(LM: Leptomeningeal metastasis)에서의 전이성 종양에 대해 약물이 미치는 작용을 예측할 수 있다. Kp , uu CSF는 혈액 중의 것과의 비교로 제시된 CSF 중의 약물의 분포를 나타내는 것이며, 이는 연뇌척수막 전이 치료 동안 약물 반응을 구동시킨다.
반투과성 막이 있는 다이알리시스(HT-Dialysis) 플레이트 (게일즈 페리(Gales Ferry: 미국 코네티컷주)) 상에서 시험관내 혈액 및 뇌 결합 검정을 수행하였다. (DPBS(pH 7.4)로 1:1로 희석된) 혈액 희석액 및 (DPBS(pH 7.4)로 1:3의) 뇌 균질액을 (3중으로) 5 μM 테스트 화합물로 스파이킹하고, 저속 회전 플레이트에서 37℃에서 4시간 동안 동량의 150 ㎕의 100 mM PBS 완충제(pH 7.4)에 대해 투석하였다. 인큐베이션 종료시, 리시버 측으로부터 50 ㎕의 분취량을, 및 도너 챔버로부터 5 ㎕를 취하였다. 5 ㎕의 샘플을 45 ㎕의 블랭크 혈액 또는 뇌 균질액으로 추가로 희석시켰다. 쌍을 이룬 샘플을 완충제 또는 블랭크 혈액/뇌 균질액과 행렬 매칭시키고, 2 min 동안 혼합한 후, 내부 표준으로서 100 ng/mL 톨부타미드와 함께 150 ㎕의 냉 아세토니트릴을 이용하여 침전시켰다. 20 min 동안 4,000 rpm으로 원심분리한 후, 상등액을 0.1% 포름산 수용액으로 희석시키고, LC/MS/MS(API 4000, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems: 미국 포스터 시티)으로 분석하였다. 완충제 부반응 대 뇌 균질액/혈액 부반응의 비에 의해 뇌 균질액 및 혈액 희석액 중 테스트 화합물의 비결합 분획(fu)을 계산하고, 비혈액 희석액 및 조직 중 테스트 화합물의 결합 분획(fu , bl 및 fu , br)을 하기 방정식을 이용하여 균질액 및 혈액 희석액 중의 fu 측정치로부터 계산하였다: fu , bl (fu , br) = (1/D) / [(1/fu -1) + 1/D)](여기서, D는 희석률이다).
단기 경구 흡수(SOA: Short oral absorption) 모델은 화합물의 뇌 투과를 확인하기 위한 생체내 스크리닝 모델이다. 베이징 바이탈 리버(Beijing Vital River)로부터 구입한 수컷 한 위스타(Han Wistar) 래트 6마리에 1% 메틸셀룰로스 중의 화합물을 2 mg/kg으로 경구적으로 투여하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 7시간째에 뇌척수액(CSF: cerebral spinal fluid)을 대수조로부터 수집하고, 심장 천자를 통해 혈액 샘플(>60 ㎕/시점/각 부위)을 수집하여 별개의 EDTA 응고 관에 넣은 후, 즉시 3배 부피의 물로 희석시켰다. 뇌 조직을 수거하고, 3X 부피의 100 mM 포스페이트 완충처리된 염수(pH 7.4) 중에서 균질화시켰다. LC/MS/MS 분석 이전에 모든 샘플을 ~-70℃에서 보관하였다.
0.2 내지 500 ng/mL에 걸쳐 블랭크 혈액, 뇌 균질액 및 인공 CSF를 스파이킹하여 표준을 제조하였다. 3배 부피의 냉 아세토니트릴을 함유하는 내부 표준(40 ng/mL 덱사메타손 및 40 ng/mL 디클로페낙)을 첨가하여 혈액 샘플과 함께 균질화된 뇌 조직을 침전시키고, 100 ㎕의 of 냉아세토니트릴을 함유하는 내부 표준을 이용하여 10 ㎕의 CSF 샘플을 침전시켰다. 2 min 동안 와동시키고, 5 min 동안 14,000 rpm으로 원심분리한 후, LC/MS/MS(API 4000, 어플라이드 바이오시스템즈: 포스터 시티)에 의해 상등액을 분석하였다. 혈액 샘플 분석으로부터 각 배치 시작 및 종료 시점에 표준 곡선 2 세트를 작성하였다. 뇌 및 CSF 샘플의 경우, 테스트 샘플과 함께 하나의 표준 곡선을 분석하였다.
설치류에서 경구 투여 후, AUC뇌/AUC혈액에 의해 뇌/혈액 비(Kp,뇌)로 표시되는 전체 뇌 수준을 측정하였다. 시험관내 혈액 및 뇌 결합 검정에 의해 생물학적 매트릭스 중 테스트 화합물의 유리 분획을 측정하였다. 하기 방정식에 의해 Kp , uu 뇌 및 Kp,uu CSF를 계산하였다: Kp , uu 뇌 = AUC뇌/AUC혈액 x (fu ,뇌/fu .혈액) 및 Kp , uu CSF = AUCCSF/(AUC혈액 x fu .혈액).
본 출원의 일례에 대한 검정 2의 검정 데이터 뿐만 아니라, 사피티닙(유리염기 형태)에 대해 획득된 검정 데이터는 하기 표에 제시되어 있다:
Figure 112014072178891-pct00010
이를 통해 본 발명의 화합물의 뇌 장벽 투과 특성이 사피티닙보다 우수하다는 것이 입증되었다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
조성물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐제와 같이, 경구 투여용으로 적합한, 멸균 액제, 현탁제, 또는 에멀젼과 같이, 비경구 투여용(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 또는 주입에 의한 투여 포함)으로 적합한, 연고제 또는 크림제와 같이, 국소 투여용으로 적합한, 또는 좌제와 같이 직장 투여용으로 적합한 형태일 수 있다. 특히, 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하는 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.01-2,000 mg/kg, 특히, 2.5-1,000 mg/kg의 범위, 특히, 5-500 mg/kg의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여될 것이며, 이는 치료학상 유효 용량을 제공하여야 한다. 그러나, 1일 용량은 반드시 치료되는 호스트, 특정 투여 경로, 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성의 결과로서 활성화 돌연변이체 EGFR 단독으로, 또는 부분적으로 그에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태, 예를 들어, 암을 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 치료에 대하여 감수성일 수 있는 암 유형으로는 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 치료에 대하여 감수성일 수 있는 암 유형으로는 비소세포 폐암(NSCLC: non-small-cell lung cancer)가 있다. 추가의 특정 실시양태에서, 온혈 동물에서 NCSLC 세포는 EGFR 유전자에 활성화 돌연변이를 가지거나, 또는 가지는 것으로 앞서 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성화 돌연변이체 EGFR이 연루된 질환 상태를 치료하는 데 유용하다. 활성화 돌연변이체 EGFR이 관련된 본 발명의 한 측면에서, 이는 EGFR 유전자의 ATP 결합 부위(키나제 도메인), 특히, 엑손 18-21 주변 부위에 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, WO 2005/094357에 기술되어 있는 것과 같은 것을 의미한다. 활성화 돌연변이체 EGFR이 관련된 본 발명의 한 측면에서, 이는 L858R 활성화 돌연변이체 EGFR 및/또는 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체 EGFR을 의미한다. 활성화 돌연변이체 EGFR이 관련된 본 발명의 한 측면에서, 이는 L858R 활성화 돌연변이체 EGFR 및 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체 EGFR을 의미한다. 활성화 돌연변이체 EGFR이 관련된 본 발명의 한 측면에서, 이는 L858R 활성화 돌연변이체 EGFR을 의미한다. 활성화 돌연변이체 EGFR이 관련된 본 발명의 한 측면에서, 이는 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체 EGFR을 의미한다.
본원에서 언급된 암을 치료하는 방법을 위해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물, 더욱 특히, 인간에게 투여되는 것으로 구상된다. 유사하게, 본원에서 언급된 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 위해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물, 더욱 특히, 인간에게 투여되는 것으로 구상된다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 약제으로서 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 활성화 돌연변이체 EGFR을 억제시키기 위한 약제 제조에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항암 효과를 제공하기 위한 약제 제조에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, NSCLC 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, 활성화 돌연변이체 EGFR을 억제시키는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기와 같은 동물, 예컨대, 인간에서 활성화 돌연변이체 EGFR을 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, 항암 효과를 제공하는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기와 같은 동물, 예컨대, 인간에서 항암 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, (1) 온혈 동물이 종양 세포에 활성화 EGFR 돌연변이를 가지는지 여부를 측정하는 단계, (2) 만약 가질 경우, 항암 효과를 제공하는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기와 같은 동물, 예컨대, 예컨대, 인간에서 항암 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물, 예컨대, 인간에서 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, NSCLC 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물, 예컨대, 인간에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 활성화 돌연변이체 EGFR을 억제시키는 데 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항암 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 치료하는 데 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, NSCLC를 치료하는 데 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 활성화 돌연변이체 EGFR을 억제시키는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항암 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 NSCLC를 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
암이 언급된 것과 같은, 본원에서 언급된 측면 또는 실시양태 중 임의의 것에서, 상기 암은 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종로부터 선택될 수 있다.
암이 언급된 것과 같은, 본원에서 언급된 측면 또는 실시양태 중 임의의 것에서, 특히, 상기 암은 폐암으로부터 선택될 수 있다. 추가의 측면에서, 특히, 상기 암은 비소세포 폐암으로부터 선택될 수 있다. 추가의 측면에서, 특히, 상기 암은 비전이성 비소세포 폐암으로부터 선택될 수 있다. 추가의 측면에서, 특히, 상기 암은 전이성 비소세포 폐암으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 애주번트 하에 및/또는 CNS 전이, 특히, 뇌 전이 및/또는 연뇌척수막 전이를 동반한, 활성화 돌연변이체 EGFR을 보유하는 NSCLC 환자의 제1선 및/또는 제2선 치료 환경에서 적용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 암은 비전이 상태인 것이다.
또 다른 측면에서, 암은 전이 상태인 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 전이는 CNS 전이이다.
또 다른 측면에서, 특히, CNS 전이는 뇌 전이이다.
또 다른 측면에서, 특히, CNS 전이는 연뇌척수막 전이이다. CNS 전이, 특히, 뇌 전이 및/또는 연뇌척수막 전이를 동반하는, 특정의 특정 NSCLC 환자는 CNS 증상, 예컨대, 두통 및 구토 증상을 보인다. 상기 환자를 위해, 상기 증상을 개선시키기 위해 전체 뇌 방사선 요법(WBRT: whole brain radiation therapy)이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 WBRT의 항종양 효과를 증진시킬 수 있을 뿐만 아니라, WBRT와 조합하여 사용될 때, CNS 증상을 추가로 개선시킬 수 있다.
상기에서 정의된 바와 같은 활성화 돌연변이체 EGFR 활성 치료법은 단일 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물의 이외에, 종래 수술 또는 방사선요법(예를 들어, 본원 상기에서 정의된 바와 같은 WBRT), 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기의 항종양제들 중 1종 이상의 것을 포함할 수 있다:
(i) 항CTLA-4 항체;
(ii) (WO 2007/076245에 개시되어 있는 것과 같은) 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(iii) 항PD-L1 항체;
(iv) 1-[(1S)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진(WO 2011/079804의 화합물 270) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(v) 항PD-1 항체; 또는
(vi) OX40 아고니스트(agonist) 항체.
특히, 항CTLA-4 항체는 (US 6,682,736에 개시되어 있는 것과 같은) 트레멜리뮤맙이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항CTLA-4 항체는 (예보이(YERVOY)®로서 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squib)에 의해 시판되는) 이필리무맙이다.
특히, (WO 2007/076245에 개시되어 있는 것과 같은) "6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드의 하이드로겐 설페이트 염이다. 더욱 특히, 하이드로겐 설페이트 염은 1:1 화합물:H2SO4이다.
특히, 항PD-L1 항체는 US 20130034559(메디뮨(MedImmune))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-L1 항체는 US 2010/0203056(제넨테크(Genentech)/로슈(Roche))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-L1 항체는 US 20090055944(메드렉스(Medarex))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-L1 항체는 US 20130323249(소렌토 쎄라퓨틱스(Sorrento Therapeutics))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다.
특히, 항PD-1 항체는 WO 2009/114335 및 US 8,168,757(머크(Merck))에 개시되어 있는 MRK-3475이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, WO 2006/121168 또는 US 8,008,449(머크)에 개시되어 있는 것과 같은 항PD-1 항체인 니볼루맙이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-1 항체는 WO2009/101611(큐어테크(CureTech))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-1 항체는 WO2012/145493(앰플이뮨(Amplimmune))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-1 항체는 US 7,488,802 (와이어스(Wyeth)/메디뮨)에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다.
특히, 항OX40 항체는 US20110123552(크루셀(Crucell))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-1 항체는 US 20130280275(보드 오브 리젠츠, 유니버시티 오브 텍사스(Board of Regents, Univ. of Texas))에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히, 항PD-1 항체는 WO 99/42585(아고녹스(Agonox)) 및 WO 95/12673 및 WO 95/21915에 개시되어 있는 것과 같은 항체이다.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 (i)-(iv)하에 열거된 항종양제 중 어느 하나를 포함하는, 암 치료에 사용하는 데 적합한 조합물을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 추가의 측면에서, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본원에서, "조합"이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 동시, 별개, 또는 순차적 투여를 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명의 한 측면에서, "조합"은 동시 투여를 의미한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, "조합"은 별개 투여를 의미한다. 본 발명의 추가의 측면에서, "조합"은 순차적 투여를 의미한다. 순차적으로 또는 별개로 투여할 경우, 제2 성분의 투여 지연으로 예컨대, 조합의 유익한 효과가 손실되지 않아야 한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 활성화 돌연변이체 EGFR 활성을 생성하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 항암 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립샘암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상샘암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, NSCLC를 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제와 함께 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라,
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 제2 단위 투여 형태의, 본원 상기 (i)-(iv)하에 열거된 것으로부터 선택되는 항종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는, 키트를 제공한다.
치료용 의약에서의 이의 용도 이외에도, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 신규 치료제에 대한 조사의 일환으로서의 실험실용 동물, 예컨대, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트, 및 마우스에서 활성화 돌연변이체 EGFR 억제 활성 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
상기의 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조상의 특징에서, 본원에 기술된 본 발명의 대체 및 바람직한 실시양태 또한 적용된다.
실시예
이제, 본 발명은 일반적으로는 하기와 같은 하기 실시예에서 예시될 것이다:
(i) 보통 반응 과정은 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS: liquid chromatography mass spectrometry) 또는 박층 크로마토그래피(TLC: thin layer chromatography)에 따라 진행되었고; 주어진 반응 시간은 반드시 최소 달성가능할 정도의 시간은 아니었으며;
(ii) 필요할 경우, 유기 용액을 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 후처리 방법은 종래 층 분리 기법을 사용하여 수행하였고, 증발은 감압하에 회전식 증발에 의해, 또는 진박(Genevac) HT-4/EZ-2에서 수행되었으며;
(iii) 존재할 경우, 수율은 반드시 최대 달성가능할 정도의 것은 아니었고, 필요할 경우, 보다 다량의 반응 생성물이 요구될 때에는 반응을 반복하였으며;
(iv) 보통 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 및/또는 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였고; 전기분무 질량 스펙트럼 데이터는 워터스(Waters) ZMD 또는 워터스 ZQ LC/질량 분석기를 사용하여 획득하여 양성 및 음성 이온 데이터, 둘 모두를 얻었고, 일반적으로는, 모체 구조와 관련된 이온만을 기록하였고; 양성자 NMR 화학 이동 값은 브루커(Bruker) NMR 질량분석기 또는 베리안(Varian) NMR 질량분석기를 사용하여 400 MHz에서 델타 스케일로 측정하였다. 하기 약어가 사용되었다: s, 단일항; d, 이중항; pd, 부분 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, =다중항; br, 광범위. 중수소화된 용매 또는 용매 중 유익한 중수소화된 물과 교환하였는 바, 최종 생성물의 NMR에서 교환가능한 양성자가 항상 관찰되거나, 보고되지는 않았으며;
(v) 중간체가 반드시 완전하게 정제되지는 않았지만, 이의 구조 및 순도는 TLC, 분석용 HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였고;
(vi) 달리 언급되지 않는 한, (플래쉬 방법에 의한) 칼럼 크로마토그래피 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC: medium pressure liquid chromatography)를 머크 키에젤겔(Merck Kieselgel) 실리카(물품 9385) 상에서, 또는 반자동 플래쉬 크로마토그래피(SFC: semi-automated flash chromatography) 장치(예를 들어, 콤비플래쉬 컴패니언(CombiFlash Companion)) 상에서 프리팩 실리카 카트리지를 사용함으로써 수행하였으며;
(vii) 하기 약어를 사용하였다:
Boc tert-부틸옥시카보닐;
CD3OD 듀테로메탄올;
DMSO-d6 헥사듀테로디메틸술폭시드;
CDCl3 듀테로클로로포름;
PE 석유 에테르;
IPA 이소프로판올;
iPrOAc 이소프로필 아세테이트;
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르;
DCM 디클로로메탄;
THF 테테르하이드로푸란;
RT 실온;
MeOH 메탄올;
EtOH 에탄올; 및
EtOAc 에틸 아세테이트.
X선 분말 회절
분석 장치: 파날리티컬 엠피리언(Panalytical Empyrean). 결정질 물질의 샘플을 Si 단일 크리스탈 홀더 상에 탑재시키고, 현미경 슬라이드를 이용하여 샘플을 박층에 도포하여 X선 분말 디프랙토그램을 측정하였다. 파날리티컬 640 Si 분말 표준에 대해 2θ 위치를 보정하였다. Kα1 = 1.540598 Å 및 Kα2 = 1.544426 Å (Kα2/Kα1 강도비 = 0.50)의 파장으로 45 kV 및 40 mA에서 작동된 길고 가는 구리 집속관에 의해 발생된 X선을 샘플에 조사하였다. 시준된 X선 공급원은 10 mm로 설정된 프로그램화된 발산 슬릿을 통과시켰고, 반사된 방사는 5.5 mm 산란방지 슬릿을 직통하게 하였다. 샘플을 θ-θ 모드로 3° 내지 40°2θ 범위에 걸쳐 0.0167°2θ 증분당 12.7초씩 노출시켰다(노출 스캔 모드). 진행 시간은 3분 57초였다. 상기 장치에 RTMS 검출기(X'셀레이터(X'Celerator))를 장착시켰다. 데이터 컬렉터 소프트웨어로 작동하는 델 옵티플렉스 780 XP(Dell Optiplex 780 XP)에 의해 제어하고, 데이터를 포착하였다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도는 예를 들어, 샘플 분석에 영향을 줄 수 있는 비단위 종횡비 및 30 ㎛ 초과의 입도에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 반사 위치는 샘플이 회절 분석 장치 중 안치되어 있는 정확한 높이 및 회절 분석 장치의 0점 보정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다. 샘플의 표면 평면도 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 간주되지 않아야 한다.
시차 주사 열량측정법
분석 장치: TA 장치 Q200 또는 Q2000 DSC. 전형적으로 뚜껑이 장착된 표준 알루미늄 팬에 담겨져 있는 5 mg 미만의 물질을 10℃/분의 일정한 가열 비율로 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 가열하였다. 질소를 이용한 퍼지 가스를 사용하였다 - 유속 50 ml/분.
중간체 1
5-히드록시-4- 메톡시 -2- 니트로벤조산
Figure 112014072178891-pct00011
4,5-디메톡시-2-니트로벤조산(145 g, 0.639 mol)을 수산화나트륨 용액(6 N, 600 mL) 중에 용해시키고, 3h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진한 염산과 분쇄형 얼음의 혼합물(pH<2)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 황색 고체로서 중간체 1(149 g, 조 생성물)을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ7.34 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
중간체 2
2-아미노-5-히드록시-4- 메톡시벤조산
Figure 112014072178891-pct00012
MeOH(1.2 L) 중의 중간체 1(50 g, 93.85 mmol) 및 10% Pd/C (5 g)의 혼합물을 RT에서 4h 동안 H2 대기(50 psi)하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH(10 x 1 L)로 세척하였다. 혼합된 MeOH 추출물을 농축시켜 검은색 고체로서 중간체 2(27.7 g, 수율 64%)를 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 3
7- 메톡시퀴나졸린 -4,6- 디올
Figure 112014072178891-pct00013
2-메톡시에탄올(2 L) 중의 중간체 2(88 g, 0.48 mol)의 현탁액에 포름아미딘(101 g, 0.96 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(1.5 L)로 희석하고, 암모니아를 이용하여 (pH = 7로) 중화시켰다(pH = 7). 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다. 침전물을 감압하에 건조시켜 갈색 고체로서 중간체 3을 수득하였다(62 g, 수율 67%). 1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
중간체 4
4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-6- 일 아세테이트
Figure 112014072178891-pct00014
무수 DCM(1 L) 중 중간체 3(52 g, 0.27 mol) 및 피리딘(53.6 g, 0.68 mol)의 현탁액에 염화아세트산(52.9 g, 0.68 mol)을 적가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물(1 L)에 붓고, DCM을 이용하여 수회에 걸쳐 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 검은색 고체로서 중간체 4(63.2 g, 수율 100%)를 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
중간체 5
4- 클로로 -7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 아세테이트
Figure 112014072178891-pct00015
POCl3(287 mL) 중의 중간체 4(75.6 g, 0.323 mol)의 현탁액을 0.5 h 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(500 mL)으로 희석하고, 물(500 mL)에 붓고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(PE/EtOAc = 1/1) 백색 고체로서 중간체 5(55 g, 수율 67%)를 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.39 (s, 1H).
중간체 6
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 아세테이트
Figure 112014072178891-pct00016
아세토니트릴(4 L) 중의 중간체 5(100 g, 0.396 mol)의 현탁액에 2-플루오로-3-클로로아닐린(60.5 g, 0.416 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 80℃로 가열하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 중간체 6(181 g, 순도 80%)을 수득하고, 정제하지 않고 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
중간체 7
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-올
Figure 112014072178891-pct00017
MeOH(2 L) 중의 중간체 6(181 g, 0.396 mol)의 용액에 탄산칼륨(138 g, 1 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 중간체 7(280 g, 순도 60%, 탄산칼륨 포함)을 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
중간체 8
tert -부틸 (3 R )-4-( 클로로카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00018
0℃에서 무수 DCM(250 mL) 중의 트리포스젠(23 g, 75 mmol)의 혼합물에 피리딘(18 g, 225 mmol)을 적가한 후, tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(15 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. TLC 결과, 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서 중간체 8을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 9
4- tert -부틸 1-{4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일} (2 R )-2- 메틸피페라진 -1,4- 디카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00019
중간체 7(19.2 g, 60 mmol), 무수 DMF(300 mL) 중의, 상기 방법에 따라 제조된 중간체 8, 및 탄산칼륨(16.6 g, 120 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)에 붓고, 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 중간체 9(25 g, 수율 75%)를 수득하였다. HPLC : 10-80AB_6 min 크로마토그래피(얼티메이트(Ultimate) XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um)에서 tR = 2.68 min. LCMS : 5-95AB_1.5 min 크로마토그래피 (웰치 X티메이트(Welch Xtimate) C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 tR = 0.792 min, MS (ESI) m/z 546.0 [M+H]+.
중간체 10
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00020
DCM(100 mL) 중의 중간체 9(8.3 g, 15 mmol) 및 HCl/디옥산(10 mL, 4 M)의 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 여과 후, 고체를 수집하고, 물에 다시 용해시킨 후, 포화 NaHCO3을 이용하여 pH = 8로 조정하였다. 침전물을 수집하고, CH2Cl2로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 중간체 10(8 g, 순도 85%)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 11
( S )-2,4-디메틸피페라진-1- 카보닐 클롤이드
Figure 112014072178891-pct00021
질소하에 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 트리포스젠(1.04 g, 3.5 mmol)의 용액에 피리딘(2.3 g, 28.0 mmol)을 적가한 후, DCM(30 mL) 중의 (S)-1,3-디메틸피페라진(800 mg, 7.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, TLC(Rf = 0.9, PE: EtOAc = 1:1)에 의해 모니터링하면서, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 중간체 11(3 g, 조 생성물)을 수득하고, 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 12
(±)- tert -부틸 (4-( 클로로카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00022
0℃에서 무수 DCM(250 mL) 중의 트리포스젠(23 g, 75 mmol)의 혼합물을 피리딘(18 g, 225 mmol)을 적가한 후, (±)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(15 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. TLC 결과, 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서 중간체 12를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 13
(±)-4- tert -부틸 1-{4-[(2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일}2-메틸피페라진-1,4- 디카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00023
무수 DMF(300 mL) 중의 중간체 7(19.2 g, 60 mmol), 상기 방법에 따라 제조된 중간체 12, 및 탄산칼륨(16.6 g, 120 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)에 붓고, 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 중간체 13(25 g, 수율 75%)을 수득하였다. HPLC : 10-80AB_6 min 크로마토그래피(얼티메이트 XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um)에서 tR = 2.68 min. LCMS: 5-95AB_1.5 min 크로마토그래피(웰치 X티메이트 C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 tR = 0.792 min, MS (ESI) m/z 546.0 [M+H]+.
중간체 14:
(±)-4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00024
HCl/디옥산(250 mL, 4 M) 용액 중의 중간체 13(25 g, 46 mmol)의 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 생성된 고체를 수집하고, 물에 다시 용해시킨 후, 포화 NaHCO3을 이용하여 pH = 8로 조정하였다. 침전물을 수집하고, CH2Cl2로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 생성물(19 g, 수율 93%)을 수득하였다. HPLC : 10-80AB_6 min 크로마토그래피(얼티메이트 XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um)에서 tR = 1.58 min. LCMS : 5-95AB_1.5 min 크로마토그래피(웰치 X티메이트 C18, 2.1*30 mm, 3 um)에서 tR = 0.638 min, MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.08-2.79 (m, 4H), 1.43 (brs, 3H).
실시예 1
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00025
MeOH(100 mL) 중의 중간체 10(8 g, 15 mmol, 순도 85%) 및 파라포름알데히드 (1 g, 32 mmol)의 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(2 g, 32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC(칼럼: 시너지(synergi) 77*250, 10 um, 구배: 5-35% B(A = 물/0.05% 포름산, B = 아세토니트릴), 유속: 140 mL/min)에 의해 정제하였다. 원하는 산물이 함유되어 있는 분획을 포화 탄산칼륨으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 진공에서 농축시키고, 냉동 건조시켜 백색 고체로서 일례 1(4 g, 2 단계에 대한 수율 58%)을 수득하였다.
LC - MS : 4 min 크로마토그래피에서 tR = 1.406 min, MS (ESI) m/z 460.0 [M+H] +
SFC : 3 min 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) AD-3 50*4.6mm I.D, 3 um)에서 tR = 1.637 min, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 3H).
일례 1, A형
일례 1을 140℃로 가열하여 A형 물질을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1을 알루미늄 팬에 놓았다. 시차 주사 열량측정법(DSC: differential scanning calorimetry)을 사용하여 10℃/min의 가열 속도로 팬을 140℃로 가열한 후, 이어서, 질소 가스하에 RT로 냉각시켰다.
또한, IPA 중에서 일례 1을 저속 증발시킴으로써 A형 물질을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1을 측량하여 3 mL 바이알에 넣고, 0.25 mL의 IPA를 첨가하여 고체를 용해시켰다. RT에서 24시간 동안 증발시킨 후, 일례 1(A형)을 수득하였다.
또한, 50℃에서 24시간 동안 일례 1을 MTBE 중에 슬러리하여 A형 물질을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1을 측량하여 3 mL 바이알에 넣고, 1 mL의 MTBE를 첨가한 후, 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 교반하여 일례 1(A형)을 수득하였다.
또한, EtOAc/헵탄인 반-용매를 첨가하여 A형 물질을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1을 측량하여 5 mL 바이알에 넣고, 1 mL의 EtOAc를 첨가하여 고체를 용해시키고, 4 mL의 반-용매 헵탄을 바이알에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하여 일례 1(A형)을 수득하였다.
일례 1(A형)에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼을 통해 물질은 결정질인 것으로 나타났다. 상기 물질의 융점은 192.4℃(개시)였다.
일례 1, E형
대략 10 mg의 일례 1을 측량하여 5 mL 바이알에 넣고, 0.25 mL의 THF를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 4 mL의 반-용매 헵탄을 바이알에 첨가하고, 고체를 단리시키기 전에 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 샘플(E형)은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 194.2℃(개시)였다.
일례 1, I형
대략 10 mg의 일례 1을 측량하여 3 mL 바이알에 넣고, 0.1 mL의 H2O를 바이알에 첨가하고, 고체를 단리시키기 전에 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 샘플(I형)은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 193.3℃(개시)였다.
일례 1, J형
대략 10 mg의 일례 1을 측량하여 3 mL 바이알에 넣고, 0.1 mL의 H2O을 바이알에 첨가하고, 고체를 단리시키기 전에 현탁액을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 샘플(J형)은 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 193.3℃(개시)였다.
실시예 2
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112014072178891-pct00026
일례 1(1.8 g)을 아세토니트릴(5 mL) 중에 용해시킨 후, 1 N HCl(5 mL)을 천천히 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 황색 고체로서 일례 2(1.93 g)를 수득하였다. LC-MS: 4 min 크로마토그래피에서 tR = 1.355 min, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+. SFC: 3 min 크로마토그래피(키랄팩 AD-3 50*4.6mm I.D, 3 um)에서 tR = 1.773 min, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD 400 MHz): δ8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.16 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.74 - 3.48 (m, 3H), 3.35 (br. s., 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.54 (br. s., 3H). [α]D 25 = -14.96 (c10, DMSO).
일례 2 모노 HCl 염 A 1 형의 형성
대략 10 mg의 일례 1에 0.35 mL의 IPA를 첨가한 후, 0.217 mL의 염산을 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 샘플을 분리시키고, RT에서 진공 건조시켰다. 상기 형태(모노 HCl 염 A1형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 259.6℃(개시)였다.
또한 RT에서 EtOH 중 일례 1 및 염산의 반응 결정화에 의해 모노 HCl 염 A1형을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1에 0.35 mL의 EtOH를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 0.217 mL의 염산을 용액에 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 샘플을 분리시키고, RT에서 진공 건조시켰다. 상기 형태(모노 HCl 염 A1형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 259.6℃(개시)였다.
또한 RT에서 아세톤 중 일례 1 및 염산의 반응 결정화에 의해 모노 HCl 염 A1형을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1에 0.35 mL의 아세톤을 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 0.217 mL의 염산을 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 샘플을 분리시키고, RT에서 진공 건조시켰다. 상기 형태(모노 HCl 염 A1형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 259.6℃(개시)였다.
또한 RT에서 THF 중 일례 1 및 염산의 반응 결정화에 의해 모노 HCl 염 A1형을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1에 0.35 mL의 THF를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 0.217 mL의 염산을 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 샘플을 분리시키고, RT에서 진공 건조시켰다. 상기 형태(모노 HCl 염 A1형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 앞서 관찰된 형태와는 상이한 것으로 보였다. 상기 물질의 융점은 259.6℃(개시)였다.
실시예 3
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 S )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00027
LCMS에 의해 모니터링하면서, N,N-디메틸-포름아미드(10 mL) 중의 중간체 7(150 mg, 0.47 mmol), 중간체 11(1 g, 조 생성물) 및 K2CO3(130 mg, 0.94 mmol) 용액을 30℃에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 여과하고, 역상 분취용 HPLC(칼럼: ASB 150 * 25 mm * 5 um, 구배: 3-28% B(A = 물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 30 mL/min)에 의해 정제하여 일례 3(21.0 mg)을 수득하였다. LC - MS : 4 min 크로마토그래피에서 tR = 1.156 min, MS (ESI) m/z 460.0 [M+H] + SFC : 3 min 크로마토그래피(키랄팩 AD-3 50 * 4.6 mm I.D, 3 um)에서 tR = 2.084 min, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+; 1 H NMR (CD3OD, 400MHz): δ8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.51-4.21 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77-3.35 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.58-1.49 (m, 3H).
실시예 4
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (±) 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014072178891-pct00028
MeOH(15 mL) 중 중간체 14(1.0 g, 2.0 mmol, 순도 96%), 파라포름알데히드(200 mg, 6.6 mmol), 아세트산(400 mg, 6.6 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(400 mg, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리하고, 역상 분취용 HPLC(칼럼: ASB, 구배: 5-30% B(A = 물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유속: 30 mL/min)에 의해 정제하여 백색 고체로서 일례 4(300 mg, 27%)를 수득하였다. LC-MS: 4 min 크로마토그래피에서 tR = 1.099 min, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58-7.52 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.30 (t, 1H), 4.71-4.30 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 3H).
실시예 5
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 의 대체 결정형
Figure 112014072178891-pct00029
Figure 112014072178891-pct00030
실시예 6
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 의 대체 결정형
Figure 112014072178891-pct00031
Figure 112014072178891-pct00032
Figure 112014072178891-pct00033
Figure 112014072178891-pct00034
실시예 7
4-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일 (2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 숙시네이트
Figure 112014072178891-pct00035
일례 1(10 mg, 0.022 mmol)을 바이알 중 0.44 mL의 아세톤에 용해시켰다. 숙신산(2.57 mg, 0.022 mmol)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반시켰다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 백색 고체를 분리시키고, 진공하에 실온에서 건조시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.4-4.2 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9-3.7 (br, 1H), 2.82-2.80 (d, 1H), 2.70-2.67 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
일례 7 숙시네이트 염 A 8 형의 형성
숙시네이트 염 A 8 형을 상기 기술된 방법에 의해 제조하였다. 상기 형태(숙시네이트 염 A 8 형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 191.8℃(개시)였다.
또한 RT에서 EtOH 중 일례 1 및 숙신산의 반응 결정화에 의해 숙시네이트 염 A 8 형을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1에 0.59 mL의 EtOH를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 2.57 mg의 숙신산을 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반한 후 대략 24시간이 경과하였을 때, 용액을 RT에서 증발 건조시켰다. 상기 형태(숙시네이트 염 A 8 형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 191.8℃(개시)였다.
또한 RT에서 DCM 중 일례 1 및 숙신산의 반응 결정화에 의해 숙시네이트 염 A 8 형을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1에 0.25 mL의 DCM을 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 2.57 mg의 숙신산을 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 샘플을 분리시키고, RT에서 진공 건조시켰다. 상기 형태 (숙시네이트 염 A 8 형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 191.8℃(개시)였다.
또한 RT에서 EtOAc 중 일례 1 및 숙신산의 반응 결정화에 의해 숙시네이트 염 A 8 형을 제조하였다. 대략 10 mg의 일례 1에 0.25 mL의 EtOAc를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 2.57 mg의 숙신산을 첨가하였다. 용액을 캡으로 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 하였다. 교반하는 동안, 약간의 백색 침전물이 관찰되었다. 대략 24시간 후, 샘플을 분리시키고, RT에서 진공 건조시켰다. 상기 형태(숙시네이트 염 A 8 형)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었고, 융점은 191.8℃(개시)였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014072178891-pct00036
    .
  2. 제1항에 있어서, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트인 화학식 I의 화합물.
  3. 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드.
  4. 제1항에 있어서, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 숙시네이트인, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, 결정형(crystalline form)인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 2θ = 12.3° 및 13.9°(여기서 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있음)에서 적어도 2개의 특이적 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 2θ = 12.3, 13.9, 9.3, 23.3, 18.7, 16.0, 24.6, 26.8, 28.0°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있음)에서 특이적 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 2θ = 6.5°, 17.7° 및 14.7°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있음)에서 적어도 3개의 특이적 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 화학식 I의 화합물의 숙시네이트 염.
  9. 제4항에 있어서, 2θ = 6.5, 17.7, 14.7, 9.2, 26.5, 20.2, 13.1, 27.3, 24.0°(여기서, 상기 값은 ±0.2°2θ일 수 있음)에서 특이적 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 화학식 I의 화합물의 숙시네이트 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 온혈 동물에서 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간세포 암, 위암, 위장관 기질 종양, 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종의 치료에 사용될 수 있는 약학 조성물.
  11. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 항암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 항암 효과를 제공하기 위한 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 전이성 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서, 전이가 뇌 전이인 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 전이가 연뇌척수막(leptomeningeal) 전이인 약학 조성물.
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